Verfahren zur Herstellung von Steroiden Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfah ren zur Herstellung der neuen 6a-Niederalkyl-44- pregnen-17a-oxy-3,20-dione. Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen wie auch die Ester des 6a-Methyl-17a-oxy-progesterons sind wertvolle Hor mone mit einer sehr ausgeprägten progestativen Wirkung von verlängerter Wirkungsdauer. Die neuen Verbindungen besitzen auch wertvolle antifibrillato- rische Wirkungen für das Herz.
Es wurde gefunden, dass die 6a-Niederalkyl-17a- oxyprogesterone durch ein neues Verfahren aus 17a-Oxyprogesteron erhalten werden können. Diese Verbindung wird erfindungsgemäss mit Äthylenglykol in das entsprechende 3,20-Di-cycloäthylenketal um gewandelt und letzteres mit einer Persäure zum entsprechenden 5a,6a-Oxydoderivat oxydiert, wel ches nach Behandlung mit einem Niederalkyhnagne- siumbromid das entsprechende 6ss-Niederalkyl-3,20- diäthylendioxy-pregnan-5a,17a-diol liefert;
in diesen Verbindungen werden dann zur Herstellung des 6a- Niederalkyl-17a-oxyprogesterons die Ketalgruppen hydrolysiert, zur Bildung der d4-Doppelbindung de hydratisiert und die Niederalkylgruppe umgelagert. Es kann mit verdünnter Säure hydrolysiert werden, wobei eine Mischung von teilweise dehydratisiertem Material und 5-Oxyverbindung entsteht.
Die Dehydra- tisierung kann hierauf mit einem Alkalihydroxyd in methanolischer Lösung beendet werden, wodurch das entsprechende 6a-Niederalkyl-17a-oxyprogesteron erhalten wird.
Diese neuen Verbindungen können gewünschten falls in Gegenwart einer Halogenwasserstoffsäure oder von p-Toluolsulfonsäure mit einem Säureanhydrid behandelt werden zur Bildung der entsprechenden Ester von Kohlenwasserstoffcarbonsäuren mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen.
Als solche 17a-Ester kommen z. B. die der Essigsäure, Propionsäure, Cyclopentanopropionsäure, Capronsäure, Önanthsäure oder Benzoesäure in Frage.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die folgenden Gleichungen veranschaulicht:
EMI0001.0049
EMI0002.0001
In diesen Formeln steht R für eine Niederalkyl- gruppe, vorzugsweise die Methylgruppe.
Zur praktischen Durchführung des erfindungs gemässen Verfahrens kann folgendermassen vorge gangen werden: 17a-Oxyprogesteron, ein organisches Lösungsmittel, wie Benzol, Äthylenglykol und p- Toluolsulfonsäure, werden längere Zeit, etwa einen Tag, zum Rückfluss erhitzt, wobei das während der Reaktion gebildete Wasser kontinuierlich ent fernt wird.
Das entstandene isolierte Produkt ist das 3,20-Diäthylendioxy-45-pregnen-17a-ol. Das Diketal wird dann mit einem geringen überschuss über ein Moläquivalent einer Persäure, vorzugsweise einer aromatischen Persäure, wie Perbenzoesäure, in einem organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, behan delt. Die Reaktionsmischung wird etwa einen Tag oder so lange, bis etwas weniger als 1 Moläquivalent der Persäure verbraucht worden ist, stehengelassen.
Nach Eindunsten der Reaktionslösung und Chroma- tographieren des so erhaltenen Rückstandes wird das 3,20-Diäthylendioxy-5a,6a-oxydopregnan-17a- ol erhalten. Die so in einem Lösungsmittel wie Ben zol gewonnene Oxydoverbindung wird dann mit einer Lösung eines niedrigen Alkylmagnesiumbromids, z. B. Methylmagnesiumbromid, in einem organischen Lösungsmittel, wie Äther, behandelt und die Mi schung mehrere Stunden zum Rückfluss erhitzt.
Das aus der Reaktionsmischung in üblicher Weise auf gearbeitete Produkt ist das 3,20-Diäthylendioxy-6N- methyl-pregnan-5a,17a-diol. Dieses wird dann in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Äthanol, ge löst und mit einer verdünnten Mineralsäure, wie Schwefelsäure, behandelt. Die Mischung wird kurze Zeit zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt, neutralisiert, in Wasser gegossen und in üblicher Weise auf gearbeitet.
Das so erhaltene Rohprodukt ist eine Mischung aus teilweise dehydratisiertem Material und der 5-Oxyverbindung. Die Dehydratisierung wird dann vervollständigt, indem diese Mischung in Methanol, das ein Alkali wie Kaliumhydroxyd ent hält, gelöst und die Lösung etwa eine Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen wird. Nach der Aufarbeitung wird als Endprodukt das gewünschte 6a-Niederalkyl-d4-pregnen-17a-ol-3,20-dion erhalten. Diese Verbindung kann dann durch die üblichen Verfahren zur Veresterung der 17a-Oxygruppe von Steroiden verestert werden.
Im allgemeinen wird dazu das entsprechende Säureanhydrid sowie eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure verwendet.
<I>Beispiel</I> Eine Mischung aus 15 g 17a-Oxyprogesteron, 300 cm3 Benzol, 80 cm3 vorher über Kaliumhydroxyd destilliertes Äthylenglykol und 1,8 g p-Toluolsulfon- säure wurde 18 Stunden zum Rückfluss erhitzt, wo bei eine Vorrichtung zur kontinuierlichen Entfernung des während der Reaktion gebildeten Wassers ver wendet wurde.
Dann wurde mit einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat neutralisiert, mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Na triumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedunstet. Es wurden so 19,1 g 3,20 Diäthylendioxy-45-pregnen-17a-ol erhalten, welches ohne weitere Reinigung für die nächste Verfah rensstufe verwendet wurde.
18g des oben erhaltenen rohen Ketals wurden mit 1,1 Moläquivalent Perbenzoesäure in chlorofor- mischer Lösung behandelt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur stehengelassen und nach 20 Stun den zeigte eine Titration an, dass 0,9 Moläquivalent der Persäure verbraucht worden waren.
Die Lösung wurde dann mit verdünntem Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen und zur Trockne eingedunstet. Chromatographie des Rückstandes in einer mit 600 g neutraler aktivierter Tonerde gefüllten Säule lieferte 10,3 g des 3,20-Diäthylendioxy-5a,6a-oxydo-pre- gnan-17a-ols.
Eine Lösung von 10 g der erhaltenen Verbin dung in 400 cm3 wasser- und thiophenfreiem Benzol wurde mit 50 cm-' einer Lösung von Methylmagne- siumbromid in Äther behandelt und die Mischung 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt, abgekühlt und in Ammoniumchlorid enthaltendes Eiswasser gegossen.
Dann wurde die Benzolschicht abgetrennt, die wäss- rige Phase mit Äthylacetat extrahiert und die ver einigten Benzol- und Äthylacetatlösungen zur Trockne eingedunstet. Chromatographie des Rückstandes in einer Säule mit 500 g neutraler Tonerde lieferte 6,5 g 3,20-Diäthylendioxy-6ss'-methyl-pregnan-5a,17a- diol.
6 g des erhaltenen Diketals wurden in 1000 cm3 Äthanol gelöst und mit 150 cm3 verdünnter Schwe felsäure (8 vol.-prozentig) gemischt. Die Mischung wurde 40 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, ab gekühlt und mit festem Natriumbicarbonat neutra lisiert.
Es wurde nun in Wasser gegossen, das Pro dukt mit Äthylacetat extrahiert, mit Wasser ge waschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrock net und im Vakuum zur Trockne eingedunstet. Es wurde gefunden, dass das so erhaltene Rohprodukt eine Mischung aus teilweise dehydratisiertem Mate rial und 5-Oxyverbindung bestand. Um die Dehydra- tisierung zu vervollständigen, wurde die Mischung in 200 cm3 Methanol, das 8 g Kaliumhydroxyd ent hielt, gelöst und die Lösung eine Stunde bei 20 unter einer Stickstoffatmosphäre stehengelassen.
Die Reaktionsmischung wurde mit Essigsäure neutra lisiert, mit 800 cm-' Wasser verdünnt und mehrere Male mit Methylendichlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedunstet. Der Rückstand wurde dann in einer Säule mit gewaschener neutraler Tonerde chromatographiert und so 3,0 g des gewünschten 6a-Methyl-44-pregnen-17a-oI-3,20-dions, das heisst 6a-Methyl-17a-oxyprogesteron, erhalten.
Zur Veresterung wurde eine Mischung von 2 g des erhaltenen 6a-Methyl-17a-oxyprogesterons, 30 cm3 trockenem Benzol, 400 mg p-Toluolsulfonsäure und 2,48 g (2 Moläquivalente) Capronsäureanhydrid auf dem Dampfbad erhitzt, bis fast alles feste Material in Lösung gegangen war.
Nach einer Re aktionszeit von 60 Stunden wurde die Mischung in Wasser gegossen und das überschüssige Anhydrid durch einstündiges kräftiges Rühren hydrolysiert. Die abgekühlte Mischung wurde mit Äther extrahiert und mit Wasser, 10 /oiger Natriumhydroxydlösung und anschliessend bis zur Neutralität nochmals mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Lösungsmittel vollständig entfernt und so ein Rück stand von 2,4 g eines klaren öles erhalten, welches in einer Säule von gewaschener Tonerde chromato- graphiert wurde.
Die aus der Säule mit Benzol-Hexan (60140 und 40160) eluierten Fraktionen kristallisier- ten aus Äther und lieferten 1,8 g des gewünschten Caproats des 6a-Methyl-17a-oxyprogesterons, was einer 42 % igen Ausbeute entspricht.
Durch Umsetzung von 6a-Methyl-17a-oxypro- gesteron mit Heptylsäureanhydrid kann auf gleiche Weise das önanthat des 6a-Methyl-17a-oxypro- gesterons erhalten werden. Durch Verwendung ent sprechender Säureanhydride können analog aus dem 6a-Methyl-17a-oxyprogesteron das Acetat bzw. Pro pionat sowie andere Ester von Kohlenwasserstoff- carbonsäuren mit 2 bis 12 Kohlenstoffatomen her gestellt werden.