CH539627A - Verfahren zur Herstellung von neuen Androstanderivaten - Google Patents

Description

  
 



   Im Zuge der Bestrebungen, natürlich vorkommende   Steroid-Alkaloide    durch Abbau reaktionen für die Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Pregnanderivaten nutzbar zu machen, wurde auch versucht, das In   dolizidinringsystem    der   Solanidanalkaloide      vom    Typ des Solanidins oder Demissidins abzubauen.



   Ein solcher Abbau musste zwangsläufig mit einer   Öffnung    der Ringe E und/oder F verbunden sein. Da bekannt war, dass der Ring F, noch mehr aber der Ring E des Indolizidinringsystems in den Solanidanalkaloiden sehr beständig ist, war es ausserdem   erstrèbenswert,    vor allem in den   Ring    E funktionelle Gruppen einzubauen, die solche Abbaureaktionen begünstigen.



   Aus der Arbeit von K. Schreiber und C. Horstmann Chem. Ber. 99 (1966), Seite 3183 ff. ist bekannt, dass bei dem aus   Demissidin    durch Dehydrierung herstellbaren   A 22/N-Imoniumsalz    bei Oxydation mit Wasserstoffperoxyd in alkalischer Lösung der Ring F in   22,23-Stel-    lung unter Bildung der (25   S)-3P-Hydroxy-22-oxo-22.23-      - sccO-Sa-solanidansäure-(23)    geöffnet wird.   trber    die Oxydation von Verbindungen, bei denen sich die Doppelbindung nicht im Ring R, sondern in Ring E befindet, ist jedoch noch nichts bekannt geworden.



   Es konnte nun überraschenderweise gefunden werden, dass in   A      20,22-ungesättigten    Aminosteroiden die sich von   Solanidanalkaloiden    ableiten, bei   Oxydation    mit Wasserstoffperoxyd nicht Ring E an der Doppelbindung sondern Ring F in Stellung 22,23 oxydativ geöffnet wird, wobei die Struktur einer Laktamcarbonsäure gebildet wird. Gleichzeitig wird in Ring E und zwar in Stellung 20 eine Hydroxygruppe eingeführt.



   Diese dabei entstehenden 20-hydroxylierten Seco Solanidansäuren haben sich in der Folge   gegenüber    weiteren Bemühungen, den Ring E zu öffnen, ungewöhnlich stabil erwiesen, so dass es   notwendig    war, für den weiteren Abbau zunächst die Konfiguration   d!es    Ringes E so zu ändern, dass eine Abbaumöglichkeit unter Ringöffnung gegeben ist.



   Es konnte nun ferner gefunden werden, dass eine solche Strukturänderung des Ringes E erzielt werden kann, wenn man die Laktamgruppierung im Ring E unter Bildung eines tertiären Amins reduziert, welches   verschiede-    nen Abbaumöglichkeiten zugänglich ist. Als Reduktionsmittel dienen dabei komplexe Hydride des Aluminiums.



  Gleichzeitig wird die Säuregruppe in eine primäre Alkoholgruppe übergeführt. Es werden reine, einheitliche Produkte in nahezu quantitativer Ausbeute   erhalten,    was bei der doppelten Reduktion an dem komplizierten Mo   lekül    ausgesprochen überraschend ist. Damit ist ein weiterer wichtiger Schritt zu einem für präparative bzw. für technische Zwecke brauchbaren Abbau der Alkaloide der   Solanidanreihe    erreicht worden, wobei die Verfahrensprodukte eine Sauerstoffunktion in Stellung 20 besitzen, die bei vielen therapeutisch wertvollen   Pregnanderivaten    vorkommt.



   Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen Androstanderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1     
 in der die Gruppierung X-Y die Formel
EMI1.2     
 besitzt und A die Gruppe
EMI1.3     

EMI1.4     
 bedeutet, wobei für den Fall, dass A eine C   =    O-Gruppe darstellt und X-Y gesättigt ist, zwischen den C-Atomen 4 und 5 eine Doppelbindung sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminosteroide der allgemeinen Formel
EMI1.5     
 in der X-Y wie oben definiert ist und A' die Gruppe
EMI1.6     
 bedeutet, wobei R' als Wasserstoff oder als ein Acylrest einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen   Carbonsäure    definiert ist, oder deren, Imoniumsalze in einem mit Wasser bzw.

   wässerigen, alkalischen Lösungen gut mischbaren, gegen Wasserstoffperoxyd weitgehend indifferenten Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen aliphatischen Alkohol, in Gegenwart wässriger Alkalien mit Wasserstoffperoxyd oxydiert, aus dem Reaktionsge   wisch    die gebildeten 20-Hydroxy-secosolanidansäuren der allgemeinen Formel  
EMI2.1     
 in der A' und X-Y wie oben definiert sind, durch Ansäuern ausgefällt werden und diese 20-Hydroxy-secoso   lanidansäuren    mit komplexen Hydriden des Aluminiums in   Gegemvart    eines   inerten    Lösungsmittels reduziert werden,

   wobei vorhandene Gruppen A' mit der Bedeutung  >  C = O vor der Reduktion durch Umsetzung mit niederen aliphatischen Monoalkoholen oder   Äthylengly-    col   in Ketaigruppen      intermedliär    übergeführt und diese   Ketaigruppen    nach der 'Reduktion, mit Vorteil durch Einwirkung von Säuren, in die Gruppe    >     C = 0 rückverwandelt werden.



   Die erhaltenen   Verbindungen    der Formel I, sind in Stellung 20 aktiviert und daher für weitere Abbaureaktionen besonders interessant. Aus der Tatsache, dass bei der Oxydation neben der   Ringaufspaltung    auch eine Hydroxygruppe im Ring E eingeführt wird, ist klar, dass es sich nicht um eine einfache Verlagerung der Doppelbin   dung    vor der Oxydation handeln kann.



   Als Lösungsmittel für die Oxydation werden vorzugsweise Methanol und Äthanol verwendet, als Alkalien vorzugsweise Natrium- oder   Kaliumhydroxyd.    Die Reak   tionstemperatur    beträgt vorzugsweise 0 -   25 C.   



   Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches nach der Oxydation empfiehlt es sich, zunächst das Lösungsmittel abzudestillieren und geringe Mengen   alkaliunlöslicher    Anteile durch Filtration oder Extraktion zu entfernen, worauf   dl e      C20-Hydwxyseco-solanidansäuren    der Formel III durch Ansäuern, vorzugsweise mit Mineralsäure, gefällt wird. Die nach Filtration erhaltenen Säuren können gewünschtenfalls durch Umkristallisation noch weiter gereinigt werden.



   Die   erfindungsgemässe    Reduktion kann entweder bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur, höchstens jedoch bei Siedetemperatur des als Reaktionsmedium dienenden Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei die Temperatur auf die Reaktion beschleunigend wirkt.



  Wird als Ausgangsmaterial eine   Verbindung    der Formel III eingesetzt, die in 3-Stellung eine acylierte OH Gruppe trägt, so wird während der Reduktion die Acylgruppe abgespalten und die Hydroxygruppe in Freiheit gesetzt. Als Reduktionsmittel ist neben Lithiumalumimumhydnd und Natriumaluminiumhydrid vor allem das Natriumdihydro-bis-(2-methoxy-äthoxy)-alanat   hervorzu-    heben.



   Für die Durchführung der Reaktion empfiehlt es sich, eine Lösung der zu reduzierenden Verbindung der Formel III in einem gegen die Reduktionsmittel inertem Lösungsmittel langsam einer vorgelegten Lösung des Reduktionsmittels in dem gleichen Lösungsmittel zuzusetzen. Verläuft die Reaktion anfangs zu stürmisch, so muss nötigenfalls die überschüssige Reaktionswärme durch Kühlung abgeführt werden. Als geeignete Lösungsmittel können z.B.   Diäthyläther,    Dioxan,   Tetrahydrofuran    oder Benzol genannt werden.



   Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann auf an sich übliche Weise erfolgen. In der Regel wird zunächst das überschüssige   Reduktionsmittel    durch Zusatz von Wasser zerstört. Nach Abtrennen von eventuell dabei auftretenden Niederschlägen kann der Alkohol der Formel I einfach durch Abdampfen des Lösungsmittels zur Trockne erhalten werden. Die   Produkte    sind dabei so rein, dass in vielen Fällen für die präparative Weiterverarbeitung ein Umkristallisieren nicht erforderlich ist.



   Will man Verbindungen der Formel I herstellen, in denen A die Gruppe   =C=O    darstellt, so muss man von Verbindungen der Formel III ausgehen, in denen die Ketogruppe in 3-Stellung durch Ketalisieren geschützt ist, um einen Angriff durch das Reduktionsmittel zu verhindern. Die Ketalgruppe wird dann anschliessend wieder in die Ketogruppe rückverwandelt, was beispielsweise durch Einnvirkung von verdünnten Säuren möglich ist.



  Die Ketalisierung gelingt zweckmässig durch Umsetzung mit Äthylenglycol mit Vorteil in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol in Gegenwart von Spuren von Perchlorsäure. Gleichzeitig kann dabei eine Veresterung der Carboxylgruppe eintreten vor allem dann, wenn grössere Mengen Perchlorsäure als Katalysator verwendet werden.



   Die Ausgangsprodukte der Formel II sind neu und werden vorzugsweise erhalten, wenn man die der Formel II entsprechenden, aber keine Doppelbindung in 22-Stellung aufweisenden Steroide, wie Demissidin oder Solanidin, durch Behandlung mit   Quecksiltbersaizen    dehydriert, aus dem resultierenden Isomerengemisch das schwerer lösliche   22/N-Imo niumsalz      durch    fraktionierte Kristallisation aus Methanol vom leichter löslichen 16/N Imonliumsalz abtrennt,

   dieses   22/N-Imoniumsalz    in alkalischem Milieu in Gegenwart eines Gemisches aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in die entsprechenden in   22,23-ungesättig-    ten Aminosteroide umwandelt und letztere durch Er   sitzen    auf deren Schmelzpunkt in die der Formel II umlagert, die laufend   absublimiert    bzw. abdestilliert werden.



   Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutern, ohne es darauf zu beschränken.



   Beispiel I
In eine Mischung von   4,0 1 Methanol    mit 224 ml 30%igem Wasserstoffsuperoxyd und 224   mi      30g0iger    Kalilauge werden unter Rühren 37,6   g      Solanid-5,    20(22)   -dien-3d-ol    eingetragen. Man lässt bei Zimmertemperatur 30 Stunden nachreagieren und destilliert dann im Vakuum das Methanol ab. Die so eingedampfte Lösung wird mit 1.25 1 Wasser verdünnt, noch vorhandene basische oder neutrale Produkte werden durch Ausschütteln mit Methylenchlorid entfernt. 

  Aus der   wässerigen    Phase wird nach   Abdestillieren    von   Methylenchloridresten    im Vakuum mit   50%'iger    Schwefelsäure   3-Hydroxy-    -androst-5-en[16ss.17ss-b]-l'-[2"(S)-methyl- 3"- carboxy]propyl-4'-(R)-methyl-4'-hydroxy-pyrrolidon-5' in Form eines feinen   Niederschiages    ausgefällt. Man saugt ab, wäscht mit Wasser säurefrei und trocknet.



   Die Ausbeute beträgt   61,2 ,lo    der Theorie.



   Nach Umkristallisation aus Methanol-Wasser zeigt die Säure folgende   phykalische    Konstanten:   Fp.: 2420C [OC]D24 64,30 (Methanol)   
Eine Lösung von 1.0 g   3-Hydroxy-androst-5-en-[l 6,-      1 '-[2"(S)-methyl-3"-carboxy]-propyl-4'%)-methyls      -4'-hydroxy-pyrrolidon-5', gelöst in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit 10 ml einer 70%igen   benzolischen    Lösung von Natriumdihydro-bis-(2-methoxy-äthoxy)-ala- nat versetzt, und die Mischung 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt.   Anschkiesseid    wird überschüssiges Reduk   tionsmittel    durch vorsichtige Zugabe von Wasser zersetzt, die Mischung mit MgSO4 versetzt,

   filtriert und der Niederschlag mit Tetrahydrofuran gewaschen.   Abdampfen    des Lösungsmittels im Vakuum liefert 0,87 g 3ss-Hydroxy- -androst-   5-en-[16p,17i3 -      b]-l'-f2"(S) -      methyl-4"-hydroxy]    butyl-4'(R)-methyl-4'-hydroxy-pyrrolidin als farblosen,   feinkristallinen    und dünnschichtchromatographisch fast einheitlichen Rückstand, der zweimal aus Essigester umkristallisiert   Wird:    Man erhält so 0,58 g, das sind 62% der Theorie.

  Es sind farblose Nadeln vom Fp. 142-1440C;   [α]D20 = - 39,20 Methanol)   
Beispiel 2
In einer Mischung von 3,2 1 Methanol   mit    180 ml
30%igem Wasserstoffsuperoxyd und 180 ml 25%iger Kalilauge werden unter Rühren 30 g   5,x-Solanid-20(22-en-    -3ss-ol eingetragen. Man lässt bei Zimmertemperatur 25 Stunden nachreagieren und dampft anschliessend im Vakuum das Methanol ab. Die zurückbleibende Lösung wird mit   11    Wasser verdünnt. Noch vorhandene basische oder neutrale Anteile werden durch Extraktion mit Methylenchlorid entfernt.

  Aus der wässerigen Phase fällt man nach Abdestillieren von Methylenchloridresten im Vakuum   mit    50%iger Schwefelsäure die   3ss-Hydroxy-5α-    -androstan-[16ss,17ss-b]-1' [2''(3)-methyl-3''-carboxy]-pro- pyl4'(R)-methyl-4'-hydroxy-pyrrolidon-5' als körnigen Niederschlag. Dieser wird nach Absaugen mit Wasser säurefrei gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 85%, der Theorie.



   Nach Umkristallisation aus Methanol zeigt die Säure folgende   physikalische    Konstanten: Fp.: 2630C   [X]D23      =    23,8  (Methanol)
Eine Lösung von 4,0 g   3ss-Hydroxy-5cc-androstan-      -[16ss(17S-b]- 1      '-{2"(S) -    methyl - 3"-   carboxy]-propyl-43(R)-      methyl4'-hydroxy-pyrrolidon-5',    gelöst in 160 ml absolutem Tetrahydrofuran und 240 ml absolutem Benzol, wird zu einer siedenden Lösung von 85 ml einer 70%gen benzolischen Lösung von   Natn.umdihydro-bis2-me-    thoxyäthoxy)-alanat in 200   ml    absolutem Benzol lang   sam zugetropft.    Man erhitzt noch 1,5 Stunden unter Rückfluss,

   zersetzt überschüssiges Reduktionsmittel durch Zugabe von 30%iger Natronlauge, trennt die organische Phase ab, wäscht dieselbe mit Wasser, trocknet mit NaCl und destilliert das Lösungsmittel zuletzt im Vakuum ab.



  Man erhält das   3P-Hydroxy-S.a-androstan-[l 6p,179-b]-1'-    methyl4" - hydroxy] -   butyl4'(R) -    methyl - 4'- hydroxy-pyrrolidin als farblosen feinkristall'inen Rückstand.



   Nach Umkristallisation aus Essigester erhält man 3,2 g das ist eine Ausbeute von 85% der Theorie. Es sind farblose Nadeln mit Fp: 164 - 1670C und   [ab22    =  - 9,90 (Methanol).



   Beispiel 3
Eine Lösung von 0,8 g des nach Beispiel 1 hergestellten   3-Hydroxy-androst-5-en    - [16ss3,17-b]-1'   - [2"(S)-me-      thyl-3 -carboxy]-propyl-4'(R)-methyl-4'-hydroxy - pyrrol-    idon-5', gelöst in einer Mischung von 36 ml absolutem Tetrahydrofuran und 24 ml absolutem Benzol wird unter Rühren zu einer siedenden Lösung von 10 ml einer   105to-      Eigen    benzolischen Lösung von Natriumdihydro-42-me-   tioxy-äthoxy)-alanat    in 20 ml absolutem Benzol langsam getropft. 

  Nach 2stündigem Erhitzen unter Rückfluss wird wie bei Beispiel 2 beschrieben   aufgeaSitet,    wobei man 0,67 g Rohprodukt erhält, das beim Umkristallisie- ren aus Essigester 0,55 g, das sind 73% der Theorie   3,B-    -Hydroxy-androst-en-[16ss,17b]-1'-   [2"(S)    -methyl4" -hydroxy]-butyl-4'(R)-methyl-4'-hydroxy-pyrrolidn vom Schmelzpunkt 145 - 1460C;   [α]D20    =   - 40,00      (Methanol),    liefert. 

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH

   Verfahren zur Herstellung von neuen Androstanderivaten der allgemeinen Formel EMI3.1 in der die Gruppierung X-Y die Formel EMI3.2 besitzt und A die Gruppe EMI3.3 bedeutet, wobei für den Fall, dass A eine > C = 0 Gruppe darstellt und X-Y gesättigt ist, zwischen den C Atomen 4 und 5 eine Doppelbindung sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminosteroide der allgemeinen Formel EMI3.4 in der X-Y wie oben definiert ist und A' die Gruppe EMI3.5 bedeutet, wobei R' als Wasserstoff oder als ein Acylrest einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure definiert ist, oder deren Imoniumsalze in einem mit Wasser bzw.

   wässerigen, alkalischen Lösungen gut mischbaren, gegen Wasserstoffperoxyd weitgehend indifferenten Lösungsmittel in Gegenwart wässriger Alkalien mit Wasserstoffperoxyd oxydiert, aus dem Reaktionsgemisch die gebildeten 20-Hydroxy-secosolanidansäuren der allgemeinen Formel EMI4.1 in der A' und X-Y wie oben definiert sind, durch An- säuern ausgefällt werden und diese 20-Hydroxy-secosolanidansäuren mit komplexen Hydriden des Alumi- niurns in Gegen wart eines inerten Lösungsmittels reduziert werden,

   wobei vorhandene Gruppen A' mit der Bedeu tung > C = O vor der Reduktion durch Umsetzung mit niederen aliphatischen Monoalkoholen oder Äflylen - glycol durch Ketalisierung intermediär geschützt werden und nach erfolgter Reduktion diese Ketale wieder in die Ketogruppe rüukgeführt werden.

   UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei 0 - 250C durchgeführt Wird.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion bei erhöhter Temperatur, die maximal die Siedetemperatur des Lösungsmittels Ibe tragen kann, durchgeführt wird.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Lösung der zu reduzierenden 20-Hydroxy-secosolanidansäure der Formel III langsam einer vorgelegten Lösung des Reduktionsmittels zugesetzt wird.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Reduktionsmittel Natriumd;ihydro-bis- -(2-methoxyäfloxy)-alanat eingesetzt wird.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichet, dass-als indifferentes Lösungsmittel für die Oxydation niedere aliphatische Alkohole verwendet werden.

   6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet. dass die Ketalgruppen nach erfolgter Reduktion durch Behandlung mit Säuren wieder in die Ketogrnppe rückverwandelt werden.