AT293642B - Verfahren zur Herstellung von neuen Androstanderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen AndrostanderivatenInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung von neuen Androstanderivaten
Bei Versuchen, das Indolizidinringsystem in Alkaloiden der Solanidanreihe abzubauen, um letztere für die Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Steroiden nutzbar zu machen, ist es gemäss einem älteren, nicht zum Stand der Technik gehörenden Vorschlag gelungen, durch Oxydation von A 20 22-un- gesättigten Enaminen mit Wasserstoffperoxyd in alkalischem Medium unter Spaltung des Ringes F und gleichzeitiger Einführung einer Hydroxygruppe in Stellung 20 Seco-Solanidansäuren mit der Konfiguration
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herzustellen.
Da sich diese 20-hydroxylierten Seco-Solanidansäuren, die die Struktur einer Lactamcarbonsäure besitzen, gegenüber weiteren Bemühungen, den Ring E zu öffnen, ungewöhnlich stabil erwiesen haben, war es notwendig, für den weiteren Abbau zunächst die Konfiguration des Ringes E so zu ändern, dass eine Abbaumöglichkeit unter Ringöffnung gegeben ist.
Es konnte nun gefunden werden, dass eine solche Strukturänderung des Ringes E erzielt werden kann, wenn man die Lactamgruppierung unter Bildung eines tertiären Amins reduziert, welches verschiedenen Abbaumöglichkeiten zugänglich ist. Als Reduktionsmittel dienen dabei komplexe Hydride des Aluminiums. Gleichzeitig wird die Säuregruppe in eine primäre Alkoholgruppe übergeführt. Es werden reine, einheitliche Produkte in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten, was bei der doppelten Reduktion an dem komplizierten Molekül ausgesprochen überraschend ist. Damit ist ein weiterer wichtiger Schritt zu einem für präparative bzw. für technische Zwecke brauchbaren Abbau der Alkaloide der Solanidanreihe erreicht worden, wobei die Verfahrensprodukte eine Sauerstoffunktion in Stellung 20 besitzen, die bei vielen therapeutisch wertvollen Pregnanderivaten vorkommt.
Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von neuen Androstanderivaten der allgemeinen Formel
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Für die Durchführung der Reaktion empfiehlt es sich, eine Lösung der zu reduzierenden Verbindung der Formel II in einem gegen die Reduktionsmittel inerten Lösungsmittel langsam einer vorgelegten Lösung des Reduktionsmittels in dem gleichen Lösungsmittel zuzusetzen. Verläuft die Reaktion anfangs zu stürmisch, so muss nötigenfalls die überschüssige Reaktionswärme durch Kühlung abgeführt werden. Als geeignete Lösungsmittel können z. B. Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Benzol genannt werden.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann auf an sich übliche Weise erfolgen. In der Regel wird zunächst das überschüssige Reduktionsmittel durch Zusatz von Wasser zerstört. Nach Abtrennen von eventuell dabei auftretenden Niederschlägen kann der Alkohol der Formel I einfach durch Abdampfen des Lösungsmittels zur Trockne erhalten werden. Die Produkte sind dabei so rein, dass in vielen Fällen für die präparative Weiterverarbeitung ein Umkristallisieren nicht erforderlich ist.
Die neuen, als Ausgangsmaterial zu verwendenden Seco-Solanidansäuren der Formel II werden erhalten, wenn man A -Enamine der Formel
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in denen A'und X-Y die gleiche Bedeutung haben wie in Formel II, in einem mit Wasser bzw. wässerigen alkalischen Lösungen gut mischbaren, gegen Wasserstoffperoxyd weitgehend indifferenten Lösungsmittel in Gegenwart wässeriger Alkalien mit Wasserstoffperoxyd oxydiert. Acylgruppen werden im Zuge der anschliessenden, erfindungsgemässen Reduktion wieder eliminiert, sofeme sie nicht vorher abgespalten worden sind. Die Herstellung der Enamine der Formel III ist in der österr. Patentschrift Nr. 280497 beschrieben.
Die neuen Verbindungen der Formel I stellen nicht nur interessante Zwischenprodukte im Abbau der Solanidan-Alkaloide dar, sie besitzen auch selbst pharmakologisch interessante Eigenschaften.
In den nachfolgenden Beispielen soll das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutert werden, ohne es darauf zu beschränken.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 4, 0 g 3ss-Hydroxy-5α-androstan-[16ss,17ss-b]-1'-[2"(s)-me- thyl-3"-carboxy]-propyl-4' (R)-methyl-4'-hydroxy-pyrrolidon-5', gelöst in 160 ml absolutem Tetrahydrofuran und 240 ml absolutem Benzol, wird zu einer siedenden Lösung von 85 ml einer 70% igen
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trocknet mitNaCl und destilliert das Lösungsmittel zuletzt im Vakuum ab.
Man erhält das 3B-Hydroxy- 5α-androstan-[16ss,17ss-b]-1'-[2"(S)-methyl-4"-hydroxy]-butyl-4'(R)-methyl-4'-hydroxy-pyrroli- din als farblosen feinkristallinen Rückstand.
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Umkristallisation aus Essigester3"-carboxy]-propyl-4' (R)-methyl-4'-hydroxy-pyrrolidon-5', gelöst in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit 10 ml einer 70% igen benzolischen Lösung von Natriumdihydro-bis- (2-methoxy-äthoxy)- alanat versetzt, und die Mischung 6 h unter Rückfluss erhitzt. Anschliessend wird überschüssiges Reduktionsmittel durch vorsichtige Zugabe von Wasser zersetzt, die Mischung mit MgSO4 versetzt, filtriert und der Niederschlag mit Tetrahydrofuran gewaschen.
Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum liefert
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3 ss-Hydroxy-androst-5-en-[16B, 17 B-b] -1, - [ 2" (S) - methyl-4"-hydroxy] -butyl-41 (R) -methyl-3"-carboxy]-propyl-41 (R) -methyl-41-hydroxy-pyrrolidon-51, gelöst in einer Mischung von 36 ml ab- solutem Tetrahydrofuran und 24 ml absolutem Benzol wird unter Rühren zu einer siedenden Lösung von
10 ml einer 700/0gen benzolischen Lösung von Natriumdihydro-bis-(2-methoxy-äthoxy)-alanat in 20 ml absolutem Benzol langsam getropft.
Nach 2stündigem Erhitzen unter Rückfluss wird, wie in Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet, wobei man 0, 67 g Rohprodukt erhält, das beim Umkristallisieren aus Essig- ester 0, 55 g, d. s. 730/0 der Theorie 3ss-Hydroxy-androst-5-en-[16ss,17ss-b]-1'-[2"(S)-methyl-4"-hydroxy]-butyl-4'(R)-methyl-4'-hydroxy-pyrrolidin vom Schmelzpunkt 145 bis 1460 C ; [ex] D =-40, 0 (Methanol), liefert.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Androstanderivaten der allgemeinen Formel
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in der X-Y
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ist, oder beide Reste R zusammen eine Äthylengruppe bilden können, wobei für den Fall, dass A eine C = 0-Gruppe darstellt und X-Y gesättigt ist, zwischen den C-Atomen 4 und 5 eine Doppelbindung sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass22-23-Seco-Solanidansäuren der allgemeinenFormel
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EMI4.5
EMI4.6
EMI4.7
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- C. oder C"bedeutet,tischen oder aromatischen Carbonsäure bedeutet bzw. deren Ester mit niederen aliphatischen Mono-oder Dialkoholen mit komplexen Hydriden des Aluminiums in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels reduziert und anschliessend gegebenenfalls vorhandene <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.22. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion bei erhöhter Temperatur, die maximal die Siedetemperatur des Lösungsmittels betragen kann, durchgeführt wird.3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine Lösung der Verbindungen der Formel II langsam einer vorgelegten Lösung des Reduktionsmittels zugesetzt wird.4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Reduktionsmittel Natriumdihydro-bis- (2-methoxyäthoxy)-alanat eingesetzt wird.
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