DE3542906C2 - D-6-Methoxy-alpha-methyl-2-naphthalin-essigsaures Salz mit dem Natriumsalz von 1-Carboxy-N,N',N"-trimethylmethanamin, Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel, welches diese Verbindung enthält - Google Patents
D-6-Methoxy-alpha-methyl-2-naphthalin-essigsaures Salz mit dem Natriumsalz von 1-Carboxy-N,N',N"-trimethylmethanamin, Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneimittel, welches diese Verbindung enthältInfo
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Description
Die entzündungshemmende und analgetische Wirkung der
D-6-Methoxy-alpha-methyl-2-naphthalin-essigsäure Naproxen und de
ren Verwendung in Arzneimitteln für orale und rektale
Anwendung ist bekannt. Dabei tritt als Nebenwirkung eine
Ausbildung von Magengeschwüren und auch der Eingeweide
schleimhäute auf, wodurch eine Langzeittherapie beein
trächtigt wird.
Aus GB-PS 950 505 ist es bekannt, daß das Betain-Salz
der Salicylsäure besser verträglich ist als die Grund
substanz Salicylsäure. Weiterhin ist aus US-PS 4,279,
926 bekannt, daß Phenylalkansäuresalze mit Amino
säuren wie Lysin oder Arginin besser löslich sind
und in dieser Form auch als Injektionen zubereitet
werden können.
Es werden dort auch die D,L-Lysin- und D,L-Argininsalze der
2-(6-Methoxy-β-Naphthyl)-Propionsäure beschrieben, die als
wasserlöslich bzw. schwach wasserlöslich genannt werden. Da
jedoch Lysin und Arginin zweibasische Aminosäuren sind und bei
der Salzbildung eine freie Aminosäure übrig bleibt, die das
pharmakologische aber auch das Lösungsverhalten beeinflussen,
kann man aus diesem Stand der Technik keine Schlüsse ziehen,
wie sich andere Aminosäuren als Salzbildner z. B. mit Naproxen
verhalten und die pharmakologischen und Lösungseigenschaften
etc. beeinflussen würden.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, die Biover
fügbarkeit von Naproxen zu verbessern, und gleichzeitig
die pharmakologische Wirksamkeit zu erhöhen und die
bekannten Nebenwirkungen zu verringern.
Diese Aufgabe wird durch das erfindungsgemäße Salz ge
mäß Anspruch 1 gelöst. Die Erfindung betrifft auch die
Herstellung des neuen Salzes sowie Arzneimittel, welche
diese enthalten.
Das erfindungsgemäße Salz ist sofort in Wasser bei
einem pH-Wert von 7,2 bis 7,5 löslich, wodurch bei der
praktischen Anwendung zwei wesentliche Wirkungen erzielt
werden:
- (1) Die Aufnahme im Plasma erfolgt wesentlich schneller und direkter als bei der D-6-Methoxy-alpha methyl-2-naphthalin-essigsäure, wodurch gleiche Ergeb nisse mit niedrigeren Dosen erzielt werden können.
- (2) Da das Salz aufgrund seiner neutralen Form und außerordentlichen Löslichkeit die Unverträglich keit, die dabei auftritt, wenn es in komprimierter Form oder als Dispersion der Kapsel eintritt, vermei det, kommt eine höhere Verträglichkeit der Magenschleim haut mit der D-6-Methoxy-alpha-methyl-2-naphthalin essigsäure zustande.
Aufgrund seiner direkten Löslichkeit in Wasser kann das
neue Salz als Arzneimittel für eine orale, rektale, in
jizierbare, topische Anwendung verwendet werden, sowie
auch als Kompresse, Kapsel, als Pulver, Sirup, Zäpfchen,
Tabletten, als Einreibung, als Gel oder Creme, sowie
auch in einer pharmazeutischen Form, die eine kontrollier
te und/oder verzögerte Freigabe ermöglicht, formuliert
werden. Hierzu wird der aktive Wirkstoff mit den üblichen
Exzipienzien, Trägern und inerten Lösungsmitteln etc.,
unter Anwendung der bekannten galenischen Verfahren ver
arbeitet.
Das D-6-Methoxy-alpha-methyl-2-naphthalin-essigsaure
Salz wird erhalten, indem man das Natriumsalz von 1-
Carboxy-N,N′,N′′-trimethylmethanamin in Wasser mit einem
wasserlöslichen, organischen Lösungsmittel, wie Aceton,
in dem die D-6-Methoxy-alpha-methyl-2-naphthalin-essig
säure gelöst ist, umsetzt. Die Salzbildung erfolgt bei
einer Temperatur von 10 bis 30°C, vorzugsweise bei Raum
temperatur. Das dabei erhaltene, lösliche Salz fällt in
kristalliner Form an, indem man es zu einem Überschuß
des organischen Lösungsmittels, das zum Lösen der D-6-
Methoxy-alpha-methyl-2-naphthalin-essigsäure verwendet
wurde, gibt.
5 g D-6-Methoxy-alpha-methyl-2-naphthalin-essigsäure
(0,0217 Mol) werden in 14 ml Aceton gelöst. Unabhängig
davon werden in 3 ml Wasser, 2,9 g (0,0217 Mol) 1-Carboxy-
N,N′,N′′-trimethylmethanamin-monohydrat gelöst und
durch Zugabe von 0,87 g (0,0217 Mol) NaOH, gelöst in
1 ml Wasser, in das Natriumsalz überführt. Die so erhal
tene Lösung wird zu der acetonischen Lösung der D-6-
Methoxy-alpha-methyl-2-naphthalin-essigsäure gegeben.
Man erhält eine klare gelbe Phase, die auf ein Viertel
des Volumens konzentriert wird. Diese wird allmählich
zu 100 ml Aceton gegeben, wobei weiße Kristalle ausfal
len. Nach dem Filtrieren und Waschen mit Aceton und
Trocknen in einem Vakuumofen erhält man 6,8 g der ge
wünschten Verbindung in einer Ausbeute von 93,6%.
Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 154 bis 156°C
und bildet bei einem pH-Wert von 7,1/7,4 eine 10%-ige
wäßrige Lösung.
In Fig. 1 wird das Infrarotspektrum und in Fig. 2 das
kernmagnetische Resonanzspektrum gezeigt. Beide Spek
tren zeigen die neue kristalline Form im Vergleich zu
dem der Ausgangsprodukte.
Die erfindungsgemäße Verbindung zeigt die folgenden
pharmakologischen Eigenschaften:
Die akute Toxizität wurde an Ratten und Mäusen mit fol
gendem Ergebnis gemessen:
| DL₅₀ Maus per os | |
| 1502 mg/kg | |
| DL₅₀ Maus i.p. | 1214 mg/kg |
| DL₅₀ Ratte per os | 925 mg/kg |
| DL₅₀ Ratte i.p. | 736 mg/kg |
Bei einer Verabreichung per os an Ratten wurde nach
7 Tagen im Vergleich zu Naproxen folgende DU₅₀ gemes
sen:
| Naproxen | |
| 97,5 mg/kg | |
| erfindungsgemäße Verbindung | 271,3 mg/kg |
Bei einem Carragenin-verursachten Entzündungsherd bei
der Ratte ergab sich eine DE₅₀ von 21,43 mg/kg
Beim Writhing-Test an Mäusen ergab sich eine DE₅₀ von
29,73 mg/kg
Der übliche Test ergab eine DE₅₀ von 23,28 mg/kg.
Claims (7)
1. D-6-Methoxy-alpha-methyl-2-naphthalin-essigsaures
Salz mit dem Natriumsalz von 1-Carboxy-N,N′,N′′-
trimethylmethanamin der Formel
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
wäßrige Lösung von 1-Carboxy-N,N′,N′′-trimethyl
methanamin-natriumsalz und eine Lösung von D-6-
Methoxy-alpha-methyl-2-naphthalin-essigsäure in einem
wasserlöslichen organischen Lösungsmittel bei einer
Temperatur oberhalb 10°C umsetzt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekenn
zeichnet, daß das organische Lösungsmit
tel Aceton ist.
4. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekenn
zeichnet, daß man die Umsetzung bei einer
Temperatur zwischen 10 und 30°C vornimmt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekenn
zeichnet, daß man das Salz in kristalliner
Form erhält, indem man es zu einem Überschuß des
organischen Lösungsmittels, das zum Lösen der Aus
gangssäure verwendet wurde, gibt.
6. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet,
daß es als einen aktiven Bestandteil die Verbindung
gemäß Anspruch 1, zusammen mit üblichen verträgli
chen pharmazeutischen Träger- oder Verdünnungsmitteln
enthält.
7. Arzneimittel gemäß Anspruch 6, dadurch ge
kennzeichnet, daß es in einer für die
orale, rektale, injizierbare oder topische Ver
abreichung geeigneten Form vorliegt.
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