DE1793828C3 - 2-(6'-Fluor-2'-naphthyl)-propionsäureamid und dessen Herstellung und Verwendung - Google Patents

2-(6'-Fluor-2'-naphthyl)-propionsäureamid und dessen Herstellung und Verwendung

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Description

2. Verfahren zur Herstellung des Säureamids gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die der Formel I entsprechende freie Säure in üblicher Weise in ihr Säureamid umgewandelt wird.
3. Arzneimittel enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 1 sowie übliche Träger- und Hilfsstoffe.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue, als entzündungshemmendes, analgetisches, antipyretisches und antipruritisches Mittel geeignete chemische Verbindung, ihre Herstellung bzw. die diese Verbindung enthaltende Mittel.
Die neue Verbindung, das 2-(6'-Fluor-2'-naphthyI)-propionsäureamid, hat die Formel
CH3
CH-CONH,
gen, z.B. der Haut, Augen, des Atmungstraktes, der Knochen und inneren Organe, Koniaktdermatitis, allergische Reaktionen und rheumatoide Arthritis. Wo die obigen Erkrankungen mit Schmerzen, Fieber und Juckreiz einhergehen, die mit der Entzündung gekoppelt sind, bringt die erfindungsgemäße Verbindung eine Verminderung dieser Nebenwirkungen sowie der Haupterkrankung. Die erfindungsgemäße Verbindung ist weiterhin jedoch auch geeignet zur Behandlung von
ίο Schmerzen, Fieber, Juckreiz und anderer Syndrome derselben per se, z. B. auf Grund von Knochenfrakturen, Zahnschmerzen, bakterielle und Virusinfektionen, Berührung mit giftigen Materialien, Neuralgien, Neu-ritis, Ein- oder Zerreißungen, Quetschungen, Auskratzungen
is (Abrasionen) usw.
Die bevorzugte, orale Verabreichungsweise bietet die Verwendung einer zweckmäßigen täglichen Dosis, die entsprechend der Stärke des Leidens eingestellt werden kann. Gewöhnlich wird eine tägliche Dosis von 0,1 —20 mg aktiver Verbindung pro kg Körpergewicht verwendet. Die meisten Erkrankungen sprechen auf eine Behandlung mit einer Dosierung um 1 -5 mg pro Körpergewicht pro Tag an. Für diese orale Verabreichung wird durch Einverleibung irgendeines normaler- weise verwendeten Trägers ein pharmazeutisch annehmbares, nicht giftiges Präparat hergestellt Diese Präparate können in Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern, Formulierungen mit verzögerter Freisetzung usw. hergestellt werden.
Die Anwendung der neuen Verbindung kann in Form ihrer Racemate oder der optisch aufgespalteten Verbindungen erfolgen.
Weiterhin kann diese Verbindung im Zusammenhang mit anderen medizinischen Mitteln verabreicht werden, was von der besonderen zu behandelnden Erkrankung abhängt.
Das folgende Beispiel soll die Herstellung der neuen Verbindung veranschaulichen:
40
Die neue Verbindung wird in an sich bekannter Weise durch Behandlung der entsprechenden Säure mit Thionylchlorid, Oxalylchlorid oder Phosphorpentachlorid und anschließende Umsetzung des erhaltenen Säurechlorids mit einem Überschuß von Ammoniak hergestellt.
Die als Ausgangsverbindung verwendete 2-(6'-Fluor-2'-naphthyl)-propionsäure kann aus bekannten Ausgangsmaterialien hergestellt werden, wie aus der DE-OS 16 68 659 ersichtlich ist.
Das erfindungsgemäße 2-(6'-Fluor-2'-naphthyl)-propionamid kann als Mischungen der Enantiomorphen oder als optisches Isomeres erhalten werden.
Die optischen Isomeren werden zweckmäßig auf der Stufe der freien Säuren durch übliche Maßnahmen hergestellt, wie z. B. selektive biologische Zersetzung; oder durch Herstellung der Diastereoisomerensalze der 2-Naphthylpropionsäuren mit einem Alkaloid, wie Cinchonidin und Abtrennung der Diastereo· Isomeren durch fraktionierte Kristallisation, aufgetrennt werden. Die aufgetrennten Diastereo-Isomerensalze werden dann zur Gewinnung des entsprechenden optischen Isomeren des 2-Naphthylpropionsäurederivates aufgespalten und die aufgespaltenen Säuren dann in die Amide überführt. b5
Das erfindungsgemäße 2-(6'-Fluor-2'-naphthyl-)propionsäureamid ist von hohem therapeutischen Wert bei der Behandlung verschiedener Entzündungscrkrankun-
Beispiel
Herstellung von 2-(6'-Fluor-2'-naphthyl)propionsäureamid
Eine Suspension aus 2,4 g Natriumhydrid und 50 ecm Benzol wurde zu einer Mischung aus 23 g 2-(6'-Fluor-2'-naphthyl)-propionsäure und 450 ecm Benzol zugegeben und die erhaltene Mischung 4 Stunden gerührt. Dann wurde auf 00C abgekühlt und 19 g Oxalylchlorid zugefügt; nach der Zugabe wurde die Mischung 4 Stunden stehen gelassen, dann mit Ammoniak gesättigt und 8 Stunden stehen gelassen. Diese Mischung wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid aufgenommen, mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft und ergab 2-(6'-Fluor-2'· naphthylj-propionsäureamid mit F 152-153°C.
Herstellung der Ausgangsverbindung 2-(6'-Fluor-2'-naphthyi)-propionsäure
Zu einer Mischung aus 1,6 g /7-Fluor-naphthalin, 1,6 g Acetylchlorid und 20 ecm Nitrobenzol wurden 4,0 g Aluminiumchlorid langsam zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 48 Stunden bei 25°C gerührt, dann wurde mit Wasser chloridfrei gewaschen. Die Mischung wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck eingedampft, Pas als Rückstand erhaltene 2-Acetyl-6-fluor-naphthalin wurde in 2 ecm Morpholin, die 0,5 g Schwefel enthielten, 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt; die Reaktionsmischung wurde dann filtriert und eingedampft Das erhaltene Thioamidderivat wurde mit Diäthyläther extrahiert; die Extrakte wurden vereinigt und eingedampft Der Rückstand wurde in 10 ecm konzentrierter Salzsäure 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt, auf 25°C abgekühlt und mit wäßrigem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht Dann wurde die Mischung mit Äther extrahiert und die Extrakte verworfen. Die wäßrige Schicht wurde angesäuert und die ausgefallene 6-Fluor-2-naphthylessigsäure abfiltriert
Diese Säure wird nun wie folgt in ihren Methylester überführt: Eine Mischung aus 18 g 6-FIuor-l-tetralon, 60 g Diäthylcarbonat 2^5 g Natriumhydrid und 200 ecm Toluol wurde 5 Stunden auf 60°C erhitzt Die Mischung wurde abgekühlt durch Zugabe von 200 ecm 1 N-SaIzsäure angesäuert und dann 3mal mit je 75 ecm Benzol extrahiert Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Die 6-Fluor-2-äthoxycarbonyl-l-tetraIon enthaltende Mischung wurde mit 23 g Natriumhydrid bei Raumtemperatur unter Rühren behandelt Dann wurden 20 g Äthyl-a-bromacetat zugefügt und die Mischung 12 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Mischung wurde zu 500 ecm Wasser zugefügt und mit Methylenchlorid extrahiert Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der 6-Fluor-2-äthoxycarbonyl-2-(äthoxycarbonylmethyl)-1 -tetralon enthaltende Rückstand wurde in 200 ecm 6 N-Salzsäure 24 Stunden unter ROckflußbediugungen erhitzt dann wurde die Mischung eingedampft Ler 6-Fluor-2-(carboxymethyl)-l-tetralon enthaltende Rückstand wurde durch Behandlung mit 200 ecm Äthanol, die 8 g Natriumborhydrid enthalten, reduziert Nach einer Stunde wurde die Mischung durch Zugabe von 100 ecm 3 N-Salzsäure angesäuert und die erhaltene Mischung einige Male mit Methylenchlorid extrahiert Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der 6-Fluor-1 -hydroxy-1 ^ß,4-tetrahydro-2-naphthyles-
sigsäure enthaltende Rückstand wurde mit 1 Äquivalent Wasserstoff in Essigsäure, die 300 mg 5%iges Palladium-auf-Bariumsulfat enthielt hydriert Die Hydrierungsmischung wurde filtriert und eingedampft Der 6-Fluor-1 A3,4-tetrahydro-2-naphthylessigsäure enthaltende Rückstand wurde in 200 ecm Diäthyläther gelöst und die Mischung dann zu 100 ecm Diäthylätherlösung, die 4 g Diazomethan enthielten, zugegeben. Dann wurde die Mischung zur Trockne eingedampft. Der veresterte Rückstand wurde durch Zugabe zu 1 g ;00%igem Palladium-auf-Tierkohle und Erhitzen der erhaltenen Mischung 6 Stunden auf 200° C dehydriert Die abgekühlte Mischung wurde mit 200 ecm Chloroform verdünnt filtriert und eingedampft und lieferte Methyl-6-fluor-2-naphthyIacetat
Zu einer Mischung aus 22 g Methyl-6-fluor-2-naphthylacetat, 24 g Natriumhydrid und 150 ecm 1,2-Dimethoxyäthan wurden 25 g Methyljodid zugefügt Die Reaktionsmischung wurde einige Stunden stehengelassen, dann mit Äthanol und anschließend mit Wasser verdünnt und mit Methylenchlorid extrahiert Die Extrakte wurden vereinigt mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft und ergaben Methy!-.2-(6'-fIuor-2'-naphthyl)-propionat
Dieses Derivat wurde dann wie folgt zur 2-(6'-Fluor-2'-naphthyl)propionsäure hydrolysiert
Eine Mischung von 25 g Methyl-2-(6'-fluor-2'-naphthyl)-propionat, 15 g Natriumcarbonat, 200 ecm Methanol und 25 ecm Wasser wurde 24 Stunden stehengelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 200 ecm N-Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert Die Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und lieferten !-(hhlJi
säure.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 2-(6'-FIuor-2'-naphthyl)-propionsäureamid der Formel:
CH1 CH-CONH2
(D
DE1793828A 1967-01-13 1968-01-08 2-(6'-Fluor-2'-naphthyl)-propionsäureamid und dessen Herstellung und Verwendung Expired DE1793828C3 (de)

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KR100343243B1 (ko) * 1993-10-06 2003-02-14 니콕스 에스. 에이. 항-염증성및/또는진통성활성을가지는니트릭에스테르들과그제조방법

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