Im Zuge der Bestrebungen, natürlich vorkommende Steroid-Alkaloide durch Abbau reaktionen für die Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Pregnanderivaten nutzbar zu machen, wurde auch versucht, das In dolizidinringsystem der Solanidanalkaloide vom Typ des Solanidins oder Demissidins abzubauen.
Ein solcher Abbau musste zwangsläufig mit einer Öffnung der Ringe E und/oder F verbunden sein. Da bekannt war, dass der Ring F, noch mehr aber der Ring E des Indolizidinringsystems in den Solanidanalkaloiden sehr beständig ist, war es ausserdem erstrèbenswert, vor allem in den Ring E funktionelle Gruppen einzubauen, die solche Abbaureaktionen begünstigen.
Aus der Arbeit von K. Schreiber und C. Horstmann Chem. Ber. 99 (1966), Seite 3183 ff. ist bekannt, dass bei dem aus Demissidin durch Dehydrierung herstellbaren A 22/N-Imoniumsalz bei Oxydation mit Wasserstoffperoxyd in alkalischer Lösung der Ring F in 22,23-Stel- lung unter Bildung der (25 S)-3P-Hydroxy-22-oxo-22.23- - sccO-Sa-solanidansäure-(23) geöffnet wird. trber die Oxydation von Verbindungen, bei denen sich die Doppelbindung nicht im Ring R, sondern in Ring E befindet, ist jedoch noch nichts bekannt geworden.
Es konnte nun überraschenderweise gefunden werden, dass in A 20,22-ungesättigten Aminosteroiden die sich von Solanidanalkaloiden ableiten, bei Oxydation mit Wasserstoffperoxyd nicht Ring E an der Doppelbindung sondern Ring F in Stellung 22,23 oxydativ geöffnet wird, wobei die Struktur einer Laktamcarbonsäure gebildet wird. Gleichzeitig wird in Ring E und zwar in Stellung 20 eine Hydroxygruppe eingeführt.
Diese dabei entstehenden 20-hydroxylierten Seco Solanidansäuren haben sich in der Folge gegenüber weiteren Bemühungen, den Ring E zu öffnen, ungewöhnlich stabil erwiesen, so dass es notwendig war, für den weiteren Abbau zunächst die Konfiguration d!es Ringes E so zu ändern, dass eine Abbaumöglichkeit unter Ringöffnung gegeben ist.
Es konnte nun ferner gefunden werden, dass eine solche Strukturänderung des Ringes E erzielt werden kann, wenn man die Laktamgruppierung im Ring E unter Bildung eines tertiären Amins reduziert, welches verschiede- nen Abbaumöglichkeiten zugänglich ist. Als Reduktionsmittel dienen dabei komplexe Hydride des Aluminiums.
Gleichzeitig wird die Säuregruppe in eine primäre Alkoholgruppe übergeführt. Es werden reine, einheitliche Produkte in nahezu quantitativer Ausbeute erhalten, was bei der doppelten Reduktion an dem komplizierten Mo lekül ausgesprochen überraschend ist. Damit ist ein weiterer wichtiger Schritt zu einem für präparative bzw. für technische Zwecke brauchbaren Abbau der Alkaloide der Solanidanreihe erreicht worden, wobei die Verfahrensprodukte eine Sauerstoffunktion in Stellung 20 besitzen, die bei vielen therapeutisch wertvollen Pregnanderivaten vorkommt.
Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von neuen Androstanderivaten der allgemeinen Formel
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in der die Gruppierung X-Y die Formel
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besitzt und A die Gruppe
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bedeutet, wobei für den Fall, dass A eine C = O-Gruppe darstellt und X-Y gesättigt ist, zwischen den C-Atomen 4 und 5 eine Doppelbindung sein kann, dadurch gekennzeichnet, dass die Aminosteroide der allgemeinen Formel
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in der X-Y wie oben definiert ist und A' die Gruppe
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bedeutet, wobei R' als Wasserstoff oder als ein Acylrest einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure definiert ist, oder deren, Imoniumsalze in einem mit Wasser bzw.
wässerigen, alkalischen Lösungen gut mischbaren, gegen Wasserstoffperoxyd weitgehend indifferenten Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen aliphatischen Alkohol, in Gegenwart wässriger Alkalien mit Wasserstoffperoxyd oxydiert, aus dem Reaktionsge wisch die gebildeten 20-Hydroxy-secosolanidansäuren der allgemeinen Formel
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in der A' und X-Y wie oben definiert sind, durch Ansäuern ausgefällt werden und diese 20-Hydroxy-secoso lanidansäuren mit komplexen Hydriden des Aluminiums in Gegemvart eines inerten Lösungsmittels reduziert werden,
wobei vorhandene Gruppen A' mit der Bedeutung > C = O vor der Reduktion durch Umsetzung mit niederen aliphatischen Monoalkoholen oder Äthylengly- col in Ketaigruppen intermedliär übergeführt und diese Ketaigruppen nach der 'Reduktion, mit Vorteil durch Einwirkung von Säuren, in die Gruppe > C = 0 rückverwandelt werden.
Die erhaltenen Verbindungen der Formel I, sind in Stellung 20 aktiviert und daher für weitere Abbaureaktionen besonders interessant. Aus der Tatsache, dass bei der Oxydation neben der Ringaufspaltung auch eine Hydroxygruppe im Ring E eingeführt wird, ist klar, dass es sich nicht um eine einfache Verlagerung der Doppelbin dung vor der Oxydation handeln kann.
Als Lösungsmittel für die Oxydation werden vorzugsweise Methanol und Äthanol verwendet, als Alkalien vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxyd. Die Reak tionstemperatur beträgt vorzugsweise 0 - 25 C.
Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches nach der Oxydation empfiehlt es sich, zunächst das Lösungsmittel abzudestillieren und geringe Mengen alkaliunlöslicher Anteile durch Filtration oder Extraktion zu entfernen, worauf dl e C20-Hydwxyseco-solanidansäuren der Formel III durch Ansäuern, vorzugsweise mit Mineralsäure, gefällt wird. Die nach Filtration erhaltenen Säuren können gewünschtenfalls durch Umkristallisation noch weiter gereinigt werden.
Die erfindungsgemässe Reduktion kann entweder bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur, höchstens jedoch bei Siedetemperatur des als Reaktionsmedium dienenden Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei die Temperatur auf die Reaktion beschleunigend wirkt.
Wird als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel III eingesetzt, die in 3-Stellung eine acylierte OH Gruppe trägt, so wird während der Reduktion die Acylgruppe abgespalten und die Hydroxygruppe in Freiheit gesetzt. Als Reduktionsmittel ist neben Lithiumalumimumhydnd und Natriumaluminiumhydrid vor allem das Natriumdihydro-bis-(2-methoxy-äthoxy)-alanat hervorzu- heben.
Für die Durchführung der Reaktion empfiehlt es sich, eine Lösung der zu reduzierenden Verbindung der Formel III in einem gegen die Reduktionsmittel inertem Lösungsmittel langsam einer vorgelegten Lösung des Reduktionsmittels in dem gleichen Lösungsmittel zuzusetzen. Verläuft die Reaktion anfangs zu stürmisch, so muss nötigenfalls die überschüssige Reaktionswärme durch Kühlung abgeführt werden. Als geeignete Lösungsmittel können z.B. Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Benzol genannt werden.
Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann auf an sich übliche Weise erfolgen. In der Regel wird zunächst das überschüssige Reduktionsmittel durch Zusatz von Wasser zerstört. Nach Abtrennen von eventuell dabei auftretenden Niederschlägen kann der Alkohol der Formel I einfach durch Abdampfen des Lösungsmittels zur Trockne erhalten werden. Die Produkte sind dabei so rein, dass in vielen Fällen für die präparative Weiterverarbeitung ein Umkristallisieren nicht erforderlich ist.
Will man Verbindungen der Formel I herstellen, in denen A die Gruppe =C=O darstellt, so muss man von Verbindungen der Formel III ausgehen, in denen die Ketogruppe in 3-Stellung durch Ketalisieren geschützt ist, um einen Angriff durch das Reduktionsmittel zu verhindern. Die Ketalgruppe wird dann anschliessend wieder in die Ketogruppe rückverwandelt, was beispielsweise durch Einnvirkung von verdünnten Säuren möglich ist.
Die Ketalisierung gelingt zweckmässig durch Umsetzung mit Äthylenglycol mit Vorteil in einem organischen Lösungsmittel wie Benzol in Gegenwart von Spuren von Perchlorsäure. Gleichzeitig kann dabei eine Veresterung der Carboxylgruppe eintreten vor allem dann, wenn grössere Mengen Perchlorsäure als Katalysator verwendet werden.
Die Ausgangsprodukte der Formel II sind neu und werden vorzugsweise erhalten, wenn man die der Formel II entsprechenden, aber keine Doppelbindung in 22-Stellung aufweisenden Steroide, wie Demissidin oder Solanidin, durch Behandlung mit Quecksiltbersaizen dehydriert, aus dem resultierenden Isomerengemisch das schwerer lösliche 22/N-Imo niumsalz durch fraktionierte Kristallisation aus Methanol vom leichter löslichen 16/N Imonliumsalz abtrennt,
dieses 22/N-Imoniumsalz in alkalischem Milieu in Gegenwart eines Gemisches aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel in die entsprechenden in 22,23-ungesättig- ten Aminosteroide umwandelt und letztere durch Er sitzen auf deren Schmelzpunkt in die der Formel II umlagert, die laufend absublimiert bzw. abdestilliert werden.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemässe Verfahren näher erläutern, ohne es darauf zu beschränken.
Beispiel I
In eine Mischung von 4,0 1 Methanol mit 224 ml 30%igem Wasserstoffsuperoxyd und 224 mi 30g0iger Kalilauge werden unter Rühren 37,6 g Solanid-5, 20(22) -dien-3d-ol eingetragen. Man lässt bei Zimmertemperatur 30 Stunden nachreagieren und destilliert dann im Vakuum das Methanol ab. Die so eingedampfte Lösung wird mit 1.25 1 Wasser verdünnt, noch vorhandene basische oder neutrale Produkte werden durch Ausschütteln mit Methylenchlorid entfernt.
Aus der wässerigen Phase wird nach Abdestillieren von Methylenchloridresten im Vakuum mit 50%'iger Schwefelsäure 3-Hydroxy- -androst-5-en[16ss.17ss-b]-l'-[2"(S)-methyl- 3"- carboxy]propyl-4'-(R)-methyl-4'-hydroxy-pyrrolidon-5' in Form eines feinen Niederschiages ausgefällt. Man saugt ab, wäscht mit Wasser säurefrei und trocknet.
Die Ausbeute beträgt 61,2 ,lo der Theorie.
Nach Umkristallisation aus Methanol-Wasser zeigt die Säure folgende phykalische Konstanten: Fp.: 2420C [OC]D24 64,30 (Methanol)
Eine Lösung von 1.0 g 3-Hydroxy-androst-5-en-[l 6,- 1 '-[2"(S)-methyl-3"-carboxy]-propyl-4'%)-methyls -4'-hydroxy-pyrrolidon-5', gelöst in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit 10 ml einer 70%igen benzolischen Lösung von Natriumdihydro-bis-(2-methoxy-äthoxy)-ala- nat versetzt, und die Mischung 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Anschkiesseid wird überschüssiges Reduk tionsmittel durch vorsichtige Zugabe von Wasser zersetzt, die Mischung mit MgSO4 versetzt,
filtriert und der Niederschlag mit Tetrahydrofuran gewaschen. Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum liefert 0,87 g 3ss-Hydroxy- -androst- 5-en-[16p,17i3 - b]-l'-f2"(S) - methyl-4"-hydroxy] butyl-4'(R)-methyl-4'-hydroxy-pyrrolidin als farblosen, feinkristallinen und dünnschichtchromatographisch fast einheitlichen Rückstand, der zweimal aus Essigester umkristallisiert Wird: Man erhält so 0,58 g, das sind 62% der Theorie.
Es sind farblose Nadeln vom Fp. 142-1440C; [α]D20 = - 39,20 Methanol)
Beispiel 2
In einer Mischung von 3,2 1 Methanol mit 180 ml
30%igem Wasserstoffsuperoxyd und 180 ml 25%iger Kalilauge werden unter Rühren 30 g 5,x-Solanid-20(22-en- -3ss-ol eingetragen. Man lässt bei Zimmertemperatur 25 Stunden nachreagieren und dampft anschliessend im Vakuum das Methanol ab. Die zurückbleibende Lösung wird mit 11 Wasser verdünnt. Noch vorhandene basische oder neutrale Anteile werden durch Extraktion mit Methylenchlorid entfernt.
Aus der wässerigen Phase fällt man nach Abdestillieren von Methylenchloridresten im Vakuum mit 50%iger Schwefelsäure die 3ss-Hydroxy-5α- -androstan-[16ss,17ss-b]-1' [2''(3)-methyl-3''-carboxy]-pro- pyl4'(R)-methyl-4'-hydroxy-pyrrolidon-5' als körnigen Niederschlag. Dieser wird nach Absaugen mit Wasser säurefrei gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute beträgt 85%, der Theorie.
Nach Umkristallisation aus Methanol zeigt die Säure folgende physikalische Konstanten: Fp.: 2630C [X]D23 = 23,8 (Methanol)
Eine Lösung von 4,0 g 3ss-Hydroxy-5cc-androstan- -[16ss(17S-b]- 1 '-{2"(S) - methyl - 3"- carboxy]-propyl-43(R)- methyl4'-hydroxy-pyrrolidon-5', gelöst in 160 ml absolutem Tetrahydrofuran und 240 ml absolutem Benzol, wird zu einer siedenden Lösung von 85 ml einer 70%gen benzolischen Lösung von Natn.umdihydro-bis2-me- thoxyäthoxy)-alanat in 200 ml absolutem Benzol lang sam zugetropft. Man erhitzt noch 1,5 Stunden unter Rückfluss,
zersetzt überschüssiges Reduktionsmittel durch Zugabe von 30%iger Natronlauge, trennt die organische Phase ab, wäscht dieselbe mit Wasser, trocknet mit NaCl und destilliert das Lösungsmittel zuletzt im Vakuum ab.
Man erhält das 3P-Hydroxy-S.a-androstan-[l 6p,179-b]-1'- methyl4" - hydroxy] - butyl4'(R) - methyl - 4'- hydroxy-pyrrolidin als farblosen feinkristall'inen Rückstand.
Nach Umkristallisation aus Essigester erhält man 3,2 g das ist eine Ausbeute von 85% der Theorie. Es sind farblose Nadeln mit Fp: 164 - 1670C und [ab22 = - 9,90 (Methanol).
Beispiel 3
Eine Lösung von 0,8 g des nach Beispiel 1 hergestellten 3-Hydroxy-androst-5-en - [16ss3,17-b]-1' - [2"(S)-me- thyl-3 -carboxy]-propyl-4'(R)-methyl-4'-hydroxy - pyrrol- idon-5', gelöst in einer Mischung von 36 ml absolutem Tetrahydrofuran und 24 ml absolutem Benzol wird unter Rühren zu einer siedenden Lösung von 10 ml einer 105to- Eigen benzolischen Lösung von Natriumdihydro-42-me- tioxy-äthoxy)-alanat in 20 ml absolutem Benzol langsam getropft.
Nach 2stündigem Erhitzen unter Rückfluss wird wie bei Beispiel 2 beschrieben aufgeaSitet, wobei man 0,67 g Rohprodukt erhält, das beim Umkristallisie- ren aus Essigester 0,55 g, das sind 73% der Theorie 3,B- -Hydroxy-androst-en-[16ss,17b]-1'- [2"(S) -methyl4" -hydroxy]-butyl-4'(R)-methyl-4'-hydroxy-pyrrolidn vom Schmelzpunkt 145 - 1460C; [α]D20 = - 40,00 (Methanol), liefert.