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Röntgenkontrastmittel Die Erfindung bezieht sich auf eine neue, kontrastbildende
Eigenschaften aufweisende Gruppe von Verbindungen, und zwar auf polyjodierte, spezifische
Trennschärfe aufweisende Phenylfettsäuren zur Röntgenographie der Gallenblase. Im
Gegensatz zu den bisher bekannten Röntgenkontrastmitteln sind die erfindungsgemäß
vorgeschlagenen Verbindungen imstande, auch die Gallenwege sichtbar zu machen.
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Die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung umfassen die freien
Säuren und Salze der allgemeinen Formeln:
wobei R eine 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltende niedrige Alkylgruppe, Z ein Wasserstoffatom
oder ein Alkali- oder Erdalkalimetall, z. B. Natrium, Kalium, I(alzium oder Magnesium,
und Z' ein nichttoxisches Amin bedeuten. Unter diesen Verbindungen weisen solche,
in deren Formel R = 2 oder R = 3 beträgt, die günstigste Kombination von Eigenschaften
auf, nämlich Ungiftigkeit, Fehlen von Nebenreaktionen und ein Höchstmaß an Sichtbarmachung
der Gallenblase und der Gallenwege. Ferner ist bedeutsam, daß bei ihnen kein nichtabsorbierter
Kontraststoff im Dickdarm vorkommt, woraus folgt, daß das gesamte, oral verabreichte
Röntgenkontrastmittel in der Gallenblase verbleibt.
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Die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung können aus m-Oxybenzaldehyd
durch die in den nachstehenden Gleichungen erläuterten Verfahrensschritte hergestellt
werden:
wobei n eine ganze Zahl von 0 bis 2 bedeutet.
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Die einleitende Köndensation des m-Oxybenzaldehyds kann mit dem Alkalisalz
der betreffenden aliphatjschen Säure ausgeführt werden; man kann aber auch die freie
Säure verwenden und eine äquivalente Menge Kalinmazetat -oder Triäthylamin zusetzen.
Obgleich bei dem letztgenannten Verfahren die Ausbeute an substituierter Phenylzimtsäure
nicht die des Alkalisalzverfahrens erreicht, bietet es den Vorteil, daß die Alkaiisalze
nicht in wasserfreiem Zustand hergestellt werden brauchen. Die Reduktion der Phenylzimtsäure
itir Phenylpropionsäure kann mit Hilfe der bekannten Methoden katalytischer Hydrierung
durchgeführt werden, z. B. mit Raney-Nickel-Katalysator in ålkalischer oder alkoholischer
Lösung, mit Platinoxyd-Katalysator in alkoholischer Lösung mit Raney-Nlc-ei-Aluminium-Legierung
in alkalischer Lösung sowie mittels anderer Verfahren, wie der Anwendung von Natriumamalgam.
Die substituierten Propionsäuren stellen zum größten Teil feste Körper mit niedrigem
Schmelzpunkt dar. Bei der Herstellung dieser Verbindungen in größerem Umfang hat
es sich als vorteilhaft erwiesen, die -Phenylzimtsäure vor der- Reduktion zu reinigen,
um die direkte Jodierung des Reaktionsproduktes ohne zwischengeschaltete Reinigung
zu ermöglichen. In gewissen Fällen kann das Reaktionsprodukt nach Entfernung des
Katalysators und richtiger Einstellung der alkalischen Konzentration direkt zur
Jodierung verwendet werden.
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Die Jodierung der substituierten Propionsäure kann nach- dem- Jod-Jodkålium-Verfahren
in alkalischer Lösung oder mittels Chlorjod in verdünnter saurer Lösung - vorgenommen
werden. Manchmal ergeben beide Methoden eine -Dijodverbindung, die wahrscheinlich
2, 4-disubstituiert ist. In diesem Falle ergibt die weitere Jodieyung der Dijodsubstanz
die Trijodverbindung. Die £Trijodverbindungen, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung
zur Anwendung gelangen, sind weiße bis hellbraungefärbte kristallisiebte Verbindungen,
die in Natriumbikarbonatlösnng und den gewöhnlichen- organischen Lösungsmitteln
löslich sind.
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Die Substanzen gemäß der Erfindung werden vorzugsweise als freie
Säuren in Form von Tabletten verabreicht, die die üblichen Träger und Bindemittel
enthalten, wie Stärke, Zucker, Gummi usw. Sie können auch als Natrium- oder Kalziumsalze
oder als Salze nichttoxischer Amine, wie Mono-, Di- oder Triäthanol-oder -propanolamin,
angewandt werden. Eine weitere sehr geeignete Darreichungsform ist eine Suspension
der freien Säuren oder der Salze. Zur Injektion werden je 15 cms Lösung in Ampullen
abgefüllt, wobei die Konzentration so zu bemessen ist, daß die Lösung 3 g Wirkstoff
enthält. In Pulverform können die Kontrastmittel in Milch, Wasser oder einer sonstigen
trinkbaren Flüssigkeit gelöst oder suspendiert werden, gegebenenfalls unter Zusatz
von Pektinen, Methylzellulose, Kaolin oder anderen gegen Säure beständigen Substanzen.
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Die gebräuchhche Dosis beträgt etwa 3 g der freien Säure; sie liefert
innerhalb von 10 bis 16 Stunden
eine befriedigende Röntgenaufnahme. Bei Verwendung
der Salze ist entsprechend ihrem höheren Molekulargewicht eine etwas größere Substanzmenge
zu verabreichen.
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Für die Herstellung der Kontrastmittel kommen die folgenden Verfahren
in Frage: Beispiel 1 a-Äthyl-ß- (2, 4, 6-trij od-3-oxyphenyl) -propionsäure Das
Zwischenprodukt, a - Äthyl - m-oxyzimtsäure, wird wie folgt hergestellt: 2 Mol (244
g) m-Oxybenzaldehyd, 2 Mol (222 g) wasserfreies Natriumbutyrat und 6 Mol (937 g)
Buttersäureanhydrid werden während 20 Stunden unter Rühren auf 115 bis 1200 C erhitzt.
Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser zersetzt und überschüssige
Buttersäure durch Dampfdestillation entfernt. Die verbleibende Butyroxyverbindung
wird mit konzentrierter Natronlauge alkalisch gemacht und im Dampfbad unter Rühren
etwa 6 Stunden bis zur vQßlständigen Hydrolyse erhitzt. Nach dem Ansäuern scheidet
sich die substituierte Zimtsäure als tS1 ab und wird mit Chloroform extrahiert.
Der Chloroformrückstand wird der Dampfdestillation unterworfen. um weitere Buttersäure
zu entfernen, sodann in Natriumbikarbonatlösung gelöst, mit Holzkohle versetzt,
filtriert und angesäuert. Die feste a-Äthyl-3-oxyzimtsäure wird aus Wasser umkristallisiert
und bildet eine weiße bis hellgelbe, kristallisierte Substanz.
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Die Reduktion der substituierten Zimtsäure zu a-Äthyl-fl- (3 -oxyphenyl)
-propionsäure kann nach einem der beiden folgenden Verfahren vorgenommen werden:
1. Mit Raney-Nickel-Legierung: In 2320 cm3 einer 50/oigen Natronlauge gelöste 20g
a-Äthyl-3-oxyphenylbuttersäure werden mit 70 g Raney-Nickel-Aluminium-Legierung
reduziert. Nach dem Abfiltrieren des Nickels wird das Filtrat mit Salzsäure angesäuert
und mit Äther extrahiert. Der getrocknete ätherische Auszug wird zur Trockene gedampft
und der erhaltene gummiartige Rückstand ohne weitere Reinigung für die Jodierungsschritte
verwendet.
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2. Katalytische Hydrierung: Die a-Athyl-3-oxyzimtsäure wird in einer
hinreichenden Menge 50/oiger Natronlauge gelöst, so daß sowohl die Karbonsäuregruppe
wie auch die phenolische Hydroxylgruppe neutralisiert sind. Nach Zugabe eines 100/obigen
Raney-Nid<el-Katalysators wird die Reduktion bei niedrigem Druck und Zimmertemperatur
ausgeführt. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators kann die alkalische Lösung direkt
zur Jodierung Verwendung finden, wenn man nach der Jod-Jodkalium-Methode verfährt.
Zieht man die alternative Jodierungsmethode vor, so wird die alkalische Lösung angesäuert
und die halbfeste Säure direkt für das Chlorjodverfahren verwendet.
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Die Jodierung wird folgendermaßen ausgeführt: 1. Nach der Jod-Jodkalium-Methode:
Zu je 0,1 Mol der alkalischen Lösung aus der Raney-Nickel-Katalysator
-Reduktion
werden noch zusätzlich 25 g Alkali zugefügt und die Menge auf 800 cm3 eingestellt.
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Sodann wird eine Lösung aus 76,2 g Jod und 76,2 g Kaliumjodid in 400
cm3 Wasser langsam unter Rühren beigegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit Eis versetzt
und mit Natriumbisulfit angesäuert. Das abfiltrierte Produkt wird alsdann durch
Lösen in Natriumbikarbonatlösung und Bleichen mit Natriumbisulfit und Holzkohle
gereinigt, worauf die Trijodverbindung aus Methanol-Wasser umkristallisiert wird;
sie fällt als weißer, kristallinischer Festkörper an.
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2. Nach dem Chlorjodverfahren: Eine Suspension von 10 g des Reduktionsproduktes
in 32,5 cm3 6 n-Salzsäure wird bei einer Temperatur von 700 C mit einer Lösung von
28,8 g Chlorjod in 62,5 cm3 6 n-Salzsäure versetzt. Nach lstündigem Rühren bei der
genannten Temperatur gibt man im Laufe von 15 Minuten 148 cm3 Wasser zu. Im Laufe
weiterer 5 Stunden werden sodann noch 292 cm3 Wasser und 8,2 g Chlorjod zugefügt.
Die beim Abkühlen auskristallisierende Substanz wird abfiltriert, unter Erwärmen
in Natriumbikarbonatlösung gelöst, mit Natriumbisulfit und Holzkohle versetzt und
erneut filtriert. Nach dem Ansäuern fällt ein hellbrauner Niederschlag aus, der
zuerst aus Methanol-Wasser und dann aus Benzol-Petroläther umkristallisiert wird.
Man erhält die Trijodverbindung als weiße, kristallinische Substanz.
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Beispiel 2 a-Methyl-,8- (2, 4, 6-trijod-3-oxyphenyl) -propionsäure
Die Verbindung wird nach den im Beispiel 1 erläuterten Verfahren unter Ersatz der
dort verwendeten Buttersäureverbindungen durch Propionsäureanhydrid und wasserfreies
Natriumpropionat hergestellt. Die Trijodverbindung bildet nach dem Umkristallisieren
aus Benzol-Petroläther eine weiße, kristallinische Substanz.
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Die Herstellung des Zwischenproduktes a-Methylm-oxyzimtsäure kann
sowohl nach der Alkalisalzmethode wie auch nach der freien Säuremethode erfolgen;
das letztgenannte Verfahren wird wie folgt ausgeführt: Ein Gemisch aus 2 Mol (244
g) m-Oxybenzaldehyd, 2 Mol (178 g) Propionsäure, 6 Mol (780 g) Propionsäureanhydrid
und 202 g wasserfreiem Triäthylamin wird 25 bis 30 Stunden auf 120 bis 1250 C erhitzt.
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Nach dem Abkühlen auf 600 C setzt man das Anhydrid vorsichtig mit
warmem Wasser um und unterwirft das Gemisch der Dampfdestillation. Der hinterbleibende
Rückstand wird nach den im Beispiel 1 beschriebenen Reinigungsverfahren mit Natriumbikarbonat
und Holzkohle weiterbehandelt.
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Beispiel 3 a-i-P ropyl-ß- (2, 4, 6-trijod-3-oxyphenyl) -propionsäure
Diese Trijodverbindung wird nach den Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung
von Isovaleriansäure und Isovaleriansäureanhydrid hergestellt. Nach dem Umkristallisieren
aus Benzol-Petroläther erhält man die substituierte Trijodpropionsäure als weiße,
kristallinische Substanz.
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Beispiel 4 a-n-Propyl-,ß- (2,4, 6-trijod-3-oxyphenyl) -propionsäure
Bei Herstellung nach den Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung von Valeriansäure
und Valeriansäureanhydrid erhält man die Trijodverbindung nach dem Umkristallisieren
aus Benzol-Petroläther als weiße, kristallinische Substanz.
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Das Verfahren kann insofern variiert werden, als man von 3-Oxy-2,
4, 6-trijodbenzaldehyd ausgeht; in diesem Fall muß die Hydrierung der Trijodzimtsäure
vorsichtig vorgenommen werden, damit kein Jod abgespalten wird.
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Das Herstellungsverfahren der beschriebenen polyjodierten Phenylfettsäuren
ist nicht Gegenstand des vorliegenden Schutzrechtes.
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PATENTANSPR8CHE 1. Röntgenkontrastmittel, dadurch gekennzeichnet,
daß sie als Hauptbestandteil polyjodierte Phenylfettsäuren der allgemeinen Formel
- worin R eine 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltende Alkylgruppe bedeutet - und/oder
deren Alkali-, Erdalkali- und/oder Aminosalze enthalten.