AT391688B - Verfahren zur herstellung des neuen n-methyl-dglucamin-salzes von (+)-2-(2-fluor-4-biphenylyl)- propionsaeure - Google Patents
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Description
Nr. 391 688
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen N-Methyl-D-glucamin-Salzes von (+>2-(2-Fhior4-biphenylyl)-propionsäure.
Die Verbindung 2-(2-Fluor4-biphenylyl)-propionsäure, bekannt unter der internationalen freien Bezeichnung Flurbiprofen, ist eine Verbindung mit entzündungshemmenden, analgetischen und antipyretischen Eigenschaften. Sie ist ein wertvolles therapeutisches Mittel und wird beispielsweise bei der Behandlung von rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und Ankylose-Spondylitis verwendet. Flurbiprofen liegt als ein racemisches Gemisch von zwei optischen Isomeren vor, nämlich dem rechtsdrehenden oder (+)-Isomer und dem linksdrehenden oder (-)-Isomer. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf das (+)-Isomer von Flurbiprofen, welches das pharmakologisch wirksame Isomer ist
Die vorliegende Erfindung schafft das N-Methyl-D-glucamin-Salz von (+)-2-(2-Fluor4-biphenylyl)-propionsäure, eine neue Verbindung, die, wie sich gezeigt hat, wertvolle Eigenschaften zur Anwendung in der Therapie aufweist. So hat beispielsweise das Salz eine hohe Wasserlöslichkeit und eignet sich zur Herstellung von wässerigen Lösungen von (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure für die parenterale Injektion.
Das Verfahren zur Herstellung des N-Methyl-D-glucamin-Salzes von (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure ist dadurch gekennzeichnet, daß (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyI)-propionsäure mit N-Methyl-D-glucamin in das Salz übergeführt wird.
Die Salzbildung kann in einem wässerigen oder nicht-wässerigen flüssigen Medium ausgeführt werden, beispielsweise kann (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure portionsweise zu einer wässerigen Lösung der stöchiometrischen Menge von N-Methyl-D-glucamin zugefügt werden. Das feste Salz kann aus seiner wässerigen Lösung nach üblichen Methoden isoliert weiden, beispielsweise durch Eindampfen zur Trockene.
Die Salzbildung kann in einem geeigneten heißen organischen Lösungsmittel ausgeführt werden, welches dann abgekühlt wird, um die Kristallisation des neuen Salzes zu bewirken. Geeignete Lösungsmittel, die angewendet werden können, sind beispielsweise Isopropanol oder Tetrahydrofuran. Wenn Tetrahydrofuran verwendet wird, so wird es bevorzugt, einen kleinen Anteil, beispielsweise 2 Vol.% an Wasser im Lösungsmittel bei der Salzbildungsstufe vorzusehen, um die Auflösung der Säure zu erleichtern, und hierauf das Wasser vor der Kristallisation des Produktes durch azeotrope Destillation zu entfernen. In dieser Weise wird das neue Salz in sehr hoher Ausbeute erhalten und diese Methode stellt eine bevorzugte Ausführungsform zur Herstellung des neuen Salzes gemäß der vorliegenden Erfindung dar. Überraschenderweise wurde gefunden, daß bei Verwendung von Isopropanol als Lösungsmittel für die Salzbildung und Kristallisation eine nahezu quantitative Ausbeute an dem neuen Salz erzielt wird, und die Verwendung von Isopropanol wird daher besonders bevorzugt.
Es wurde gefunden, daß mittels der vorstehend beschriebenen Verfahren, welche eine Kristallisation des Produktes umfassen, das neue Salz in einer Form erhalten wird, die leichter filtrierbar ist als das entsprechende Natriumsalz, wenn dieses nach einem ähnlichen Verfahren bereitet wird. Dies stellt einen deutlichen Vorteil für die Herstellung des neuen Salzes der Erfindung in technischem Maßstab dar. In fester Form ist das neue Salz gemäß der vorliegenden Erfindung beständig und nicht hygroskopisch und weist den Vorteil einer verbesserten Lichtbeständigkeit im Vergleich mit der Ausgangssäure (+)-2-(2-Fluor4-biphenylyl)-propionsäure auf.
Zur Anwendung wird das neue Salz in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, welche das N-Methyl-D-glucaminsalz von (+)-2-(2-Fluor4-biphenylyl)-propionsäure, in der Folge als das "neue Salz" bezeichnet, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält. Solche Zusammensetzungen können die Form beliebiger bekannter Zusammensetzungen für die enterale (d. h. orale oder rektale), parenterale oder topische Anwendung annehmen. Die bei der Herstellung solcher Zusammensetzungen verwendeten Methoden und Excipientia sind in der Pharmazie wohlbekannt. Die Zusammensetzungen können einen oder mehrere zusätzliche aktive Bestandteile enthalten.
Die Zusammensetzungen für die orale Verabreichung sind die für eine solche Verabreichung bekannten Formen, beispielsweise Tabletten, Kapseln, Granulate und Sirupe. Tabletten können durch Mischen des neuen Salzes mit einem inerten Verdünnungsmittel wie Lactose in Gegenwart eines Sprengmittels, beispielsweise Maisstärke, und eines Gleitmittels, beispielsweise Stearinsäure, und Tablettieren des Gemisches nach bekannten Methoden hergestellt werden. In ähnlicher Weise können Kapseln, beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln, welche das neue Salz mit oder ohne zugesetzte Excipientia enthalten, in üblicher Weise hergestellt werden. Zur Rekonstitution mit Wasser geeignete Granulate, die ein flüssiges Präparat für die orale Verabreichung ergeben, können durch Vermischen des neuen Salzes mit einem wasserlöslichen Verdünnungsmittel, beispielsweise Saccharose oder Lactose, und mit einer Lösung eines Bindemittels, beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Akaziengummi oder Methylcellulose, und Granulieren des Gemisches nach bekannten Methoden hergestellt werden. Die Granulate werden in geeigneter Weise in Säckchen verpackt, wobei jedes Säckchen eine Dosienngseinheit des neuen Salzes darstellt. In üblicher Weise können wässerige, das neue Salz enthaltende Sirupe hergestellt werden.
Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung sind die für eine solche Verabreichung bekannten pharmazeutischen Formen, beispielsweise Suppositorien auf der Basis von Kakaobutter, Polyethylenglykol oder Triglycerid.
Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung sind die für eine solche Verabreichung bekannten pharmazeutischen Formen, beispielsweise sterile Lösungen in wässerigen Medien. -2-
Claims (3)
- Nr. 391 688 Zusammensetzungen für die topische Verabreichung sind die für eine solche Verabreichung bekannten pharmazeutischen Formen, beispielsweise Salben, Cremen, Lotionen und Gele. Die Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können ein oder mehrere gebräuchliche Adjuvantien enthalten, wie Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Färbemittel. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung in Dosierungseinheitsform enthalten zweckmäßig 10 bis 150 mg, insbesondere 25 bis 100 mg des neuen Salzes. Das neue Salz kann bei der Behandlung von rheumatischen Störungen und anderen entzündlichen Zuständen bei Menschen angewendet werden. Solche rheumatische Störungen schließen rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis und Ankylose-Spondylitis ein. Das neue Salz ist auch als ein Analgetikum nützlich, beispielsweise zur Erzielung von Schmerzlinderung bei Kopfweh, Zahnweh, Schmerzen nach einer Episiotomie und von Menstruationsbeschweiden. Die Tagesdosierung des neuen Salzes liegt für Erwachsene im allgemeinen im Bereich von 10 bis 500 mg, häufiger 30 bis 300 mg, die in einer Einzeldosis oder in Teildosen zugeführt werden kann. Beispiel 1: Ein Gemisch aus (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure (567 g, 2,32 Mol), N-Methyl-D-glucamin (453,5 g, 2,32 Mol) und Isopropanol (5250 ml) wurde auf 70 bis 80 °C erwärmt, um eine Lösung zu bilden. Die Lösung wurde durch Filtrieren durch einen heißen Kieselgur-Polster geklärt, der dann mit heißem Isopropanol (550 ml) gewaschen wurde. Das Filtrat und die damit vereinigte Waschflüssigkeit wurde gerührt und auf 0 bis 5 °C unter Ausbildung eines kristallinen Produktes abgekühlt. Das Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, mit eiskaltem Isopropanol (500 ml) gewaschen und im Vakuum bei 50 °C getrocknet. Es wurde das N-Methyl-D-glucamin-Salz von (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure vom F. 115,5 bis 118 °C, [a]^D (c = 1 % Gew./Vol. in Ethanol) -21,6°, erhalten. Die Ausbeute an erhaltenem Salz belief sich auf 1006,8 g, entsprechend 98,6 % des theoretischen Wertes. Beispiel 2: Ein Gemisch aus (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure (2,44 g, 0,01 Mol), N-Methyl-D-glucamin (1,95 g, 0,01 Mol), Tetrahydrofuran (50 ml) und Wasser (1 ml) wurde unter Ausbildung einer Lösung erwärmt. Das Wasser wurde durch azeotrope Destillation aus dem Gemisch entfernt, wobei 22 ml Destillat aufgefangen wurden, welche durch 22 ml trockenes Tetrahydrofuran ersetzt wurden. Die erhaltene heiße Lösung wurde durch Filtrieren durch einen heißen Kieselgur-Polster geklärt und hierauf unter Rühren auf 5 °C abgekühlt. Der erhaltene kristalline Feststoff wurde durch Filtrieren aufgefangen, mit eiskaltem Tetrahydrofuran (5,0 ml) gewaschen und im Vakuum bei 50 °C getrocknet. Es wurde das N-Methyl-D-glucamin-Salz von (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure vom F. 115,5 bis 118 °C, [a]^^ (c = 1 % Gew./Vol. in Ethanol) -21,6°, erhalten. Die Ausbeute an erhaltenem Produkt belief sich auf 4,19 g, entsprechend 95,4 % des theoretischen Wertes. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung des neuen N-Methyl-D-glucamin-Salzes von (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure, dadurch gekennzeichnet, daß (+)-2-(2-Fluor-4-biphenylyl)-propionsäure mit N-Methyl-D-glucamin in einem organischen Lösungsmittel unter Erwärmen in das Salz übergeführt wird, wonach das Reaktionsmedium zur Kristallisation des Salzes abgekühlt wird.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Lösungsmittel Isopropanol oder Tetrahydrofuran eingesetzt wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Salzbildung in wässerigem Tetrahydrofuran ausgeführt, aus der erhaltenen Lösung das Wasser durch azeotrope Destillation entfernt und die erhaltene Lösung hierauf zur Kristallisation des Salzes abgekühlt wird. -3-
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