AT267776B - Verfahren zur Herstellung von neuen 5β-H-6-Ketosteroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 5β-H-6-KetosteroidenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen 5-H-6-Ketosteroiden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 5ss-H-6-Ketosteroiden der Teilformel
EMI1.1
in der Rl eine freie oder mit einer aliphatischen Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe mit ss-Konfiguration, R2 eine freie oder mit einer aliphatischen Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe oder Rl und R2, falls der SubstituentR ss-Konfiguration aufweist, zusammen auch eine Alkylendioxygruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 5, 6-Oxydosteroid der Teilformel
EMI1.2
mit einem sauren Katalysator behandelt und gewünschtenfalls anschliessend in an sich bekannter Weise in dem so erhaltenen 5ss-H-6-Ketosteroid der Teilformel I durch die Symbole R 1 und R2 dargestellte veresterte Hydroxygruppen verseift, bzw.
eine durch die Symbole Rl und R dargestellte Alkylendioxy- gruppe spaltet und erhaltene Verbindungen der Teilformel I, in der Rl und/oder R2 Hydroxygruppen bedeuten, in Ester einer aliphatischen Carbonsäure überführt.
Nach dem beanspruchten Verfahren ist es also möglich, 2,3-disubstituierte 6-Ketosteroide mit einer A/B-cis-Ringverknüpfung durch Umlagerung eines entsprechenden 5, 6-Oxydosteroidsherzustel-
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EMI2.1
Schubert"i. prakt. Chem. 26.den zu den entsprechenden 5ct-H-Steroiden, woraus hervorgeht, dass für 6-Ketosteroide die A/B-transRingverknüpfung als die stabilere Form angenommen werden muss.
Es war daher überraschend, dass, gemäss der Erfindung, aus den eingesetzten Ausgangssteroiden 5ss-H-6-Ketosteroide entstehen, die gegen alkalische oder saure Reagenzien stabil sind.
Zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird das 5, 6-Oxydosteroid zweckmässigerweise unter Feuchtigkeitsäusschluss in einem gegen den Isomerisierungskatalysator inerten Lösungsmittel ge-
EMI2.2
Als Lösungsmittel kommen organische Lösungsmittel, z. B. Alkohole, wie Methanol ; Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan ; Ketone, wie Aceton ; oder Essigsäure oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol ; als saure Katalysatoren Schwefelsäure, Perchlorsäure, p-Toluolsulfosäure, selenige Säure, Lewis-Säuren, z. B. Bortrifluorid, Magnesiumbromid, Quecksilberchlorid, Aluminiumchlorid in Betracht. Die Umlagerung des 5, 6-Oxyranringes erfolgt vorzugsweise bei -10 bis of30oC.
Bevorzugte Ausgangsprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens sind 5, 6-Oxydosteroide der allgemeinen Formel
EMI2.3
EMI2.4
EMI2.5
EMI2.6
EMI2.7
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:serstoff, den Säurerest einer aliphatischen Carbonsäure oder den Tetrahydropyranylrest darstellen.
Bei Verwendung dieser bevorzugten Ausgangsstoffe erhält man mittels des erfindungsgemässen Verfahrens Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI3.1
EMI3.2
Die neuen Verfahrensprodukte zeichnen sich durch eine hohe Wirksamkeit als Insektenmetamorphose-Hormone aus. So kann die Insektenmetamorphose zu einem Zeitpunkt ausgelöst werden, der für die weitere Population der Insekten schädlich ist, wobei sich infolge der Hormonnatur der Verfahrensprodukte eine Resistenz nicht ausbilden kann. Daneben zeigen die Verfahrensprodukte tiefgreifende Beeinflussungen des Zellstoffwechsels bei andern Lebewesen, insbesondere auch bei Warmblütern und Crustaceen. So ist es mit Hilfe dieser neuen Stoffe möglich, bei letzteren das Häutungsstadium zu induzieren, in welchem sich die Tiere besonders als Fischköder eignen und anderseits vermehrter natür- licher Dezimierung ausgesetzt sind, was wieder Schäden durch massenhaftes Auftreten der Tiere vorbeugt bzw. abhilft.
Ferner werden Wirkungen auf das Zentralnervensystem beobachtet. Hieraus ergibt sich eine vielfache technische Verwertbarkeit, beispielsweise als Schädlingsbekämpfungsmittel im Pflanzenschutz. Ausserdem dienen die Verfahrensprodukte als Zwischenprodukte zur Herstellung wertvoller Pflanzenschutzmittel.
Die Verfahrensprodukte können in Form von Präparaten Verwendung finden, welche sie in Mischung mit einem geeigneten, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole, usw. enthalten.
Beispiel 1 : 100 mg 2ss, 3ss-Dihydroxy-5, 6ss-oxydo-pregnan-20-carbonsäurernethylester werden in 10 ml Benzol mit 0, 1 ml Bortrifluorid-Ätherat 20 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 0, 5 ml Pyridin wird mit Essigester verdünnt und mit Wasser, 1n Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Aus dem Rückstand wird durch präparative Dünnschichtchromatographie der 2ss, 3ss-Dihydroxy-5ss-pregnan-6-on-20-carbonsäure-methylester isoliert und aus Isopropyläther/Methy- lenchlorid umkristallisiert ; Schmelzpunkt 181,5 bis 1830C.
EMI3.3
thylester wird wie folgt hergestellt :
Zu einer Lösung von 331 g 3, 3 Äthylendioxy-A 5 -pregnen-20-carbonsäure -methylester (K.
Morita C. A. 54 [ 1960], S. 4679 in 3300 ml Methylenchlorid werden, nach Zusatz von 80 g Kaliumacetat und 166 g Natriumsulfat, unter Eiskühlung 275 ml 40loige Peressigsäure zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei 220C gerührt, mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid verdünnt. Die abgetrennte Methylenchloridphase wird mit Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Das so erhaltene Epoxydgemisch wird in 2500 ml Tetrahydrofuran gelöst, bei 0 bis 5 C mit 690 ml 3n Perchlorsäure versetzt und 16 h bei 50C stehengelassen. Die Lösung wird in 30 l Eiswasser eingerührt, neutralisiert und das ausgefallene Diol abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Nach Umkristalli-
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zugetropft und 5 min nachgerührt. Die Reaktionslösung wird in Natriumacetat-haltiges Eiswasser eingegossen und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylenchloridlösung wird neutral gewaschen, im Vakuum bei 300C eingedampft und der Rückstand mit Isopropyläther verrieben. 8, 9 g des so erhaltenen 2α-Brom-5α,6ss-dihydroxy-pregnan-3-on-20-carbonsäure-methylesters werden in 80 ml trockenem Te-
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trahydrofuran bei 0 bis 50C mit einer Lösung von 9, 6 g Lithium-tri-tert. -Butoxy-aluminiumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran reduziert. Es wird in schwefelsaures Eiswasser eingerührt, mit Essigester extrahiert, neutral gewaschen und im Vakuum eingedampft.
Durch Umkristallisation aus Isopropyläther und aus Aceton wird 2α-Brom-3ss, 5α,6ss-trihydroxy-pregnan-20-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 217 bis 2180C (Zers. ) erhalten.
8, 5 g 2α-Brom-3ss-5α,6ss-trifhydroxy-preguan-20-carbonsäure-methyleste werden in 85 ml Eisessig
EMI4.1
essig mit 5 g Silberacetat und 3 ml Wasser 22 h unter Rückfluss erhitzt. Der Niederschlag wird abge- saugt, das Filtrat in Eiswasser eingegossen und das ausgefallene Reaktionsprodukt abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Nach Chromatographie an Silicagel und Umkristallisation aus Aceton/Hexan wird der 2ss,3ss,5α,6ss-trifhydroxy-preguan-20-carbonsäure-methyleste vom Schmelzpunkt 202 bis 2030C erhalten.
15, 74 g 2ss,3ss,5α,6ss-trifhydroxy-preguan-20-carbonsäure-methyleste werden in 315 ml Methanol und 79 ml Wasser mit 11, 8 g Kaliumhydroxyd 2 h unter Rückfluss erhitzt und mit Essigsäure neutralisiert. Das Methanol wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit 200 m1 Wasser versetzt, das ausgefallene Reaktionsprodukt abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die so erhaltene rohe Carbonsäure wird in 200 ml Methylenchlorid mit 200 ml ätherischer Diazomethanlösung (hergestellt aus 30 g Nitrosomethyl harnstoff) 1 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach Eindampfen im Vakuum, Chromatographie des Rückstandes an Silicagel und Umkristallisation aus Aceton/Hexan wird der 2ss,3ss-Dihydroxy-5,6ss-oxydo-pregnan-20-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 185, 5 bis 1860C erhalten.
Beispiel2 :100mg2ss,3ss-Isopropylidendioxy-5,6ss-xoydo-pregnan-20-carbonsäuremethylester werden in 5 ml Aceton mit 0, 2 ml Bortrifluoridätherat 1 h bei Raumtemperatur gerührt, mit 0, 5 ml Pyridin versetzt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml 61%iger Essigsäure mit 1 Tropfen 2n Schwefelsäure 2 h auf dem Dampfbad erhitzt, in Wasser eingerührt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, eingedampft und der Rückstand aus Isopropyläther umkristallisiert. Der so erhaltene 2ss, 3ss-Dihydroxy-5ss-pregnan-6-on-20-carbonsäure- methylester ist mit der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung identisch.
Der als Ausgangsmaterial verwendete 2ss,3ss-isopropylidendioxy-5,6ss-oxydo-pregnan-29-carbonsäure-methylester wird wie folgt hergestellt :
300 mg Tetraacetoxy-pregnan-20-carbonsäure-methylester (dargestellt wie im Beispiel 1 beschrieben) werden mit 6 ml 10 oiger methanolischer Kaliumhydroxydlösung 16 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wird mit In Salzsäure angesäuert, mit Essigester verdünnt, neutral gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird mit 30 ml ätherischer Diazomethanlösung (hergestellt aus 2 g Nitro-
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Dünnschichtchromatographie2, 55 g 2ss,3ss,6ss-Trihydroxy-5α-acetoxy-regnan-20-arbonsäure-methylester werden in 100 ml trockenem Aceton mit 0, 4 ml Bortrifluorid-Ätherat 30 min bei Raumtemperatur stehengelassen.
Nach Zugabe von 2 ml Pyridin wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Eiswasser ausgefällt. Der abgesaugte Niederschlag wird getrocknet und aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Der so erhaltene 2ss. 3ss- Isopropylindioxy-5α-acetoxy-6ss-hydroxy-preguan-20-carbonsäure-methylester schmilztbei 192,5 bis 1930C.
600 mg 2ss, 3ss-Isopropylidendioxy-5 a-acetoxy-6ss-hydroxy-pregnan-20- carbonsäure - methylester werden in 48 ml Methanol und 12 ml Wasser mit 1, 8 g Kaliumhydroxyd 3 1/4 h unter Rückfluss erhitzt.
Es wird in Eiswasser eingerührt, mit Salzsäure angesäuert, die Ausfällung abgesaugt, neutral gewaschen und getrocknet. Die rohe Carbonsäure wird in 5 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 30 ml ätherischer Diazomethanlösung 2 h stehengelassen. Die Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rück- stand durch präparative Dünnschichtchromatographie getrennt. Es werden der 2ss, 3ss-Isopropylidendioxy- - 5, 6ss-oxydo-pregnan-20-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 149,5 bis 1500C und der 2ss, 3ss- -Isopropylidendioxy-5α,6ss-dihydroxy-pregnan-20-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 266 bis 2670C isoliert.
<Desc/Clms Page number 5>
Beispiel 3 : 20Omg2ss, 3ss-Isopropylidendioxy-5, 6ce-oxydo-pregnan-20-carbonsäure-methylester werden in 10 ml Benzol mit 0, 2 ml Bortrifluoridätherat 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wird aufge-
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20-carbonsäure-methylestersäure-methylester wird wie folgt hergestellt :
200 mg 2ss,3ss-Isopropylidendioxy-5α,6ss-dihydroxy-pregnan-20-carbonsäure-methylester (drge- stellt wie im Beispiel 2 beschrieben) werden in 5 ml Pyridin mit 0, 5 ml Methansulfonsäurechlorid 16 h bei 5 C gerührt. Es wird in Eiswasser gegossen, abgesaugt und getrocknet. Das rohre 6-Mesylat wird in 10 ml Pyridin und 10 ml Wasser mit 3 g Natriumhydrogencarbonat 30 min unter Rückfluss erhitzt, in Wasser eingerührt und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylenchloridlösung wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und eingedampft. Nach Umkristallisation aus Aceton wird der 2ss, 3ss- Isopropylidendioxy-5,6α-oxydo-pregnan-20-carbonsäure-methylester vom Schmelzpunkt 199 bis 2010C erhalten.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 5ss-H-6-Ketosteroiden der Teilformel
EMI5.2
in der Rl eine freie oder mit einer aliphatischen Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe mit ss-Konfi-
EMI5.3
EMI5.4
EMI5.5
Claims (1)
- EMI5.6 <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4 EMI6.5 EMI6.6 <Desc/Clms Page number 7> EMI7.14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Ausgangsprodukt ein 5, 6-Oxydosteroid der allgemeinen Formel EMI7.2 EMI7.35. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt 2ss, 3ss-Dihydroxy-5, 6ss-oxydo-pregnan-20-carbonsäure-methylester verwendet. EMI7.4
Applications Claiming Priority (1)
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| CH267776T | 1966-03-24 |
Publications (1)
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|---|---|---|---|
| AT336567A AT267776B (de) | 1966-03-24 | 1966-07-29 | Verfahren zur Herstellung von neuen 5β-H-6-Ketosteroiden |
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|---|---|
| AT (1) | AT267776B (de) |
-
1966
- 1966-07-29 AT AT336567A patent/AT267776B/de active
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