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Verfahren zur Herstellung ganz oder teilweise hydrierter Verbindungen
der Diphenyläthan- bzw. -äthenreihe Es wurde gefunden, daß man zu Stoffen mit der
Wirksamkeit von Sexualhormonen gelangen kann, wenn man von Verbindungen der Formel
in welcher R eine Oxygruppe oder eine in eine Oxygruppe überführbare Gruppe, R'
gesättigte oder ungesättigte Alkylreste mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen und X
und Y, die beide gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen,
eine Oxygruppe oder eine in eine Oxygruppe überführbare Gruppe bzw. beide zusammen
eine weitere Bindung zwischen den Brückenkohlenstoffatomen bedeuten, ausgeht.
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Zu diesem Zweck verfährt man so, daB man einen oder beide aromatischen
Ringe der Ausgangsstoffe ganz oder teilweise hydriert, erforderlichenfalls eine
oder beide R-Gruppen in Oxygruppen umwandelt, sodann eine oder beide Oxygruppen
oxydiert, in den oder die eine Ketogruppe tragenden Kohlenstoffringe durch Halogenieren
und Halogenwasserstoffabspalten eine Doppelbindung einführt, wenn nötig die Äthanbindung
in
eine Äthylenbindung umwandelt und bzw. oder nochmals die in die Kohlenstoffringe
eingeführten Doppelbindungen teilweise hydriert und bzw. oder, eine in den Kohlenstoffringen
befindliche Oxogruppe zur Oxygruppe reduziert und diese gewünschtenfalls in Mono-oder
Diester bzw. Mono- oder Diäther überführt.
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So entstehen beispielsweise Verbindungen folgender Formeln:
Ausgangsmaterial
Beide Benzolringe hydriert
Ein Benzolring hydriert
Beide Benzolringe hydriert und beide Oxygruppen in Ketogruppen umgewandelt
Ein Benzolring hydriert und eine Oxygruppe in eine Ketogruppe umgewandelt
Beide Benzolringe partiell hydriert
Ein Benzolring partiell hydriert
Beide Benzolringe partiell hydriert und beide Oxygruppen in Ketogruppen umgewandelt
Ein Benzolring partiell hydriert und eine Oxygruppe in eine Ketogruppe umgewandelt
Beide Benzolringe hydriert und eine Oxygruppe in eine Ketogruppe umgewandelt
Ein Benzolring hydriert
Ein Benzolring partiell, ein Benzolring vollständig hydriert, eine Oxygruppe in
eine Ketogruppe umgewandelt in welchen Y' und Y', die beide gleich oder voneinander
verschieden sein können, Wasserstoff, Halogen, eine Oxygruppe oder eine in eine
Oxygruppe überführbare Gruppe, R" gesättigte Alkylreste mit höchstens 5 Kohlenstoffatomen
bedeuten.
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Erfindungsgemäß erhält man z. B. die Cyclohexanolverbindungen der
Formeln (1I) und (III) durch Hydrierung der Ausgangsstoffe. Diese ergeben, gegebenenfalls
nach Freisetzung beider
oder einer Hydroxylgruppe R, bei der Oxydation
Cyclohexanonverbindungen der Formeln (IV) und (V), welche sich durch Halogenieren,
Halogenwasserstoffabspalten und gegebenenfalls Reduktion' in die partiell hydrierten
Verbindungen der Formeln (VI) bis (IX) überführen lassen. Die Herstellung von Dicyclohexanonäthanverbindungen
sei beispielsweise durch folgendes Formelschema erläutert:
Will man Verbindungen der Diphenyläthenreihe, so geht man zweckmäßig so vor, daß
man Verbindungen verwendet, in denen X entweder die Hydroxylgruppe oder eine darin
überführbare Gruppe und Y Wasserstoff bedeuten, und diese nach dem folgenden Formelschema
hydriert, oxydiert, halogeniert, durch Halogenwasserstoffabspaltung unter Ausbildung
von Doppelbindungen enthalogeniert und gegebenenfalls gleichzeitig oder anschließend
mit dem benachbarten Wasserstoffatom Y unter Bildung einer Äthendoppelbindung abspaltet.
| X' Y' |
| F. 1 1 "l |
| HO- @-C-C-@ j OH |
| R" R,l (VI) |
| Abspalten von X und |
| Y unter Bildung einer |
| Doppelbindung und |
| Oxydation |
| v |
| -C |
| -. R" R" '' (XIV) |
Man kann auch so vorgehen, daß man Verbindungen als Ausgangsmaterial verwendet,
in denen nur eine Hydroxylgruppe R in eine Gruppe übergeführt ist, die sich in eine
Hydroxylgruppe umwandeln läßt, während die andere Hydroxylgruppe R frei ist. Oxydiert
man eine solche Verbindung, in der also eine Hydroxylgruppe vor dem Angriff des
Oxydationsmittels geschützt ist, so erhält man Ketoalkohole, die dann durch Halogenierung
und Halogenwasserstoffabspaltung in einfach ungesättigte Vetoalkohole übergeführt
werden können.
Verbindungen der Formel (X), das heißt also Ketoalkohole dieser Gruppe, kann man
auch erhalten, indem man von den entsprechenden Diketonen ausgeht, die eine Ketogruppe
in bekannter Weise in ein Keto- bzw. Enolderivat, z. B. ein Semicarbazon, Acetal
oder Enoläther od. dgl., überführt, dann die frei gebliebene Ketogruppe zur Hydroxylgruppe
reduziert und schließlich die geschützte Ketogruppe wiederherstellt, wie aus folgendem
Formelschema hervorgeht
| X' Y' |
| A. _ _ |
| -. C-/ R,. (IV) |
| Umwandlung in |
| Monoketoderivate, |
| z. B.. Enoläther |
| X' Y' |
| B. |
| -C-C- @- -O |
| R" R" (XIX) |
| Reduktion |
| X' Y' |
| C. I |
| Z @@-C--C- .- --OH |
| R,. R" (XX) |
| Wiederherstellung |
| der Ketogruppe |
| X' Y' |
| D. |
| 0=@- -C-C - --OH |
| R" R" (X) |
In diesen Formeln bedeutet Z eine in ein funktionelles Derivat
übergeführte Ketogruppe.
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Als Ausgangsstoffe dienen vorzugsweise Di-(p-oxyphenyl) -dialkyläthan-
bzw. -äthenverbindungen, deren Alkylreste bis zu.5 Kohlenstoffatomeenthalten, insbesondere
Di-(p-Oxyphenyl)-diäthyläthen und seine Ester; die Oxygruppen können jedoch auch
durch andere darin überführbare Reste, z. B. Halogen, Glukosid- und andere Ätherreste,
ersetzt sein, die vor, während oder nach den erfindungsgemäßen Reaktionen, falls
erforderlich, in bekannter Weise in die Oxygruppen übergeführt werden können. Die
Oxygruppen der Ausgangsstoffe können auch verschieden substituiert sein, beispielsweise
die eine Oxygruppe durch einen Acetyl-, die andere durch einen Propionylrest usw.
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Man kann auch Monoderivate dieser Stoffe als Ausgangsmaterialien verwenden.
Benutzt man solche Ausgangsstoffe, bei denen X und Y eine weitere Kohlenstoffbindung
zwischen den Brückenkohlenstoffatomen bilden oder in denen R' ungesättigte Alkylreste
darstellen, so werden naturgemäß beim Hydrieren auch diese Doppelbindungen abgesättigt.
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An Stelle der genannten Stilbenverbindungen können auch solche Stoffe
verwendet werden, in denen X und Y Oxygruppen oder darin überführbare Gruppen, insbesondere
Halogen oder Kombinationen dieser Gruppen mit Wasserstoff darstellen.
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Die Hydrierung der Ausgangsstoffe erfolgt nach an sich bekannten Methoden,
z. B. in Eisessiglösung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Platinkatalysators oder
eines anderen geeigneten Hydrierungskatalysators. Sie läßt sich sowohl mit katalytisch
erregtem Wasserstoff, wobei als Katalysatoren sowohl edle wie auch unedle Metalle
Verwendung finden können, als auch mit nascierendem Wasserstoff durchführen. Als
Katalysatoren sind z. B. geeignet Nickelkatalysatoren mit und ohne Träger, Palladium
oder Platinmohr und dergleichen. Für die Hydrierung mittels nascierenden Wasserstoffes
kommt z. B. verkupferter Zinkstaub in alkoholischer Lösung, wie Methanol, in Frage.
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Methoden dieser Art sind beschrieben z. B. in Houben-Weyl »Methoden
der organischen Chemie«, 3. Aufl., Bd. 2, S. 312 ff. (I925), insbesondere 326 ff.
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Die Oxydation der Oxygruppen in den hydrierten Produkten zu Ketogruppen
erfolgt ebenfalls in an sich bekannter Weise, zweckmäßig vor allem, wenn etwa vorhandene
Doppelbindungen nicht angegriffen werden sollen, nach dem Verfahren des Austausches
der Oxydationsstufen (vgl. Meerwein und Schmidt, Liebigs Annalen, Bd.444, S.22=,
und Ponndorf, Zeitschr. f. angew. Chemie, Bd. 29, S. 138), wie dies im Patent 873
842 für Verbindungen der Sterinreihe näher beschrieben ist, mit Hilfe von Aldehyden
oder Ketonen in Gegenwart von Metallalkoholaten, wie Aluminiumisopropylat und Magnesiumchloräthylat
oder anderen. Andere Oxydationsmethoden finden sich z. B. in Houben-Weyl, »Methoden
der organischen Chemie», 3. Aufl., Bd. 2, S. 22 ff. (I925) insbes. S.47, 48.
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Die Halogenierung erfolgt nach üblichen Methoden vorzugsweise mit
Brom in einem organischen Lösungsmittel, indem man die ketonisierten Zwischenprodukte
in einem organischen Lösungsmittel, wie Äther, Chloroform, Eisessig, Benzol, Essigsäureanhydrid
u. a. m. auflöst und hierzu eine berechnete Menge Halogen, z. B. Brom, Chlor, Chlorjod
in flüssiger oder in Dampfform oder auch gelöst in einem organischen Lösungsmittel,
z. B. den vorstehend aufgeführten, hinzugibt. Je nach der Reaktionsfähigkeit des
verwendeten Ketons kann man die Reaktion unter Erwärmen oder unter Kühlung durchführen.
Auch kann man die anzuwendende Menge Halogen auf einmal hinzugeben bzw. gegebenenfalls
unter Rühren allmählich zutropfen lassen. Die Reaktion kann weiterhin in Gegenwart
eines Katalysators, wie Halogenwasserstoff, Jod u. a. m. oder unter Zusatz von säurebindenden
Mitteln wie Kaliumacetat, Calciumcarbonat und bzw. oder unter Bestrahlung, z. B.
mit gewöhnlichem ultraviolettem oder ultrarotem Licht, durchgeführt werden. Besonders-bewährt
hat sich eine Arbeitsweise, bei welcher der Stoff in Chloroform aufgelöst wird,
worauf man nach Zugabe von konzentrierter Bromwasserstoff-Eisessiglösung die entsprechenden
Mengen einer Bromlösung in Eisessig unter kräftigem Rühren zufließen läßt. Halogenierungsmethoden
dieser Art sind z. B. beschrieben in Houben-Weyl, »Methoden der organischen Chemie«,
3. Aufl., Bd. ß, S. 533ff. (=925).
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Als Mittel zur Halogenwasserstoffabspaltung kann man Ammoniak oder
besser organische Basen benutzen. Besonders eignet sich hierfür Pyridin und Piperidin,
doch läßt sich die Reaktion auch mit anderen Basen, wie Chinolin, aliphatischen
oder aromatischen Aminen, wie Dimethylamin, Diphenylamin, Dimethylanilin und anderen
mehr durchführen. Die Behandlung mit diesen zweckmäßig wasserfreien Basen wird,
gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, in der Weise durchgeführt,
daß die halogenierten Ketone mit diesen erwärmt bzw. am Rückflußkühler gekocht werden.
Durch Zusatz von Stoffen, die die abgespaltenen Halogenwasserstoffsäuren zu binden
vermögen, ohne daß sie mit dem Ausgangsmaterial in Reaktion treten, wie z. B. durch
Zusatz von Calciumcarbonat u. dgl., kann der isomerisierende und verharzende Einfluß
der gegebenenfalls vorhandenen freien Halogenwasserstoffsäure zurückgedrängtwerden.
Auchdiese Halogenwasserstoffabspaltungsmethoden
finden sich in
Houben-Weyl, -Methoden der organischen Chemie«, 3. Aufl., Bd. 2, S. 549ff- (I925).
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Als wasserabspaltende Mittel eignen sich die bekannten Mittel, wie
konzentrierte Schwefelsäure u. a. m. (vgl. u. a. Houben-Weyl, »Methoden der organischen
Chemie«, 2. Aufl., Bd. 2, S. 744ff. (I922).
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Das Verfahren sei durch folgende Beispiele erläutert Beispiel I Eine
Lösung von io g Di-(p-oxyphenyl)-diäthyläthen in Zoo ccm Eisessig wird mit 2 g Platinoxydkatalysator
und Wasserstoff so lange geschüttelt, bis 7 11o1 Wasserstoff aufgenommen sind. Nach
Abfiltrieren vom Katalysator und Abdampfen des Eisessigs im Vakuum wird der Rückstand
mit Zoo ccm 5°/oiger alkoholischer Kalilauge unter Rückfluß erhitzt. Durch Verdünnen,
Ansäuern und Ausäthern der Lösung wird das Di-(p-cyclohexanolyl)-diäthyläthan in
Form eines hellen Öles erhalten, das ohne weiteres für die weiteren Reaktionen verwendet
werden kann. Ausbeute 9 g.
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Die vorstehend erhaltenen 9 g Substanz werden in ioo ccm Eisessig
gelöst; diese Lösung wird darauf mit einer essigsauren Chromsäurelösung versetzt,
die 2,5 Atome wirksamen Sauerstoff enthält. Nach 24stündigem Stehen bei Zimmertemperatur
wird die Lösung in Wasser gegossen und ausgeäthert. Der ätherische Auszug wird neutral
gewaschen und zur Trockne verdampft, worauf man das Di-(p-cyclohexanonyl)-diäthyläthan
in Form eines hellen Öles erhält. Ausbeute 7 g.
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Dieses Diketon wird ohne weitere Reinigung wiederum in 150 ccm Eisessig
gelöst und zu der Lösung nach Zusatz von einigen Tropfen Bromwasserstoff-Eisessig
unter Rühren eine Lösung von 2,1: 142o1 Brom in 5o ccm Eisessig zugetropft. Es wird
so lange gerührt, bis die Farbe des Broms verschwunden ist. Durch Verdünnen der
Lösung und Ausäthern wird das Dibromid isoliert.
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Das Dibromid wird in aoo ccm wasserfreiem Pyridin gelöst und die Lösung
6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Verdampfen des Pyridins im Vakuum wird
der Rückstand mit Wasser und Äther behandelt und die ätherische Lösung nach dem
Waschen und Trocknen verdampft. Das erhaltene dunkle Öl wird zwecks Reinigung unter
Zusatz von etwas Natriumacetat im Hochvakuum destilliert und das Destillat durch
fraktionierte chromatographische Adsorption weiter gereinigt, wobei das Di-(p-cyclohexenonyl)-diäthyläthan
als helles Öl in einer Ausbeute von 25o mg erhalten wird. Bei der Auswertung auf
androgene Wirksamkeit am Kapaunenkamm zeigt es bei einmaliger Injektion in öliger
Lösung die Einheit in etwa i mg. Beispiel 2 Eine Suspension von 15 g Di-(oxyphenyl)-diäthyläthan
in 500 ccm Eisessig wird bei 2o" mit 3,7 g Platinoxyd 3 Tage mit Wasserstoff
geschüttelt. Es wird die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen. Dann wird der
Eisessig im Vakuum entfernt und der Rückstand 4 Stunden mit ioo ccm 2o°,'oiger methylalkoholischer
Kalilauge am Rückfluß gekocht, um etwa gebildetes Acetat zu verseifen. Dann verdünnt
man mit Wasser und dampft den Methylalkohol weitgehendst ab. Durch Ausäthern der
alkalischen Lösung wird das Hydrierungsprodukt als helles zähflüssiges Öl gewonnen.
Man erhält io g Di-(cyclohexanolyl)-diäthyläthan und aus der alkalischen Lösung
nach dem Ansäuren 4 g Ausgangsmaterial.
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io g des hydrierten Stoffes werden in i3o ccm Eisessig gelöst. Zu
dieser Lösung läßt man bei io° die Lösung von 5 g Chromsäureanhydrid in io ccm Wasser
und ioo ccm Eisessig tropfenweise und unter starkem Rühren zufließen. Die Mischung
bleibt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Man verdünnt dann sehr stark mit
Wasser und äthert dreimal aus. Die Ätherlösung wird mehrmals mit 5 °, o Bicarbonatlösung
neutral gewaschen. Man erhält nach dem Verdampfen des Äthers ein etwas dunkel gefärbtes
Öl von charakteristischem Geruch. Ausbeute an Di-(cyclohexanonyi)-diäthyläthan 7,2
g.
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Das anfallende Rohprodukt (7,2 g) wird im Hochvakuum destilliert.
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i. Fraktion Siedepunkt 9o bis io5-; o,ooi mm farbloses Öl 5,2 g. 2.
Fraktion Siedepunkt um i2o';'o,ooi mm farbloses Öl o,5 g.
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Nach längerem Stehen kristallisiert der größte Teil der 2. Fraktion.
Aus Äther-Petroläther erhält man farblose Prismen vom Schmelzpunkt 86 bis
87'. Die Analyse zeigt, daß das gesuchte Diketon der Formel Cl$H"0., vorliegt.
Aus i8o mg Diketon erhält man mit 0,4 g 2, 4-Dinitrophenylhydrazin 340 mg Dihydrazon.
Aus heißem Anisol kristallisiert es in kleinen gelben Stäbchen vom Schmelzpunkt
2.19- unter starker Zersetzung. Es ist in den gebräuchlichen Lösungsmitteln in der
Kälte und in der Hitze sehr schwer löslich. Aus der Analyse geht hervor, daß ein
Dihydrazon vorliegt.
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Zu der Lösung von 4,9 g der Fraktion i in ioo ccm Chloroform läßt
man bei o° unter starkem Rühren die Lösung von 1,75 ccm Brom in 5o ccm Chloroform
zutropfen. In kurzer Zeit beginnt die Bromierung unter Bromwasserstoffentwicklung
und geht rasch zu Ende, was an der Entfärbung der Lösung verfolgt «-erden kann.
Dann wird das Chloroform im Vakuum bei 3o' abgedampft und der Rückstand 6 Stunden
mit ioo ccm trocknem Pyridin am Rückfuß gekocht (Ölbadtemperatur i3o°). Das Pyridin
wird im Vakuum entfernt und der Rückstand
in Äther und Wasser aufgenommen.
Die Ätherlösung wird einigemal mit verdünnter Schwefelsäure und dann mit BicarbonatlösungundWasser
neutral gewaschen. Nach dem Verdampfen der getrockneten Ätherlösung bleibt ein dunkel
gefärbtes Öl zurück. Dieses wird im Hochvakuum destilliert. Siedepunkt o,ooz mm
85 bis 95°. Ausbeute an Di-(cyclohexenonyl)-diäthyläthan: 1,78 g.
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Das erhaItene farblose Öl ist im Kapaunenkammtest mit 1,5 mg/KE wirksam.
Beispiel 3 23 g öliges isomeres Di-(o::yphenyl)-diäthyläthan, gelöst in
300 ccm Eisessig, werden mit 5 g Platinoxyd 3 Tage mit Wasserstoff bei Zimmertemperatur
geschüttelt. Es wird etwas mehr als die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen.
Nach der vorstehend beschriebenen Aufarbeitung erhält man 18,6 g Hydrierungsprodukt
und 2 g Ausgangsmaterial.
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Die Lösung von 18,6 g hydrierter Substanz in Zoo ccm Eisessig wird
mit 9,5 g Chromsäureanhydrid gelöst in ro ccm Wasser und xoo ccm Eisessig bei zo°
versetzt. Die Mischung bleibt 18 Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Man erhält
nach vorstehender Aufarbeitung ein honigähnlich riechendes Öl (1q. g), das im Hochvakuum
als hellgelbes Öl bei 95 bis x2o° übergeht. Ausbeute 7,27 g.
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Zu der Lösung von 7,27 g dieses Öls in 125 ccm Chloroform läßt man
bei o° unter starkem Rühren die Lösung von 2,55 ccm Brom in 50 ccm Chloroform
zutropfen. Das Brom wird sehr rasch verbraucht. Das Chloroform wird im Vakuum entfernt
und der Rückstand 6 Stunden mit zoo ccm trockenem Pyridin am Rückfluß gekocht. Nach
Aufarbeitung ""ie im Beispiel 2 erhält man ein dunkel gefärbtes Öl, das im Hochvakuum
zwischen 8o und zoo°/o,ooz mm destilliert. Ausbeute: 3,9 g. Das so erhaltene farblose
Öl ist im Kapaunenkammtest mit 1,5 mg/KE wirksam. Beispiel 1q. g Di-(p-acetoxyphenyl)-diäthyläthan
in zoo ccm Cyclohexan werden mit 15 g cyclohexanfeuchtem Nickelkatalysator nach
Raney bei 2oo° und einem Anfangsdruck von 13o at 6 Stunden hydriert.
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Beim Erkalten der Cyclohexanlösung scheiden sich einige unlösliche
farblose Kristalle ab. Aus heißem Methanol erhält man sternförmig verwachsene farblose
Stäbchen vom Schmelzpunkt 166 bis r68°. Die Analyse zeigt, daß das Di-(acetoxy-cyclohexanyl)-diäthyläthan
der Formel Cl, H"0, vorliegt.
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Die Cyclohexanlösung wird filtriert. Ausgeschiedene Kristalle werden
durch heißes Methanol in Lösung gebracht. Dann wird die Cyclohexan-Methanol-Lösung
im Vakuum eingedampft und der Rückstand 3 Stunden mit 75 ccm -,o°/oiger methylalkoholischer
Kalilauge verseift. Man verdünnt darauf mit Wasser und äthert die alkalische Lösung
aus. In diesem Neutralteil finden sich 9,2 g farbloses öliges Hydrierungsprodukt.
Dann wird die alkalische ausgeätherte Lösung kongosauer gemacht und wiederum ausgeäthert.
In dieser Ätherlösung findet man nur sehr geringe Mengen von Ausgangsmaterial.
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Die Lösung von 1,75 g Hydrierungsprodukt in 40 ccm trockenem Pyridin
wird mit 5 g 3, 5-Dinitrobenzoylchlorid versetzt. Nach eintägigem Stehen der Mischung
wird wie üblich aufgearbeitet. Man erhält 3,7 g öliges Di-dinitrobenzoat. Dieses
wird in Aceton gelöst und mit Methanol versetzt. Über Nacht kristallisiert das Di-dinitrobenzoat
in einer Ausbeute von o,5 g in farblosen verfilzten Nadeln. Der Schmelzpunkt liegt
nach Umkristallisieren aus Aceton und Methanol bei 2o2. Die Analyse stimmt für eine
Verbindung der Formel C'32 H38 012 N4* 7,35 g des vorstehend erhaltenen Hydrierungsproduktes
werden in zoo ccm Eisessig gelöst. Zu dieser Lösung läßt man unter starkem Rühren
und unter Kühlung (to') die Lösung von 3 g Chromsäureanhydrid in 1,5 ccm Wasser
und roo ccm Eisessig zutropfen. Die Mischung bleibt im Eisschrank bei 5° über Nacht.
Man verdünnt dann sehr stark mit Wasser und äthert dreimal aus. Die Ätherlösung
wird mehrmals mit 5 % Bicarbonatlösung neutral gewaschen. Man erhält nach
dem Verdampfen d °s Äthers 5,8 g farbloses öliges Oxydationsprodukt. Dieses kristallisiert
über Nacht teilweise. Man fügt Petroläther hinzu, saugt die Kristalle ab und wäscht
mehrmals mit Petroläther nach. Die Kristalle sind darin vollkommen unlöslich, während
das ölige Oxydationsprodukt darin sehr leicht löslich ist. Der Schmelzpunkt dieser
Kristalle liegt zwischen 82 bis 8q.°. Aus Äther und Petroläther erhält man farblose
Prismen vom Schmelzpunkt 84 bis 86°. Die erhaltene Substanz gibt mit 2, q.-Dinitrophenylhydrazin
sofort ein eigelbgefärbtes Hydrazon. Ausbeute an reiner Substanz 710 Ing.-Die Lösung
von 0,5 g Diketon in 15 ccm Chloroform wird bei o° unter starkem Schütteln
so lange mit einer Brom-Chloroform-Lösung tropfenweise versetzt, bis die für 2 Mol
Br, berechnete Brommenge aufgenommen ist. Das Chloroform wird dann im Vakuum bei
2o bis 3o° abgedampft. Der Rückstand o,8 g wird für die folgende Bromwasserstoffabspaltung
in zwei gleiche Teile geteilt.
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a) Bromwasserstoffabspaltung mit Collidin. 0,4 g Dibromketon werden
mit 5 ccm trockenem Collidin 1/2 Stunde unter Rückfluß gekocht. Die etwas dunkel
gefärbte Lösung wird stark mit Äther verdünnt. Die Ätherlösung wird einigemal
mit
verdünnter Schwefelsäure und dann mit Bicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen.
Nach dem Verdampfen der getrockneten Ätherlösung hinterbleibt ein dunkel gefärbtes
Öl (i5o mg). Die Hochvakuumdestiliation liefert zwei Fraktionen. i. Vorlauf 15 mg
Siedepunkt i25'/o,ooo5 mm; das erhaltene farblose Öl ist im Kapaunenkammtest mit
1,5 mg/ KE wirksam. 2. Nachlauf 15 mg Siedepunkt i5o'/o,ooo5 mm; das erhaltene farblose
Öl ist im Kapaunenkammtest mit 1,5 mg/KE wirksam.
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b) Brom-,iasserstoffabspaltung mit Pyridin. 0,4 g Dibromid werden
mit 5 ccm trockenem Pyridin 6 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach vorstehender Aufarbeitung
erhält man 5o mg eines dunkel gefärbten Öles, das im Kapaunenkämmtest mit 1,5 mg/KE
wirksam ist. Beispiel 5 log Di-(p-oxyphenyl)-diäthyläthan in ioo ccm Cyclohexan
werden mit 5 g cyclohexanfeuchtem Nickelkatalysator nach Raney bei 2io bis 215°
und 1q.o at Anfangsdruck 3 Stunden hydriert. Es wird dabei sehr intensiv gerührt.
Dann filtriert man vom Nickelkatalysator ab und wäscht diesen mehrmals mit heißem
Methanol aus. Cyclohexan und Methanol werden im Vakuum entfernt und der Rückstand
mit etwa Zoo ccm Äther verrieben. Dabei scheidet sich das in Äther schwerlösliche
Hydrierungsprodukt der Formel C" H3102 in einer Ausbeute von q. g ab. Rohschmelzpunkt
i6o bis 163'. Nach -dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt der Stoff bei 166'.
Die Ausbeute beträgt 3 g. Nach längerem Stehen der eingeengten Ätherlösung scheidet
sich ein epimeres Hydrierungsprodukt CrgH.l0. vom Rohschmelzpunkt 112 bis 12o` in
einer Ausbeute von 3,15 g ab. Das anfallende Rohprodukt vom Schmelzpunkt 1x2 bis
12o° wird aus wäßrigem Methanol oder besser aus Benzol umkristallisiert. Die sehr
kleinen farblosen Stäbchen schmelzen nach dreimaligem Umkristallisieren konstant
bei 117 bis 12o°. Dieses Hydrierungsprodukt ist im Gegensatz zu dem epimeren Hydrierungsprodukt
vom Schmelzpunkt 166' in Methanol sehr leicht und in Äther beträchtlich löslich.
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A. Oxydation des Hydrierungsproduktes (Schmp. 166') Die Lösung von
2 g Hydrierungsprodukt in ioo ccm Eisessig wird bei io' tropfenweise mit einer Lösung
von 98o mg Chromsäureanhydrid (ber.: 955 mg) in io ccm Wasser und ioo ccm
Eisessig versetzt. Die Mischung bleibt über Nacht bei 5' im Eisschrank; dann wird
sie nach Beispiel q verarbeitet. Man erhält ein farbloses Öl, das nach kurzer Zeit
zum größten Teil kristallisiert.
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Dieses Öl wird dann 1/. Stunde mit frischem Collidin auf 13o' erhitzt.
Ausbeute: 1,63g noch halogenhaltiges, nicht kristallisierendes Öl, das im Kapaunenkammtest
mit etwa 2 mg KE wirksarri ist.
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B. In Eisessiglösung Die Lösung von 2 g Diketon in ioo ccm Eisessig
wird bei io' mit einer Lösung von 0,77 ccm Brom in 5o ccm Eisessig unter
starkem Rühren im Laufe von 2 Stunden versetzt. Beim Versetzen der Eisessigiösung
mit Wasser scheidet sich das Bromierungsprodukt als farbloses Öl aus. Die Eisessig-Wasser-Lösung
wird aus-Wäther t und die Ätherlösung neutral gewaschen. Beim Verdampfen des Äthers
hinterbleibt das ölige Bromierungsprodukt in einer Ausbeute von 3,59.
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Die Bromwasserstoffabspaltung mittels Pyridin und Collidin wird wie
beschrieben durchgeführt; hierbei werden ebenfalls im Kapaunenkämmtest mit etwa
1,5 mg.;KE wirksame Produkte erhalten. Beispiel 6 Bei der Umsetzung von Anetholhydrobromid
mit Natrium erhält man als Nebenprodukt ein öliges isomeres Di-(p-methoxyphenl)-diäthyläthan.
Dieses Öl liefert nach der- Metlioxylspaltung ein zunächst nicht kristallisierendes
sirupöses Öl, das nach etwa q. bis 5 Wochen zum Teil kristallisiert. Mit Benzol
lassen sich die dunkel gefärbten, nicht kristallisierenden Schmieren leicht herauslösen.
So erhält man aus 564 g Öl i8o g Kristallisat. Aus der benzolischen Mutterlauge
lassen sich nach längerem Stehen noch 30 g Kristallisat gewinnen. Aus Benzol
erhält man farblose Prismen, die bei 127 bis 128' schmelzen. Die Substanz gibt mit
dem isomeren deutliche Schmelzpunktsdepression. Mischschmelzpunkt: 115 bis 117'.
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io g isomeres Di-(p-oxyphenyl)-diäthyläthan vom Schmelzpunkt 128`
in ioo ccm Cyclohexan werden bei 175 bis 183' und 13o at Anfangsdruck mit 5 g cyclohexanfeuchtem
Nickelkatalysator 2 Stunden hydriert. Die Wasserstoffaufnahme beginnt bei 16o'.
Dann filtriert man vom Nickelkatalysator ab und wäscht diesen mehrmals mit heißem
Methanol aus. Cyclohexan und Methanol werden im Vakuum entfernt und der Rückstand
mit Äther versetzt, wobei sich das in Äther schwer lösliche Hydrierungsprodukt der
Formel C"H"0, in einer Ausbeute von 4,67 g abscheidet. Aus Dioxan erhält man tafelige
Prismen vom Schmelzpunkt 187 bis 188'. Diese Substanz ist isomer mit dem im Beispiels
beschriebenen Hydrierungsprodukt.
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Die Lösung von 2,61 g isomerem Hydrierungsprodukt in ioo ccm Eisessig
wird bei io' tropfenweise mit einer Lösung von i,3 g Chromsäureanhydrid in 13 cein
Wasser und ioo ccm Eisessig versetzt. Die Mischung bleibt bei 5- im
Eisschrank.
Dann wird wie üblich aufgearbeitet. Man erhält ein farbloses Öl in einer Ausbeute
von 2,45 g. Aus Benzin (Sdp. 7o bis 8o°) kristallisiert das Öl in farblosen Prismen
vom Schmelzpunkt 74 bis 75°. Ausbeute an reiner Substanz 1,5 g. Die Analyse zeigt,
daß ein Diketon der Formel C18 H3o 02 vorliegt.
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Das Diketon vom Schmelzpunkt Wist isomer mit dem Diketon vom Schmelzpunkt
86° und gibt mit diesem eine deutliche Schmelzpunktsdepression.
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Die Lösung von 1,4 g isomerem Diketon vom Schmelzpunkt 74° in ioo
ccm Chloroform wird bei 15° mit einer Lösung von 0,58 ccm Brom in ioo ccm
Chloroform tropfenweise versetzt. Man erhält nach dem Waschen, Trocknen und Abdampfen
der Chloroformlösung ein nicht kristallisierendes Öl in einer Ausbeute von 2,2 g.
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Die Lösung von i,i g Bromierungsprodukt in io ccm trockenem Pyridin
wird 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung liefert 22o mg eines hellbraun
gefärbten Öles. Das noch halogenhaltige Öl ist im Kapaunenkammtest mit i mg/KE wirksam.
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Beispiel 7 140 g isomeres Di-(p-oxyphenyl)-diäthyläthan nach Beispiel
6 vom Schmelzpunkt 128° werden unter den Bedingungen des Beispiels 6 hydriert. Nach
dem Vertreiben des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Äther verrieben. Dabei
scheidet sich das in Äther schwer lösliche Hydrierungsprodukt vom Schmelzpunkt 18o
bis 185° ab. Nach längerem Stehen der eingeengten Ätherlösung erhält man noch ein
zweites Hydrierungsprodukt. vom Schmelzpunkt 128 bis 135°. Die Gesamtausbeute an
Hydrierungsprodukten beträgt aus i4o g Ausgangsmaterial 92,4 g. Das Hydrierungsprodukt
vom Schmelzpunkt 135° kristallisiert aus Benzol in farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt
135°. Es besitzt gleichfalls die Zusammensetzung Cl$H3402 und ist epimer mit dem
zuerst auskristallisierenden Produkt vom Schmelzpunkt 187 bis 188° sowie isomer
mit den Hydrierungsprodukten vom Schmelzpunkt 166 und 117 bis izo° (Beispiel 5).
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Die Lösung von io g Hydrierungsprodukt vom Schmelzpunkt 128 bis 132°
in Zoo ccm Eisessig wird bei io° tropfenweise mit einer Lösung von 5 g Chromsäureanhydrid
in 2o ccm Wasser und Zoo ccm Eisessig versetzt. Die Mischung bleibt über Nacht bei
5° im Eisschrank stehen. Dann wird wie üblich aufgearbeitet. Die Ausbeute an kristallisiertem
Rohprodukt beträgt 8,3 g. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äther-Petroläther
schmilzt das Diketon 018H3002 konstant bei 74 bis 75°. Der Stoff kristallisiert
in langen breiten Stäbchen und ist identisch mit dem Diketon C18 H3, 02 aus Beispiel
6. -Die Bromierung und Bromwasserstoffabspal tung wird wie im Beispiel 6 beschrieben
durchgeführt und führt gleichfalls zu androgen wirksamen Stoffen, die identisch
mit denen des Beispiels 6 sind.
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Beispiel 8 Bei der Chromsäureoxydation von 43o g Di-(p-cyclohexanolyl)-diäthyläthan
(Schmp. 166 und i2o°) nach Beispiel 5 erhält man neben dem kristallisierten Diketon
vom Schmelzpunkt 86° ein sirupöses schwachgelbes Öl in einer Ausbeute von 9o g.
Dieses Öl stellt ein Gemisch von Ketoalkoholen, nicht vollständig auskristallisiertem
Diketon und Harz dar. Die Destillation im Hochvakuum liefert als i. Fraktion ein
schwachgelb gefärbtes Öl (Sdp. 16o bis 18o°/o,ooi mm) in einer Ausbeute von 48,5
g und als 2. Fraktion ein hellgelbes Öl (Sdp. 18o bis 2oo°/o,ooi mm) in einer Ausbeute
von 28,59.
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48,5g Ö1 der i. Fraktion werden in Zoo ccm Äther gelöst, mit Zoo ccm
Petroläther versetzt und die Lösung durch eine Säule von 6oo g Aluminiumoxyd geschickt.
Dann wäscht man mit je 1 1 der nachfolgend genannten Lösungsmittel nach und befreit
die filtrierte Lösung vom Lösungsmittel. Versuchs Lösungs Fdtrateindampfrückstand
nummer I mittel I. Petroläther 14 g Öl, gibt mit Dinitrophenylhydrazin ein gelbes
Hydrazon vom Schmp. 218 bis 22o°.
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II. Benzol - 7 g Öl, das 5 g Diketon vom Schmp. 86° liefert. 11I.
Benzol 3 g Diketon Schmp.86°. IV. Äther 5,5 g eines Gemisches von Diketon und Ketoalkohol.
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V. Aceton io g Öl, das bald kristallisiert. Aus Äther-Petroläther
erhält man 6,5 g Ketoalkohol.
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VI. Methanol io g Öl, das i g Hydrieruhgsprodukt (Schmp.166°) liefert.
Der ölige Rest gibt ein rotes Hydrazon. Der Ketoalkohol aus Versuch V wird aus Äther-Petroläther
umkristallisiert in breiten langen Stäbchen vom Schmelzpunkt 73 bis 74°. Er hat
die Formel C18H"02 und stellt vermutlich ein-Gemisch der zwei möglichen epimeren
Formen dar; denn bei der Chromsäureox_ ydation wurde das Gemisch der zwei epimeren
Hydrierungsprodukte (Schmp. 166 und i2o°) oxydiert. Er ist als (p-Cyclohexanonyl)-(p-cyclohexanolyl)-diäthyläthan
anzusprechen.
Die Lösung von 2,5 g dieses Ketoalkohols in 5o ccm
Essigsäureanhydrid wird :z Stunden zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird im
Vakuum entfernt und der Rückstand in Petroläther aufgenommen. Diese Lösung wird
dann durch eine Säule von Aluminiumoxyd geschickt. Nach dem Einengen der Petrolätherlösung
erhält man 2 g Kristallisat. Aus Benzin (Siedepunkt 7o bis 8o') oder Petroläther
kristallisiert das (p-Cyclohexanonyl) - (p-acetoxycyclohexanyl)-diäthyläthan in
farblosen Tafeln vom Schmelzpunkt 69 bis 73'.
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Die Lösung von i g Ketoalkohol in 3o ccm Chloroform wird bei -5 bis
- io' mit einer Lösung von 0,38 ccm Brom in 3o ccm Chloroform unter Rühren
im Laufe i Stunde versetzt. Man erhält nach dem Waschen und Verdampfen des Chloroforms
ein hellgelbes Öl in einer Ausbeute von 1,4 g.
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Die Lösung des vorstehenden Bromierungsproduktes in 15 ccm trockenem
Pyridin wird 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Eindampfen des Pyridins
im Vakuum wird der Rückstand in Äther aufgenommen und die Ätherlösung mit Wasser
gewaschen. Das nach dem Verdampfen des Äthers erhaltene Produkt wird zwecks weiterer
Reinigung im Hochvakuum destilliert, wobei bei etwa 16o bis iqo° Radtemperatur ein
einfach ungesättigter Ketoalkohol, das (p-Cy clohexenonyl) - (p-cyclohexanolyl)-diäthyläthan,
als helles Öl erhalten wird. Das Produkt erweist sich als androgen wirksam mit i
mg/ KE Ausbeute 420 mg.
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Beispiel g Aus den gesammelten Äther-Petroläther-Mutterlaugen des
isomeren Diketons vom Schmelzpunkt 74' (dargestellt nach Beispiel 6) erhält man
nach längerem Stehen ein Kristallgemenge von 25,5 g. Dieses wird durch Adsorptionsanalyse
gereinigt. 25,5 g dieses Kristallgemisches werden in Zoo ccm Äther und Zoo ccm Petroläther
gelöst und die Lösung dann durch eine Säule von 350 g Aluminiumoxyd geschickt.
Dann wäscht man mit je 5oo ccm der nachfolgend genannten Lösungsmittel nach und
befreit das Filtrat vom Lösungsmittel. Versuchs- Lösungs- Filtrateindampfrückstand
nummer mittel
I. Petroläther 7,1 g isomeres Diketon mit wenig Öl.
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II. Benzol 8,2 g isomeres Diketon mit wenig Öl.
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III. Äther 3,2 g Öl.
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IV. Aceton 6,5 g Öl, das nach längerem Stehen kristallisiert, Ketoalkohol.
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V. Methanol o,i5 g Hydrierungsprodukt. Das aus Versuch IV gewonnene
Material wird aus Cyclohexan oder Äther-Petroläther umkristallisiert. Man erhält
einen isomeren Ketoalkohol von der Formel C"H320.-' in sternförmig verwachsenen
Nadeln vom Schmelzpunkt io2'.
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Die Bromierung des isomeren Ketoalkohols und die Bromwasserstoffabspaltung
«-erden wie in Beispiel 8 angegeben durchgeführt, wobei man gleichfalls einen ungesättigten
Ketoalkohol in analoger Ausbeute erhält, der dem in Beispiel 8 beschriebenen isomer
ist.
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Beispiel io Die Lösung von i g des Acetats des Ketoalkohols nach Beispiel
8 in 3o ccm Chloroform wird bei -5 bis -io@ mit einer Lösung von 0,34 ccm Brom in
3o ccm Chloroform unter Rühren im Laufe i Stunde versetzt. Man erhält nach dem Waschen
und Verdampfen des Chloroforms ein hellgelbes Öl in einer Ausbeute von 1,35 g. Dieses
wird in 15 ccm trockenem Pyridin 6 Stunden rückfließend gekocht. Dann wird das Pyridin
im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen und die Ätherlösung
mit Wasser gewaschen. Das nach dem Verdampfen des Äthers erhaltene Produkt wird
zwecks weiterer Reinigung im Hochvakuum destilliert, wobei bei etwa i6o bis 18o'
Badtemperatur das (p - Cyclohexanonyl) - (p - cyclohexanolylacetat) -diäthy läthan
als helles Öl übergeht. Ausbeute etwa 400 mg. Der Ester ist von der gleichen androgenen
Wirksamkeit wie der entsprechende Ketoalkohol des Beispiels 8, weist aber diesem
gegenüber eine länger anhaltende Wirkung auf. Beispiel ii Die Lösung von i g Ketoalkohol
(Schmp. 73 bis 74') in 30 ccm Chloroform wird bei tiefer Temperatur unter
starkem Rühren so lange mit einer Brom-Chloroform-Lösung versetzt, bis die für 2
Mol berechnete Brommenge aufgenommen ist. i Mol Brom wird bei -i5' sehr rasch verbraucht,
während das zweite Mol Brom zunächst unverbraucht bleibt und erst bei etwa o' aufgenommen
wird. Die mit Natriumbicarbonat und Wasser neutral gewaschene Chloroformlösung wird
mit Natriumsulfat getrocknet und dann das Chloroform im Vakuum entfernt. Es hinterbleibt
ein farbloses, nicht kristallisierendes Öl in einer Ausbeute von 115 g.
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0,75 g dieses Stoffes wird in 5 ccm Pyridin 7 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Nach dem Verdampfen des Pyridins im Vakuum wird der Rückstand
in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird mehrmals mit verdünnter Schwefelsäure,
dann zweimal mit 5 °/o Kalilauge gewaschen. Nach dem Verdampfen der neutral gewaschenen
Ätherlösung erhält man ein halogenfreies Produkt in einer Ausbeute von
60,3 mg.
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Säuert man die Kalilaugelösung mit verdünnter Schwefelsäure an, so
scheidet sich in
geringer Menge ein weißer Niederschlag ab. Dieser
wird in Äther aufgenommen. Nach dem Verdampfen der gewaschenen und getrockneten
Ätherlösung erhält man den phenolischen Anteil der Bromwasserstoffabspaltung in
einer Ausbeute von 13,4 mg.