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Verfahren zur Herstellung von neuen Androstanderivaten
Bei Versuchen, das Indolizidinringsystem in Alkaloiden der Solanidanreihe abzubauen, um letztere für die Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Steroiden nutzbar zu machen, ist es gemäss einem
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Ringes F Seco-Solanidansäuren mit der Konfiguration
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herzustellen. Da sich diese Seco-Solanidansäuren, die die Struktur einer Lactamcarbonsäure besitzen, gegenüber weiteren Bemühungen, den Ring E zu öffnen, ungewöhnlich stabil erwiesen haben, war es notwendig, für den weiteren Abbau zunächst die Konfiguration des Ringes E so zu ändern, dass eine Abbaumöglichkeit unter Ringöffnung gegeben ist.
Es konnte nun gefunden werden, dass eine solche Strukturänderung des Ringes E erzielt werden kann, wenn man die Lactamgruppierung unter Bildung eines tertiären Amins reduziert, welches verschiedenen Abbaumöglichkeiten zugänglich ist. Als Reduktionsmittel dienen dabei Alkali- bzw. Erdalkalimetallhydride bzw. deren komplexe Hydride. Gleichzeitig wird die Säuregruppe in eine primäre Alkoholgruppe übergeführt. Es werden reine einheitliche Produkte in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten, was bei der doppelten Reduktion an dem komplizierten Molekül ausgesprochen überraschend ist. Damit ist ein weiterer wichtiger Schritt zu einem für präparative bzw. für technische Zwecke brauchbaren Abbau der Alkaloide der Solanidanreihe erreicht worden.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von neuen Androstanderivaten der allgemeinen Formel
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eine Doppelbindung sein kann bzw. deren Ester mit niederen aliphatischen Mono- oder Dialkoholen mit Alkalimetallhydriden, Erdalkalimetallhydriden oder komplexen Hydriden dieser Metalle in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels reduziert werden. Will man Verbindungen der Formel I herstellen, in denen A die Gruppe C = 0 darstellt, so muss man von Verbindungen der Formel II ausgehen, in denen die Ketogruppe in 3-Stellung durch Ketalisierung geschützt ist, um einen Angriff durch das Reduktionsmittel zu verhindern.
Die Ketalgruppe muss dann anschliessend wieder in die Ketogruppe rückverwandelt werden, was beispielsweise durch Einwirkung von verdünnten Säuren möglich ist. Die Ketalisierung gelingt beispielsweise durch Umsetzung mit Alkoholen in einem organischen Lösungsmittelwie Benzol in
Gegenwart von Spuren von Perchlorsäure. Gleichzeitig tritt dabei eine Veresterung der Carboxylgruppe ein.
Die erfindungsgemässe Reduktion kann entweder bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur, höchstens jedoch bei Siedetemperatur des als Reaktionsmedium dienenden Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei die Temperatur auf die Reaktion beschleunigend wirkt. Wird als Ausgangsmaterialeine Verbindung der Formel II eingesetzt, die in 3-Stellung eine acylierte OH- Gruppe trägt, so wird während der Reduktion die Acylgruppe abgespalten und die Hydroxygruppe in Freiheit gesetzt. Als Reduktionsmittel sind neben den einfachen Hydriden wie Natriumhydrid, Lithiumhydrid oder Calciumhydrid die komplexen Hydride der Alkali-und Erdalkalimetalle mit Aluminium, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid und Natriumaluminiumhydrid hervorzuheben.
Für die Durchführung der Reaktion empfiehlt es sich, eine Lösung der zu reduzierenden Verbindung der Formel II in einem gegen die Reduktionsmittel inerten Lösungsmittel langsam einer vorgelegten Lösung des Reduktionsmittels in dem gleichen Lösungsmittel zuzusetzen. Verläuft die Reaktion anfangs zu stürmisch, so muss nötigenfalls die überschüssige Reaktionswärme durch Kühlung abgeführt werden. Als geeignete Lösungsmittel können z. B. Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Benzol genannt werden.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann auf an sich übliche Weise erfolgen. In der Regel wird zunächst das überschüssige Reduktionsmittel durch Zusatz von Wasser zerstört. Nach Abtrennen von eventuell dabei auftretenden Niederschlägen kann der Alkohol der Formel I einfach durch Abdampfen des Lösungsmittels zur Trockne erhalten werden. Die Produkte sind dabei so rein, dass in vielen Fällen für die präparative Weiterverarbeitung ein Umkristallisieren nicht erforderlich ist.
Die neuen, als Ausgangsmaterial zu verwendenden Seco-Solanidansäuren der Formel II werden erhalten, wenn man A22, 23-Enamine der Formel
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in denen A'und X-Y die gleiche Bedeutung haben wie in Formel II, mit CrO in Gegenwart von tertiären, heterocyclischen Basen, insbesondere Pyridin, oxydiert. Falls im Molekül ausser der Doppelbindung in 22, 23-Stellung keine weitere Doppelbindung enthalten ist, müssen in 3-Stellung vorhandene Oxygruppen, soferne sie nicht in Oxogruppen verwandelt werden sollen, durch Acylierung geschützt werden. Solche Acylgruppen werden im Zuge der anschliessenden, erfindungsgemässen Reduktion wieder eliminiert.
Die ebenfalls noch nicht beschriebenen Enamine der Formel III erhält man durch Behandlung der entsprechenden A22-N-Imoniumsalze mit Alkalien in einem Reaktionsmedium, das ein homogenes Gemisch eines organischen Lösungsmittels mit Wasser ist.
Die neuen Verbindungen der Formel I stellen nicht nur interessante Zwischenprodukte im Abbau der Solanidan-Alkaloide dar, sie besitzen auch selbst pharmakologisch interessante Eigenschaften.
In den nachfolgenden Beispielen soll das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutert werden, ohne es darauf zu beschränken.
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l : 15 g3ss-Hydroxy-5a-androstano- [16ss, l'7ss-b]-l'-E2'' (S)-methyl-3"-caiboxy]-pro-oxy]-propyl-4'(R)-methyl-pyrrolidon-5' werden in 35ml abs. Tetrahydrofuran gelöst und innerhalb von
10 min zu einer Lösung von 450 mg Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml abs. Tetrahydrofuran zufliessen gelassen. Man rührt noch 5 h unter Rückfluss nach, zersetzt überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch Zusatz von Wasser, filtriert vom ausgeschiedenen Aluminiumhydroxyd ab und destilliert das Te- trahydrofuran im Vakuum ab.
Man erhält 300 mg dünnschichtchromatographisch einheitliches 3, 3- Äthy- lendioxy-5ss-androstano- [16ss,17ss-b]-1'-[2"(S)-methyl-4"-hydroxy]-butyl-4'(R)-methyl-pyrrolidin als langsam kristallisierendes Öl.
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OH-Bande :250 mg 3, 3-Äthylendioxy-5ss-androstano-[16ss,17ss-b]-1'-[2"(S)-methyl-4"-hydroxy]-butyl- 4' (R)-methyl-pyrrolidin werden in 17,5 ml l Öliger Essigsäure gelöst, 4,5 ml 4n-Salzsäure zugesetzt und 2 h bei Raumtemperatur verseift. Anschliessend wird mit wässeriger, konzentrierter Ammoniaklösung alkalisiert und die Base mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit NaCl getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.
Man erhält das 5ss-Androstan-3-on-[16ss,17ss-b]-1'-[2"(S)-methyl-4"-hy- droxy]-butyl-4' (R)-methyl-pyrrolidin als dünnschichtchromatographisch einheitliches, amorphes Produkt.
IR : OH-Bande : 3400 cm al O
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zolischer Lösung unter Zusatz einer kleinen Menge Perchlorsäure und unter Abtrennung des Reaktionswassers erhalten werden.
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.