AT164550B - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der Steroidalkohole - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der Steroidalkohole 
Es ist gefunden worden, dass man aus Steroid- alkoholen zu neuen wertvollen Derivaten gelangen kann, wenn man Steroidalkohole der Einwirkung von Carbonylverbindungen, in welchen die
Carbonylgruppe in Acetal-oder Enoläther-Form vorliegt, unterwirft und gegebenenfalls die erhaltenen Produkte-insofern diese in ihrem
Molekül eine Ketogruppe enthalten-der
Einwirkung von reduzierenden Mitteln unter- wirft. Unter Steroidalkoholen werden solche Alkohole verstanden, welche den Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Kern enthalten. 



   Als Carbonylverbindungen verwendet man die Acetale oder die Enoläther von Ketonen oder Aldehyden. Man kann auch die entsprechenden Thioacetale oder Thioenoläther verwenden. Das Verfahren kann vorteilhaft mit Acetalen von Ketonen, insbesondere von cyclischen Ketonen, ausgeführt werden. Solche sind z. B. die Acetale, z. B. das Diäthylacetal des Cyclohexanons. Als Acetale von Aldehyden sind die Acetale der aromatischen Aldehyde, wie die Acetale des Benzaldehyds, verwendbar. Man kann aber auch Äthylmercaptale oder Äthylmercaptole, wie das Cyclohexanon-diäthylmercaptol oder Benzaldehyddiäthylmercaptal, oder aber Thioenoläther, wie z. B. den Cyclohexanon-thioäthyl-enoläther, verwenden. Anstatt der Acetale oder Enoläther kann man auch Gemische, bestehend aus Ketonen oder Aldehyden und Acetalisierungsmitteln, wie z. B. 



  Ester der Ortho-ameisensäure, verwenden. 



   Man kann als Steroidalkohole gesättigte oder ungesättigte Alkohole verwenden. Vorteilhaft sind solche Steroidalkohole verwendbar, welche in Stellung 5,6 eine Doppelbindung enthalten und welche die Alkoholgruppe am Kohlenstoffatom 3 tragen. Solche sind z. B. das Cholesterin, Stigmasterin, Cinchol, Sitosterin usw. 



   Bei einer vorteilhaften Ausführungsform des Verfahrens kann man Dehydroandrosteron verwenden, doch kann man auch andere Ketonalkohole, wie z. B. Androsteron, Pregnenolon usw., verwenden. Geht man von solchen Steroidalkoholen aus, welche in ihrem Molekül noch eine Ketogruppe enthalten, wie z. B. das Dehydro- androsteron, Pregnenolon usw., aus, dann kann das Steroidalkoholderivat, erhalten nach der Einwirkung des Ketonacetals oder Enoläthers usw., gegebenenfalls der Einwirkung von reduzierenden Mitteln unterworfen werden, wodurch die Ketogruppe zu einer Alkoholgruppe umgewandelt wird. Die reduzierende Einwirkung wird zweckmässig in alkalischem Reaktionsmedium ausgeführt, wie z. B. in irgendeiner alkoholischen Lösung mit Alkalimetallen oder aber mit Natriumhydrosulfit oder mit sekundären Alkoholen in Gegenwart von Aluminiumalkoholaten. Verwendet man z.

   B. ein Derivat des Dehydroandrosterons, so gelangt man zu solchen Derivaten des Androstendiols, in welchen die Hydroxylgruppe in Stellung 3 mit einer   Keto-oder   Aldehydgruppe geschützt ist. 



   Die Produkte des vorliegenden Verfahrens sind wertvolle Ausgangsstoffe für die Herstellung von physiologisch hochwirksamen Substanzen. 



   Die Bereitung des Cyclohexanon-diäthylacetals kann zweckmässig wie folgt ausgeführt werden : 
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 metall destillierten absoluten Alkohol. Bei der Zugabe von zwei Tropfen konzentrierter Schwefelsäure steigt die Temperatur auf ungefähr 55 . 



  Man kocht dann zehn Minuten lang unter Rückfluss. Nach ungefähr einstündigem Stehen versetzt man mit wässerigem NH3 bis zur alkalischen Reaktion, trocknet mit Kaliumcarbonat und destilliert vom Kaliumcarbonat im Vakuum ab. 



  Der Vorlauf wird im Vakuum bei 40 mm Druck, ungefähr bis 96'getrennt aufgefangen. Die Hauptfraktion destilliert um 98  über. 



   Der Äthyläther der Enolform des Cyclohexanons kann wie folgt hergestellt werden : 17 g Cyclohexanon-diäthylacetal werden während ungefähr drei Stunden bei 155   am Ende bei   175'gehalten.   



  Inzwischen destillieren ungefähr 4 Alkohol über. 



  Der Rückstand wird im Vakuum bei ungefähr 45 mm Druck destilliert. Man erhält ungefähr lOg Enoläther. Dieser kann bei gewöhnlichem Druck rektifiziert werden und siedet dann zwischen   153-163 o.   

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   Das Diäthylmercaptol des Cyclohexanons wird zweckmässig in der folgenden Weise hergestellt : 25 Cyclohexanon, 1 g Benzolsulfonsäure und 62g Äthylmercaptan werden unter Eiskühlung geschüttelt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht stehen gelassen. Hienach trennt man die abgeschiedene wässerige Schicht ab und wäscht das Öl mit Wasser oder mit Soda enthaltendem Wasser aus, trocknet mit Natriumsulfat und fraktioniert im Vakuum bei ungefähr 13 mm Druck. Das bei   117-126    siedende Destillat bildet das Cyclohexanonmercaptol. 



   Aus dem Mercaptol kann man den Thioenoläther in der folgenden Weise gewinnen : Man hält   10 g   Mercaptol bei 155  in einem Bad, dann erhöht man die Temperatur stufenweise auf 185  . Die gesamte Dauer des Erhitzens beträgt ungefähr zweieinhalb bis drei Stunden. Inzwischen destilliert Mercaptan über. Das zurückbleibende Öl wird im Vakuum bei 1-5 mm Druck fraktioniert. Das zwischen   60-64    destillierende Destillat bildet den mit Äthylmercaptan gebildeten Äther der Enolform des Cyclohexanons. 



   Mit dem Vorangehenden in analoger Weise kann man die mit anderen Alkoholen oder Mercaptanen gebildeten Acetale oder Enoläther, oder aber die Acetale oder Enoläther anderer Ketone bereiten. 



   Weitere Einzelheiten des Verfahrens sind in den Beispielen zu finden. 



   Beispiele : 
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 Temperatur stufenweise bis   1800 erhöht   und während ungefähr dreiviertel Stunden bei 180 bis 
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 zwölf Tropfen Pyridin enthält, nutscht und wäscht mit Aceton nach. Man erhält den Äther der Enolform des Cyclohexanons mit einer Ausbeute von ungefähr   3, 7-3, 9 g.   Eine eventuelleReinigung kann durch Umkristallisieren aus der doppelten Menge Äthylacetat, zu welchem wenig Pyridin hinzugegeben wurde, ausgeführt werden. Das Produkt schmilzt in reiner Form um   110-111 .   



  Es zeigt mit der Zeisel'schen Methode keine   Äthoxygruppe ; (-x) D ==-38    (in Benzol).   0. 5 g   des Produktes auf dem Wasserbad mit 1 cm3 normaler Salzsäure während einigen Minuten erwärmt, geben einen starken Cyclohexanongeruch. Im Reaktionsgemisch entsteht nach Rühren während ungefähr einer viertel bis halben Stunde mit 0-15g Semicarbazidchlorhydrat und   0, 5 g   wasserfreiem Natriumacetat das Semicarbazon des Cyclohexanons. Man erhält 0-15 bis   O'16     Cyclohexanonsemicarbazon   durch Ab- filtrieren mit dem entstandenen Cholesterin zusammen. Auswaschen mit wenig Wasser, Trocknen und Extrahieren mit Petroläther. 



   2.   3, 86 g Cholesterin   und   3, 5 cm3 Cyclo-   hexanon-diäthylacetal werden ungefähr bei 
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 ungefähr einer Stunde gehalten. Unterdessen destillieren aus dem Gemisch   0. 64 g einer   Alkohol enthaltenden Flüssigkeit über. Das Reaktionsgemisch wird in einem Gemisch aus 40 cm3 trockenem Aceton und zehn Tropfen Pyridin gegossen ; es scheidet sich ein Gemisch, bestehend aus Öl und Kristallen, aus. Man kühlt im Kältegemisch, dekantiert den klaren Anteil der Lösung und gibt zu den zurückbleibenden öligen Kristallen 20   cm3   Pyridin enthaltendes trockenes Aceton. Die ölige Kristallmasse zerfällt zu schneeweissen Kristallen. Nach Stehen über Nacht filtriert man und wäscht mit Pyridin enthaltendem Aceton. 



  Man erhält 3   g eines   um   86-890 schmelzenden   Produktes, welches äthoxyhaltig ist. Das Produkt ist das mit Cholesterin und Alkohol gebildete gemischte Acetal des Cyclohexanons. 



   3.   Man erwärmt 3-86   Cholesterin und   3 cm3   Cyclohexanon-enoläthyläther im Ölbad erst bei   140 ,   dann bei   165-170 ,   wobei   0. 31 g eines   alkoholhaltigen Destillates überdestillieren. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird nach der im Beispiel 1 angegebenen Weise ausgeführt. 



  Man erhält hier auch mit ausgezeichneter Ausbeute den Cholesterinäther der Enolform des Cyclohexanons. 



   Man kann nach der in den Beispielen angegebenen Weise bei der Verwendung von Cyclohexanon-diäthylmercaptol, oder des mit Mercaptan gebildeten Äthers der Enolform des Cyclohexanons als Ausgangsmaterial verfahren. 
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 des Beispiels 1 verunreinigt. 



   4. 3-86 g Cholesterin und 5 cm3 Cyclohexanondiäthylacetal werden ungefähr während einer Stunde in einem Bad bei 130-135  gehalten. 



  Es destillieren ungefähr 0. 8 cm3 eines alkoholhaltigen Destillates über. Hernach entfernt man im Vakkum bei ungefähr 1 mm Druck den Überschuss an Cyclohexanondiäthylacetal durch Erwärmen auf dem Wasserbad während drei bis vier Stunden. Der Rückstand wird in ungefähr 8 cm3 Benzol gelöst und mit 40 cm3 Pyridin enthaltendem, trockenem Isopropylalkohol versetzt. 



  Das mit 2 Mol Cholesterin gebildete Acetal des Cyclohexanons kristallisiert aus. Die Kristalle 

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 werden abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Das Produkt kann man zum Zwecke einer weiteren Reinigung aus der   150-bis 200fachen   Menge Äthylacetat umkristallisieren. Das Produkt schmilzt um   177-179  und   liefert bei der Hydrolyse mit normaler Salzsäure Cholesterin und Cyclohexanon. Die Gegenwart des Cyclohexanons kann in Form des Phenylhydrazons nachgewiesen werden und es kann auch der Menge nach bestimmt werden. Bei der obigen Umsetzung entsteht als Nebenprodukt auch das Produkt der Beispiele   l   und 2. 



   5. Man hält 2 g Dehydroandrosteron und   2-4cm3   Cyclohexanon-diäthylacetal während einer halben Stunde in einem Bad bei   zu   dann erhöht man die Temperatur langsam (ungefähr in einer viertel Stunde) auf   175-180 0 und   hält ungefähr 
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 eines alkoholhaltigen Destillates über. Beim Abkühlen kristallisiert der Rückstand. Man verreibt mit   2 cm3   Methylalkohol, welcher einige Propfen Pyridin enthält, nutscht die Kristalle ab und wäscht in Anteilen mit insgesamt 4-5 cm3 Pyridin enthaltendem, kaltem Methylalkohol. 



  Man erhält ungefähr   2'1-2'3g   des mit Dehydroandrosteron gebildeten Äthers der Enolform des Cyclohexanons. Für eine allfällige Reinigung kann das Produkt aus ungefähr der 50fachen Menge absolutem Alkohol, welcher wenig Pyridin enthält, umkristallisiert werden. Das Produkt 
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 Magnesium destilliertem normalem Propylalkohol, in welchem zuvor eine geringe Menge an Natrium gelöst wurde, dann gibt man in einem Ölbad bei 100  ungefähr 1.5g Natrium in 15-16Anteilen hinzu. Die Zugabe dauert eine halbe bis eine Stunde. Nach dem Lösen des Natriums kühlt man das Gemisch, giesst es in 200 cm3 Wasser und kühlt während ungefähr einer Stunde in Eis, dann nutscht man die Kristalle ab und wäscht mit Wasser.

   Man erhält in praktisch theoretischer Ausbeute das in der Hydroxylgruppe in Stelle 3 mit der Enolform des Cyclohexanons substituierte Derivat des 3,   17-Androstendiols.   Man kann für eine eventuelle Reinigung aus der achtfachen Menge absolutem Alkohol, welcher einige Tropfen Pyridin enthält, umkristallisieren. Das Produkt schmilzt um 161-164"   ; ('J.) D=-52O   (in Benzol). 



   Man kann aber auch dann nach der in den vorangehenden Beispielen angegebenen Weise verfahren, wenn man Androsteron, Pregnenolon oder Pregnanolon anstatt Dehydroandrosteron verwendet. Man kann auch anstatt des Cyclohexanon-diacetals einen Cyclohexanon-enoläther verwenden. Ferner kann man mit anderen Alkoholen gebildete Acetale von anderen Ketonen oder Acetale von Aldehyden, wie von aromatischen Aldehyden, verwenden. 



   6. Ein Gemisch, bestehend aus 3 68 g Cholesterin und 3.5cm3 Benzaldehyd-diäthylacetal, wird im Ölbad innerhalb einer Stunde auf   180    erwärmt, während der entstandene Alkohol inzwischen abdestilliert wird. Während weiterer 30 Minuten wird die Schmelze auf   2240 erhitzt.   



  Insgesamt entweichen   0, 36 g   Alkohol. Der ölige Rückstand wird in Benzol aufgenommen und das Benzol durch Erwärmen bis auf   130  ab-   destilliert. Der Rückstand wird im Vakuum bei   l   mm Hg durch Erwärmen bis auf 190  völlig vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand stellt ein hellgelbes Öl dar und wiegt   zu   Beim Behandeln mit einem Gemisch aus   30 cm3   Aceton und zehn Tropfen Pyridin tritt eine langsame Kristallisation ein. Man digeriert einige Minuten lang mit heissem Aceton, worauf das Produkt vollständig kristallisiert. Nach dem Abkühlen nutscht man ab und wäscht mit einem 
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 unscharf schmelzende Kristalle erhalten.

   Dieses Produkt wird aus einem Gemisch von   20 cm3   Äther und von zehn Tropfen Pyridin umkristallisiert, abgenutscht, mit   l Oe Pyridin   enthaltendem Essigäther, dann mit 10cm3 Pyridin enthaltendem Aceton gewaschen. Die erhaltenen, bei   125-135 c   schmelzenden weissen Kristalle stellen das Benzaldehyd-dicholesteryl-acetal dar. Falls noch eine weitere Reinigung gewünscht wird, kann man das Produkt aus 20 cm3 Pyridin enthaltendem Essigäther umfällen, wobei der Schmelzpunkt auf   169-171'steigt.   



   Die Mutterlaugen werden vereinigt und zur Trockne verdampft. Der Rückstand liefert beim Kristallisieren aus Aceton weisse, etwas anhaftende Kristalle, welche bei ungefähr 85-90  schmelzen. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform und Methylalkohol steigt der Schmelzpunkt auf   120-125  .   Das so erhaltene Produkt ist das Benzaldehyd-cholesteryl-äthylacetal. 



   PATENTANSPRÜCHE :   l.   Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten der Steroidalkohole, dadurch gekennzeichnet, dass man Steroidalkohole der Einwirkung von Carbonylverbindungen, in welchen die Carbonylgruppe in   Acetal-oder Enolätherform   vorliegt, unterwirft und gegebenenfalls die erhaltenen Produkte-insofern diese eine Ketogruppe enthalten-der Einwirkung von reduzierenden Mitteln unterwirft.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Carbonylverbindung die Acetale oder die Enoläther von Ketonen verwendet.

   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass als man Ketonacetal die Acetale cyclischer Ketone, z. B. Cyclohexanon-diäthylacetal, verwendet.

   4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ketonenoläther die Enol- äther cyclischer Ketone, z. B. Cyclohexanonenoläthyläther, verwendet. <Desc/Clms Page number 4>

   5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Steroidalkohole solche-in Stellung 5,6 eine Doppelbindung enthaltende-Steroidalkohole verwendet, welche die Alkoholgruppe am Kohlenstoffatom in Stelle 3 tragen.

   6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Steroidalkohol das Dehydroandrosteron verwendet. 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man die durch das Aufeinanderwirken von Dehydroandrosteron und eines Ketonacetals oder Enoläthers erhaltenen Steroidalkoholabkömmlinge - zweckmässig in alkoholischem Medium-der Einwirkung von reduzierenden Mitteln, so z. B. der Einwirkung von Alkoholen und Alkalimetallen, unterwirft.