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Verfähr en zur Herstellung von in 7 (8) -Stellung ungesättigten
11-Ketosteroiden bzw. von in 8 (9) -Stellung ungesättigten 11-Ketosteroiden_ . Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von in 7(8)-
bzw. 8 (9)-Stellung ungesättigten ii-Ketosteroiden durch Umlagerung von in 7 (8)-Stellung
ungesättigten 9, ii-Oxidosteroiden mit einem elektrophilen Mittel in Gegenwart eines
Äthers bzw. durch anschließende Behandlung der erhaltenen, in 7 (8)-Stellung ungesättigten
ii-Keto-gß-steroide mit einem sauren Mittel.
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Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren werden aus den in 7 (8)-Stellung
ungesättigten ii-Keto-gßsteroiden mit normaler Konfiguration am Kohlenstoffatom
14, d. h. mit trans-Verknüpfung der Ringe C und D, wie sie in den natürlichen Hormonen
vorliegt, die in 8 (j)-Stellung ungesättigten ii-Ketosteroide der gleichen Konfiguration
erhalten. Dieses Ergebnis ist überraschend, da bekannt ist, daß die in 8 (9)-Stellung
ungesättigten ii-Ketosteroide mit normaler Konfiguration am Kohlenstoffatom 14 außerordentlich
leicht zu den in 8 (9)-Stellung ungesättigten ii-Keto-i4-epi-steroiden umgelagert
werden.
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Es ist bereits bekannt, daß die in 7 (8)-Stellung ungesättigten g,
ii-Oxidosteroide in benzolischer Lösung mit Bortrifiuorid oder Eisen(III)-chlorid
direkt in die entsprechenden, in 8 (9)-SteIlung ungesättigten ii-Ketone umgelagert
werden können. Bei dieser Umlagerung ist es oft schwierig, die Endprodukte in
reiner
Form aus dem entstandenen Gemisch abzutrennen. Die gemäß der vorliegenden Erfindung
in der ersten Reaktionsstufe erfolgende Umlagerung zu ß, -y-ungesättigten Ketonen
ist demnach sehr überraschend und verläuft zudem, im Gegensatz zu der bekannten
direkten Umlagerung der in 7 (8)-Stellung ungesättigten g, ii-Oxidosteroide zu den
entsprechenden a, ß-ungesättigten ii-Ketonen, völlig einheitlich und in praktisch
quantitativer Ausbeute.
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Die Umlagerung der in 7 (8)-Stellung ungesättigten g, ii-Oxidosteroide
in die entsprechenden, in 7 (8)= Stellung ungesättigten ii-Keto-9ß-steroide läßt
.sich in Gegenwart beliebiger offenkettiger oder cyclischer Äther, wie Diäthyläther,
Tetrahydrofuran oder Dioxan, durchführen. Als elektrophile Mittel eignen sich beliebige
Stoffe, die zur Aufnahme eines Elektronenpaars befähigt sind, vor allem Bortrifluörid,
aber auch wasserfreies Eisen(III)-chlorid oder Zinkchlorid.
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Die erhaltenen ß, -y-ungesättigten Ketone lassen sich mit Säuren,
wie Mineralsäuren, organischen Sulfonsäuren oder Carbonsäuren, wie Essigsäure, mit
oder ohne Zusatz von Salzen oder Metallen, wie Zink, in einem wäßrigen oder wasserfreien
Mittel, z. B. in Alkoholen, Äthern oder Halogenkohlenwasserstoffen, ferner auch
mit sauren Salzen in Gegenwart von geeigneten Verdünnungsmitteln, wie Bortrifluorid
oder Eisen(III)-chlorid in Benzol, in die entsprechenden, in 8 (g)-Stellung ungesättigten
ii-Ketone umlagern. Besonders geeignet sind Säuren, die wenig zur Anlagerung an
Doppelbindungen neigen, wie Schwefelsäure oder wasserfreie p-Toluolsulfonsäure,
vorzugsweise in einem sauerstoffhaltigen . Lösungsmittel, wie Äther oder Dioxan.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten, in 7 (8)-Stellung ungesättigten
g, ii-0,idosteroide gehören der Cyclo-" pentanopolyhydrophenanthrenreihe an. Besondere
Bedeutung kommt den Abkömmlingen des Ergostans, Cholestans, Koprostans, Sitostans,
Stigmastans, Spirostans, Allospirostans, Cholans, Allocholans, Pregnans, Allopregnans,
Androstans und Testans zu. Im übrigen können die Ausgangsstoffe im Kern oder in
der Seitenkette substituiert sein, z. B. in 3-, 5-, 6-, i7-, 2o- .und bzw. oder
2i-Stellung durch freie öder funktionell abgewandelte Oxy- oder Oxogruppen, wie
Acyloxy-, z. B. Acetoxy-, Propionyloxy-, Benzoyloxy- oder Tosyloxygruppen, durch
Alkoxy-, z. B. Methoxy-oder Äthoxygruppen, durch acetalisierte Oxogruppen, ferner
durch freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl-, wie Nitril- oder veresterte
Carboxylgruppen, oder durch eine Lacton-, z. B. eine Butenolidgruppe. Die Ausgangsstoffe
weisen beliebige Konfigurationen auf und können auch Doppelbindungen, z. B. in der
5 (6)- oder 22 (23)-Stellung, enthalten.
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Je nach den Ausgangsstoffen sind die erhaltenen. Ketone therapeutisch
verwendbar oder wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung von wirksamen Steroiden
mit einem sauerstoffhaltigen Substituenten in der ii-Stellung, z. B. des 4-Pregnen-i7a,
2i-diol-3, 1i, 2o-trions (Cortison).
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Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Zwischen
Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm und
Kubikzentimeter. Beispiel z Man versetzt eine Lösung aus 2 Gewichtsteilen 3ß-Acetoxy-g,
iia-oxido-7 (8), 22(23)-ergostadien vom F. = Zoo bis 2oi° in 8o Volumteilen absolutem
bioxan mit o,4 Volumteilen einer frisch destillierten Bortrifluorid-Äther-Komplexverbindung,
die 24 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt und dann unter Rühren in eine Mischung
aus 4o Volumteilen gesättigter Natriumbicarbonatlösung und r2o Volumteilen Wasser
gegossen wird. Der entstandene schwachgelbliche, pulvrige Niederschlag wird abgesaugt;
mit Wasser nachgewaschen und in noch feuchtem Zustand in einer Mischung aus
50 Volumteilen Äceton und 30 Volumteilen Äther gelöst. Die erhaltene
klare Lögung wird bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt und einige Zeit
bei -io° aufbewahrt: Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und mit kaltem Aceton
gewaschen; die Mutterlauge wird erneut eingeengt. Insgesamt werden i,go Gewichtsteile
3ß-Acetoxy-ii-keto-7(8)., 22(23)-gß-ergostadien vom F. = 145 bis i47° erhalten.
Die Verbindung zeigt die spezifische Drehung [a]D =-i44° (in Chloroform) und im
Ultraviolettspektrum bei etwa 295 m ,u ein die isolierte Ketogruppe kennzeichnendes
Maximum (log s = 2,o7). Beispiel 2 Zu einer Suspension aus i Gewichtsteil 3ß-Acetoxy-g,
iia-oxido-7(8), 22(23)-ergostadien in 50 Volumteilen Diäthyläther gibt man
o,2 Volirmteile der destillierten Bortrifluorid-Äther-Komplexverbindung. Die Reaktionslösung
wird 24 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt und in den ersten Stunden gelegentlich
umgeschüttelt. Nach etwa 3 Stunden ist die Oxidoverbindung vollständig gelöst. Nach
Ablauf der Reaktionszeit wird die farblose Lösung mit Äther verdünnt, mit Natriumbicarbonatlösung
und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält i Gewichtsteil eines
kristallisierten, farblosen Rückstandes vom F. = 14o bis i44°, der aus nahezu reinem
3ß-Acetoxy-il-keto-7(8), 22 (23)-gßergostadien besteht. Beispiel 3 Zu einer Suspension
aus i,87 Gewichtsteilen 3 ß-Acetoxy-g, iia-oxido-7(8), 22(23)-ergostadienvomF. =2o3
bis 2o6° in 75 Volumteilen frisch über Natrium destilliertem Äther gibt man
0,3 Volumteile der destillierten Bortrifluorid-Äther-Komplexverbindung und
bewahrt gut verschlossen 4 Stunden bei Zimmertemperatur auf. Durch gelegentliches
Umschütteln während der ersten il/, Stunden wird die Oxidoverbindung in Lösung gebracht.
Nach Ablauf der Reaktionszeit wird die klare, schwachgelbe Lösung mit Äther verdünnt,
mit Natriumbicarboriatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man
erhält 1,86 Gewichtsteile des 3ß-Acetoxy-ii-keto-7(8), 22(23)-gß-ergostadiens als
weißen kristallisierten Rückstand vom F. = 144 bis r46°.
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Zur Umlagerung in das a, ß-ungesättigte Keton wird das erhaltene Rohprodukt
in ioo Volumteilen absolutem Äther gelöst und mit einer Lösung aus i Volumteil konzentrierter
Schwefelsäure in 25 Volumteilen
absolutem Äther versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 6 Stunden im Dunkeln bei Zimmertemperatur aufbewahrt. Dann wird die hellgelbe
Lösung mit Äther verdünnt, mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Man erhält ein festes, schwach gelbgefärbtes Rohprodukt, das im
Ultraviolettspektrum ein Maximum bei 253 m,u (log E = 3,88) aufweist, was einem
Gehalt von 85 °/o an a, ßzungesättigtem Keton entspricht.' Durch Umkristallisieren
aus Äthanol erhält man das reine 3ß-Acetoxy-ii-keto-8(g), 22 (23)-ergostadien vom
F. = i3= bis 131,5°; [a]D = -I-112° (in Chloroform), welches im Ultraviolettspektrum
ein starkes Absorptionsmaximum bei 253 mA (log e = 3,95) besitzt.
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An Stelle von konzentrierter Schwefelsäure kann zur Umlagerung auch
eine gleiche Menge wasserfreie p-Toluolsulfonsäure verwendet oder in der nachfolgend
beschriebenen Weise gearbeitet werden.
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1,35 Gewichtsteile des nach der im Beispiel 2 angegebenen Vorschrift
bereiteten rohen 3ß-Acetoxy-iiketo-7(8), 22(23)-gß-ergostadiens werden in ioo Volumteilen
frisch destilliertem absolutem Dioxan gelöst und mit einer Lösung aus i Volumteil
konzentrierter Schwefelsäure in i0: Volumteilen absolutem Dioxan versetzt und gut
vermischt. Die Lösung wird 4 Stunden bei Zimmertemperatur aufbewahrt, dann in eine
Lösung aus 4 Gewichtsteilen Natriumbicarbonat in Zoo Volumteile Wasser gegossen
und 2 Stunden bei o° aufbewahrt. Die entstandene weiße, körnige Fällung wird abgesaugt,
gut mit Wasser gewaschen, in Benzol aufgenommen, getrocknet und die benzolische
Lösung_im Vakuum eingedampft. Man erhält 1,35 Gewichtsteile eines festen gelblichen
Rückstandes, der auf Grind des Ultraviolettspektrums etwa 8o °/o 3ß-Acetoxy-ii-keto-8(g),
22(23)-ergostadien (log E = 3,86 bei 253 m,u) aufweist. Das Rohprodukt wird in 27
Volumteilen heißem Äthanol gelöst und 14 Std. bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Dann wird von Spuren eines schwerlöslichen Nebenproduktes abfiltriert und das Filtrat
weiter eingeengt. Man erhält daraus das reine 3ß-Acetoxy-ii-keto-8(g), 22(23)-gßergostadien
in gut ausgebildeten Nadeln vom F. = 131 bis 131,5°; [a]D = -I-112° (in Chloroform).
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Eine Lösung aus o,ioo Gewichtsteilen 3ß-Acetoxy-ii-keto-7(8), 22(23)-gß-ergostadien
in 5 Volumteilen Chloroform wird mit 5 Volumteilen bei -io° mit Salzsäure gesättigtem
Chloroform versetzt und 2 Stunden bei 25° aufbewahrt. Die farblose Reaktionslösung
wird dann in Natriumbicarbonatlösung gegossen, mit Äther verdünnt und nach dem Abtrennen
-der wäßrigen Schicht mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene
schwachgelbe, halbfeste Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert, wobei man
in guter Ausbeute Kristalle vom F. = 104 bis 1o7° erhält, die auf Grund des Ultraviolettspektrums
61 °/a 3ß-Acetoxy-ii-keto-8(g), 22(23)-ergostadien enthalten.
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Eine Suspension aus o,5 Gewichtsteilen 3ß-Acetoxy-ii-keto-7(8), 22(23)-gß-ergostadien
in 2o Volumteilen Eisessig wird mit i Gewichtsteil Zinkstaub versetzt und 2 Stunden
am Rückflußkühler gekocht, wobei nach Ablauf der halben Reaktionszeit nochmals o,5
Gewichtsteile Zinkstaub zugesetzt werden. Nach dem Abkühlen wird vom Zink abgegossen,
mit Äther verdünnt und ätherische Lösung mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und
Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält einen kristallinen Rückstand,
der auf Grund des Ultraviolettspektrums 76 °/o a, ß-ungesättigtes Keton enthält
(log e = 3,83 bei 255 m,u). Nach dem Abtrennen einer kleinen Menge eines hochschmelzenden,
schwerlöslichen Nebenproduktes erhält man aus Äthanol das reine 3ß-Acetoxy-ii-keto-8(g),
22(23)-ergostadien vom F. = 131 bis 13=,5°.
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0,5 Gewichtsteile 3ß-Acetoxy-ii-keto-7(8), 22(23)-gß-ergostadien werden
in 2o Volumteilen Eisessig. 3 Stunden auf ioo° erhitzt. Die entstandene goldgelbe
Lösung wird abgekühlt, in ioo Volumteile Wasser gegossen, der gelbe, feste Niederschlag
abgesaugt und im Vakuum über Calciumchlorid getrocknet. Das erhaltene.. Rohprodukt
enthält auf Grund des Ultraviolettspektrums etwa 70 °/0 3ß-Acetoxy-ii-keto-8(g),
22(23)-ergostadien (log s = 3,79 bei 225 mA .
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In ähnlicher Weise kann die Reaktion auch unter Zusatz von Zinkacetat
durchgeführt werden. Man erhält ein in allen Eigenschaften dem obigen gleiches Rohprodukt.
Beispiel 4 Zu einer Lösung aus 0,5 Gewichtsteilen 3ß, i7ß-Diacetoxy-g, iia-oxido-7(8)-androsten
vom F. = 146 bis 15o° in 2o Volumteilen absolutem Äther gibt man o,i Volumteil der
Bortrifluorid-Äther-Komplexverbindung und läßt 24 Stunden bei Zimmertemperatur stehen.
Dann wird das Reaktionsgemisch mit Äther verdünnt, mit Natriumbicarbonätlösung und
Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 0,5 Gewichtsteile eines
bei 129 bis 14o° schmelzenden kristallinen Rückstandes. Nach dem Umkristallisieren
aus wäßrigem Aceton und Äther schmilzt das reine 3ß, 17ß-Diacetoxy-ii-keto-7(8)-gß-androsten
bei 146 bis 14g°. Bei langsamem Erhitzen tritt bereits während des Schmelzens Umwandlung
in eine höhenschmelzende Substanz ein. Die reine Substanz vom F. = 146 bis 14g°
zeigt bei 2g5. m,u ein die isolierte Ketogruppe kennzeichnendes A1i"sorptionsmaximum
bei 295 m,Y (log e = 1,g8), die spezifische Drehung [a]D = -175° (in
Chloroform) und gibt mit dem reinen 3ß, i7ß-Diacetoxy-g, iia-oxido-7(8)-androsten
vom F. = 152 bis 153,5° eine deutliche Schmelzpunkterniedrigung.
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Zur Umlagerung wird eine Lösung aus 0,25 Gewichtsteilen des
rohen 0,17ß-Diacetoxy-ii-keto-7(8)-gßandrostens in io Volumteilen absolutem Äther
bei Zimmertemperatur mit 2 Volumteilen einer Lösung aus i Volumteil konzentrierter
Schwefelsäure in 25 Volumteilen Äther versetzt. Nach 5 Stunden wird mit Äther verdünnt,
mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, die Ätherlösung getrocknet und
eingedampft. Man erhält 0,25 Gewichtsteile eines kristallisierten weißen
Rückstandes. Durch Umkristallisieren aus Methanol gewinnt man daraus das reine 3ß,17ß-Diacetoxy-ii-keto-8(g)-androsten
vom F. = 177,5 bis 17g°, welches bei 252 m,u ein starkes Absorptionsmaximum (log
s = 3,96) aufweist; [a]D = -I- 93' (in Chloroform).
Beispiel
5 Zu einer Lösung aus 0,5 Gewichtsteilen 3ß-Acetoxy-g, ii-oxido-7(8)-cholesten
vom F: = 131 bis i33° in 2o Volumteilen frisch über Natrium destilliertem Äther
gibt man bei Zimmertemperatur o,o8 Volumteile der destillierten Bortrifluorid-Äther-Komplexverbindung.
- Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch, wie im Beispiel 5 beschrieben, aufgearbeitet.
Nach dem eindampfen der ätherischen Lösung bleiben 0,51 Gewichtsteile rohes; kristallisiertes
B.ß-4£etoxyii-keto-7(8)-gß-cholesten zurück. Durch Umkristallisieren aus Aceton
und Äther-Methanol erhält man die in feinen Nadeln kristallisierende reine Verbindung
vom F. = iiZ bis -113°; [a]D = -133° (in Chloroform), welches bei 295 mit
ein isolierte Ketogruppen kennzeichnendes Absorptionsmaximum (log s =. 2,i) aufweist.
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Zu einer dsung aus o,2 Gewichtsteilen 3ß-Acetoxy-ii-keto-7(8)-gß-cholesten
in io Vcslumteilen absolutem Äther gibt man 2 Volumteile einer Lösung aus i Volumteil
konzentrierter Schwefelsäure und 25 Volumteilen absolutem Äther und bewahrt 6 Stunden
im Dunkeln bei Zimmertemperatur auf. Das Reaktionsgemisch wird dann mit Äther verdünnt
und mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen; die Ätherlösung wird getrocknet
und eingedampft. Der Rückstand besteht aus nahezu reinem 3ß-Acetoxy-ii-keto-8(g)-cholesten.
Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt die Verbindung bei 104 bis 1o6°;
[a]D = -r 126° (in Chloroform). Sie zeigt bei 252.mlz ein starkes Absorptionsmaximum.
.(log s = 3,92). -