-
Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Lactonen der 17-Carboxy-(alkyl-
und alkenyl)-17ß-oxy-19-norandrosten-3-one der folgenden allgemeinen Formel
in der A ein niederer, 2 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltender Alkyl- oder Alkenylrest
ist. Die niederen Alkylreste können Äthyl- und Propylreste sein, während die niederen
Alkenylreste Vinyl- und Allylreste sein können.
-
Die neuen Verbindungen sind wegen ihrer pharmakologischen Eigenschaften
wertvoll. Sie besitzen z. B. die einzigartige Fähigkeit, die Wirkung von Desoxycorticosteronacetat
auf Harnnatrium und -kahum bei Säugetieren zu blockieren, wobei sie gleichzeitig
durch eine unabhängige salzbindende Wirkung bei höheren Dosierungen gekennzeichnet
sind. Insbesondere sind die vorliegenden Verbindungen Mittel gegen Hypertension.
-
Die Herstellung der hier nicht beanspruchten Ausgangsstoffe geschieht
wie folgt: 17a-Äthynyl-östradiol-3-methyläther wird durch nacheinander erfolgende
Behandlung mit einer Reagenz nach Grignard und Kohlendioxyd in einem ätherischen
Lösungsmittel carboxyliert unter Bildung von 3-Methoxy-17a-(2-carboxyäthynyl)-1,3,5(10)-östratrien-17ß-ol-monohydrat,
welches einer Reduktion mit Lithium nach Birch in einem Gemisch von flüssigem Ammoniak
und tertiärem Butanol oder mit Lithium in einem Gemisch von flüssigem Ammoniak und
Tetrahydrofuran unterworfen wird. Nach kurzem Kontakt mit wäßriger Alkylkohlenwasserstoff-Carbonsäure
werden die Ätherbindungen gespalten, und die Verbindung isomerisiert sich zu den
45(1°)-Lactonen, nämlich dem 17a-(2-Carboxyvinyl)-17ß-oxy-19-norandrost-5(10)-en-3-on-lacton
und dem 17a-(2-Carboxyäthyl) -17ß-oxy-19-norandrost-5 (10) -en-3-on-lacton, die
an diesem Punkt durch eine chromatographische Kolonne getrennt werden können.
-
Diese 19-Norandrost-5(10)-en-3-one werden dann in bekannter Weise
durch Behandlung mit einem Protondonator zu den 19-Norandrost-4-en-3-onen isomerisiert.
Es können sowohl saure als auch alkalische Isomerisierungsverfahren verwendet werden.
So können z. B. verdünnte wäßrige Chlorwasserstoffsäure oder verdünnte äthanolische
Natriumhydroxydlösungen verwendet werden. Die Umsetzung erfordert keine Erhitzung.
-
Bei einer zweckmäßigen Abwandlung dieses Verfahrens wird das bei der
Reduktion nach Birch erhalteneProdukt einer heftigeren sauren Hydrolyse unterworfen,
wodurch die Spaltung der Enol-Äther-Funktion an der 3-Stellung, Ketonisierung des
erhaltenen 3-Enols und erneute Herstellung der 4(5)-ständigen Doppelbindung in Konjugation
zu der 3ständigen Ketongruppe als ein Vorgang in nur einem Reaktionsgefäß stattfindet,
ohne daß es notwendig ist, das 3-Methoxy-17a-(2-carboxyvinyl)-17ß-oxy-19-norandrost-5(10)-en-3-on-lacton
oder das 3-Methoxy-17a-(2-carb oxyäthyl)-17ß-oxy-19-norandrost-5 (10)-en-3-on-lacton,
welche als Zwischenprodukte gebildet weiden, zu isolieren. Es liegt auf der Hand,
daß eine solche unmittelbare Umwandlung in die 4(5)-Androstenderivate der Isomerisierung
der isolierten 5(10)-Androstenderivate gleichwertig ist und daß dies eine alternative
Abwandlung eines einzigen Verfahrens darstellt, bei dem die Verfahrenseinzelheiten
beliebig gewählt werden können.
-
Die Lactone des 17a-Carboxy-(alkyl- und alkenyl-)-17ß-oxy-19-norandrosten-3-on
können auch durch die Oxydation von Aldehyden der folgenden Art
in bekannter Weise durch milde Oxydation in Luft oder vorzugsweise durch Behandlung
in einem neutralen oder sauren Medium unter Verwendung von Oxydationsmitteln, wie
z. B. Silberoxyd, Mangandioxyd, Wasserstoffsuperoxyd, Kaliumdichromat und Chromsäureanhydrid,
erhalten werden.
-
Vorzugsweise werden die Aldehyde nicht isoliert, sondern als nicht
isolierte Zwischenprodukte bei der Oxydation von aldehydbildenden Substanzen, wie
z. B. den Verbindungen mit einem 17-Substituenten (wie z. B. A-CH2-OH,
A - CH - (O-Alkyl)2) verwendet, z. B. mit Chromtrioxyd in Schwefelsäure. Die Aldehyde
können auch durch Ozonolysierung des entsprechenden 17-Alkenylderivats, z. B. 17a-(3-Butenyl)-19-nortestosteron,
und anschließender Spaltung des Ozonids mit stark verdünnter Säure gebildet werden.
-
Beispiel 1 Zu einer Suspension von etwa 10 Teilen Magnesium in 180
Teilen wassserfreiem Äther wird langsam unter Rühren eine Lösung von 44 Teilen Äthylbromid
in 180 Teilen wasserfreiem Äther zugesetzt. Wenn das Magnesium gelöst ist, werden
vorsichtig 120 Teile trocknes 1,2-Dimethoxyäthan zugegeben und anschließend mit
der Destillation des Äthers begonnen. Gleichzeitig mit der Destillation wird eine
Lösung von 20 Teilen 17a-Äthynylöstradiol-3-methyläther in 250 Teilen 1,2-Dimethoxyäthan
zugegeben. Die Destillation ist beendet, wenn die Dampftemperatur 70°C erreicht
hat, worauf das Rühren am Siedepunkt unter Rückfluß weitere 4 Stunden fortgesetzt
wird. Das Reaktionsgemisch wird dann zusammen mit 200 Teilen flüssigem Kohlendioxyd
unter einem Druck von 41 Atmosphären bei Raumtemperatur in einen Autoklav gegeben.
Die Mischung wird über Nacht gerührt, worauf der Inhalt des Autoklavs in 2000 Teile
Wasser gegossen wird, das 20 Teile Essigsäure enthält. Die sich bildende Fällung
wird abfiltriert und gepreßt. Der feuchte Magnesiumbromidkomplex der gewünschten
Acetylensäure, der auf diese Weise erhalten wird, wird aus 350 Teilen Dioxan umkristallisiert.
Eine Umkristallisation aus 125 Teilen 50 °/oigem wäßrigem Dioxan, das mit Salzsäure
auf einen pH-Wert von 4,0 eingestellt worden war, dient zur Spaltung des Komplexes
und ergibt 17a-Carboxyäthynyl-östradiol-3-methyläther-monohydrat, das bei 200 bis
204°C unter Zersetzung schmilzt. Das Kristallwasser geht bei Erhitzung bei 120 bis
140'C verloren. Einer Lösung von etwa 8 Teilen 17a-Carboxyäthynylöstradiol-4-methyläther-monohydrat
in 500 Teilen tert.-Butylalkohol werden unter Rühren 700 Teile flüssiges Ammoniak
zugesetzt. Es bildet sich sofort eine Fällung. Unter fortgesetztem Rühren werden
8 Teile Lithiumdraht innerhalb von 30 Minuten zugegeben. Nach beendeter Lithiumzugabe
erscheint im Reaktionsgemisch eine bewegliche bronzefarbene Phase, und das charakteristische
Blau der flüssigen Ammoniaklösung verschwindet. Ein großer Teil der Fällung löst
sich zu diesem Zeitpunkt. Es werden weitere 200 Teile Ammoniak zugegeben, wodurch
sich die blaue Färbung wiederherstellt. Nach einer weiteren Stunde bleibt weder
eine Spur Blau noch eine Bronzefärbung zurück, und die Reaktion ist beendet. Der
Ammoniak wird in einem Stickstoffstrom über Nacht ausgeblasen und anschließend der
tert.-Butylalkohol durch Vakuumdestillation abgetrieben.
-
Der weiße Rückstand wird bei Raumtemperatur mit einer Mischung von
75 Teilen Essigsäure in 250 Teilen Wasser gemischt. Diese Mischung wird zwecks Entfernung
der weißen Fällung mit Äther extrahiert, worauf das Lösungsmittel aus dem Extrakt
verdampft wird. Es bleibt ein Rückstand, der aus einem Gemisch von 17a - (2 - Carboxyvinyl)
-17ß - oxy-19-norandrost - 5 (10)-enon-lacton und 17a-(2-Carboxyäthyl)-17ß-oxy-19-norandrost-5(10)-en-3-on-lacton
besteht. Der Rückstand wird in einer Mischung von 50 Teilen Methylalkohol und 2
Teilen Salzsäure aufgenommen. Die erhaltene Lösung läßt man bei Raumtemperatur 1
Stunde stehen und verdünnt darauf mit Wasser. Das auf diese Weise erhaltene Gemisch
wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird eingedampft und der Rückstand auf
einer Silikagel enthaltenden chromatographischen Säule unter Verwendung von Benzol
und Äthylacetat als Entwicklungsmittel entwickelt.
-
Aus dem 5 °/o Äthylacetat und 95 °/o Benzol enthaltenden Eluat erhält
man 17a-(2-Carboxyvinyl)-17ß-oxy-19-norandrost-4-en-3-on-lacton, das bei 117 bis
118°C schmilzt. Aus dem 100/, Äthylacetat und 900/, Benzol enthaltenden
Eluat erhält man 17a-(2-Carboxyäthyl)-17ß-oxy-19-norandrost-4-en-3-on-lacton, dessen
Schmelzpunkt bei 126,5 bis 127°C liegt. Das Produkt erstarrt oberhalb dieses Schmelzpunktes
und schmilzt wiederum bei 137 bis 138°C.
-
Beispiel 2 Das Gemisch aus 17a-(2-Carboxyvinyl)-17ß-oxy-19-norandrost-5(10)-en-3-on-lacton
und 17a-(2-Carboxyäthyl)-17ß-oxy-19-norandrost-5(10)-en-3-on-lacton, das durch Verdampfung
des Lösungsmittels aus dem ätherischen Extrakt des Essigsäurehydrolysats erhalten
wird, wird chromatographisch nach im wesentlichen dem gleichen Verfahren aufgelöst,
das vorstehend für die Trennung der entsprechenden 44(6)-Produkte beschrieben wurde.
Als Absorptionsmittel wird Kieselsäuregel und als Entwicklungsmittel Benzol und
Äthylacetat verwendet. Das auf diese Weise erhaltene 17a-(2-Carboxyvinyl)-17ß-oxy-19-norandrost-5(10)-en-3-on-lacton
zeigt kein bedeutendes Maximum im Ultraviolettspektrum bei 240 m#t, wodurch die
Abwesenheit der 4(5)-Doppelbindung bestätigt wird und absorbiert ebenfalls nicht
im Bereich von 278 m#t; es sind also keine aromatischen Verunreinigungen anwesend.
Das gleichzeitig isolierte 17a-(2-Carboxyäthyl)-17ß-oxy-19-norandrost-5(10)-en-3-on-lacton
wird durch Umkristallisieren aus Äthylacetat weitergereinigt, und das erhaltene
Produkt schmilzt bei etwa 173 bis 179°C.
-
Eine Mischung aus entweder 10 Teilen 17a-(2-Carboxyvinyl)-17ß-oxy-19-norandrost-5(10)-en-3-on-lacton
oder 17a-(2-Carboxyäthyl)-17ß-oxy-19-norandrost-5 (10)-en-3-on-lacton, 150 Teilen
Methanol, 20 Teilen Wasser und
7 Teilen konzentrierter Salzsäure
wird 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann abgekühlt und 2 Stunden bei
O' C stehengelassen. Aus der Mischung wird eine kleine Menge unlöslichen
Materials abfiltriert und das Filtrat unter ständigem Rühren mit 500 Teilen Wasser
verdünnt. Das Gemisch wird dann auf etwa 0 bis 5'C gekühlt und filtriert. Das kristalline
Produkt kann durch Umkristallisieren aus wäßrigem Methanol oder aus einer Mischung
von Aceton und Petroläther gereinigt werden. Auf diese Weise wird 17a-(2-Carboxyvinyl)-17ß-oxy-19-norandrost-4-en-3-on-lacton
oder 17a-(2-Carboxyäthyl)-17ß-oxy-19-norandrost-4-en-3-on-lacton erhalten. Diese
Verbindungen haben die gleichen phy qikalischen Konstanten wie die Verbindungen
des vorstehenden Beispiels. Beispiel 3 Eine Lösung von 12,4 Teilen 3-Methoxy-17a-äthynyl-1,3,5-(10)-östratrien-17-ol
in 140 Teilen Tetrahydrofuran und 32 Teilen Äthylmagnesiumbromid wird 24 Stunden
am Rückflußkühler erhitzt. Die Lösung wird dann auf O° C abgekühlt und 25 Teile
Epoxyäthan zugesetzt, worauf das Ganze 15 Stunden gerührt wird und 2 Stunden am
Rückflußkühler behandelt wird. Eine zur Herabsetzung des pH-Wertes auf 4 ausreichende
Menge verdünnter Salzsäure wird zugesetzt und das Lösungsmittel im Vakuum destilliert.
Das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die ätherische Phase wird getrocknet und
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und auf eine chromatographische
Kolonne, die Kieselerdegel enthält, gegeben. Die Kolonne wird mit Benzollösungen
entwickelt, die steigende Mengen Äthylacetat enthalten. Die Entwicklung mit einer
50°/oigen Äthylacetatlösung inBenzol ergibt 3-Methoxy-17a-(4-oxy-1-butynyl)-1,3,5-(10)-östratrien-17-ol,
das bei 187 bis 188° C schmilzt.
-
Das 3-Methoxy-17a-(4-oxy-l-butynyl)-1,3,5(10)-östratrien-17-ol wird
in 140 Teilen Tetrahydrofuran gelöst und in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart
eines Palladiumkatalysators geschüttelt, bis etwa 2 Moläquivalente Wasserstoff absorbiert
worden sind. Nach Verdampfung des Lösungsmittels und Umkristallisierung wird 3-Methoxy-17a-(4-oxybutyl)-1,3,5(10)-östratrien-17-ol
erhalten, das bei etwa 120 bis 122° C schmilzt.
-
Einer Lösung von 8Teilen 3-Methoxy-17a-(4-oxybutyl)-1,3,5(10)-östratrien-17-ol
in 500 Teilen Aceton wird bei Raumtemperatur unter kräftigem Rühren eine Mischung
von 2 Teilen Chromsäureanhydrid, 3 Teilen konzentrierter Schwefelsäure und 5 Teilen
Wasser zugesetzt. Die überschüssige Säure wird mit 2-Propanol zerstört, worauf das
erhaltene Gemisch filtriert und das Filtrat unter Vakuum destilliert wird. Das Produkt
wird aus absolutem Alkohol umkristallisiert, und man erhält 3-Methoxy-17a-(3-carboxypropyl)-1,3,5(10)-östratrien-17-ol-lacton,
das bei etwa 168 bis 170° C schmilzt.
-
Das Natriumsalz des Lactons wird hergestellt, indem man das Lacton
2 Stunden in methanolischer Natriumhydroxydlösung am Rückflußkühler behandelt. Das
Salz wird nicht isoliert, sondern unmittelbar in der nächsten Verfahrensstufe verwendet.
-
Einer Lösung von einem Teil des Natriumsalzes des Lactons in 35 Teilen
tert.-Butanol und 35 Teilen Tetrahydrofuran werden unter Rühren 45 Teile flüssiges
Ammoniak zugesetzt. Unter ständigem Rühren werden im Verlauf von 20 Minuten 0,5
Teile Lithium zugesetzt. Der Ammoniak wird in einem Stickstoffstrom innerhalb von
15 Stunden fortgeblasen und darauf das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der
Rückstand wird in Wasser gelöst, mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert 3,0
eingestellt und mit Äther extrahiert. Der Äther wird eingedampft, und man erhält
17a-(3-carboxypropyl)-17ßoxy-19-norandrost-5(10)-en-3-on-lacton, das bei etwa 119
bis 121° C schmilzt.
-
Einer Lösung von 0,4 Teilen des Lactons in 3,6 Teilen Methanol wird
eine Lösung von 0,4 Teilen konzentrierter Salzsäure in 0,7 Teilen Wasser zugesetzt.
Nach 2stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Lösung mit Wasser verdünnt und
filtriert. Der Filterkuchen wird in Benzol aufgenommen und auf eine Kieselsäuregel
enthaltende chromatographische Kolonne gebracht. Das Auswaschen mit einer 15°/@gen
Lösung von Äthylacetat in Benzol ergibt 17a-(3-Carboxypropyl)-17ß-oxy-19-norandrost-4-en-3-on-lacton,
das bei etwa 143 bis 145° C schmilzt. Beispiel 4 Einer Lösung von 72 Teilen 17a-Carboxyäthyl-3-methoxyöstra-1,3,5(10)-trien-17ß-ol-y-lacton
in 1470 Teilen Tetrahydrofuran, 1470 Teilen tert.-Butanol und 1960 Teilen flüssigem
Ammoniak in einem Gefäß, das mit einem Trockeneiskondensator versehen ist, werden
innerhalb von 15 Minuten 35 Teile Lithium zugesetzt. Das Reaktionsgemisch entfärbt
sich spontan innerhalb von etwa 2 Stunden, worauf 160 Teile Methanol zugesetzt werden.
Das Gemisch wird dann über Nacht gerührt, um das Abdampfen des Ammoniaks zu beschleunigen.
Nach der Zugabe von 3000 Teilen Wasser .und der Vakuumdestillation von etwa 1200
Teile des Lösungsmittels wird der zurückbleibende wäßrige Schlamm durch Zugabe einer
Lösung von 540 Teilen konzentrierter Salzsäure in 1400 Teilen Wasser eingesäuert,
Man läßt die gummiartige weiße Fällung sich absetzen; die oben schwimmende Flüssigkeit
wird anschließend dekantiert. Das viskose Rohprodukt wird dann mit 320 Teilen Äther
verrieben. Das das Oxypropylderivat enthaltende unlösliche Material wird abfiltriert.
Dieses unlösliche Material wird für die weitere Bearbeitung aufgehoben.
-
Die wäßrige Flüssigkeit wird mit Äther extrahiert, der Extrakt wird
mit dem ätherischen Filtrat vereinigt und das Lösungsmittel entfernt, worauf ein
glasartiges Rohprodukt zurückbleibt. Dieses Rohprodukt wird in 1070 Teilen Methanol
gelöst, welches 145 Teile konzentrierter Salzsäure in 225 Teilen Wasser enthält.
Die Lösung wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Eine Verdünnung mit
5500 Teilen Wasser ergibt eine gummiartige Fällung, die mit Chloroform extrahiert
wird. Bei dem Eindampfen erhält man einen plastischen Stoff, der nach dem Lösen
in 270 Teilen Äthylacetat und mehrtägigem kaltem Lagern ein kristallines Produkt
ergibt.
-
Das nach dem Verfahren des ersten Absatzes dieses Beispiels abfiltrierte
unlösliche Oxypropylderivat wird mit dem kristallinen Material des vorstehenden
Absatzes vereinigt. Diese Fraktionen werden zweimal aus Acetonitril umkristallisiert
und ergeben ein bei 167 bis 168°C schmelzendes 17a-(3-Oxypropyl)-17ß-oxy-19-norandrost-4-en-3-on.
-
Einer Lösung von 8 Teilen 17a-(3-Oxypropyl)-17ß-oxy-19-norandrost-4-en-3-on
in 192 Teilen Aceton, die gerührt wird, werden 10 Teile einer Lösung von 40 Teilen
Kaliumdichromat in 55 Teilen konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt, die mit Wasser
auf 100 Teile verdünnt worden war. Der Säureüberschuß wird durch die Zugabe einer
kleinen Menge 2-Propanol zerstört. Die Lösung wird dann durch ein Filtrierhilfsmittel
filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert
und ergibt 17a-(2-Carboxyäthyl)-17ß-oxy-19-norandrost-4-en-3-on-lacton. Das Produkt
hatte die gleichen physikalischen Eigenschaften wie das Produkt des Beispiels 1.
Beispiel
5 Eine Suspension von Magnesium in Tetrahydrofuran vird durch Zugabe von 4,86 Teilen
Magnesium zu 140 feilen reinem Tetrahydrofuran hergestellt. Dieser Suspension werden
30 Teile einer Lösung von 36,2 Teilen ?-(2-Bromäthyl)-1,3-dioxolan, gelöst in 150
Teilen reinem fetrahydrofuran, zugesetzt. Innerhalb von 20 Minuten Nird dann eine
Mischung von 10 Teilen 3-Methoxy-?,5 (10) -östradien-17-on in 240 Teilen Tetrahydrofuran
xnd 120 weiteren Teilen einer Lösung von 36,2 Teilen .'-(2-Bromäthyl)-1,3-dioxolan,
gelöst in 150 Teilen reinem fetrahydrofuran, zugesetzt. Während des größten Teils
ier Zugabezeit erfolgt bei dem Gemisch ein spontaner .,ückfluß. Nach beendeter Zugabe
wird das Rühren Stunden bei Raumtemperatur fortgesetzt. Die Lösung wird dann auf
gestoßenes Eis gegossen und 100 Teile siner 10 °/oigen Schwefelsäurelösung in Wasser
zugesetzt. )as Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, mit Wasser ;ewaschen und
über Natriumsulfat getrocknet. Der 'hloroformextrakt wird dann zur Trockne eingedampft.
)er Rückstand wird in Benzol gelöst und auf eine Kiesel-@äure enthaltende chromatographische
Kolonne gebracht. )ie Kolonne wird mit Benzollösungen entwickelt, die ,teigende
Mengen Äthylacetat enthalten. Beim Ausvaschen mit einer Lösung von 15 °/o Äthylacetat
in 3enzol wird 17a-(2-Formyläthyl)-17ß-oxy-19-norandrost-E-en-3-on erhalten.
-
Der auf diese Weise erhaltene Aldehyd wird nicht soliert, sondern
unmittelbar durch saure Oxydation in 7a-(2-Carboxyäthyl)-17ß-oxy-19-norandrost-4-en-3-onacton
umgewandelt, wie im Beispie14 beschrieben. Beispiel 6 Einem Schlamm aus 280 Teilen
tert.-Butanol und Teilen Kalium werden 28,4 Teile des 3-Methoxy-',,5(10)-östradien-17-on,
gelöst in 490 Teilen tert.-Butanol, ugesetzt. Die Lösung wird gerührt und unter
Stickstoff .m Rückflußkühler behandelt. Dann werden 16 Teile [es Diäthylacetals
von Propiolaldehy d zugesetzt. Diese .ösung wird 1 Stunde am Rückflußkühler behandelt
und tann 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Darauf werden 50 Teile Wasser zugegeben
und der größte Teil [es tert.-Butanols abdestilliert. Es «erden weitere
SO Teile Wasser zugesetzt und die Lösung mit Äther xtrahiert. Der ätherische
Extrakt wird mit Wasser gevaschen, über Natriumsulfat getrocknet und destilliert.
)er Rückstand wird in Benzol gelöst und auf eine Kieseläuregel enthaltende chromatographische
Kolonne ge-;eben. Die Kolonne wird mit Benzol und Benzollösungen ntwickelt, die
steigende Mengen Äthylacetat enthalten. )as mit 5 °,i o Äthylacetat in Benzollösung
erhaltene Eluat rgibt das Diäthylacetal von 3-Methoxy-17a-(2-formylthynyl)-2,5(10)-östradien-17ß-ols.
Es werden sowohl das 7a-Oxy- als auch das 17ß-Oxyepimere erhalten.
-
Eine Mischung von 10 Teilen des Diäthylacetals des - Methoxy -17a
- (2 - formyläthynyl) -2,5 (10) - östradien-7ß-ols, 2,5 Teilen eines 5 °/o Palladium
auf Holzkohle nthaltenden Katalysators und 50 Teilen Dioxan wird nter einer Wasserstoffatmosphäre
geschüttelt, bis Moläquivalente Wasserstoff verbraucht worden sind. )er Katalysator
wird abfiltriert, und der nach dem ;onzentrieren verbleibende Rückstand enthält
das Dithylacetal des 3-liethoxy-17a-(2-formyläthyl)-2,5(10)-stradien-17ß-ols.
-
Dieser Rückstand wird in einer Lösung von 50 Teilen fethanol, 20 Teilen
Wasser und 5 Teilen konzentrierter alzsäure aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird
Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Darauf wird sie mit Wasser verdünnt und
mit Äther extrahiert. Der Äther wird abdestilliert und läßt 17a-(2-Formyläthyl)-17ß-oxy-19-norandrost-4-en-3-on
als hellgelbes Öl zurück.
-
Der ölige Aldehyd wird nicht gereinigt, sondern in 20 Teilen Aceton
aufgenommen und mit 4 Teilen einer Lösung behandelt, die aus 40 Teilen Kaliumdichromat
in 55 Teilen konzentrierter Schwefelsäure besteht, welche mit Wasser auf 100 Teile
verdünnt worden ist. Die Lösung wird mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt
wird über Natriumsulfat getrocknet und vakuumdestilliert. Der Rückstand wird nach
dem Verfahren des Beispiels 1 chromatographiert und ergibt 17a-(2-Carboxyäthyl)-17ß-oxy-19-norandrost-4-en-3-on.
Beispiel 7 Einer Lösung von 1,4 Teilen Kalium in 11 Teilen tert.-Butanol wird eine
Lösung von 0,2 Teilen 3-Methoxy-2,5(10)-östradien-17-on in 0,6 Teilen Propargylalkohol
zugesetzt. Die Lösung wird 1 Stunde unter Rückfluß gerührt und dann 15 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Dann werden 50 Teile Wasser zugegeben und danach der tert.-Butylalkohol
abdestilliert. Es werden weitere 250 Teile Wasser zugesetzt und die Lösung mit Äther
extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und destilliert. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und auf eine Kieselsäuregel
enthaltende chromatographische Kolonne gegeben. Die Kolonne wird mit Benzol und
Benzollösungen entwickelt, die steigende Mengen Äthylacetat enthalten. Das Auswaschen
mit einer 40 °/oigen Äthylacetatlösung in Benzol ergibt 3-Methoxy-17a-(3-oxy-l-propynyl)-2,5
(10)-östradien-17-ol.
-
Eine Mischung aus 18 Teilen 3-Methoxy-17a-(3-oxy-1-propynyl)-2,5(10)-östradien-17-ol,
320 Teilen Methanol, 80 Teilen Wasser und 18 Teilen konzentrierter Salzsäure wird
5 Minuten am Rückflußkühler erhitzt und dann 15 Minuten in heißem Wasser abgestellt.
Es wird eine zur Trübung des Gemisches ausreichende Menge heißen Wassers zugegossen.
Beim Abstellen fällt 17-Oxy-17a-(3-oxy-l-propynyl)-19-norandrost-4-en-3-on aus,
das aus einer Mischung von Aceton und Petroläther umkristallisiert wird.
-
Eine Mischung von 50 Teilen 17-Oxy-17a-(3-oxy-1-propynyl)-19-norandrost-4-en-3-on,1500
Teilen Dioxan, 1000 Teilen Pyridin und 30 Teilen eines 501, Palladium auf
Calziumcarbonat enthaltenden Katalysators wird unter einer Wasserstoffatmosphäre
geschüttelt, bis etwa 1 Moläquivalent Wasserstoff verbraucht worden ist. An diesem
Punkt wird die Hydrierung unterbrochen und der Katalysator abfiltriert. Das Filtrat
wird unter Vakuum auf etwa 500 Teile konzentriert, mit 3000 Teilen Äther verdünnt
und mit normaler Salzsäure gewaschen, bis ein Kongorotversuch eine saure Reaktion
ergibt. Die Lösung wird nacheinander mit Wasser, mit 5 °/oiger Natriumbicarbonatlösung,
wieder mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die ätherische
Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, auf einem Dampfbad auf etwa500 Teile konzentriert
und mit 500 Teilen Petroläther verdünnt. Nach 15stündigem Abstellen bei 0°C. wird
das Produkt abfiltriert, getrocknet und aus einer Mischung von Äthylacetat und Petroläther
umkristallisiert. Auf diese Weise wird 17-Oxy-17a-(3-oxy-l-propenyl)-19-norandrost-4-en-3-on
erhalten.
-
Einer Lösung von 8 Teilen 17a-(3-Oxy-l-propenyl)-17-oxy-19-norandrost-4-en-3-on
in 192 Teilen Aceton werden 10 Teile einer Lösung aus 40 Teilen Kaliumdichromat
in 55 Teilen konzentrierter Schwefelsäure, die mit Wasser auf 100 Teile verdünnt
worden war, zugesetzt. Der
SäureüberschuB wird durch die Zugabe
von 2-Propanol zerstört. Die Lösung wird dann durch eine Filtrierhilfe filtriert
und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert
und ergibt 17a-(2-Carboxyvinyl)-17ß-oxy-19-norandrost-4-en-3-onlacton, das bei
117 bis 118°C schmilzt.