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Verfahren zur Herstellung neuer tricyclischer Ketone Gegenstand der
Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von tricycllschen Ketonen der Formel
in der n eine ganze Zahl, höchstens jedoch 2, und R einen Alkyl-, insbesondere Methylrest
bedeuten, und die in a'-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Oxy- oder
Ketogruppe tragen oder vom a'-Kohlenstoff ausgehend eine Doppelbindung aufweisen.
Diesen Verbindungen kommt für den Aufbau von Steroiden und steroidähnlichen Verbindungen
große Bedeutung zu. So stellen z. B. Diketone der
Formel
wertvolle Ausgangsstoffe für die Totalsynthese von Steroiden dar.
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Es wurde nun gefunden, daß man zu diesen tricyclischen Ketonen gelangen
kann, wenn man Verbindungen der Formel
in der n eine ganze Zahl, höchstens aber 2, R einen Alkylrest und X eine stickstoffhaltige
funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie die Nitril- oder eine Carbaminylgruppe
bedeuten, und die in a'-Stellung eine freie Oxy- oder funktionell abgewandelte Oxy-
oder Ketogruppe oder ausgehend vom a'-Kohlenstoffatom eine Doppelbindung enthalten
und iny-Stellung einefunktio nell abgewandelte Ketogruppe besitzen, mit Alkylmetailverbindungen
umsetzt, die Umsetzungsprodukte mit hydrolysierenden Mitteln behandelt, und gegebenenfalls
eine vorhandene Ketogruppe in a'-Stellung wahlweise in eine funktionell abgewandelte
Ketogruppe überführt oder zur Oxygruppe reduziert und bzw. oder eine freie oder
funktionell abgewandelte Oxygruppe in a'-Stellung unter Bildung einer Doppelbindung
abspaltet. Das Verfahren kann an einem Beispiel
durch - folgendes Reaktionsschema veranschaulicht werden:
Die verfahrensgemäße Umsetzung mit Alkylmetallverbindungen, insbesondere Grignard-Verbindungen,
z. B. Äthylmagnesiumbromid, wird vorzugsweise in inerten organischen Lösungsmitteln,
wie Kohlenwasserstoffen oder Äther, vorgenommen.
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Die bei der ersten Stufe des Verfahrens gebildeten Metallverbindungen
werden anschließend mit hydrolysierenden Mitteln behandelt, wobei die Metallverbindungen
zersetzt, geschützte Ketogruppen in freie Ketogruppen übergeführt werden und Ringschluß
eintritt. Vorteilhafterweise erfolgt die Behandlung mit hydrolysierenden Mitteln
stufenweise. Für die Zersetzung der Metallverbindungen verwendet man insbesondere
saure Mittel, wie Mineralsäure, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, oder starke
organische Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, oder deren Salze mit schwachen Basen,
wie Ammoniak oder Pyridin. Dabei werden zugleich geschützte Ketogruppen in freie
Ketogruppen übergeführt. Gleichzeitig kann auch Ringschluß eintreten. Gebildete
offenkettige Ketone lassen sich nachträglich zum Ring schließen, insbesondere mittels
alkalischer Mittel, wie Natriumhydroxyd.
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In den erhaltenen tricyclischen a, p-ungesättigten Ketonen läßt sich
eine vorhandene Ketogruppe in a'-Stellung nach bekannten Methoden zur Oxygruppe
reduzieren. Es eignen sich z. B. die Reduktion mit gemischten Leichtmetallhydriden,
wie Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, oder mit naszierendem Wasserstoff,
z. B. mit Natrium und Alkohol, ferner z. B. die Behandlung mit einem Alkohol, wie
Cyclohexanol oder Isopropylalkohol in Gegenwart eines Alkoholats, wie tertiärem
Aluminiumbutylat. Vor der Reduktion kann die a, ß-ungesättigte Ketogruppe geschützt
werden, insbesondere durch Umwandlung in einen Enoläther. Es ist auch möglich, in
den tricyclischen a, ß-ungesättigten Ketonen nur eine vorhandene Ketogruppe in a'-Stellung
in eine Ketalgruppe, insbesondere in ein Äthylenketal überzuführen, während die
a, ß-ungesättigte Ketogruppe unverändert erhalten bleibt.
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DieAbspaltung einer freien Oxygruppe in a'-Stellung unter Bildung
einer Doppelbindung kann direkt oder indirekt durchgeführt werden. So läßt sie sich
mit wasserabspaltenden Mitteln oder wasserabspaltenden Maßnahmen, wie Erhitzen,
vornehmen. Es ist jedoch auch möglich, die Oxyverbindung in ihre funktionellen Derivate,
wie Ester, überzuführen. Aus den Estern wird zur Bildung der Doppelbindung, z. B.
durch Erhitzen, Säure abgespalten.
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Die als Ausgangsstoffe verwendeten bicyclischen Verbindungen können
nach bekannten Methoden (vgl.
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Helv. Chim. Acta, Bd. 33, I950, S. 2219, Formel-
schema
XXI bis XXIII, Experimentelles Teil, S. 2228, Abschnitt b; Bd. 36, I953, 5. 482
bis 488; J. Chem.
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Soc., 1937, 5. 53 bis 60), z. B. wie folgt hergestellt werden: Man
geht von fünf- oder sechsgliedrigen alicyclischen I, 3-Diketonen oder I-Oxy-3-ketonen,
die in 2-Stellung einen Alkyl-, insbesondere Methylrest aufweisen, aus, oder von
Verbindungen, die durch Hydrolyse in solche Ketone übergeführt werden können.
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Diese werden mit 3-Ketohexanderivaten, die am Kohlenstoffatom 1 eine
tertiäre oder quarternäre Aminogruppe oder ein Halogenatom, oder zwischen dem Kohlenstoffatom
I und 2 eine Mehrtachbindung aufweisen und am Kohlenstoffatom 6 eine funktionell
abgewandelte Carboxylgruppe besitzen, umgesetzt.
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Die entstandenen offenkettigen Verbindungen schließt man zum Ring
und erhält a, ß-ungesättigte bicyclische Ketone. Anschließend wird die beim Ringschluß
gebildete Doppelbindung mit Wasserstoff abgesättigt.
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In den erhaltenen Produkten werden die Ketogruppen geschützt, z. B.
durch Überführung in Enolderivate oder Acetale, insbesondere cyclische Acetale,
wie Äthylenketale; ferner können Oxygruppen in verätherte Oxygruppen umgewandelt
werden. Sofern in den gewonnenen Verbindungen die funktionell abgewandelte Carboxylgruppe
nicht stickstoffhaltig ist, so wird sie vorzugsweise in eine substituierte Carbaminyl-
oder Nitrilgruppe übergeführt. Dabei arbeitet man nach an sich bekannten Methoden.
Den erhaltenen Verbindungen kommt die eingangs angegebene Formel zu. Von besonderer
Bedeutung sind die Dialkylamide derß-(keto-9-Methyldekahydronaphthalin-I 6-dion-5)-propionsäure,
deren Ketogruppen in die Diäthylenketalgruppe übergeführt sind, z. B. der Formel
Darin bedeuten R,und R2 Alkylgruppen, wie Äthyl-oder Methylgruppen.
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Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben. Zwischen
Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen g und ccm.
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Beispiel I Zu einer aus. 10 Gewichtsteilen Magnesium und 50 Gewichtsteilen
Äthylbromid hergestellten Lösung von Äthylmagnesiumbromid in 500 Volumteilen Äther
werden 128 Gewichtsteile des Dimethylamids der ß(g-Methyldekahydronaphthalin-I,
6-dion-5) -propionsäure, deren Ketogruppen in die Diäthylenketalgruppen übergeführt
sind, und welche die Formel
besitzt, in 600 Volumteilen Äther gegeben. Die Reaktionslösung wird 41/2 Stunden
im Stickstoffstrom unter Rühren gekocht. Dann zersetzt man unter Kühlung mit einer
Eis-Kochsalz-Mischung und einer Mischung aus 100 Volumteilen konzentrierter Salzsäure
und I000 Volumteilen Wasser. Nach Abtrennen und Eindampfen der ätherischen Schicht
wird der Rückstand unter Zugabe von 1200 Volumteilen Alkohol wieder mit der wäßrig-salzsauten
Lösung vereint. Anschließend kocht man 2 Stunden unter Rückfluß, verdünnt dann das
Reaktionsgemisch mit gesättigter Kochsalzlösung und zieht es mit Äther aus. Der
Rückstand der mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschenen und getrockneten ätherischen
Lösung wird über Nacht bei Zimmertemperatur unter Stickstoff mit 55 Gewichtsteilen
Natriumhydroxyd in 150 Volumteilen Wasser und I500 Volumteilen Methylalkohol stehengelassen.
Dann versetzt man die Lösung mit gesättigter Kochsalzlösung und Wasser und schüttelt
mehrmals mit Äther aus. Die ätherischen Lösungen werden nacheinander mit gesättigter
Sodalösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Durch Umlösen des Rückstandes aus Äther erhält man das S8(14)-8, II-Dimethyldodekahydrophenanthren-I,
7-dion der Formel
vom F. = I35,5 bis 136,50. Zum gleichen Endstoff gelangt man in entsprechender Weise,
wenn man vom entsprechenden Diäthylamid ausgeht.
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Ein Stereoisomeres dieses Diketons läßt sich wie folgt herstellen:
Eine aus I2,3 Gewichtsteilen Magnesium, 62 Gewichtsteilen Äthylbromid und 600 Volumteilen
Äther hergestellte Lösung von Äthylmagnesiumbromid wird mit I27 Gewichtsteilen des
Dimethylamids einer isomeren fl-9-Methyl-dekahydronaphthalin-1, 6-dion-5) -propionsäure
mit dem F. = I23 bis I240, deren Ketogruppen in Äthylenketalgruppen übergeführt
sind, in 500 Volumteilen Äther versetzt. Die Reaktionslösung wird dann 41/2 Stunden
im Stickstoffstrom gekocht und anschließend unter Eiskühlung mit 1200 Volum-
teilen
Wasser und 120 Volumteilen konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach dem Abdestillieren
des Äthers und nach der Zugabe von I400 Volumteilen-Alkohol wird die Reaktionslösung
2 Stunden im Stickstoffstrom unter Rückfluß gekocht, dann unter Eiskühlung mit 127
Gewichtsteilen Natriumhydroxyd versetzt und über Nacht bei Zimmertemperatur im Stickstoffstrom
gerührt. Nach der Zugabe von Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion wird der
Alkohol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mehrmals
mit Äther ausgezogen. Anschließend werden die ätherischen Lösungen nacheinander
mit verdünnter Salzsäure, verdünnter Natronlauge und gesättigter Kochsalzlösung
gewaschen. Der Rückstand der getrockneten und eingedampften ätherischen Lösungen
wird im Hochvakuum destilliert. Nach dem Umlösen des bei einem Druck von 0,05 mm
Hg bei I40 bis I50° siedenden Anteils aus Äther-Petroläther erhält man ein stereoisomeres
d 8(14) - 8, II-Dimethyldodekahydrophenanthren-I, 7-dion der Formel
vom F. = 88 bis 89".
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Das als Ausgangsstoff verwendete Dimethylamid läßt sich aus dem bei
94 bis 95" schmelzenden isomeren Methylester der ß-tg-Methyldekahydronaphthalin-I,
6-dion-5)-propionsäure gewinnen.
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Im erhaltenen Diketon vom F. 135,5 bis I36,5" läßt sich die Ketogruppe
in I-Stellung wie folgt selektiv reduzieren: 0,5 Gewichtsteile 218(14)-8, II-Dimethyldodekahydrophenanthren-I,
7-dion, 0,5 Volumteile Orthoameisensäureäthylester und 0,5 Volumteile 0,I n Salzsäure
in Alkohol werden I5 Minuten in einem Bad auf 80" erwärmt. Dann gießt man die Mischung
in gesättigte Natriumbicarbonatlösung und spült mit absolutem Äther nach. Die ätherische
Lösung wird mit gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Der erhaltene rohe Enoläther wird in 10 Volumteilen Äther gelöst und unter Rühren
im Stickstoffstrom zu oJI Gewichtsteilen Lithiumaluminiumhydrid in 10 Volumteilen
Äther gegeben. Nach 15 Minuten versetzt man die Lösung unter Eiskühlung mit 4 Volumteilen
Wasser und dann mit 8 Volumteilen 2n-Schwefelsäure. Die ätherische Lösung wird abgetrennt,
mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Zur Verseifung
des Enoläthers läßt man den Rückstand mit 10 Volumteilen Methanol und 0,5 Volumteilen
2 n-Salzsäure über Nacht beiZimmertemperatur stehen.
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Darauf wird die Lösung mit gesättigter Kochsalzlösung verdünnt und
mit Äther ausgeschüttelt. Nach dem Waschen der ätherischen Lösungen, Trocknen und
Eindampfen chromatographiert man den Rückstand an 15 Gewichtsteilen Aluminiumoxyd
(Aktivität 1 nach Brockmann). In den ersten Benzolfraktionen sind noch geringe Mengen
an Ausgangsmaterial vorhanden. Die späteren Benzolfraktionen enthalten das s(14)8,
-Dimethyldodekahydrophenanthren-I-ol-7-on der Formel
das nach Umlösen aus Äther-Petroläther bei I33 bis I34" schmilzt.
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Das Stereoisomere dieses Carbinols läßt sich wie folgt gewinnen:
Zu einer siedenden Lösung von 1 Gewichtsteil d8(le-8, II-Dimethyldodekahydrophenanthren-I,
7-dion vom F. = 135,5 bis I36,5" in 50 Volumteilen absolutem Isopropylalkohol gibt
man 1 Gewichtsteil Aluminiumisopropylat und kocht die Lösung 30 Minuten, während
Isopropylalkohol langsam abdestilliert.
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Nach dem Abkühlen, Zugabe von Eis und verdünnter Salzsäure wird die
Reaktionslösung mit Äther ausgeschüttelt. Der Rückstand der gewaschenen, getrockneten
und eingedampften ätherischen Lösung wird nach Chromatographie an Aluminiumoxyd
(Aktivitåt I nach Brockmann) aus einem Gemisch von Äther-Petroläther umkristallisiert.
Das erhaltene 8(14)-8, II-DimethyldOdekahydrOPheIlallthren- I -ol-7-on der Formel
schmilzt bei I22,5 bis I23°.
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Aus dieser Verbindung läßt sich die Hydroxylgruppe unter Bildung
einerDoppelbindung wie folgt entfernen: Zu 0,55 Gewichtsteilen des Oxyketons in
5 Volumteilen Pyridin gibt man unter Kühlung mit einer Eis-Kochsalz-Mischung 0,5
Volumteile Benzoylchlorid.
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Nach dem Stehenlassen über Nacht bei Zimmertemperatur versetzt man
die Lösung mit Eis und Äther. Die ätherische Lösung wird nacheinander mit verdünnter
Salzsäure, Wasser, verdünnter Sodalösung und Wasser gewaschen und anschließend getrocknet
und eingedampft. Der erhaltene Benzoesäureester destilliert unter einem Druck von
0,02 mm Hg bei einer Badtemperatur von 1700. o,6 Gewichtsteile des Benzoesäureesters
werden im Stickstoffstrom durch ein auf 300° erwärmtes Glasrohr destilliert. Dabei
erfolgt Abspaltung von Benzoesäure.
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Nach dem Lösen des Destillates in Äther wäscht man die ätherische
Lösung nacheinander mit verdünnter Sodalösung und Wasser und destilliert den Rückstand
der getrockneten und eingedampften ätherischen Lösung unter einem Druck von 0,02
mm Hg bei einer Badtemperatur von 100 bis 1200. Auf Zugabe von Petroläther erhält
man aus dem Destillat das %8(14)
8, II-Dimethyldekahydrophenanthren-7-on
der Formel
vom F. = 104 bis Io5"; iI,,, = 250 m,u (log E = 4,22).
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Die Ketogruppe in a'-Stellung des dz(14)~8, II-Dimethyldodekahydrophenanthrens-I,
7-dions vom F. = I35,5 bis I36,5" läßt sich auf folgende Weise in die Äthylenketalgruppe
überführen: Eine Lösung von 58 Gewichtsteilen des genannten Diketons, o,6 Gewichtsteile
p-Toluolsulfonsäure in 750 Volumteilen Benzol und I5,5 Gewichtsteilen Äthylenglykol
werden 41/2 Stunden unter Zuhilfenahme eines Wasserabscheiders gekocht. Dann wird
die Mischung abgekühlt, mit Äther verdünnt und nacheinander mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung
und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach der Chromatographie
des Rückstandes an der 30fachen Menge Aluminiumoxyd (Aktivität I nach Brockmann)
erhält man aus den Fraktionen, die mit einer Mischung von Benzol und Petroläther
im Volumverhältnis I: 4 ausgewaschen werden, das dz(14)~8, II-Dimethyldodekahydrophenanthren-I,
7-dion-I-äthylenketal der Formel
Es schmilzt nach dem Umlösen aus Petroläther bei II5 bis II70; IRm t = 260 m,lb
(log e = 4,22).
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Aus den übrigen ausgewaschenen Fraktionen gewinnt man durch Kochen
mit verdünnter alkoholisch wäßriger Salzsäure das als Ausgangsmaterial verwendete
tricyclische Diketon zurück.
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Das als Ausgangsstoff verwendete Dimethylamid der Formel
läßt sich z. B. wie folgt gewinnen: In ein Gemisch aus I000 Gewichtsteilen pulverisiertem
Aluminiumchlorid in I000 Volumteilen Chloroform werden 500 Gewichtsteile Glutarsäuremonoäthylesterhydrochlorid
eingerührt. Durch Kühlung wird 'die Temperatur zwischen I8 und 210 gehalten. Nun
wird, gegebenenfalls unter Verwendung einer Verteilerdüse, ein kräftiger Gasstrom
von Äthylen eingeleitet, wobei die Temperatur auf 30 bis 34° steigt und durch mäßige
Kühlung in diesem Bereich gehalten wird. Nach dem Abklingen der Wärmetönung wird
noch 12 Stunden bei 30 bis 200 und schwachem Einleiten von Äthylen weitergerührt.
Zur Aufarbeitung gießt man das Reaktionsgemisch unter Rühren in eine Mischung aus
7000 Gewichtsteilen Eis und 500 Volumteilen konzenrtrierter Salzsäure. Nach dem
Abtrennen und wiederholten Ausziehen der wäßrigen Schicht mit Chloroform wird die
Chloroformlösung nacheinander mit 2 n-Salzsäure, eiskalter Sodalösung und zuletzt
mit Kochsalzlösung gewaschen und dann mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren
des Chloroforms unter vermindertem Druck erhält man ein Rohprodukt, welches hauptsächlich
aus I-Carbäthoxy-6-chlorhexan-4-on neben wenig S5-I-Carbäthoxy-hexen-4-on und etwas
Glutarsäurediäthylester besteht und ohne weitere Reinigung für die folgende Umsetzung
geeignet ist.
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475 Gewichtsteile dieses Rohproduktes werden mit 320 Gewichtsteilen
I-Methylcyclohexan-2, 6-dion und 40 Volumteilen tertiärem Butanol zu einem Brei
verrührt und Triäthylamin in Anteilen von 30 Volumteilen so lange zugesetzt, bis
durch weitereTriäthylaminzugabe keine Wärmetönung mehr ausgelöst wird.
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Durch Kühlung wird hierbei eine Temperatur von 50 bis 55" eingehalten.
Je nach der Zusammensetzung des rohen Chlorketoesters werden für diesen Arbeitsgang
200 bis 300 Volumteile Triäthylamin angewendet.
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Zur Beendigung der Umsetzung wird das Gemisch noch 10 Minuten auf
60° erwärmt und nach dem Abkühlen mit Äther versetzt. Die kristallinen Anteile werden
von den flüssigen abfiltriert. Aus dem kristallinen Anteil erhält man durch Waschen
mit Wasser das im Überschuß angewandte und nicht verbrauchte 1- Methylcyclohexan
- 2, 6-dion zurück.
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Die filtrierte Ätherlösung wird nacheinander mit wenig Wasser, mehrfach
mit 50!0iger Natriumbicarbonatlösung, 2 n-Schwefelsäure, 25 0/0iger Ammoniumsulfatlösung
gewaschen und dann mit Natriumsulfat getrocknet. Durch Destillation erhält man nach
einem kleinen Vorlauf, welcher hauptsächlich aus Glutarsäurediäthylester besteht,
das I-Methyl-I-(6'-carbäthoxy-hex-3'-onyl)-cyclohexan-2, 6-dion der Formel
als nahezu farbloses Ö1, welches bei einem Druck von 0,05 mm Hg
bei I47° siedet.
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498 Gewichtsteile I-Methyl-I-(6 '-carbäthoxyhex-3'-ony0-cyclohexan-2,
6-dion und 220 Gewichtsteile Benzoesäure werden in 1800 Volumteilen Xylol gelöst,
dann I80 Volumteile Triäthylamin zugesetzt, die Lösung wird zum Sieden erhitzt und
das gebildete Wasser azeotrop entfernt. Zur Abscheidung der durch den Ringschluß
frei werdenden theoretischen Menge Wasser sind Rückflußzeiten von 20 bis 48 Stunden
erforderlich. Danach wird die abgekühlte, gegebenenfalls mit Äther verdünnte Xylollösung
nacheinander mit Wasser, 50/,der Natriumbicarbonatlösung, 2 n-Schwefelsäure und
Wasser gewaschen. Aus der getrockneten Lösung erhält man nach dem Abdestillieren
des Xylols den B-(d sXl°-g-Methyl-oktahydronaphthalin-I, 6-dion-5)-propionsäureäthylester
der Formel
als schwach gelbliches Öl vom Kr.0,04 = 1350.
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400 Gewichtsteile dieses ungesättigten Esters werden mit 8 Gewichtsteilen
Io°/Oiger Palladiumkohle in 400 Volumteilen Alkohol in einer Wasserstoffatmosphäre
bei 40 bis 42" geschüttelt. Innerhalb von 5 bis 7 Stunden wird die zur Absättigung
der Doppelbindung notwendige Menge an Wasserstoff aufgenommen. Nach dem Abtrennen
des Katalysators und Entfernen des Lösungsmittels erhält man den ß- (9 -Methyl-dekahydronaphthalin-I,
6-dion-5) - propionsäureäthylester der Formel
als farbloses Öl vom Kp.0,03 = 1320.
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Das erhaltene Produkt läßt sich wie folgt in die Stereoisomeren trennen:
Eine Lösung von 300 Gewichtsteilen des obigen B- (9-Methyl- dekahydronaphthalin-I,
6-dion - 5)-propionsäureäthylesters in I200 Volumteilen Methylalkohol und 1200 Volumteilen
1 n-Natronlauge wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen.
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Dann erwärmt man die Mischung noch 1/4 Stunde auf 70°, versetzt sie
anschließend mit 50 Volumteilen 1 n-Salzsäure und engt sie im Stickstoffstrom bei
Wasserstrahlvakuum weitgehend ein. Der Rückstand wird mit 100 Volumteilen konzentrierter
Salzsäure versetzt, mit Kochsalz gesättigt und fünfmal mit Chloroform ausgeschüttelt.
Die vereinigten Chloroformauszüge werden getrocknet und im Vakuum eingedampft. Beim
Aufnehmen des Rückstandes in Äther kristallisiert die fl-(9-Methyl-dekahydronaphthalin-I,
6-dion-5)-propionsäure, die nach dem Umlösen aus Äther bei I34 bis I34,5° schmilzt.
Aus der ersten Mutterlauge dieser Säure kristallisiert ein Säuregemisch, das nach
dem Umlösen aus Aceton-Äther die isomere Säure vom F. = 123 bis I24 liefert. Einfacher
ist die Trennung des kristallisierten Säuregemisches, wenn man direkt mit Diazomethan
verestert, wonach aus Äther sofort der reine Methylester der niedriger schmelzenden
Säure vom F. = 94 bis 95" kristallisiert. Aus der Mutterlauge kristallisiert der
Methylester einer dritten Säure, der bei 62,5 bis 65" schmilzt.
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Eine Suspension von I60 Gewichtsteilen der Säure vom F. = I34 bis
I34,5" in I000 Volumteilen Äther und 250 Volumteilen Methylalkohol wird unter Kühlung
mit einer Eis-Kochsalz-Mischung so lange mit einer ätherischen Diazomethanlösung
versetzt, bis alle Kristalle aufgelöst sind. Nach Zerstören des überschüssigen Diazomethans
mit Eisessig wird die ätherische Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung
und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Umlösen
des Rückstandes aus Äther-Petroläther erhält man den Methylester der Säure mit dem
F. = I34 bis 134,50 vom F. = 64 bis 66".
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Eine Lösung von I68 Gewichtsteilen des Methylesters der höher schmelzenden
Säure (F. = I34 bis I34,5") und 0,33 Gewichtsteilen p-Toluolsulfonsäure in 360 Volumteilen
Benzol und 110 Gewichtsteilen Äthylenglykol wird unter Zuhilfenahme eines Wasserabscheiders
51/2 Stunden gekocht. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in gesättigte Natriumbicarbonatlösung
und gesättigte Kochsalzlösung und zieht mit Äther aus. Die ätherischen Lösungen
werden mit gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Zur Verseifung der teilweise umgeesterten Carboxylgruppe läßt man den Rückstand
über Nacht bei Zimmertemperatur mit I200 Volumteilen Methylalkohol und 350 Volumteilen
2 n-Natronlauge stehen. Dann wird die Lösung im Vakuum im Stickstoffstrom weitgehend
eingeengt und anschließend mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung verdünnt, darauf
mit Eisessig bis zur Rotfärbung von Lackmuspapier versetzt und mit Äther ausgezogen.
Die ätherischen Lösungen werden vereinigt, getrocknet, filtriert und unter Kühlung
mit einer Eis-Kochsalz-Mischung mit Diazomethan bis zur bleibenden Gelbfärbung versetzt.
Nach Zerstörung des überschüssigen Diazomethans mit Eisessig wäscht man die ätherische
Lösung mit 2 n-Sodalösung und gesättigter Kochsalzlösung und destilliert nach dem
Trocknen und Eindampfen den /3-(9-Methyl-dekahydronaphthalin-I, 6 -dion-5) -propionsäuremethylester
ab,
dessen Ketogruppen in Äthylenketalgruppen übergeführt sind. Er besitzt die Formel
und siedet bei einem Druck von 0,05 mm Hg bei I65".
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Aus Äther-Petroläther umkristallisiert, schmilzt er bei 59 bis 6I".
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Zur Gewinnung des entsprechenden Dimethylamids kann wie folgt vorgegangen
werden: Zu einer aus 34 Gewichtsteilen Magnesium und 216 Gewichtsteilen Methyljodid
bereiteten Lösung von Methylmagnesiumjodid in I000 Volumteilen Äther werden unter
Eiskühlung 470 Gewichtsteile Dimethylamin in 2000 Volumteilen Äther gegeben. Nach
Istündigem Rühren unter Eiskühlung wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch
mit einer Lösung von 213,5 Gewichtsteilen der obengenannten Diäthylenketalverbindung
in I000 Volumteilen Äther versetzt. Die Reaktionslösung rührt man dann 1/2 Stunde
bei Zimmertemperatur und kocht sie noch 3/« Stunden unter Rückfluß, versetzt sie
anschließend unter Eiskühlung mit einer Lösung von 500 Gewichtsteilen Ammoniumchlorid
in I500 Volumteilen Wasser und zieht die wäßrige Schicht mehrmals mit Äther aus.
Die ätherischen Lösungen werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet
und eingedampft. Zur Entfernung des nicht umgesetzten Esters läßt man den Rückstand
mit 500 Volumteilen Methylalkohol und I50 Volumteilen 2 n-Natronlauge über Nacht
bei o" stehen. Darauf wird das Gemisch mit 3009 Volumteilen gesättigter Kochsalzlösung
versetzt und mit Äther ausgeschüttelt. Die ätherische Lösung wird nacheinander mit
2 n-Sodalösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.
Das erhaltene Dimethylamid'der Formel
siedet bei einem Druck von 0,035 mm bei I85" und schmilzt bei Ion15 bis In6". Aus
den alkalischen Anteilen kann durch Ansäuern mit Essigsäure, Ausschütteln mit Äther
und Verestern mit Diazomethan nicht umgesetztes Ausgangsmaterial zurückerhalten
werden.
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Das entsprechende Diäthylamid der Formel
läßt sich wie folgt herstellen: Aus 1,4 Gewichtsteilen Magnesium, 8,3 Gewichtsteilen
Methyljodid und 35 Volumteilen Äther wird eine Methylmagnesiumjodidlösung hergestellt,
zu der man unter Eiskühlung 4,3 Gewichtsteile Diäthylamin in 10 Volumteilen Äther
gibt. Nach 30 Minuten Rühren unter Eiskühlung wird das Eisbad entfernt und die Lösung
mit I2,3 Gewichtsteilen des Diketalmethylesters vom F. = 59 bis 6I" in 20 Volumteilen
Äther versetzt, 25 Minuten gekocht und dann unter Eiskühlung mit einer gesättigten
Ammoniumchloridlösung versetzt. Die wäßrige Lösung wird mehrmals mit Äther ausgeschüttelt,
worauf man die ätherischen Lösungen mit gesättigter Kochsalzlösung wäscht, trocknet
und eindampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und anschließend aus
Äther-Petroläther umkristallisiert. Das erhaltene Diäthylamid der ß- (9-Methyl-dekahydronaphthalin-I,
6-dion-5)-propionsäure, deren Ketogruppen in Äthylenketalgruppen übergeführt sind
und die Formel
besitzen, schmilzt bei 73 bis 740.
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Dieses Diäthylamid vom F. = 73 bis 74" läßt sich auch erhalten, wenn
man 5 Gewichtsteile der ß- (9-Methyl- dekahydronaphthalin-I, 6-dion-5)-propionsäure
vom F. = 134 bis I34,5° mit 20 Volumteilen Toluol und 6 Volumteilen Diäthylamin
im geschlossenen Gefäß 14 Stunden auf I40° erhitzt und anschließend I Gewichtsteil
des erhaltenen Diäthylamids vom KpjoJo2= I53° mit 10 Volumteilen Benzol, 0,57 Gewichtsteilen
Äthylenglykol und o,or Gewichtsteilen p-Toluolsulfonsäure unter Zuhilfenahme eines
Wasserabscheiders 41/2 Stunden kocht.
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Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird Schutz im Rahmen der
vorliegenden Erfindung nicht begehrt.
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Beispiel 2 Eine aus 6 Gewichtsteilen Magnesium, 30 Gewichtsteilen
Äthylbromid und 300 Volumteilen Äther bereitete Äthylmagnesiumbromidlpsung wird
mit 62 Gewichtsteilen des Dimethylamids der Formel
in 250 Volumteilen Äther vermischt. Die Reaktionslösung wird 41i2 Stunden in einer
Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß gekocht. Sodann werden 600 Volumteile Wasser
und 60 Volumteile konzentrierte Salzsäure zugegeben. Der Äther wird abdestilliert,
und nach Zugabe von 700 Volumteilen Alkohol wird das Gemisch 2 Stunden unter Stickstoff
am Rückflußkühler gekocht. Unter Eiskühlung werden hierauf 63 Gewichtsteile Ätznatron
zugegeben und das Gemisch weiter über Nacht bei Zimmertemperatur und unter Stickstoff
gerührt. Nach Zugabe von Salzsäure bis zur schwach sauren Reaktion wird der Alkohol
im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mehrere Male
mit Äther ausgezogen. Die ätherischen Lösungen werden dann nacheinander mit verdünnter
Salzsäure, verdünnter Natronlauge und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen.
Der Rückstand aus der getrockneten Ätherlösung wird anschließend im Hochvakuum destilliert.
Die bei I40 bis I50" bei einem Druck von 0,05 mm Hg siedende Fraktion wird aus einem
Gemisch von Äther und Petroläther umkristallisiert (Ausbeute 30 0/o). Man erhält
dasS5(l0)-2, 5-Dimethyl-I, 2- [cyclopentano-3'-on-(r', 2')]-oktahydronaphthalin-6-on
der Formel
-vom F. = 98 bis Ion". Zum gleichen Endstoff gelangt man in entsprechender Weise,
wenn man vom entsprechenden Diäthylamid ausgeht.