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Verfahren zur Herstellung des neuen 7α-Methyl-16α-hydroxy-östrons und seines 3, 16-Diacetates
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3, 16-Diacetates der folgenden Formel
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worin R Wasserstoff oder eine Acetylgruppe bedeutet. Diese Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie an der kastrierten weiblichen Ratte bei subkutaner Verabreichung im Allen-Doisy-Test (Keratinisation der Vagina) eine höhere östrogene Wirkung auf als die entsprechenden 7- Desmethylverbindungen, bei gleichzeitiger schwacher Wirkung auf das Uterus-Wachstum (BülbringBurn-Test). Die Verbindungen sind auch durch eine hohe antigonadotrope Wirkung ausgezeichnet.
Diese besondere Verteilung der genannten spezifischen Wirkungen dieser östrogenen Stoffe machen sie für die Behandlung der verschiedensten Störungen des Zyklus, wie Dysmenorrhoeen und Polymenorrhoeen und bei
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re, wie z. B. Perchlorsäure, zum 3,16α-Diacylat des 16α-Hydroxy-7α-methyl-östrons isomerisiert und, wenn erwünscht, ein solches unter milden alkalischen Bedingungen zum 16α-Hydroxy-7α-methyl-östron verseift und, wenn erwünscht, in an sich bekannter Weise acyliert.
Bei Verwendung einer stark sauren Persäure, wie etwa Metachlorperbenzoesäure, kann das 3, 16-Di-
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tene rohe 3, 16-Diacylat des 16α-Hydroxy-7α-methyl-östrons kann auch eine gewisse Menge des bereits verseiften Produktes, d.h. des 7α-Methyl-16-hydroxy-östrons, erhalten. Dieses kann z.B. chromatographisch abgetrennt werden oder das Gemisch kann dadurch vereinheitlicht werden, dass man es in an sich bekannter Weise acyliert, z. B. mit Acetanhydrid und Pyridin oder mit Acetylchlorid und Pyridin acetyliert.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten 7a. -Methyl-östron-17-enolacylat-3-acylate lassen sich aus dem 7a-Methyl-östron in an sich bekannter Weise durch Enolacylierung erhalten. Das 7a-Methyl-östron kann nach an sich bekannten Methoden erhalten werden.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel in Form von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche diese Verbindungen zusammen mit pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägerstoffen, die für enterale, z. B. orale, oder parenterale Gabe geeignet sind, enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche
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Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Ver- änderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutische wertvolle Stoffe enthalten.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : Eine Lösung von 1, 0 77x-Methyl-östron in 10 ml Isopropenylacetat wird, nach Zugabe von 0, 625 ml einer durch Vermischen von 0, 4 ml konzentrierter Schwefelsäure mit 20 ml Isopropenylacetat hergestellten Katalysatorlösung, zum Sieden erwärmt. Innerhalb 1 h destilliert man 2, 5 ml des Lösungsmittels ab, setzt weitere 10 ml Isopropenylacetat und 0, 625 ml Katalysatorlösung zu und destilliert innerhalb 2 h erneut 9 ml Lösungsmittel ab.
Das Reaktionsgemisch wird auf 50C abgekühlt, mit einer Lösung von 1, 5 ml Pyridin in 10 ml Äther versetzt, mit Äther und Methylenchlorid 5 : I verdünnt, mit eiskalter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser neutral gewaschen, die Waschwasser mit Äther nachextrahiert und die getrockneten organischen Lösungen im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Das an-
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g)stehen. Das Reaktionsgemisch wird nach Zugabe von 50 ml Wasser mit Äther verdünnt, die wässerige Phase abgetrennt, mit Äther nachextrahiert, die organischen Lösungen mit 5%iger Kaliumjodid-, 15%iger Natriumthiosulfatlösung, mit eiskalter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Man erhält 1, 02 g rohes #1,3,5(10)-3,17-Diacetoxy- -7α-methyl-16,17-oxido-östratrien, das nach zweimaligem Umlösen aus Methylenchlorid-Petroläther 422 mg der reinen Verbindung vom F. 145 - 1470 liefert,
260 mg der letztgenannten Verbindung werden mit 2, 6 ml einer Mischung von 0, 2 ml 7010iger Perchlorsäure und 9, 8 ml 96tiger Essigsäure versetzt und 1 h bei 200 gerührt. Die leicht grünlich gefärbte Reaktionslösung verdünnt man mit Wasser, extrahiert mit Äther, wäscht zweimal mit eiskalter Natrium-
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oder durch Chromatographie an der vierzigfachen Menge Silicagel aufgetrennt wird. Das oben genannte Diacetat wird mit Benzol eluiert.
Es weist nach Umlösen aus Methylenchlorid-Äther-Petroläther einen F. von 138 bis 139 auf.
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Der Ausgangsstoff wird z. B. wie folgt hergestellt :
Zu einer Lösung von 250 mg Lithium in einer Mischung von 4, 6 g Diphenyl und 25 ml Tetrahydrofuran gibt man 0, 55 ml Diphenylmethan und 1 g 3-Oxo-7α-methyl-17-äthylendioxy-#1,4-androstadien unter Nachspülen mit 5 ml Tetrahydrofuran. Nach zweistündigem Kochen unter Rühren im Stickstoffstrom wird mit einer Eis-Methanol-Mischung abgekühlt und mit 2, 5 g Ammoniumchlorid versetzt. Dabei entfärbt sich die Lösung. 10 min später versetzt man mit 7, 5 ml Wasser und mit Benzol.
Dann wird mit verdünnter Kochsalzlösung gewaschen, mit Benzol nachextrahiert, getrocknet und im Vakuum eingedampft,
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einmal mit Benzol wiederholt. Den Rückstand chromatographiert man an 30 g Aluminiumoxyd (Aktivität Ici). Mit Benzol wird das 7a-Methylöstron eluiert, von dem man nach Umlösen aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch 350 mg erhält. Es schmilzt bei 233 - 236 , zeigt mit einem authentischen Vergleichspräparat keine Erniedrigung des Schmelzpunktes und hat auch ein identisches IR-Spektrum.
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Beispiel 2 : l g 7a-Methylöstron wird in 10 ml Acetanhydrid und Zugabe von 150 mg p-Toluol- - sulfonsäure gelöst, das Gemisch 2 h auf 1000 erwärmt und die abgekühlte Lösung auf Eiswasser gegossen.
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thyl-östratetraen erhalten.
Dieses wird in 50 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit 650 mg m-Chlor-perbenzoesäure versetzt und 3 h bei 20 stehen gelassen. Nach üblicher Aufarbeitung werden 1, 4 g des entsprechenden 16, 17-Epoxyds gewonnen. Diese Verbindung löst man in 20 ml Eisessig, der 0, 5 ml70%iger Perchlorsäure enthält, lässt die Lösung 1 1/2 h bei Raumtemperatur stehen, verdünnt sie hierauf mit Wasser und extrahiert sie mit Äther. Die organische Schicht wird mit eiskalter Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Man erhält so 1, 3 g rohes A'-
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Dioxan, 0, 8 ml o-Ameisensäureäthylester und 0, 04 ml absolutem Äthanol wird mit 0, 2 ml einer Lösung von 0, 25 ml konzentrierter Schwefelsäure in 5 ml Dioxan versetzt und 20 min bei 200 gerührt. Nach Zugabe von 0, 5 ml Pyridin wird das Lösungsmittel im Wasserstrahl- und Hochvakuum eingedampft, der Rückstand mit Wasser und Äther versetzt, die organische Schicht erneut mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Man erhält 590 mg eines gelben Öls, aus dem durch Chromatographie an neutralem Aluminiumoxyd (Aktivität II) 303 mg kristallines A3'3-ÄthoxY-7a-methyl- -17ss-acetoxy-19-nor-androstadien gewonnen werden.
Die Verbindung weist im IR-Spektrum unter an- derem Banden bei 5, 80, 6, 00, 6, 15, 8, 10, 8, 03, 9, 60 und 9, 75 p auf, Sie wird ohne Reinigung di- rekt in 10 ml Aceton gelöst, mit einer Lösung von 180 mg Natriumacetat in 1, 3 ml Wasser versetzt, auf zirka-150 abgekühlt und das Gemisch nach Zugabe von 255mg N-Brom-succinimid und 0, 2ml Eisessig 2h bei -15 bis -200 gerührt, Dann gibt man dem Reaktionsgemisch nacheinander eine Lösung von 300 mg Kaliumjodid in 1, 5 ml Wasser und 400 mg Natriumthiosulfat in 2 ml Wasser zu, verdünnt das Gemisch mit Äther, wäscht die organische Schicht mit Wasser, trocknet und dampft sie im Wasserstrahlvakuum ein.
Das erhaltene rohe #4-3-Oxo-6-brom-17ss-acetoxy-19-nor-androsten wird in 5ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 2 Tropfen konzentrierter Salzsäure 2 h unter Rückfluss gekocht. Die übliche Aufarbeitung liefert amorphes 7α-Methyl-östradiol-17-acetat, das im IR-Spektrum unter anderem Banden bei 2, 82, 5, 80, 6, 20 (6, 32), 6, 68, 8, 07, 9, 60 und 9, 75 aufweist.
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7trahydrofuran gelöst und die Lösung nach Zugabe von 0, 1 ml Phosphoroxychlorid 15 min unter Feuchtigkeitsausschluss stehen gelassen. Hierauf giesst man die Reaktionslösung auf 100 ml Eiswasser und 35 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung und extrahiert das Gemisch mit Äther. Die organische Schicht wird mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Das erhaltene farblose Öl (2, 10 g) wird anschliessend in Methylenchlorid gelöst und durch die 30fache Gewichtsmenge Aluminiumoxyd (Aktivität I) filtriert. Das erhaltene #1,3,5(10)-3-Tetrahydropyranyloxy-7α-methyl-17ss-
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Zweck löst man es in 100 ml Methanol, setzt eine Lösung von 2, 94 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser zu und kocht die gerührte Mischung 15 hunter Rückfluss. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend abgekühlt, unter starkem Rühren auf 350 ml Wasser gegossen, das ausgefallene kristalline Rohprodukt abgenutscht, mit Wasser gewaschen, in Äther aufgenommen, die Lösung einmal mit Wasser geschüttelt, getrocknet und unter Zugabe von 3 bis 5 Tropfen Pyridin im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Das anfallende rohe kristalline #1,3,5(10)-3-Tetrahydropyranyloxy-7α-methyl-17ss-hydroxy-östratrien (1,52 g) löst man in 15 ml Aceton, kühlt die Lösung auf 00 ab, versetzt sie unter Rühren und Kühlen mit 1, 3 ml einer 8n-Chromsäurelösung in verdünnter Schwefelsäure und nach zirka 1 min mit 3 g Natriumacetat. Dann wird das Reaktionsgemisch mit Wasser und Äther verdünnt, die wässerige Schicht abgetrennt und mit Äther nachextrahiert. Die organische Lösung wird mit eiskalter Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft.
Das erhaltene Rohprodukt liefert nach Umlösen aus Methylenchlorid-Äther und Chromatographie der Mutterlaugen insgesamt 1, 10 g reinen 7a-Methyl-östron-3-tetrahydropyranyläther vom F. 157 - 1590 ; IR-Spektrum : Banden unter anderem bei 5, 78, 6, 24, 6, 72, 8, 36, 8, 93, 9, 35, 9, 66 und 10, 34 je,
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Eine Suspension von 385 mg der erhaltenen Verbindung in 12 ml 7 Obiger Essigsäure wird darauf 15 min unter Rühren auf 600 erwärmt, Die Substanz löst sich und nach kurzer Zeit fängt das gebildete Produkt an, auszufallen. Das Gemisch wird auf Eis gegossen und mit Äther-Methylenchlorid (4 : 1) extrahiert.
Die mit eiskalter Natriumbicarbonatlösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschene or-
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thanol suspendiert, mit 1 ml einer 10'eigen wässerigen Kaliumbicarbonatlösung versetzt und 7 min unter Rückfluss gekocht. Die klare Lösung wird anschliessend im Wasserstrahlvakuum eingeengt und das nach
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: 1-GemischPATENTANSPRÜCHE :
1, Verfahren zur Herstellung des neuen 7α-Methyl-16α-hydroxy-östrons oder seines 3, 16-Diacetates, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 7α-Methyl-östron-17-enolacylat-3-acylat mit einer Per- säure behandelt, ein gegebenenfalls erhaltenes 16, 17-Oxido-7α-methyl-#1,3,5(10)-3,17-diacyloxy-östra- trien mit Eisessig in Gegenwart katalytischer Mengen einer starken Säure zum 3, 16-Diacylat des 7a-Me-
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milden alkalischen Bedingungen verseift.