DE2303216A1 - Spirolactone und deren derivate - Google Patents

Description

RECHTSANWÄLTE

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15. Jan. 1973

Unsere Nr. 18

G.D. Searle & Co. Chicago, 111., V.St,A,

Spirolactone und deren Derivate

Die vorliegende Erfindung betrifft Spirolactone und deren Derivate. Insbesondere betrifft die Erfindung 9a,lla-F.poxyspirolactone, -spirolactole und -lactoläther der allge~ meinen Strukturformel

(la)

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in der Z einen Carbonyl-, Hydroxymethylen- oder Alkoxymethylenrest und die Wellenlinie die alternative α- und ß-Konfiguration bedeuten.

Zu den unter das Symbol Z fallenden Hydroxymethylen- und Alkoxymethylenresten gehören Reste mit a~ oder ß-Konfiguration und epimere Gemische derselben» Der Alkylteil des durch Z dargestellten Alkoxymethylenrestes enthält 1 bis 7 Kohlenstoffatome und umfaßt den Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl- und Heptylrest und deren verzweigtokettige Isomere.

Gleichwertig mit den erfindungsgemäßen Lactonen (d.h. den Verbindungen der Formel (Ia), in der Z einen Carbonylrest* bedeutet) sind für die Zwecke der vorliegenden Erfindung die entsprechenden Hydroxysäuren und -salze der allgemeinen Formel .

(Ib)

in der X Wasserstoff, Alkalimetall, Erdalkalimetall/2 oder Ammonium bedeutet.

Zu den bevorzugten, durch den Rest X in Formel (Ib) dargestellten Alkalimetallen und Erdalkalimet ,Ilen gehören Kalium, Natrium, Lithium, Magnesium und Calcium. Für den Fachmann liegt es auf der Hand, daß der Begriff "Erdalkalimetall/2" durch die Tatsache gegeben ist, daß die Erdalkali-

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metalle zweiwertig sind, während die anderen durch X dargestellten Gruppen einwertig sind; stellt X in Formel (Ib) beispielsweise Ca/2 dar, so sind die in Frage kommenden Salze auf herkömmlichere Weise, beispielsweise durch die Formel

	.OH 1	-"CH2CH2COO*"
H

Ca

dargestellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zweckmäßigerweis3 aus 9a, lla-Epoxy-*! * ,5 * -dihydrospiro Candrost-4-en-17,2' (3¹H)-furan3~3s5'~dion hergestellt. Die Herstellung dieser Verbindung wird in dem US-PS 3 095 ^12 beschrieben. Durch Hydrieren dieses Ausgangsmaterials in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wl3 eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators, erhält man das 5i5>-Prcdukt der Formel (Ia), nämlich 9a,lla-Epoxy-il¹,5'-dihydrospiro l5ß~androstan-17»2'(3¹H)-furan]-3,5'-dion. Durch Behandlung dieser Verbindung mit Methanol und p_-Toluol-sulfonsäure erhält man das 3,3-Dimethoxyderivat, das mit Lithium und Ammoniak reduziert wird, um das erfindungsgemäße ga^la-Epoxy-M¹,5'-dihydro-5^hydroxyspiroL5ß-androstan-17,2'(3'H)-furan3-3-on zu erhalten. Die

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Alkyläther der Formel (Ia) werden dann dadurch hergestellt, daß man das letztere Lactol mit dem entsprechenden Alkanol in Gegenwart von Säure umsetzen läßt. Typischerweise wird 9a,lla-Epoxy-ⁱi^l ,5'-dihydro-5¹-hydroxyspiro-C5ß-androstan-17,2^l-(3'H)-furan3-3-on in Gegenwart von Salzsäure mit Methanol behandelt, um 9a,lla-Epoxy-4',S'-dihydro-S'-methoxyspiro£5ß-androstan-17,2'(3^fH)-furan3-3-on zu ergeben.

Die 5cc-Derivate der Formel (Ia) können dadurch hergestellt werden, daß man das vorstehend genannte Ausgangsmaterial, nämlich 9α, 1 lot-Epoxy-4 * ,5'-dihydrospiro[androst-l}-en-17,2 '-(3¹H)-furan3-3»5'"-dion mit Lithium und Ammoniak in Kontakt bringt, wobei 9 α,Ι la-Epoxy-4' ,5 '-dihydrospiro- f5cr*androstan-17,2^t(3'H)-furan>3,5¹-dion und 9a,lla-Epoxy-4' ,5'-dihydro-5'-hydroxyspiro[5a~androstan-17, 2' (3¹H)-furan ]-3-on erhalten werden. Die letztere Verbindung kann nach dem für die 5ß-Verbindung beschriebenen Verfahren in die entsprechenden Alkyläther umgewandelt werden.

Durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (Ia), in der Z einen Carbonylrest bedeutet, mit einem Äquivalent eines Alkalimetallhydroxids wird das entsprechende Alkalimetallsalz der Formel (Ib) erhalten. Diese Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem wässrigen Medium, vorzugsweise in einem wässrigen Alkanol, beispielsweise Methanol, durchgeführt. Gewünschtenfalls kann das dabei erhaltene Salz der Formel (Ib) während eines kurzen Zeitraums einer Protonenquelle ausgesetzt werden, so daß die entsprechende Säure der Formel (Ib) erhalten wird. Auf diese Weise wird nach anschließendem kurzen Kontakt eines Alkalimetallsalzes der Formel (Ib) mit einer Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure, unter stark verdünnten Bedingungen, die entsprechende Verbindung der Formel (Ib), in der X ein Wasserstoffatom bedeutet, erhalten.

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Wird eine Verbindung der Formel (Ib), in-der X ein Wasserstoff atom bedeutet, mit einem Äquivalent einer entsprechenden Base, beispielsweise einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid, vorzugsweise in wässrigem Alkanol, in Kontakt gebracht, so wird das gewünschte Alkalimetall- oder Erdalkalimetall/2-salz erhalten.

Die Ammoniumsalze der Formel (Ib) können aus den entsprechenden Verbindungen der Formel (Ib), in der X ein Wasserstoff- ■ atom bedeutet, durch Behandlung mit überschüssigem Ammoniak, zweckmäßigerweise in einem organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise 2r-Prcpanol, hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) v/eisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. So sind sie beispielsweise Diuretica: sie kehren die Wirkung von Desoxycorticosteronacetat (DCA) auf die Ausscheidung von Natrium und Kalium im Urin um. Ferner besitzen sie eine blutdrucksenkende Wirkung.

Die Fähigkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen, die renalen Elektrolyt-Wirkungsweisen von DCA umzukehren, ist aus den Ergebnissen eines Standardtests zur Untersuchung dieser Eigenschaft ersichtlich, der bei Ratten im wesentlichen nach dem von CM. Kagawa in Kapitel 34» Band II in "Evaluation of Drug Activities: Pharmacometrics" von D.R. Laurence und A.L. Bacharach beschriebenen Verfahren durchgeführt wurde. Dieser Test wurde dabei im Detail wie folgt durchgeführt:

Einer Gruppe (Gruppe I) von 8 männlichen Ratten, die jeweils zwischen 150 und 200 g wogen, wurden die Nebennieren entfernt. Anschließend wurden die adrenalektomierten Ratten über Nacht mit Zuckerwürfeln und Leitungswasser ad libitum ernährt. Jedes Tier wurde daraufhin den nachstehenden auf-

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einanderfolgenden Behandlungen unterworfen: (a) 0,009 mg DCA, die in 0,1 ml Maisöl gelöst waren, wurden subeutan injiziert, (b) 2,4 mg der in 0,5 ml Maisöl oder einem anderen physiologisch inerten Lösungsmittel, z.B. Wasser, gelösten Testverbindung, wurden subcutan injiziert, (c) 2,5 ml wässriges, etwa 0,9 #-iges Natriumchlorid wurden subcutan injiziert. Im Urin ausgeschiedenes Natrium und Kalium wurden nach herkömmlichen Verfahren an Urinproben gemessen, die unmittelbar nach der Behandlung vier Stunden lang aufgefangen wurden. Kontrollgruppen wurden durch die zweite und dritte Gruppe von jeweils 8 männlichen Tieren gebildet. Diese Gruppen wurden gleichzeitig und auf gleiche Weise behandelt, mit der Ausnahme, daß in Gruppe II anstatt der Testverbindung 0,33 mg Spironolacton verwendet wurden, während in Gruppe III weder die Testverbindung noch Spironolacton verabreicht wurde. DCA bewirkt eine Natrium-(Na)-Retention, Verlust an Kalium (K) sowie eine entsprechende Reduktion im mittleren log Na X 10/K. Spironolacton dient als Index der Gültigkeit des Tests, wobei sich zeigte, daß die Dosis von 0,33 mg eine 50 %-ige Umkerjhung der Wirkungen von DCA herbeiführte (siehe Hofman et al., Arch. int. Pharmacodyn., 1965, 476 (1967)). Kagawa gibt in Endocrinology, Bd. 74, S. 724 (1964) einen Standardfehler von ⁱ 0,084 pro 4-Ratten-Reaktion, der aus einer großen Anzahl von Tests ermittelt wurde und auf 60 Freiheitsgraden basiert, bei der Ermittlung des mittleren log Na X 10/K an. Hieraus kann errechnet werden, daß die gerinste signifikante Differenz ( P -<r 0,05) im mittleren log Na X 10/K zwischen zwei Gruppen von Ratten jeweils - 0,168 beträgt. Daraus folgt, daß, wenn der mittlere log Na X 10/K für Gruppe I gleich oder größer als derjenige für Gruppe II ist und der letztere seinerseits den Wert für Gruppe III um mindestens 0,168 log-Einheiten überschreitet, die

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Umkehrwerte der Renalelektrolyt-Effekte von DCA, die hierdurch dargestellt werden, signifikant sind. Bei Tests, die auf diese Weise durchgeführt wurden, kehrten die repräsentativen Verbindungen 9<x,lla-Epoxy-^Jl',5'-dihydrcMiydroxyspiro[5a-andro3tan-17»2' (3'H)-furan>3-on und 9α,lla-Epoxyk¹ ₉5*-dihydrospiro[5a-androstan-17,2'(3^!H)-furart> 3,5*-dion in signifikanter Weise die Renalelektrolyt-Effekte von DCA um.

Die blutdrucksenkende Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen ist aus den Ergebnissen eines* Te st Verfahrens ersichtlich, das von der Tatsache Gebrauch macht, daß eine anhaltende Verabreichung von Desoxycorticosteronaeetat eine sich selbst tragende (self-sustaining) Hypertonie einleitet, die in vieler Hinsicht der essentiellen Hypertonie beim Menschen gleicht (D.N. Green u.a., American Journal of Physiology, Bd. 170, S. 9*1, 1952). Bei diesem Test wurden 50 g schweren männlichen Charle-River-Ratten ein 20 mg wiegendes Wachsküglchen, das 10 mg Desoxycorticosteronacetat enthielt, eingepflanzt. Nach fünf Wochen wurde der systolische Blutdruck der Ratten elektrosphygomorgraphisch an der Sohwanzarterie gemessen. Am folgenden Tag wurden dann an Gruppen von 5 Ratten 60 mg/kg der Testverbindung intragastrical verabreicht. Vier Stunden später wurde der Blutdruck erneut gemessen, der Druckabfall im Vergleich zum Kontrolltag wurde bestimmt und mit gleichzeitig laufenden Kontrollversuchen verglichen. Eine Testverbindung wird bei diesem Test als wirksam angesehen, wenn sie eine bedeutende Erniedrigung des systolischen Blutdrucks bewirkt. Bei Tests, die auf diese Weise durchgeführt wurden, wurde gefunden, .daß die repräsentativen Verbindungen 9a,lla-Epoxy-4' ,5*- DihydrospiroCSß-androstan-l?^· (3'H)-furan>3,5'-dion und 9a,lla-Epoxy-¹}^T, 5' -dihydro-5' -methoxyspiro t5ß-androstan-

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17#2^r-(3^tH)-ftiran 3~3~on eine bedeutende Senkung des systoli schen Blutdrucks bewirken.

Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung. In diesen Beispielen werden die Temperaturen in ⁰C und die Materialmengen in Gewichtsteilen angegeben, wenn nicht Volumenteile angezeigt sind. Das Verhältnis zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen ist das gleiche wie das Verhältnis zwischen Gramm und Milliliter.

Beispiel 1

Eine Lösung von 3,0 Teilen 9a,llu-Epoxy-4',5'-dihydrospiro-[androst-'i|-en-17,2'(3^lH)-furan>3,5^I-dion in 222 Teilen Tetrahydrofuran wurde 5 1/2 Stunden bei einem Wasserstoffdruck von 1 Atmosphäre einer katalytischen unter Verwendung von 0,3 Teilen von 5 #-Palladium-auf-Kohle als Katalysator Hydrierung unterworfen. Nach dem Filtrieren zum Enfernen des Katalysators und Verdampfen zum Entfernen des Lösungsmittels j wurde das verbleibende Material aus Aceton umkr lisiert. Man erhielt reines 9a,Her-Epoxy-4 ' ,5'-dihydrospj.ro [5ß-androstan-17,2^!(3^fH)-furan>3»5'-dion mit Schmelzpunkt bei etwa 2^7-248 ⁰C. Diese Verbindung wird auch als 9a,lla-Epoxy-17a-hydroxy-3-oxo-5i2>,17a-pregnan-21-carbonsäure~Y~ lacton bezeichnet.

Beispiel 2

Eine Suspension von 2,7 Teilen 9a,Ha-Epoxy-*!' ,5 '-dihydrospiroC5ß-androstan-17,2'(3'H)-furan3-3,5*-dion in'47,5 Teilen Methanol wurde mit 0,100 Teilen JD-Toluolsulfonsäuremonohydrat versetzt. Die Suspension wurde etwa 5 Minuten lang gerührt, um vollständige Lösung zu bewirken. Nach

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fünf Stunden wurden der Lösung 0,5 Teile Pyridin zugesetzt, und die Lösung wurde in ein Gemisch von Eis und Wasser gebracht. Der gebildete Niederschlag wurde aufgefangen, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Man erhielt 9a,Ha-Epoxy-3 j 3~dimethoxy-4*, 5 *-dihydrospiro [5ß-androstan-17 >2^f-(3'H)-furan3-5^f-on mit Schmelzpunkt bei etwa 95-100°C.

Beispiel 3

200 Volumenteile flüssiges Ammoniak wurden unter Rühren mit 0,^5 Teilen Lithiumdraht und anschließend innerhalb von fünf Minuten mit einer Lösung von 2,7 Teilen 9α»11α-Epoxy-3,3-dimethoxy-i}' ,5 ^τ -dihydrospiro £5ß-androstan-17,2^f (3'H)-furan >5'-on in 88,8 Teilen Tetrahydrofuran versetzt. Drei Minuten nach vollständiger Zugabe wurde die Lösung durch Zusatz von 0,6 Teilen Ammoniumchlorid entfärbt. Nach Verdampfen des Ammoniaks wurden 700 Teile Wasser zugesetzt. Das abgetrennte öl wurde durch Dekantieren der oberen wässrigen Schicht isoliert und anschließend in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wurde mit V/asser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das nach Entfernen des Lösungsmittels zurückbleibende Material wurde in 7,92 Teilen Methanol gelöst und mit etwa 0,05 Volumenteilen konzentrierter Salzsäure versetzt. Nachdem das Gemisch eine Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen worden war, wurde mit Wasser versetzt. Der gebildete Niederschlag wurde aufgefangen, in Äthylacetat gelöst, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck erhielt man 90.,1Ia-EpOXy-M ',S'-dihydro-S'-methoxyspiro-[5ß-androstan-17,2^f(3^fH)-furan3-3-on als amorphen Feststoff.

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Die obere wässrige Schicht des vorstehenden Gemischs wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die Lösung wurde, dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand der präparation Dünnschichtchromatographie an Silicagel unter Verwendung von 70 % Äthylacetat: 30 % Benzol als Entwicklungslösungsmittel unterworfen. Die gerirfst polare Komponente würde isoliert und aus Ä'thylacetat umkristallisiert. Man erhielt 9a,lla-Epoxy-4',5'-dihydro-5¹-hydroxyspiroC5ß-androstan-17j2'(3^fn)-furan3-3-on als epimeres Gemisch mit Schmelzpunkt bei etwa 135-150 ⁰C.

Beispiel k

220 Volumenteile flüssiges Ammoniak wurden unter Rühren mit 0,^5 Teilen Lithiumdraht versetzt. Anschließend wurde innerhalb von acht Minuten eine Lösung von 3»0 Teilen 9O₉IIa-EpOXy-^',5'-dihydro^piro-tancrost-4-en-17,2'(3¹H)-furan3-3*5'-dion in 97,8 Teilen Tetrahydrofuran zugesetzt. Zwei Minuten nach Abschluß der Zugabe wurde die Lösung durch Zugabe von 0,7 Teilen Ammoniumchlorid entfärbt. Man ließ Ammoniak 72 Stunden lang abdampfen und versetzte dann mit 700 Teilen Wasser. Der dabei gebildete Niederschlag wurde durch Filtrieren gewonnen und aus Ä'thylacetat umkristallisiert. Man erhielt reines 9cc, 11 arEpoxy-4 ' ,5^t-dihydro-5*- hydroxyspirot5a-androstan-17j2'(3'H)-furan>3-on mit Schmelzpunkt bei etwa 18*}-189 ⁰C.

Durch Ansäuern des vorstehend erhaltenen wässrigen Filtrats erhielt man einen Niederschlag, der einer chromatographischen Reinigung an Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel unterworfen wurde. Die erste Spitzenfraktion wurde aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhielt -4^f ,5'-dihydrospiro[5a-androstan-17,2 ^l(3^lH)-furan]-

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3,5'-dion. Diese Verbindung, die auch als 9a,lla-Epoxy-17-hydroxy-3-oxo-5a,17a-pregnan-21-carbonsäure-v-lacton bezeichnet werden kann, ist durch Infrarotabsorptionsmaxima, in Chloroform, bei 5,65 und 5*84 Mikron gekennzeichnet.

Beispiel 5

Wurde bei dem Verfahren von Beispiel 3» Absatz 1, eine äquivalente Menge Äthanol anstelle des Methanols verwendet und das dort beschriebene Verfahren im wesentlichen wiederholt, so erhielt man 9<x,lla-Epoxy-4 ' ,5 '-dihydro-5'-äthoxyspiro[5ß-androstan-17,2'(3'H)-furart]-3-on.

Beispiel 6

Ein Gemisch von 0,73 Teilen 9a,lla~Epoxy-17-hydroxy-3-oxo-5a,17a-pregnan-21-carbonsäure-Y-lacton, 2,7 Volumenteilen 0,73 η wässriger Kaliumhydroxidlösung und 3I₉6 Teilen Methanol wurde leicht erwärmt, um eine Lösung zu erzielen. Das Gemisch wurde etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und anschließend *ίθ Minuten bei 40-50 ⁰C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgestrippt. Der gummiartige Rückstand wurde weiter durch Destillation mit Äthanol azeotrop getrocknet. Nach Zerreiben des Rückstands mit Äthyläther erhielt man Kalium-9a,lla-epoxy-17-hydroxy-3-oxo-5a,17a-pregnan-21-carboxylat. ·

Beispiel 7

Eine Lösung von 1,0 Teilen Kalium-9ajl¹a~epoxy-17-hydroxy-3-oxo-5a_J17a-pregnan-21-carboxylat in 70 Teilen Wasser wurde mit 20 Teilen 5 $-ige Salzsäure versetzt. Der hierbei erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und luftgetrocknet. Das so isolierte Material war 9α,11α-

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Epoxy-17-hydroxy-3""oxo-5ct,17a-pregnan-21-carbonsäure. Beispiel 8

Ein Gemisch von 200 Teilen 9a,lla-Epoxy-17-hydroxy-3-oxo-5a,17cc-pregnan-21-carbonsäure, 19 Teilen Calciumhydroxid und Jj.000 Teilen 20 5S-iges wässriges Methanol wurde zwei Stunden bei 40 ⁰C unter Stickstoff gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann durch Vakuumdestillation entfernt, und der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisi^ert. Das auf diese Weise isolierte Produkt war Calcium-bis-[9a₉llaepoxy-17~hydroxy-3~oxo-5a, 17a~pregnan-21-carboxyla"b ].

Beispiel 9

20 Teile mit Ammoniak gesättigtes 2-Propanol wurde mit einem Teil 9a.jlla-Epoxy-17-hydroxy-3-oxo-5a_s17(r-pregnan-21-carbonsäure versetzt. Das hierbei erhaltene Gemisch wurde 2¹I Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen,dann wurde das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt. Der Rückstand wurde mit Äthylacetat gewaschen und luftgetrocknet. Man erhielt Ammonium-9a,lla-epoxy-17-hydroxy-3-oxo-5a,17apregnan-21-carboxylat.

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Claims (8)

1. Patentansprüche:

   4r. Verbindungen der allgemeinen Formeln

   ■= OH

   H,C

   CH₂CH₂COOX

   (Ib)

   in denen Z einen Carbonyl-, Hydroxymethylen- oder Alkoxymethylenrest, X Wasserstoff, Alkalimetall, Erdalkalimetall/2 oder Ammonium und die Wellenlinien die alternativen α- und ß-Konfigurationen bedeuten.
2. 2. Verbindungen der allgemeinen Formeln

   und

   _—CH₂CH₂COOX

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   in denen Z einen Carbonyl-, Hydroxymethylen- oder Alkoxymethylenrest und X Wasserstoff, Alkalimetall, Erdalkalimetall/2 oder Ammonium bedeuten.
3. 3. 9a,lla-Epoxy-4 ' ,5 '-dihydro-5^f-hydroxyspiro [5a-androstan-17,2^!(3^fH)-furari> 3-on.
4. 4. 9a,Ha-Epoxy-4',5'-dihydrospiroCSa-androstan—17,2'-
5. 5. Verbindungen der allgemeinen Formeln

   OH
   ^H5^G JU-- CH₂CH₂COOX

   in denen Z einen Carbonyl-, Hydroxymethylen- oder Alkoxymethylenrest und X Wasserstoff, Alkalimetall, Erdalkalimetall/2 oder Ammonium bedeuten.
6. 6. 9OcIIa-EpOXy-JJ¹,5'-dihydrospiro [5ß-androstan-17,2' (3^fH)-furart>3»5^t-dion.
7. 7. 9a,lla-Epoxy-4' ,S'-dihydro-S'-methoxyspirofSß-androstan-17,2'(3'H)-furan>3-on.

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8. 8. 9a,lla-Epoxy-4',5'-dihydro-5'-hydroxyspiro[5ß-androstan-17,2'(3^tH)-furan >3-on.

   Für

   G.D. Sear^Le & Co,

   (Dr. HyJ. Wolff) Rechtsanwalt

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