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Verfahren zur Herstellung von Oxyhydrophenanthrencarbonsäuren und
ihren Derivaten Es ist schon ein `'erfahren zur Herstellung von Oxyhydrophenanthrencarbonsäuren
und ihren Derivaten vorgeschlagen worden, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß
man i-Ketohydrophenanthrene, die in 2-Stellung neben einem Kohlenwasserstoffrest
eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe und in 7-Stellung eine freie phenolische
Hydroxylgruppe oder eine in eine solche überführbare Gruppe enthalten, zwecks Einführung
eines Kohlenwasserstoffrestes in i-Stellung mit einer entsprechenden metallorganischen
Verbindung umsetzt, die entstandene tertiäre Hydroxylgruppe direkt oder indirekt
entfernt und gegebenenfalls die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe in 2-Stellung
und bzw. oder den Substituenten in 7-Stellung in eine freie Carboxyl- bzw. Hydroxylgruppe
überführt und nichtaromatische mehrfache Kohlenstoffbindungen auf beliebigen Reaktionsstufen
nach der Umsetzung mit der metallorganischen Verbindung hydriert.
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Dieses Verfahren ist, namentlich unter Berücksichtigung der Tatsache,
daB die Herstellung der erforderlichen Ausgangsstoffe langwierig und vielstufig
ist, relativ umständlich. So sind zur Gewinnung der Ausgangsstoffe sieben Stufen
erfordeilich, wenn
man von i-(ß-Halogenäthyl)-6-methoxynaplitlialin
(vgl. W. E. Bachmann, American Chemical Society Bd. 61, S. 97-1 .-i9392 und Bd.
62, S. 824;194o;) ausgeht.
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Es wurde nun gefunden, daß man die gleichen Endprodukte auf einem
wesentlich kürzeren Wege erhält, wenn man Derivate des Naphthalins, die in 6-Stellung
eine in ein phenolisches Hydroxyl überführbare Gruppe, in 2-Stellung i kondensationsfähiges
Wasserstoffatom und in i-Stellung die Gruppe
aufweisen, in der 1 eine Alkylenbrücke, R, Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest,
R2 eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe und R3 einen substituierten oder
unsubstituierten Kohlenwasserstoffrest bedeuten, mit :Mitteln behandelt, die direkt
oder indirekt einen Ringschluß bewirken, wenn nötig, eine entstandene tertiäre Hydroxylgruppe
sofort oder über Zwischenprodukte entfernt, und gegebenenfalls hydrierende und bzw.
oder solche Mittel einwirken l.ißt, die den in ein phenolisches Hydroxyl überführbaren
Substituenten bzw. die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe in eine freie Hydroxv1-
bzw. Carboxylgruppe überführen.
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Das vorliegendeVerfahren ist relativ einfach und weist überdies besonders
den Vorteil auf, daß die erforderlichen Ausgangsstoffe leicht herstellbar sind.
So kann man sie erhalten, wenn man z. B. i-(ß-Halogenäthyl)-naphthaline, welche
in 6- Stellung eine in ein phenolisches Hydroxy1 überführbare Gruppe enthalten,
mit aliphatischen ß-Ketocarbonsäuren, deren Carboxylgruppe funktionell abgewandelt
ist und die in a-Stellung mindestens i Wasserstoffatom aufweisen, umsetzt. Der Substituent
in 6-Stellung kann beispielsweise eine durch Methanol, Äthanol, Phenole, Benzylalkohole
od. dgl. verätherte oder eine durch organische oder anorganische Säuren veresterte@Hydroxylgruppe,
eine Nitro- oder Aminogruppe oder i Halogenatom sein. Die Ausgangsstoffe können
im Kern teilweise hydriert sein und sowohl in diesem als auch in der Seitenkette
weitere Substituenten aufweisen. Die Gewinnung solcher Ausgangsstoffe, in denen
R, einen Kohlenwasserstoffrest darstellt, kann unmittelbar durch Umsetzung mit den
entsprechend substituierten ß-Ketocarbonsäurederivaten erfolgen. Stellt man dagegen
zunächst Verbindungen her, in denen R, Wasserstoff bedeutet, so läßt sich der Kohlenwasserstoffrest
auch nachträglich in bekannter Weise einführen.
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Ausgehend von 6-Methoxy-i-(ß-bromäthyl)-naphthalin sei zum Vergleich
nachstehend der bekannte und der neue zum 7-Methoxy-i-ätllyl-i-oxy-2-niethyl-2-carbomethoxy-i,
2, 3, 4-tetrahydroplienanthren bzw. 7-Methoxy- i - äthyliden - 2 - methyl- 2 - carbometlioxyi,
2, 3, 4-tetrahydrophenanthren (s. Beispiel 3) führendeWeg wiedergegeben (s. Seite
3) Verfahrensgemäß werden die Ausgangsstoffe mit .Mitteln behandelt, die direkt
oder indirekt einen Ringschluß bewirken. Beim direkten Ringschluß wird je nach den
Kondensationsmitteln und bzw. oder Reaktionsbedingungen Wasser abgespalten oder
es werden zunächst tertiäre Carbinolverbindungen gebildet. Die neu entstandene tertiäre
Hydroxylgruppe kann gegebenenfalls nachträglich sofort oder über Zwischenprodukte
entfernt werden. Dies kann beispielsweise unter Bildung einer Kohlenstoffdoppelbindung
geschehen. Hierzu spaltet man z. B. direkt Wasser ab oder ersetzt die Hydroxyl=
gruppe zunächst durch Halogen oder einen sonstigen Ester- oder Ätherrest. Anschließend
läßt sich eine derart umgewandelte Hydroxylgruppe beispielsweise durch thermische
Zersetzung oder durch Behandlung mit säure- bzw. alkoholabspaltenden Mitteln abspalten.
Die Entfernung der Hydroxylgruppe oder des Halogenatoms kann aber auch durch Reduktion,
z. B. mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators oder auch
mit jodwasserstoffsäure in Gegenwart von Eisessig, vorgenommen werden. Die beim
direkten Ringschluß entstehenden Doppelbindungen können jeweils mit Wasserstoff
abgesättigt werden.
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Soll der Ringschluß indirekt erfolgen, so wird zuerst die Ketogruppe
entweder direkt mit Hilfe von Reduktionsmitteln in eine sekundäre oder tertiäre
Carbinolgruppe übergeführt oder durch Umsetzung mit Organometallverbindungen, wie
Alkyl-, Alkenyl- oder Alkiiiylmagnesiumhalogenideii, Alkinylalkaliverbindungen u.
dgl. und hierauf Wasser abgespalten. Auch hier kann der Ringschluß direkt oder über
Zwischenprodukte erfolgen.
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Als kondensierende Mittel kommen u. a.'mehr oder weniger konzentrierte
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Phosphoroxychlorid, Phosphorpentoxyd, allein oder
im Gemisch oder in Gegenwart geeigneter Lösungsmittel, wie Eisessig oder Benzol,
in Frage. Gleichzeitig mit dem Ringschluß kann auch eine Verseifung hydrolysierbarer
Gruppen stattfinden. Dies ist z. B. dann der Fall, wenn das verwendete Kondensationsmittel
wasserhaltig ist und im Ausgangsstoff beispielsweise sekundär gebundene Carbalkoxygruppen
vorliegen, die sich bekanntlich oft leichter zu freien Carboxylgruppen verseifen
lassen als tertiär gebundene Carbalkoxygruppen.` Etwa noch vorhandene in phenolische
Hydroxylgruppen überführbare Gruppen sowie funktionell abgewandelte Carbonsäuregruppen,
z. B. Nitril- oder Carbalkoxygruppen, werden gegebenenfalls in freie Hydroxyl- bzw.
Carboxylgruppen übergeführt. Hierzu verwendet man, insbesondere beim Vorliegen von
Estern und Äthern, hydrolysierend wirkende Mittel, ferner Aluminiumhalogenide, Pyridinsalze
u. dgl. Im Falle der Abspaltung von Benzylgruppen od: dgl. können aber auch reduzierende
Mittel Anwendung finden.
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Die so gewonnenen Oxyliydrophenanthrencarbonsäuren bzw. ihre Derivate
lassen sich gegebenenfalls noch in ihre Carbonsäure- und bzw. oder Phenolester bzw.
Phenoläther überführen. Ferner können freie Carbonsäuren in carbonsaure Salze umgewandelt
werden.
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Die Endprodukte sollen therapeutische Verwendung finden oder als Zwischenprodukte
dienen.
. Beispiel i 5 Teile 5-F,6'-Methoxynaphthyl-i']-3-methyl-3-carliomethox5-pentan-2-on
der Formel
werden unter Rühren einige Stunden mit 25 Teilen Phosphorsäure behandelt. Nach beendeter
Cyclisierung wird das Reaktionsgemisch in viel Wasser gegossen und das ausgefallene
ölige Produkt in Äther aufgenommen. Man dampft die neutralgewaschene und getrocknete
ätherische Lösung ein und versetzt den Rückstand mit wenig Methylalkohol. Es kristallisiert
nach einiger Zeit das 7-Methoxy-i-methylen-2-metli5'1-2-carbomethoxy-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren
der Formel
aus. Nach dem Umkristallisieren aus Isopropyläther schmilzt es bei 98 bis ioo°.
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Zwecks Verseifung der Carboxylgruppe wird i Teil dieser Verbindung
in einem Gemisch von 3 Teilen Kaliumhydroxyd, 0,5 Teilen Wasser und o,5 Teilen llethvlalkohol
kurze Zeit im Olbad auf iSo' erhitzt. Hierauf nimmt man das Reaktionsgemisch in
Wasser auf, siiuert die Lösung an und erhält auf diese Weise das 7-1letlioxy-i-methylen-2-metliyl-2-c.irboxy#-i,
2, 3, 4-tetrahydrophenanthren. Es schmilzt, aus Aceton umkristallisiert, bei i89°.
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Durch Hvdrierung in wäßrig-alkoholisch-alkalischer Lösung in Gegenwart
eines Nickelkatalysators läßt es sich in das 7-Methoxy-i, 2-dimethyl-2-carl>oxyi,
2 , 3, 4-tetrahydrophenanthren vom F. - 228° überführen. Diese Säure kann durch
Kochen mit einem Eisessig-Salzsäure-Gemisch in das 7-Oxy-i, 2-dimethyl-2-carboxy-i,
2, 3, 4-tetrahydrophenanthren umgewandelt werden. Aus verdünntem Alkohol umkristallisiert
schmilzt es bei 249 bis 25o°.
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Statt den Ringschluß direkt vorzunehmen, kann zunächst der Ausgangsstoff
z. B. mit katalytisch angeregtem oder naszierendem Wasserstoff oder einem Aluminiumalkoholat
oder -phenolat in Gegenwart von Isopropylalkohol zum 5-(6'-Methoxynaphthyl-i')-3-methyl-3-carbomethoxypentan-2-ol
reduziert und diese Verbindung hierauf mit Ringschluß bewirkenden Mitteln behandelt
werden. Die Reduktion der Ketozur Carbinolgruppe läßt sich aber auch durch Umsetzung
mit einer geeigneten Organometallverbindung wie 1sot)roiivlmaznesiumbromid vornehmen.
Zwecks Gewinnung des Ausgangsmaterials kann beispielsweise wie folgt vorgegangen
werden: Eine Mischung von 15 Teilen Kalium mit 3o Teilen Methylalkohol und
25 Teilen Benzol wird mit 8,25 Teilen Acetessigsäuremethylester versetzt und bis
zur klaren Lösung erwärmt. Hierauf gibt man zurgekühlten Lösung 79,5 Teile i-[ß-Bromäthyl]-6-methoxynaphthalin
und erhitzt mehrere Stunden am Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird mit Eisessig angesäuert,
die Lösungsmittel werden abgedampft und der überschüssige Acetessigester wird im
Hochvakuum entfernt. Der Rückstand zeigt eine positive Farbreaktion mit Ferrichlorid.
Zwecks Methylierung löst man in 3oo Teilen Benzol und kocht die Lösung mit aus 7
Teilen Natrium erhaltenem Natriummethylat kurz auf, kühlt und läßt 15o Teile Methyljodid
zutropfen. Nach beendeter Reaktion wird das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden am Rückflußkühler
erhitzt. Hierauf gießt man in verdünnte Essigsäure und nimmt in Äther auf. Das so
erhaltene 5-(6'-Methoxynaphthyl-i')-3-methyl-3-carbomethoxypentan-2-on läßt sich
bei 192 bis i95° / o,ii mm unzersetzt destillieren und zeigt keine Farbreäktion
mit Ferrichlorid.
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Beispiel 2 5 Teile 6-[6'-Methoxynaphthyl-i']-4-methyl-4-carbomethoxvhexan-i-on
der Formel
(erhalten z. B. durch Umsetzung von i-(f3-Jodäthyl)-6-methoxynaphthalin mit Propionylessigsäuremethylester
und anschließende Methylierung des so entstandenen Produktes) werden mit einem Gemisch
von 9 Teilen ioo%iger Phosphorsäure und 9 Teilen 95°/oiger Schwefelsäure behandelt.
'Man rührt, bis eine homogene Lösung entstanden ist und läßt hierauf einige Stunden
stehen. Das rotbraun gefärbte Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen und das abgeschiedene
0l in Äther aufgenommen. Man wäscht die ätherische Lösung neutral, trocknet und
dampft sie ein. Der Rückstand wird mit Isopropyläther versetzt, wobei das 7-Methoxy-i-äthyliden-2-methyl-2-carbomethoxyi,
2, 3, 4-tetrahydrophenanthren vorn F. = 98 bis 1i6° auskristallisiert.
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i Teil dieser Verbindung wird in io Teilen Eisessig gelöst und mit
Hilfe von o,i Teil Palladiumtierkohle hydriert. Es wird die für i Mol berechnete
Menge Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft ein und
erhält auf diese Weise das 7-Methoxy-i-äthyl-2-carbomethoxy-2-methyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren.
Dieses läßt sich durch Erhitzen auf 200° mit Kalilauge zum 7-NIethoxy-i-äthyl-2-carboxy-2-methyl-i,
2, 3, 4-tetrahydrophenanthren verseifen, das aus Aceton umkristallisiert, bei 225
bis 228° schmilzt. Durch Erhitzen mit Pvridinchlorliydr;
it ;iuf
17o bis i8o' wird die Nlethoxygruppe gespalten. Das entstehende 7-Oxy-i-äthyl-2-carboxy-2-methyl-i,
2, 3, 4-tetrahydrophenanthren schmilzt, aus verdünntem Methylalkohol umkristallisiert,
bei toi bis 203°. Es läßt sich auch durch einmalige Verseifung von 7-.#lethoxy-i-äthyl-2-carbomethoxy-2-methyl-i,
2, 3, 4-tetrahydrophenanthren beim Erhitzen mit nietliylalkoholischer Kalilauge
im geschlossenen Rohr erhalten.
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Zu analogen Endprodukten gelangt man auch, wenn von anderen 6-(6'-Alkoxynaphtliyl-i')-4-alkyl-4-carbalkoxyhexan-3-onen
bzw. von anderen 4-Carbonsäurederivaten, z. B. von Nitrilen, ausgegangen wird. An
Stelle von Derivaten des Acetessigesters und seiner Homologen können z. B. auch
solche des ß-Ketoadipinsäureesters oder in dem, die Seitenkette tragenden Ring,
partiell hydrierte Naphthalinverbindungen, die zumindest i kondensationsfähiges
Wasserstoffatom in 2-Stellung aufweisen, als Ausgangsstoffe verwendet werden. Auch
solche Ausgangsstoffe sind zulässig, deren N aplithalinkern oder Äthylenbrücke noch
weiterhin durch Alkyl, Halogen od. dgl. substituiert ist.
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Für die Ringkondensation können an Stelle eines Gemisches von Phosphorsäure
und Schwefelsäure z. B. auch Phosphorsäure, Schwefelsäure, Phosphorpentoxyd oder
Phosphoroxychlorid allein oder in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels wie
Eisessig oder Benzol verwendet werden.
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Die erhaltenen Oxycarbonsäuren bzw. ihre Ester lassen sich in die
entsprechenden Phenolester oder -äther beispielsweise in die Propionate, Butyrate,
Palmitate oder Benzoate bzw. in die Methoxy- oder Äthoxyverbindungen überführen.
Auch wasserlösliche Salze, beispielsweise Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze
können ;ins den freien oder an der Phenolgruppe veresterten bzw. verätherten Oxycarbonsäuren
hergestellt werden.
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Beispiel 3 66 Teile 6-'(6'-@lethoxyiiaphthyl-i')-4-methyl-4-carbometlioxyhexan-3-on
werden mit i5oo Teilen eiskalter 8o°/oiger Schwefelsäure versetzt und bis zur vollständigen
Lösung bei o° geschüttelt. Die Reaktion tritt sofort unter Bildung einer rotbraunen
Färbung ein. Nach einigen Stunden wird auf Eis gegossen und das ausgefallene Reaktionsprodukt
in Äther aufgenommen. Die neutral gewaschene Ätherlösung hinterläßt nach dem Verdampfen
ein bräunliches 01, das mit Isopropyläther versetzt kristallisiert (21 Teile).
Durch Umlösen aus Alkohol wird daraus das reine 7-Methoxy-i-oxyi-äthyl-2-methyl-2-carbomethoxy-i,2,3,
4-tetrahydrophenanthren vom F. = 127 bis i28° und der Formel
erhalten. Aus den Mutterlaugen läßt sich in der Kälte eine weitere Kristallfraktion
(8,4 Teile) isolieren, die mehrmals aus Alkohol umkristallisiert bei 152
bis i53,5° schmilzt und das epimere 7-Mettioxy-i-oxy-i-äthyl-2-methyl-2-carbomethoxy-i,
2, 3, 4-tetrahydrophenanthren darstellt. Aus den letzten Mutterlaugen können schließlich
nach Eindampfen, Umkristallisieren aus Methanol und Chromatographieren an Aluminiumoxyd
die beiden isomeren 7-Methoxy-i-äthyliden-2-methyl-2-carbomethoxy-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthrenevom
F. = 117 bis i18° bzw. 134 bis 135° isoliert werden.
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25 Teile eines Gemisches der beiden epimeren 7-Methoxy-i-oxy-i-äthyl-2
-methyl- 2-carbomethoxy-1, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthrene werden mit o,5 Teilen
Jod und 25o Teilen Chloroform i% Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Man gießt die
Reaktionsmischung in Wasser, entfernt das Jod mit Thiosulfatlösung, trocknet das
Lösungsmittel und verdampft es. Aus dem Rückstand lassen sich die beiden isomeren
7 - Methoxy- i -äthyliden- 2 -methyl - 2 - carbomethoxy-1, 2,3, 4-tetrahydrophenanthrene
vom F. =117 bis 118° bzw. 134 bis 135° abtrennen. Die beiden ungesättigten Ester
werden auf diese Weise im Verhältnis i : i gebildet. Wird die Wasserabspaltung mit
Ameisensäure allein statt mit Jod in Chloroform vorgenommen, so ergibt die Aufarbeitung
i/s des Isomeren vom F. = 117 bis 118° und s/$ des Isomeren vom F. = 134 bis 135°.
Dieses .läßt sich teilweise etwa wie folgt in jenes überführen: 25 Teile des ungesättigten
Esters vom F. = 134 bis i35° werden mit 3o Teilen Chloroform und 0,05 Teilen
Jod 2 Stunden auf dem Wasserbad unter Rückfluß gekocht. Dann wird wie üblich aufgearbeitet.
Es werden gleiche Teile der ungesättigten Ester vom F. = 134 bis 135° und vom F.
= 117 bis 118° erhalten.
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27 Teile eines Gemisches der beiden ungesättigten Ester vom F. = 117
bis 118° bzw. 134 bis 135° werden bei ,140' in eine Mischung von 53 Teilen Kaliumhydroxyd,
15 Teilen Wasser und 15 Teilen Alkohol eingetragen. Die Temperatur läßt man auf
17o° steigen. Dabei fallen die festen Kaliumsalze der beiden isomeren ungesättigten
Säuren in praktisch quantitativer Ausbeute aus. Die wäßrige Lösung der Kaliumsalze
wird nun zur Entfernung geringer Mengen Ausgangsmaterial mit Äther ausgeschüttelt
und angesäuert. Die so erhaltenen zwei isomeren 7-Methoxyi-äthyliden-2-methyl-2-carboxy-1,
2, 3, 4-tetrahydrophenanthrene können durch fraktionierte Kristallisation aus Alkohol
gereinigt werden. In reinem Zustand weisen sie den F. = i8o bis 181° bzw. toi bis
2o2° auf. Beide Säuren schmelzen unter Zersetzung.
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15 Teile eines Gemisches dieser beiden ungesättigten Säuren werden
in 7oo Teilen Wasser und 2o Teilen Natriumhydroxyd gelöst und mit'zo Teilen Nickelkatalysator
bei 50° und Normaldruck hydriert. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff
kommt die Hydrierung zum Stillstand. Die alkalische Lösung wird dann angesäuert
und die körnig ausgefallenen 7-Methoxy-i-äthyl-2-methyl-2-carboxy-1, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthrene
werden abgenutscht und aus Aceton umkristallisiert. Es werden 12,7 Teile der physiologisch
wirksamen Säure vom F. = 224 bis 226° und 1,3 Teile der isomeren Säure vom F. =
igi bis 193° erhalten. Wird kein genügend großer Überschuß
an Alkalihydroxyd
während der Hydrierung verwendet, so sinkt die Ausbeute an physiologisch wirksamer
Säure zu Gunsten der isomeren Säure. In neutralem oder saurem Medium entsteht bei
der Hydrierung praktisch nur die isomere Säure.
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8,6 Teile der gesättigten Methoxysäure vom F. = 224 bis 226° werden
in einer Mischung von 32 Teilen Kaliumhydroxyd und 8o Teilen Methanol 7 Stunden
im Autoklaven auf 2io° erhitzt. Nach dem Erkalten wird in Wasser gegossen, angesäuert
und in Äther aufgenommen. Zur Entfärbung der ätherischen Lösung wird mit wenig gesättigter
Natriumbicarbonatlösung geschüttelt. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels erhält
man 8 Teile 7-Oxv-i-äthvl-2-methvl-2-carboxy-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren, das
aus Essigester umkristallisiert bei 204 bis 2o5° schmilzt.
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Die gleiche Endverbindung erhält man auch, wenn man die Hydroxylgruppe
des 7-Methoxy-i-oxyi-äthyl-2-methyl-2-carbomethoxy-i, 2, 3, 4-fetrahydrophenanthren
zunächst direkt durch Reduktion, z. B. mit jodwasserstoffsäure, entfernt. Diese
Hydroxylgruppe läßt sich aber auch z. B. durch Halogen ersetzen, worauf aus der
so erhaltenen Verbindung Halogenwasserstoff abgespalten und anschließend die entstandene
Doppelbindung hydriert bzw. aus der Halogenverbindung das Halogen durch Reduktion
entfernt werden kann. Erforderlichenfalls wird dann noch zwecks Verseifung der Methoxy-
und bzw. oder Carbomethoxygruppe mit hydrolysierenden Mitteln behandelt.
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Beispiel 4 4 Teile 5-(6'-Methoxynaphthyl-i')-3-carb;ithoxypentanon-2
der Formel
(erhalten z. B. durch Umsetzung von i-(ß-Jodäthyl)-6-methoxynaphthalin mit Acetessigsäureäthylester)
werden mit ioo Teilen 8o0/eiger Schwefelsäure 16 Stunden bei o° geschüttelt, wobei
eine orangerote Lösung erhalten wird. Dann gießt man auf Eis und trennt das ausgefallene
feste Reaktionsprodukt in üblicher Weise in saure und neutrale Anteile. Die 3 Teile
betragende saure Fraktion stellt das 7-Methoxy-i-methyl-2-carboxy-3, 4-dihydrophenanthren
der Formel
dar. Es ist in allen organischen Lösungsmitteln schwer löslich und schmilzt nach
dem Umkristallisierenaus Aceton bei 238 bis 24o° unter Zersetzung. i Teil dieser
ungesättigten Säure vom F. = 238 bis 24o° wird mit 0,3 Teilen Natriumhydroxyd,
15o Teilen Wasser und i Teil Nickelkatalysator bei 50° hydriert. Nach 5 Stunden
ist die berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Dann wird vom Katalvsator abgenutscht
und die hydrierte Säure mit Mineralsäure ausgefällt. Nach einmaligem L mkristallisieren
aus einem Aceton-Methanolgemisch werden o,8 Teile 7-Metlioxy-i-methyl-2 -carboxy-i,
2, 3, 4-tetrahydrophenanthren der Formel
vom F. = 192 bis 197° erhalten. Durch weiteres Umlösen aus Methanol steigt der Schmelzpunkt
auf 203 bis 2o4°.
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i Teil dieser Verbindung wird zur Spaltung der Methoxygruppe mit 4
Teilen Pyridinhydrochlorid 3 Stunden auf 17o° erhitzt. Dann wird in Wasser eingegossen
und das Reaktionsprodukt mit Äther ausgezogen. Die ätherische Lösung wird mit Salzsäure
und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Auf diese Weise erhält man o,8 Teile
7-Oxy-i-methyl-2-carboxy-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenantliren der Formel
das nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei i8o bis 185° schmilzt. Statt mit
Pyridinhydrochlorid kann die Spaltung der Methoxygruppe auch mit einem Eisessig-Salzsäure-
oder Eisessig-Bromwasserstoffsäure-Gemisch vorgenommen werden.
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Beispiel 5 Zu einer Grignardlösung, hergestellt aus 3,3 Teilen Äthylbromid
und o,8i Teilen Magnesium in 2o Teilen Äther, werden bei o° 7,7 Teile 5-(6'-Methoxynaphthyl-i')-3-methyl-3-carbäthoxy
pentanon-2 in 2o Teilen Benzol zulaufen gelassen. Sofort tritt ein Farbumschlag
ein. Die klare, grünlich gefärbte Lösung wird 14 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen
und 11/2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen zersetzt man mit Eis
und Ammoniumchlorid. Die gewaschene und getrocknete ätherische Lösung hinterläßt
nach dem Eindampfen 8,1 Teile eines*farblosen, zähflüssigen Öls. Dieses zersetzt
sich bei der Destillation im Hochvakuum und wird daher ohne weitere Reinigung verarbeitet.
Es-ist 6-[6'--'vlethoxynaphthyl-i']-3-oxy-3,4-dimethyl-4-carbäthoxyhexan der Formel
Eine Lösung; von 3 Teilen dieser rohen Verbindung in 1o Teilen Äther wird i ';'z
Stunden unter Rühren bei -3' zu 30 Teilen o50,/oiger Schwefelsäure zutropfen gelassen.
Die dunkelrot gefärbte Lösung läßt man anschließend noch 3 Stunden bei -io° stehen.
Dann gießt man auf Eis und nimmt das Reaktionsprodukt in Äther auf. Der Ätherrückstand
wird zur Verseifung der veresterten Carboxylgruppe, wie in Beispiel 3 angegeben,
mit Kalilauge kurz auf 170° erhitzt. Das erhaltene 7-:Nlethoxy,-i-githyl-i, 2-dimethyl-2-carboxy-1,
2, 3, .1-tetr;ihvdrolilienanthren der Formel
| schmilzt nach Unilüseii aus :Methanol bei i85 bis 188° |
ohne Zersetzung. Es läBt sich z. B. durch Erhitzen mit Pyridinhydrochlorid in das
7-Oxy-i-äthyli, 2-dimethyl-2-carboxytetrahydrophenanthren überführen.
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Als Ausgangsstoffe lassen sich auch andere 5-[6'-Alkoxynaphthyl-i']-3-alkYl-3-carbalkoxypentanone-2-bzw.
deren Seitenkettenhomologen sowie andere Mittel verwenden, welche die Gruppe > C
= O in der Seitenkette in die Gruppe
umzuwandeln vermögen, in der R z. B. eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe bedeutet.
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In analoger Weise wie in den oben beschriebenen Beispielen lassen
sich allgemein die Verbindungen der Formel
herstellen, in der R, R1, RQ, R3 und X z. B. die in nachstehender Tabelle angeführte
Bedeutung zukommen kann:
| Unter anderem lassen sich somit die folgenden |
| Verbindungen außer den bereits beschriebenen her- |
| stellen |
| 7-Oxy-i-methyl-2-carboxy-2-äthyl-i, 2, 3, 4-tetra- |
| hydrophenanthren, 7-Oxy-i-methyl-2-carboxy-2-pro- |
| pyl-l, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren, 7-Oxy-l-methyl- |
| 2-carboxy-2-isoprOpyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrophenan- |
| thren, 7-Oxy-i-methyl-2-carboxy-2-butyl-i, 2, 3, 4-te- |
| trahydrophenanthren, 7-Oxy-i-methyl-2-carboxy- |
| 2-isobutyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren, 7-Oxy- |
| i-methyl-2-carboxy-2-benzyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrophen- |
| anthren, 7-Oxy-i-propyl-2-carboxy-2-methyl-i, 2, 3, 4- |
| tetrahydrophenanthren, 7-Oxy-i-isopropyl-2-carb- |
| oxy-2-methyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren, 7-Oxy- |
| i-butyl-2-carboxy-2-methyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrophen- |
| anthren, 7-Oxy-i-isobutyl-2-carboxy-2-methyl-i,2,3,4- |
| tetrahydrophenanthren, 7-Oxy-l-valeryl-2-carboxy- |
| 2 - methyl -1, 2, 3, 4 - tetrahydrophenanthren, 7 - Oxy- |
| i-isovaleryl-2-carboxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro- |
| phenanthren, 7-Oxy-i-benzyl-2-carboxy-2-methyl- |
| 1, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren, 7-Oxy-i-phenyläthyl- |
| 2-carboxy-2-methyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren, |
| 7-Oxy-i-ß-oxyäthyl-2-carboxy-2-methyl-i, 2, 3, 4-te- |
| trahydrophenanthren, 7-Oxy-1-äthyl-2-carboxy-1, 2, 3, |
| 4-tetrahydrophenanthren, 7-Oxy-i-propyl-2-carboxy- |
| i,2,3,4-tetrahydrophenanthren,7-Oxy-i-butyl-2-carb- |
| oxy-1, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren, 7-Oxy-i, 1-di- |
| methyl-2-carboxy-2-methyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrophen- |
| anthren, 7-Oxy-i, i-diäthyl-2-carboxy-2-methyl-i, 2, |
| 3, 4-tetrahydrophenanthren, 7-Oxy-1-methyl-1-allyl- |
| 2-carboxy-2-methyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren, |
| 7-Oxy-1-methyl-i-allyl-2-carboxy-2-allyl-i, 2, 3, 4-te- |
| trahydrophenanthren, 7-Oxy-i-methyl-i-allyl-2-carb- |
| oxy-2-äthyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren, 7-Oxy- |
| i-methyl-i-p-oxyphenyl-2-carboxy-2-methyl-i, 2, 3, 4- |
| tetrahydrophenanthren, 7-Benzoyloxy-i-äthyl-2-car- |
| bomethoxy-2-methyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren |
| 7-Benzoyloxy-i-äthyl-2-carboxy-2-methyl-i, 2, 3, 4-te- |
| trahydrophenanthren, 7-Propionyloxy-i-äthyl-2-car- |
| bomethoxy-2-methyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren |
| 7-Propionyloxy-i-äthyl-2-carboxy-2-methyl-1, 2, 3, |
| 4-tetrahydrophenanthren, 7-Benzoyloxy-i, i-diäthyl- |
| 2-carbomethoxy-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydrophen- |
| anthren, 7-Benzoyloxy-i, i-diäthyl-2-carboxy-2-äthyl- |
| 1, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren, 7-Oxy-i-methyl- |
| i-allyl-2-carbomethoxy-2-methyl-i, 2, 3, 4-tetrahydro- |
| phenanthren, 7-Methoxy-i-propyl-2-carboxy-2-methyl, |
| 1, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren, 7-Methoxy-i-äthyl- |
| 2-carboxy-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren, 7-Äthoxy- |
| i, i-diäthyl-2-carboxy-2-äthyl-1, 2, 3, 4-tetrahydro- |
| phenanthren, 7-Methoxy-i-methyl-2-carbomethoxy- |
| 2-@ithvl-1, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren, 7-Methoxy- |
i,i-dimethyl-2-carbomethoxy-2-methyl-i, 2, 3, 4-tetrahydrophenanthren.