DE1668930A1 - Neue Alkylaminopropanole und ihre Salze mit Saeuren,Verfahren zu ihrer Herstellung sowie therapeutische Mittel - Google Patents
Neue Alkylaminopropanole und ihre Salze mit Saeuren,Verfahren zu ihrer Herstellung sowie therapeutische MittelInfo
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Description
PATENTANWÄLTE
DRYING. VON KREISLER DR.-ING. SCHDNWALD 166 8 930
DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES
KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 5.1.196? Ee/Ax
15, Rue Olivier Metra, 75 Paris (Frankreich).
und
Neue Alkylaminopropanole und ihre Salze mit Säuren, Verfahren
zu ihrer Herstellung sowie therapeutische Mittel
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel
CH, CH-, ,3 , 3
CHOH - CH - NH - CH - CH2 - R (j_)
in der X ein Chloratom, Bromatom oder Jodatom und R ein Aryloxy- oder Arylalkylrest ist, wobei die Arylkomponenten
dieser Reste, unsubstituiert oder durch Hydroxylgruppen,
Aminoreste, Mitroreste, Alkyl- oder Alkoxyreste oder durch
Halogenatome substituiert sind, und die Salze dieser Verbindungen
mit Mineralsäuren oder organischen Säuren.
Die Erfindung umfaßt ferner die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach einem Verfahren, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man 1 Mol einer Verbindung der Formel
CH, CH, \ y ι 3
H0__(/ \y_CHOH - OH - UH - CH - CH2 - R (u)
109838/1735 .
in der R die oben genannte Bedeutung hat, mit einem Halogenierungsmittel
in einer solchen Menge umsetzt, daß die vier Chlor-, Brom- oder Jodatome, die für die Reaktion notwendig
sind, zugeführt werden, ■
Die Verbindung der Formel II kann beim Verfahren gemäß der Erfindung in Form der Base oder in Form eines Salze, insbesondere
mit einer Mineralsäure, vorzugsweise als Hydrochlorid verwendet werden.
Als Halogenierungamittel eignen sich beispielsweise Chlor ■■..-
und Brom in Gegenwart von Essigsäure und Jod in Gegenwart von Ammoniak oder einem primären aliphatischen Amin ,wie
Methylamin* Äthylamin oder Äthylendiamin, als wässrige
lösung in Gegenwart von Kalium- oder Natriumiodid oder als
Lösung in Methanol oder Äthanol.
Im allgemeinen wird die Lösung des Halogenierungsmittels
der Lösung von 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2-aryloxy- oder 2-arylalkylisopropylamino)-propanol
tropfenweise unter ständigem Rühren zugesetzt. Bas dihalogenierte Produkt der Reaktion
fällt aus. Es wird abgenuJaäit, gewaschen und getrocknet.
Die Verbindungen der vorstehend genannten Formel (I) haben insbesondere die in der Humanmedizin wertvolle Fähigkeit,
den Blutdruck zu senken und die peripheren Gefäße zu erweitern.
Als Beispiele dieser Verbindungen seien insbesondere genannt:
1 - (3»5-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)-propanol
oder Dichlorbuphenin, 1-(3,5-Dibrom-4-hydroxyphenyl)-2-(1
-methyl-?3-phenylpropylamino)-propanol oder
Dibrombuphenin, 1-(3,5-Dijod-4-liydroxyphenyl)-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)-propanol
oder Dijodbuphenin und 1-(3,5-Di
j od-4-hydroxyphenyl)-2-(1-methyl-2-phenoxyäthylamIno)-propanol
oder Dijodisoxsuprin.
Nachstehend werden einige Ergebnisse von pharmakologischen 109 838/173 5
Untersuchungen genannt, die mit den vorstehend genannten Verbindungen vorgenommen wurden. Einige dieser "Versuche
wurden als Vergleichsversuche unter Verwendung von Büphenin
und Isoxsuprin, den bekannten entsprechenden nicht-halogenierten
Verbindungen, als Vergleichsverbindungen durchgeführt. Da Bijodbuphenin in Wasser unlöslich ist, wurden die
meisten Versuche mit dieser Verbindung mit einer wässrigen Suspension durchgeführt.
A. Akute foxizität ·
a) Die Ergebnisse, die mit dem Hydrochlorid von Biehlorhuphenin,
dem Hydrochlorid you Dibrombupheniii und mit Dijodbüphenin
erhalten wurden, sind nachstehend in Tabelle I
gleichzeitig mit den Ergebnissen genarmt, die mit Bupheniii«
hydrochlorid (Vergleiehsverbindung) erhalten wurden*
!Tabelle
1
Biehlor- Mbrom·» Bljod«
bapheain- btiphesriin- buphenin
hyäi'O- hyäro-
cikloTlä, Chlorid, mg/kg mg/kg mg/kg
cikloTlä, Chlorid, mg/kg mg/kg mg/kg
Bupheninhydröchlorid,
mg/kg
Ratte, laBgsame Perfttsion i.v. 57,9
Maas t schnelle
48
67*7
f intraperitoneal
Maus,, oral
>60Ö Big/kg Ckeise Mortalität)
39
ίύύ
300
>600 >2 (keiße
Mortalität)
Auls iiesen Werten ist zu. folgern, daß Baipheöin·,
b-aphenin und Bibromibttpheniii bei iEitravenb'ser Verabfolgung
etwa die gleiche Toxizität haben. Bei oraler Verabfolgung
ist die akute foxizität van Bibrömbuphenin und Bijodbuphenin
äußerst gering. UIe letiBle Mindestdosis könnt© nicht
■bestimmt werden,, Das gleiche ist der Fall "bei Dijodbuphenin
bei intraperitonealer Verabfolgung. Diese beiden Verbindungen
haben eine viel geringere Toxizität als Buphenino
b) Die akute Töxizität (IiD^q) von Dijodisöxsuprin bei der
!Maus bei VerabJblgung als Suspension in Pflanzenharz liegt
intraperitöneal über 600 mg/kg (keine Mortalität) und oral
über. 1 g/kg (keine Mortalität). Die letnale Mindestdosis
konnte nicht bestimmt werden* Dijodisassuprin hat eine viel
geringere Toxizität als Isoxsuprin, dessen Toxizität bei 250 bzw* 6ÖÖ mg/kg liegt.
E) Sabakute , Töjxizität. » Verträglichkeit
Dijodbuphenin wurde Ratten und Hunden oral in steigenden
Dosen, verabfolgt i
a) 20 Ratten (1Ö männlich und 10 weiblich) erhielten täglich
die folgenden Dosenϊ
25 mg/kg für eine Dauer von 3 Tagen .
50 ffig/kg während der folgenden 3 'Säge,
IGO fflg/kg. während der folgenden 3 Tage*
Als yergleichstiere dienten 12 Rattene Während dieses
suGhs, del? 11 iäge dauer'tei Würd.en Keinerlei besondere
Si^pi/ome * keine Mortalität und keine Veränderung der Kurve
der &ewiöhtszunähme iin ?ergieich zu den Vergleichstieren
festgestellt* .
b) 3 fflännliehe Hunde erhielten täglich die folgenden Doseni
25 mg/kg für eine Dauer von 3
50 mg/kg währ-end der folgenden 3
75 mg/kg während der folgenden 3 Tage.
Während der ersten 6 Tage der Behandlung (25 und 50mg/kg/Tag)
wurden keinerlei besondere Symptome festgestellt. Als die
Tagesdösis aöf 75 mg/kg erhöht wttrdei zeigte einer der
3 Hunde, der während der ersten 6 Tage 1,5 kg verloren hatte,
Anzeichen von Atemstörungen und ausgesprochene Appetitlosig—
10983R/173 5 BAD
keit. Er ging am neunten Tag ein. Die Autopsie dieses Tieres
ergab eine Reizung der Schleimhaut des Magens und Zwölffingerdarms und eine leichte Pulmonalkongestion. Die "beiden
anderen Tiere zeigten, keinerlei Symptome. Das eine hatte sein Anfangsgewicht "behalten. Das andere Tier behielt sein
Anfangsgewicht während der ersten 6 Tage und verlor dann 1 kg.
Die nachstehend 'beschriebenen Versuche wurden mit Dijodbuphenin
vorgenommen.
1) Herz in situ (Ratte): 20-60 mg/kg Dijodbuphenin intraduodenal
oder intraperitoneal haben keine feststellbare Wirkung auf die Herzkontraktionen und auf die Effekte
von Inhibitoren.
2) Atmung (Ratte): 10-50 mg/kg Dijodbupheninintraduodenal
haben keine starke Wirkung auf die Amplitude und den Atmungsrhythmus.
3) Darm in situ (Meerschweinchen): 50 und 100 mg/kg Dijodbuphenin oral verändern nicht die Darmperistaltik beim
Meerschweinchen.
III) Wirkungen auf den Blutdruck
A. Versuche mit Pijodbuphenin
1) Die Wirkungen von Dijodbuphenin und Buphenin auf den
Blutdruck wurden an der betäubten Ratte und am unbetäubten Kaninchen beobachtet.
a) Betäubte Ratte (Druck der Kopfschlagader):
aa) Bei intradtiodenaler Verabfolgung in Suspension bewirken
äquimolare Dosen von 8,2 mg/kg Diäodbuphenin und 5 mg/kg
BupheninhydroChlorid eine anhaltende Druckerniedrigung um
20 bis 40 mm Hg. Die Intensität und Dauer dieser Druckerniedrigung
sind bei den beiden Produkten vergleichbar. Beide haben ähnliche adrenolytisohe Wirkungen.
109838/1735
bb) Bei intravenöser Injektion als Og4$ige lösung der Base
in einer 3$igen wässrigen Weinsäurelösung bewirken äquimolare
Dosen von 250 und 500 jug/kg Dijodbuphenin und 135 bezw«,
270 ttg/kg Buphenin zunächst eine starke Blutdruckerniedrigung (30 bis 60 mm Hg), die einige Minuten dauert,und dann
eine sekundäre, sehr lange anhaltende Drucksenkung um 20
bis 30 mm Hg. Auch hier sind die Wirkungen ähnlich. Das gleiche ist der Pail, wenn die Produkte langsam durch Perfusion
gegeben werden.
Q b) Unbetäubtes Kaninchen (Femoraldruck):
Äquimolare Dosen von 4 mg/kg Dijodbuphenin und 2,2 mg/kg
Buphenin als 0,4$ige Lösung in einer 3$igen Weinsäurelösung
wurden 3 Kaninchen an drei aufeinanderfolgenden Tagen intravenös injiziert, wobei die Präparate wie folgt gewechselt
wurden:
I.Tag Dijodbuphenin Buphenin Buphenin
2βTag Buphenin Dijodbuphenin Dijodbuphenin
3. Tag Dijodbuphenin Buphenin Buphenin
Die als Folge der Injektionen der beiden Verbindungen fest-
~ gestellten Blutdrucksenkungen waren hinsichtlich Intensität
™ und Dauer gleich: Im Durchschnitt 40 mm Hg für eine Dauer
von wenigstens 3 Stunden.
Hieraus kann gefolgert werden, daß die blutdrucksenkende
Wirkung von Dijodbuphenin derjenigen von Euphenin bei äquimolaren
Dosen gleichwertig ist.
2) Blutdruck bei der unbetäubten Ratte (Glono-CheTillard-Apparatur)
Erster Versacht 100 mg/kg Dijodbuphenincral bewirken eine
verzögert eintretende (etwa 50 Minuten nach der Behandlung) und lang anhaltende maximale Senkung des mittleren und
maximalen Drucks um 20 bis 30 um Hg.
109838/173 5
Zweiter Versuch: Die Versuche wurden wiederholt, wobei eine
Dosis des Produkts von 200 mg/kg oral gegeben würde. Die
erzielte Drucksenkung^war nicht stärker als die mit ICO mg/kg
oral erzielte Senkung« Sie war ebenfalls lang anhaltende
3) Blutdruck bei Ratten, mit künstlich erzeugtem Bluthoch-
druck ■ -,·,■ " ; '
(Einmalige Behandlung): Die Hypertonie wurde durch Entfernung
einer Niere und Einschnürung der anderen Niere in einer
Kollodiumkapsel erzeugt. Ergebnisse:
Ratte Dosis, oral Blutdruck vor Blutdruck nach Behandlung
Nr. mg/kg Behandlung mit Dijodbuphenin beim
cm Hg "...._ Maximum der Wirkung
1 100
2 — 3
4 -
5 200
6 -
Die Wirkung setzt langsam ein, erreicht ihr Maximum ungefähr 1 Stunde nach der Behandlung und hält wenigstens drei
Stunden an. Nach weiteren 19 Stunden hat der Blutdruck
wieder seinen Anfangswert angenommen.
4) Blutdruck bei Ratten, mit künstlich egztüj^teg Hy-certonie
(Wiederholte Behandlung): 3 Ratten mit künstlieh durch Einschnürung
der Nieren erzeugter Hypertonie erhalten oafal
täglich 100 mg/kg Dijöäbttphenin für eine Dauer von fünf
aufeinanderfolgenden iagen. Der Blutdruck wia?d am wachen
£ier mit der Öiöno-Öhevillard-Apparatur gemessen;* folgende
Ergebnisse werden erhaltenί
15-19. | 10-13 |
16-20 | 11-1-5 |
14-19 | 9-13 |
13-18 | 9-13 |
17-20 | 10-13 |
17-21 | 10-13 |
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1688930
1.Tag
Blutdruck vor Behandlung
Niedrigster Blutdruck nach der Behandlung
2eTag ,
Blutdruck vor der Behandlung
Niedrigster Blutdruck nach der Behandlung
3. Tag
Blutdruck vor der Behandlung
Niedrigster Blutdruck nach der Behandlung
Blutdruck vor der Behandlung
Niedrigster Blutdruck nach der Behandlung
5. Tag
Blutdruck vor der Behandlung
Niedrigster Blutdruck nach der Behandlung
Ratte Ratte Ratte Nr04 Nrο 8 ' Nr812
cm Hg L
13-19 18-25 12-17
13-19 18-25 12-17
10-15 11-15 8-12
10,5-13 17-24 12-13 7-12 14,5-21 10-13
11-15 16-23 12-17 11„15 15-22 11-48
11-14 15,5-21 12,5-17,.
10-14 13-20 11-16
10-14 16-22 11,5-16 10-14 12-18 11,5-15
Die blutdrucksenkende Wirkung von Dijodbuphenin ist nach
der dritten Behandlung auf Null gesunken« Nach Beendigung
des Versuchs stieg jedoch der Blutdruck der Ratte Nr.-4 nach
der Behandlung nicht mehr auf den ursprünglichen Wert, und bei der Ratte Nr, 8 wurde am fünften Tag erneut eine gute
Wirkung des Produkts festgestellt,
B. Versuche mit Dichlor- und Dibrombuphenin
Blutdrucksenkende Wirkung ■ . . ■ :
Die Wirkungen von Dichlorbuphenin und Dibrombuphenin bei
intravenöser Verabfolgung auf den Blutdruck an der Karotis
wurden beim betäubten Meerschweinchen beobachtet» Die-Ergebnisse
sind nachstehend in Tabelle II genannt.
10 9 8 ^ pΛ 1-7-2.5
BAD
Dichiorbupheninhydrochlorid
Dibrombu- Bupheninhydrophenin- chlorid (Verhydrobromid
gleichsver-
bindung)
Dosis (=0,75 mMol/kg) 0,3 mg/kg
38 mm Hg
Senkung des Blutdrucks
Dauer der Blutdrucksenkung 6 Minuten
Dosis(=1,5 mMol/kg) 0,6 mg/kg
Senkung des Blutdrucks 33 mm Hg
Dauer der Blutdrucksenkung 17f5 Mine
0,4- mg/kg O8 25 mg/kg
41 mm Hg 38 mm Hg
11 Minuten 7 Minuten
0,8 mg/kg 0,5 mg/kg
41 mm Hg 39 mm Hg
24 Minuten 25,2 Minuten
Die vorstehenden Ergebnisse zeigen, daß diese Verbindungen
eine ausgesprochene blutdrucksenkende Wirkung der gleichen Größenordnung wie Buphenin aufweisen«
0, Versuche mit Dijodisoxsuprin
Die Wirkungen von Dijodisoxsuprin auf den Blutdruck wurden
an betäubten Ratten an der Karotis ermittelt. Das Produkt
wurde intraduodenal als Suspension in einem Pflanzenharzsirup
injiziert.
Eine Dosis von 3,27 mg/kg Dijodisoxsuprin ergab eine lang
anhaltende Senkung des Blutdrucks um 50 und 1 5 mm Hg. Diese Verbindung zeigt somit eine starke blutdrucksenkende Wirkung
der gleichen Größenordnung wie bei Isoxsuprin in äquimolarer Dosis. Unter den gleichen Bedingungen werden mit Isoxsuprin
lang anhaltende Blutdrucksenkungen um 20, 30 und 35 mm Hg erhalten·
IV. Erweiternde Wirkung auf die peripheren Gefäße
;
Die gefäßerweiternden Wirkungen wurden durch Erhöhung der
Temperatur des Ohrs von wachen Kaninchen und Meerschweinchen gemessen. Als Testverbindung diente Dijodbuphenin.
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a) Waches Kaninchen
Die Messungen der Hauttemperatur wurden gleichzeitig mit den
Messungen des Blutdrucks an der Femoralis bei den often
"beschriebenen Versuchen vorgenommen (intravenöse Injektion
von 4 mg/kg Dijodbuphenin und 2,2 mg/kg Buphenin *±W Weinsäurelösung)«
Die Injektion von Dijodbuphenin ruft eine Erhöhung der Temperatur des Ohres um 8-10° hervor, während
die äquimolare Dosis von Buphenin die Temperatur nur um
etwa 50C steigert.
Tj.) Waches Meerschweinchen .
Dijodbuphenin, das 4 Tieren oral als Suspension in G-ummischleim
in einer Dosis von 150 mg/kg gegeben wird, erhöht die Temperatur des Ohres jeweils um
6,50C für eine Dauer von 2,5 Stunden
80C für eine Dauer von mehr als 1 Stunäe
120C für eine Dauer von mehr als 6 Stunden 100C für eine Dauer von mehr als 5 Stunden
Buphenin hat bei Verabfolgung unter den gleichen Bedingungen
bei Dosen bis 200 mg/kg (2,5-fache äquimolare Dosis) keinerlei
Wirkung auf die Hauttemperatur. Dijodbuphenin hat somit
eine entschieden stärkere gefäßerweiternde Wirkung als
Buphenin.
a) Noradrenalin (Ratte)! Durch 0,4 /ig Noradrenalin i«ve
erzeugte Hypertonie, die 32 mm Hg betrug, wird nach Verabfolgung von 10 mg/kg Dijodbuphenin intraduodenal
um 10 mm Hg gesenkt.
b) DMJä? (Jodid von 1,1-Dimethyl-4-phenylpiperazinium):
Dijodbuphenin in einer Dosis von 10 mg/kg intraduodenal senkt die durch DMPP erzeugte Hypertonie (40 jug/kg) um
l ^
maximal
c) Tyramini Dijodbuphenin in einer Dosis von 10 mg/kg intra
c) Tyramini Dijodbuphenin in einer Dosis von 10 mg/kg intra
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duodenal verändert nur unbedeutend die durch 250 Jßg/kg
Tyramin erzeugte Hypertonie. ;
d) Erregung des Splanchnikus (Ratte):
Diese Erregung erzeugt eine Hypertonie (sympathischen
Ursprungs)« Dijodbuphenin in einer Dosis yon 20 mg/kg
intraperitoneal erniedrigt diese Hypertonie starke
Die Verbindungen der Formel" (I) sind vorteilhaft in der
Humanmedizin für die Behandlung aller Formen von Hypertonie und als Mittel zur Erweiterung der peripheren Gefäße verwendbar.
Die Erfindung umfaßt somit Arzneimittelzubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) oder ein
Salz dieser Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen
Säuren und einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger- oder Hilfsstoff enthalten. Die Zubereitungen gemäß der Erfindung
können oral, rektal oder örtlich angewendet werden« Die
übliche Dosierung beträgt 5-200 mg Wirkstoff/24 Stunden oral oder rektal. Bei örtlicher Anwendung als Mittel zur Erweiterung
der peripheren Gefäße können mehrere Anwendungen innerhalb von 24 Stunden vorgenommen werden. Als Beispiele
werden nachstehend einige pharmazeutische Formen der Verbindungen
der Formel (I) beschrieben. .
t) Tabletten mit darmlöslichem Überzug .
Kern: Dibrombupheninhydröchloriä 15 mg
Stärke, Lactose, Talkum und- Magnesium-
stearatf nach Bedarf
Hüllei Celluloseacetatphthalat, erforderliche Menge
für eine Tablette mit einem Endgewicht von etwa 0,25 g
2) Tabletten mit dünndarmlöslicher Hülle
Kern: Dijodisoxsuprin 7,5 mg
Stärke, Lactose, Ta-rlkum und Magnesium-
stearat nach Bedarf
Hülle: Gemisch von Polymethacrylaten, erforderliche Menge
für eine Tablette mit einem Endgewicht von etwa 0,25 g
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3) Tablette mit dünndarmlöslicher Hülle
Kerns Dijodbuphenin 10 mg
Stärke, Lactose, Talkum und Magnesium-
stearat nach Bedarf
Hülles Gemisch von Polymethacrylaten, erforderliche Menge
für eine Tablette mit einem Sndgewicht von 0,25 g
4) Tabletten
Dijodbuphenin 25 mg
Hilfsstqfff Stärke, Lactose? Talkum und
•Magnesiumstearatj erforderliche Menge für eine Tablette
mit einem Endgewicht von 0,25 g
J5) Supppsitorien
Dibrombuphenin 50 mg
Hilfsstoff: halbsynthetische Glyeeride, Menge nach Bedarf
für ein Suppositorium ait einem Endgewicht von etwa 2 g
6)Suppositorien
Dijodisoxsuprin 20 mg
Hilfsstoff: halbsynthetische G-lyceride, erforderliche Menge
für ein Suppositorium mit einem Endgewicht von etwa 2g
7) Suppositorien
Dijodbuphenin 50 mg
™ , Hilfsatoff; halbsynthetische Glyc&ride, erforderliche Menge
für ein Suppositorium mit einem Endgewicht von etwa 2 g
8) Salbe mit 1 Gew«-^ Dibrombuphenin und einer üblichen
Salbengrundlage. = "
9) Salbe mit 2 Gew„-$ Oijodbuphenin und einer üblichen
Salbengrundlage β
Um die vorteilhaften Wirkungen „der Verbindungen der Formel
(I) in der Humanmedizin, insbesondere bei der Behandlung
der Hypertonie zu veranschaulichen, werden nachstehend die
Ergebnisse von klinischen Versuchen genannt, die unter Verwendung von Dijodbuphenin als repräsentativen Vertreter
cLex* G-ruppe durchgeführt wurden«
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BAD ORIGINAL
668930
Dijodbuphenin in Form von Tabletten mit 50 mg Wirkstoff
wurde zunächst fünf alten Kranken gegeben, deren Blutdruck
trotz Behandlung mit verschiedenen blutdrucksenkenden Mitteln über 200 lag. Die Ergebnisse sind erstaunlich, wie die
nachstehenden Beobachtungen zeigen,
.Beobachtung Ir.1: Frau von 78 Jahren mit einfacher Hypertonie
ohne Komplikationen an den inneren Organen. Der Blutdruck vor der Behandlung beträgt trotz vorheriger regelmäßiger
Behandlung mit klassischen blutdrucksenkenden Mitteln 215. -Der Blutdruck wird morgens und abends gemessen.
1 | «Tag (2 | Tabletten: 1 morgens, 1 abends) | 185 - 175 |
2 | dto * | 150 - 135 | |
3 | . » | dto. | 150 - 155 |
4- | .Tag | dto β | 155 - 155 |
5 | dto. | HO * 130 | |
6 | 11 | dto, | 140 - HO |
7 | Il | dto. | HO - HO |
8 | Il | dto ο | HO - 120 |
9 | . J' (1 | Tablettes 1/2 morgens,1/2 abends) | 120 - 120 |
10 | dto. | 120 - 125 | |
11 | Il | dto. | 120 - 120 |
Kein Zwischenfall, keine Unverträglichkeit.
Blutzusammensetzung vorher und am zehnten Tag ohne Veränderung.
' ' ■ Stabile Azotämie: 0,35 vorher, 0,33 am 10»Tag.
Beobachtung Nr.2; Frau von 81 Jahren mit Hypertonie seit
mehr als 20 Jahren; hatte vorübergehend eine leichte linksseitige Lähmung, zweiseitige Schwerhörigkeit durch Otoslde-
rose. Der Blutdruck beträgt 205 vor der Behandlung trotz
vorheriger regelmäßiger Behandlung mit klassischen blutdrucksenkenden Mitteln. Der Blutdruck wird morgens und
abends gemessen..
1098 36/1735
- H-
1. | Tag | C2 Tablet |
2. | Tag | dto. |
3. | Il | it |
4. | Il | Il |
5. | I? | Il |
6. | Il | 11 |
7. | Il | ti |
8. | Il | Il |
9. | 1» | Il |
10. | I! | (1 Table |
1.1. | Il | dto. |
12. | Il | dto· |
166 | 89 30 |
190 | - 195 |
180 | -165 |
170 | - 170 |
180 | - 190 |
165 | - 170 |
150 | - 150 |
150 | - 150 |
150 | -150 |
150 | - 135 |
140 | - 135 |
130 | -125 |
125 | - 130 |
'I — —— — o—--— ;
1/2 abends)
Kein Zwischenfall, keine Unverträglichkeit Blutzusammensetzung ohne Veränderung
Azotämie: 0,40 vorher, 0,45 nach 10 Tagen.
Beobachtttng Nr. 3^5 ■*
Diese drei Beobachtungen sind mit den vorhergehenden Beobachtungen
vergleichbar; 3 Frauen im Alter von mehr als 70 Jahren, deren Blutdruck trotz Behandlung mit blutdrucksenkenden
Mitteln über 200 bleibt· Der Blutdruck fällt allmählich bereits vom ersten Tag ab und stabilisiert sieh
zwischen 160 und 130 und bleibt bei diesem Wert mit einer
einzigen Tablette/Tag des erfindungsgemäßen Medikaments.
Die folgenden Beobachtungen veranschaulichen weitere Fälle
von Hypertonie, die mit Dijodbuphenin (Tabletten mit je
25 mg Wirkstoff) behandelt wurden,
Frau von 61 Jahren: Hämorrhagie mening», symptomatisch
behandelt. Blutdruck zu Beginn 205· Nach befriedigender allgemeiner Erholung ohne wahrnehmbare Folgeerscheinungen
wird mit der Behandlung der Hypertonie mit Di jodbuphenin
begonnen: 2 Tabletten pro Sag.
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Eine allmähliche Besserung der täglich gemessenen Werte, insbesondere des unteren Wertes, der sich auf etwa 80/90
einstellt» wird festgestellt. Gesamtdauer der Behandlung 15 Tage,
Beobachtung Ur8 7? Frau von 58 Jahren, eingewiesen zur
Peststellung der Ursachen einer seit einigen Jahren vorhandenen
Hypertonie, verschiedene subjektive Beschwerden? Kopfschmerzen an der Stirnseite, Schwächegefühl, Herzklopfen,
Blutdruck 200/11O9 Keinerlei organische Ursache kann festgestellt
werden. Augendruck 60·
Eine Behandlung mit Dijodbuphenin in einer Dosis von
2 Tabletten pro Tag ergab eine sehr befriedigende allmähliche Verbesserung der Druckwerte. Zu Beginn der Behandlung naoii
6-tägiger vollständiger Ruhe betrug der Blutdruck 19O/1129p,
am zweiten Tag 180/100, am vierten Tag 180/90 und am seens-se=:
Tag 170/85. Der Blutdruck blieb bei diesen Werten bis zur Entlassung. Gesamtdauer der Behandlungϊ 12 Tage*
Beobachtung Mr.8; Frau von 50 Jahren. Blutdruck 200/120,
minimaler Augendruck (pression arterielle rStinienne minimum) bei 55, festgestellt gelegentlich einer allgemeinen Untersuchung wegen Asttenle. Die biologische Untersuchung ergab
keine feststellbare Anomalie. Die Kranke erhielt während der 12 Tage Krankenhausaufenthalt täglich 2 Tabletten Di^oc*-
buphenin. Vom dritten Tag ab betrug der Blutdruck 180/100 und dann 170/90. Am folgenden Tag waren die Zahlen unverändert.
Insbesondere lag der untere Wert immer unter 100»
Beobachtung Nr,9s Frau von 71 Jahren, eingewiesen wegen
Ify-okardinfafckt. Hypertonie seit wenigstens 5 Jahren bekannt*
Der obere Wert schwankt ständig zwischen 180 und 200 und der untere Wert zwischen 105 und 120. Ein Versuch einer Behandlung
mit Dijodbuphenin in einer Dosis von 2 Tabletten/Tag
hatte ermutigende Ergebnisse. Die täglich überwachten Blutdruckzahlen
zeigten eine deutliche Besserung der Hypertonie ane Insbesondere blieb der untere Wert ständig awlseiisn βοά»««
90. Ä
109833/173 5
Beobachtung Nr„10; Frau von 68 Jahren, Folgeerscheinungen
einer rechtsseitigen Lähmung, die vor 6 Monaten gelegentlich einer Blutdrucksteigerung auf 210/140 eintrat« Seitdem blieben die Werte bei 200/120. Beginn einer diffusen zerebralen
Sklerose. Behandlung mit 2 Tabletten Dijodbuphenin pro Tag
während einer Dauer von 15 Tagen« Die regelmäßig kontrollierten
Werte ergaben ein gutes Gesamtresultat: oberer Wert zwischen 160 und 180, unterer Wert zwischen 80 und 1Q0o
Beobachtung Ur.11: Frau von 67 Jahren, Hypertonie seit
einigen Jahren bekannt: oberer Wert gewöhnlich bei etwa
190-200,unterer Wert bei 110-120» Arteriosklerose, souffle
systolique de base, häufige Kopfschmerzen» Behandlungen mit
2 Tabletten DiJOdbuphenin täglich. Nach 10~tägiger Behandlung
stellt die Kranke ein besseres allgemeines Gleichge,-wicht
fest. Die Blutdruckwerte haben sich gebessert: Oberer
Wert 160/170, unterer Wert 80/90. Fortsetzung der Behandlung
für weitere 3 Wochen mit dem gleichen günstigen Ergebnis.
Beobachtung Nr„12: Frau von 60 Jahren. Diabltique plÄthorique,
Bluthochdruck 200/120. Das Gleichgewicht der Diabetes stellt sich nach einer von Gluciden freien Diät in Verbindung mit einem Biguanid ein. Zur Behandlung der Hypertonie
wird Dijodbüphenin in einer Dosis von 2 Tabletten/Tag verschrieben·
Eine allmähliche Besserung der Werte tritt ein. Vom dritten Tag ab liegt der untere Wert bei 100, am sechsten
Tag bei etwa 85. Das so erhaltene gute Ergebnis bleibt bei Fortsetzung der Medikation bestehen«»
Beobachtung Nr.13: Frau von 70 Jahren. Myocardinfarkt vor 5
Jahren. Behält eine Linksinsuffizienz, richtig ausgeglichen
durch Digitalin und Diurltique. Blutdruck 190/110, Augen-
,druck 55·
Behandlung mit täglich 2 Tabletten Dijodbuphenin. Gute Ergebnisse:
Senkung der Blutdruckwerte unter günstigen Bedingungen: 180/100 am dritten Tag, 170/95 am sechsten Tag, 170/85 am
zehnten Tag.
109833/1735
Beobachtung Ür«,i4» Frau von SO Jahren. Hypertonie seit
5 Jahren bekannt, wurde bereits mehrmals behandelt» Eingewiesen
zur allgemeinen untersuchung» Augendrucfc bei 55*
Blutdruck nach 4 lagen vollständiger Ruhe: 20Ü/1ΐ5·
Dijodbuphenini 2 Tabletten/Tag. Blutdruck am dritten Tag
180/100, am fünften Tag 175/90i am-10.lag 170/85, Sehr
guter allgemeiner Eindruck* Die Kranke bittet um· Fortsetzung der Medikation als ambulante Behandlung*
Beobachtung Hr. 1.5* Frau von 72 Jahren» Blutdruck 190/110
-bei Einweisung ins Krankenhaus wegen chronischer Pneumopathie«
.
Behandlung mit täglich 2 tabletten Di^odbupheniji.. Sehr gute
Ergebnisse vom dritten Tag ab. Unterer Wert des Blutdrucks bei 90, oberer Wert bei 175. Blutdruck am sechsten Tag
170/85. Nach einem Krankenhausaufenthalt von 15 Tagen wird
die Kranke mit einem Blutdruck von etwa 170/85 entlassen.
Diese Ergebnisse zeigen, daß Dijodbuphenin in einer großen
Zahl von Fällen von Hypertonie unbestreitbar blutdrucksenkende Eigenschaften hat (mehr als 7556 gute, Ergebnisse bei
allen durchgeführten Beobachtungen). Die Verträglichkeit des Produkts ist bemerkenswert. Die wichtigste Tatsache
besteht zweifellos darin, daß ein Mittel verfügbar ist,
das gleichzeitig wirksam und vollständig, unbedenklich ist.
Herstellung von 1 - (3,5-Dichlor-4-hydroxyphenyl)-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)-propanol-(X
« Cl, R=OH2-CgHc) (Diohlorbuphenin).
~ ·
Man löst 16,8 g Buphenin (p-Hydroxyphenyl-1 (methyl-1 phenyl-2
propylamino)-2 propanol) in 250 ml kristallisierbarer
Essigsäure unter leichtem Erwärmen. In die gekühlte und
mechanisch gerührte Lösung leitet man 4,6 g gasförmiges
Chlor ein« Man rührt noch 30 Minuten, nutsoht ab und wäscht
die gebildete Fällung, mit Ither, Man engt- das lutera* unter
vermindertem Druck zur Trockene ein, vereinigt den Rückstand mit der Fällung und kristallisiert aus Aceton um.
Hierbei erhält man das Hydro chi ο rid von Dichlorbuphenin
vom Schmelzpunkt 2I8°G* Die Base von Diehlorbuphenin erhält
man durch mehrstündiges Rühren mit 2 00 ml einer 2n-Kaliumbicarbönatlösung
und 600 ml Äther. Die Base wird abgenutscht, mit Wasser und Äther gewaschen und im Exsiccator unter
vermindertem Druck getrocknet* Man erhält 10,5 g Diehlorbuphenin
als Base vom Schmelzpunkt 182-183°C.
Α Beispiel 2
Herstellung von1-(3,5-Dibrom~4-hydroxyphenyl)-2 (1-methyl-3-phenylpropylamino)propanol
(X=Br, R= -OHg-CgHc) (Dibrombuphenin).
Man löst 15 g Buphenin in 200 ml kristallisierbarer Essigsäure unter leichtem Erwärmen. Nach Abkühlung gibt man
tropfenweise unter ständiger Bewegung eine Lösung von 5,1 ml
Brom in 50 ml kristallisierbarer Essigsäure zu. Das ausgefällte Dibrombupheninhydrobromid (19,1 g) wird abgenutscht
und mit Äther gewaschen. Die Base des Übrombuphenins wird
durch mehrstündiges Rühren mit 200 ml einer 2n-Kaliumbicar-,
bonatlösung und 600 ml Äther gebildet. Die Base wird abge-.
mk nutscht, mit Wasser und mit Äther gewaschen und im Exsiccator
unter Vakuum getrocknet. Hierbei werden 12,9 g Dibrombuphenin vom Schmelzpunkt 192-193°C erhalten. Das Hydrochlorid
hat einen Schmelzpunkt von 22O0O.
Herstellung von 1-(4-Hydroxy-3,5-dijodphenyl)-2-(1-methyi-2-phenoxyäthylamino)propanol
(X=J, R=Phenoxy) (Dijodisoxsuprin)
A. Durch Jodierung in ammoniakalisehern Medium
Eine lösung von17t15 g (0,0675 Mol) Jod in 450 ml 95^igem
Alkohol wird tropfenweise zu einer Suspension von 10g
(0,03 Mol) iBoxsuprinhydroohlorid (/?-(1-Methyl-2-phenoxyäthylaBinoJpropanol)
in einem Q-emiach von 130 ml Wasser und
210 ml konzentriertem Ammoniak (22° Bl) gegeben. Während
dieser--Zugabe löst sieb das Isoxsuprin allmählich unter
Bildung einer vollkommen klaren Lösung„ Anschließend erscheint
eine weiße Fällung aus Dijodisoxsuprin<>
Die Fällung wird abgehutscht und mit Wasser, dann mit Äthylalkohol und
schließlich mit Äther gewaschen. Hierbei werden 9,5 g (Ausbeute 57$) Dijodisoxsuprin vom Schmelzpunkt 195-1980C
in geschlossener-1 Kapillare (Zers.) erhalten.
Kaliumiodid mit Eine gaidier Lösung von/D, 22 Mol Jod wird
in kleinen Portionen unter ständigem Rühren unter jeweiligem Abwarten vollständiger Entfernung vor jedem Zusatz zu einer
Lösung von 0,1 Mol Isoxsuprin in einer 6O#igen Lösung von
0,05 Mol Äthylendiamin gegeben, wobei nach Bedarf etwa
10 ml Alkohol zugesetzt werden, um ein homogenes Gemisch zu erhaltene Nach einer Kontaktdauer von 2 Stunden bei der
das Temperatur des Laboratoriums wird/durch Kristallisation
•«tee abgeschiedene Produkt gereinigt.
Eine Lösung von 1,25 Mol Jod und 400 g Natriumiodid in
1,3 1 Wasser wird tropfenweise unter mechanischem Rühren zu einer Lösung von- 0,56 Mol Isoxsuprin in 1 1 einer 2Obigen
wässrigen Äthylaminlösung gegeben. Nach erfolgter Zugabe
wird noch 30 Minuten gerührt« Das Dijodderivat fällt aus«
Es wird in der oben beschriebenen Weise gewaschen und gereinigt.
Herstellung von 1-"(3,5-Dijod-4-hydroxyphenyl)-2-(1-methyl-3-phenylpropylamino)propanol
(X=J", R=CH2C6H^).
24 g Bupheninhydrochlorid werden in einem Gemisch von
440 ml 34#igem Ammoniak (d=0,89) und 315 ml Wasser suspendiert.
Unter gutem Rühren werden allmählich 41 g Jod, da.s in 1080 ml 96#igem Alkohol gelöst ist, zugesetzt. Während
dieser Zugabe, die in etwa 30- Minuten erfolgt, löst sich
109833/1.7 35
-20 - .. - 16BBS3 0
das Bupheninliydrochlorid sehr schnell, worauf das Diiodbuphenin
in Form eines kristallinen Pulvers ausfällt» Anschließend wird- noch 1 Stunde gerührt« Die Fällung wird,
abgenutscht,, mit Wasser, dann mit Alkohol und mit Äther gewaschen und abschließend unter vermindertem Druck in
einem Exsiccator in Gegenwart von Phosphorsäureanhydrid getrocknete Hierbei werden etwa 23 g mit 1 Mol Äthanol
solvatisiertes Dijodbuphenin in Form eines weißen mikrokristallinen
Pulvers erhalten.
Schmelzpunkt (langsames Erhitzen): 185°C (Zers.)i scharfer
Schmelzpunkt 2120C0
Analyse des im Wärmeschrank bei 75-800C bis zur Gewichts-,
konstanz getrockneten Produkts: »
Gefunden: =
Berechnet für C^9H23I2NO2
Dijodbuphenin hat die folgenden Löslichkeitseigenschaften:
Unlöslich in Wasser, Äthanol, Methanol, Isopropanol, Äther und Benzol; sehr wenig löslich in heißem Äthylacetat,
Butanon und Chloroform; löslich in heißem Pyridin, heißem Dimethylformamid, heißem Dimethylsulfoxyd und heißem Dioxanj
leicht löslich ir. kristallisierbarer Essigsäure.
Bei der Herstellung von Dijodbuphenin kann das Ammoniak
durch Äthylendiarain oder Äthylamin ersetzt werden, wie in Beispiel 3 beschrieben« ,
C | B |
36
40 |
46 | I | 2 | 1·Τ | |
41
41 |
,47
,42 |
4,
4, |
20 | 46 | ,10 | 2 | ,72 |
41 | ,40 | 4, | ,05 | ,54 | |||
BAD
Claims (11)
- PatentansprücheCHOH - CH - NH - CH - CH2 - Rin der X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom und R ein Aryloxy oder Arylalkylrest ist, wobei die Arylkomponenten dieser Reste gegebenenfalls durch Hydroxy-, Amino-, Nitro-, Alkyl- und/oder Alkoxyreste und/oder durch Halogenatome substituiert sind, sowie die Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Säuren.
- 2.) 1-(5,5-Dichlor-4-hydroxy-phenyl)-2-(l-methyl-3-phenylpropylamino)-propanol oder sein Chlorhydrat.
- 3.) 1-(3, 5-Dibrom-4-hydroxy-phenyl)-2-(l-methyl-5-phenylpropylamino)-propanol oder sein Chlor- oder Bromhydrat.
- 4.) l-(5J5-Dijod-4-hydroxy-phenyl)-2-(l-methyl-3-phenylpropylamino)-propanol,
- 5.) 1- Ο* 5-Di«3od-4-hydroxy-phenyl) -2- (l-methyl-2-phenoxyäthylamino)-propanol.
- 6.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5* dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel109838/1735CH, CHι ICH - NH - CH -CHOH - CH - NH - CH - CH2 - Rin der R die im Anspruch 1 genannte Bedeutung hat, mit einem Halogenierungsmittel in einer zur Zuführung von 4 Chlor-, Brom- oder Jodatomen ausreichenden Menge umsetzt.
- 7·) Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der angegebenen allgemeinen Formel in Form ihres Salzes verwendet.
- 8.) Verfahren nach Anspruch 6 oder 7« dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenierungsmittel Chlor oder Brom in Gegenwart von Essigsäure verwendet.
- 9.) Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Halogenierungsmittel Jod in Gegenwart von Ammoniak oder einem primären aliphatischen Amin verwendet.
- 10.) Therapeutisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen nach Anspruch 1 bis 5 und einen pharmazeutischen Träger.
- 11.) Therapeutisches Mittel nach Anspruch 10, gekennzeichnet durch einen Gehalt an aktiven Substanzen von 5 bis 200 mg in der Einheitedosis.109838/1735
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