AT389696B - Verfahren zur herstellung des hydrochloridsalzes des h2-antagonisten n-(2-(((5-(dimethylamino)methyl)-2-furanyl)-methyl)-thio)-|thyl-n1-methy -2-nitro-1,1-aethendiamin - Google Patents

Verfahren zur herstellung des hydrochloridsalzes des h2-antagonisten n-(2-(((5-(dimethylamino)methyl)-2-furanyl)-methyl)-thio)-|thyl-n1-methy -2-nitro-1,1-aethendiamin Download PDF

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Description

Nr. 389696
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Hydrochloridsalzes des ^-Antagonisten N-[2-[[[5-(dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl-N1-methyl-2-nitro-l,l-äthendiamin, das den Namen "Ranitidin" erhalten hat, in einer neuen Kristallform, genannt Form 2.
Ranitidin, das in der GB-PS 1 565 966 beschrieben wird, zeigt eine potente Histamin-^- 5 Blockierungsaktivität und kann zur Behandlung von Zuständen, bei denen vorteilhafterweise die Magenazidität erniedrigt wird, insbesondere von Magen- und Darmgeschwüren, zur Prophylaxe bei chirurgischen Eingriffen und zur Behandlung von durch Histamin hervorgerufenen allergischen und entzündlichen Zuständen verwendet werden.
Das Hydrochloridsalz von Ranitidin (nachstehend als Ranitidinhydrochlorid bezeichnet) ist von besonderer Wichtigkeit, da es die bequeme Formulierung von Ranitidin, bei beispielsweise in Form von Tabletten für die 10 orale Verabreichung, gestattet. Es besteht daher die Notwendigkeit, Ranitidinhydrochlorid in reiner und hochkristalliner Form herzustellen, um den genauen pharmazeutischen Erfordernissen und Spezifikationen zu entsprechen.
Das Herstellungsverfahren für Ranitidinhydrochlorid muß auch im technischen Maßstab durchführbar sein. Insbesondere ist es anzustreben, daß das Hydrochlorid mit konzentrierter Salzsäure herstellbar ist und daß das 15 Kristallisationslösungsmittel leicht wiedergewonnen werden kann.
Dazu kommt noch, daß das Produkt in einer Form vorliegen sollte, die ohne weiteres abfiltriert und leicht getrocknet werden kann. Weiterhin sollte erforderlichenfalls das Produkt aus dem gleichen Lösungsmittelsystem umkristallisierbar sein.
Ranitidinhydrochlorid wurde in einer kristallinen Form, die als Form 1 bezeichnet wurde, hergestellt, indem 20 Ranitidin in technischem Methylspiritus, der Chlorwasserstoff enthält, gelöst wird und Äthylacetat zu der erhaltenen Lösung gegeben wird, wie in der obengenannten GB-PS 1 565 966 beschrieben. Diese Verfahrensweise hat jedoch nicht die erwünschten Merkmale eines oben beschriebenen Herstellungsverfahrens und die Form 1 des Hydrochloridsalzes hat ungünstige Filtrations- und Trocknungseigenschaften.
Es wurde nun gefunden, daß Ranitidinhydrochlorid in einer neuen kristallinen Form hergestellt werden kann, 25 die bessere Eigenschaften aufweist, wobei das Herstellungsverfahren für die neue kristalline Form den oben beschriebenen anzustrebenden Anforderungen genügt. Erfindungsgemäß wird daher Ranitidinhydrochlorid in einer neuen Kristallform, die als Form 2 bezeichnet wird, hergestellt. Es hat sich gezeigt, daß die Form 2 im allgemeinen größere Kristalle hat als die bisher bekannte Form 1 und daß sie günstigere Filtrations- und Trocknungseigenschaften besitzt Dazu kommt noch, daß die Form 2 weniger hydroskopisch ist als die Form 1, 30 was einen weiteren Vorteil hinsichtlich der Feuchtigkeitsempfindlichkeit des Ranitidinhydrochlorids darstellt
Die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid kann durch ihr Infrarotspektrum in Mineralöl und/oder durch ihr Röntgenstrahlen-Pulverbeugungsbild gekennzeichnet werden, wie nachstehend näher erläutert wird.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung der neuen Form 2 von Ranitidinhydrochlorid mit einem Infrarotspektrum als Paste in Mineralöl mit den folgenden Hauptpeaks: 3260 1075 3190 1045 3100 1021 2560 1006 2510 991 2470 972 1620 958 1590 810 1570 800 1263 760 1230 700 1220 660 1195 640 1163 620 cm* 1, 1130 das dadurch gekennzeichnet ist, daß man Ranitidinhydrochlorid aus einer Lösung in einem Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittel kristallisiert wobei die Ranitidinhydrochloridlösung entweder durch Umsetzen von Ranitidinbase mit Salzsäure oder durch Auflösen von Ranitidinhydrochlorid im Lösungsmittel hergestellt wird. 55 Das Infrarotspektrum des Produkts des Beispiels 1, das auf diese Weise erhalten wurde, ist in der Zeichnung dargestellt Die Ordinate gibt die Durchlässigkeit in % und die Abszisse die Wellenzahl in cm*^ an. Röntgenstrahlen-Beugung
Das Röntgenstrahlen-Beugungsbild der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid kann erhalten werden, indem man 60 das Material in eine Glaskapillare mit einem Durchmesser von 0,3 mm eingibt und das Bild bzw. Muster nach -2-
Nr. 389696 der Debye-Scherrer-Methode mit einer Kamera mit einem Durchmesser von 114,6 mm durch 12-stündiges Belichten mit einer CoKa-Strahlung und 3-stündiges Belichten mit einer CuKa-Strahlung (für "d" < 3 A) photographiert. Die gemessenen durchschnittlichen Werte der Röntgenstrahlen-Wellenlängen, die für die Berechnungen verwendet worden waren, waren CuKa 1,54171 X und CoKa 1,79024 X. 5 Das Röntgenstrahlen-Pulverbeugungsbild der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid, ausgedrückt als "d"-Abstände und relative Intensitäten (I) ist ,wie folgt (s = stark, m = mittel, w = schwach, v = sehr, d = diffus): I <ü£t I 10,73 m 3,40 2vw 6,50 3vwd 3,35 2vwd 6,13 m 3,25 wd 5,83 s 3,12 2vw 5,63 3vwd 3,04 2vwd 5,42 s 2,97 3vwd 5,06 2vw 2,93 3vwd 4,92 w 2,88 3vwd 4,59 2vw 2,81 vwd 4,40 s 2,72 vwd 4,28 w 2,66 3vwd 3,91 wd 2,47 2vwd 3,79 s 2,44 VW 3,71 m 2,34 2vwd 3,60 vwd 2,30 3vwd 3,46 m 2,21 2vwd
Die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid kann in jeder beliebigen Weise zur Verabreichung formuliert werden. Die erfindungsgemäß erhältliche Form 2 von Ranitidinhydrochlorid wird somit zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet, die für die Human- oder Veterinärmedizin geeignet sind. Solche Arzneimittel können in herkömmlicher Weise mit pharmazeutisch annehmbaren Trägem oder Verdünnungsmitteln konfektioniert werden 30 und sie können erforderlichenfalls auch weitere Wirkstoffe, z. B Hj-Antagonisten, enthalten. Somit kann das erfindungsgemäß erhältliche Hydrochloridsalz für die orale, bukkale, topische, parenterale oder rektale Verabreichung formuliert werden. Die orale Verabreichung wird bevorzugt, und zwar insbesondere in Form von Tabletten und Kapseln. Für die orale Verabreichung kann das Arzneimittel beispielsweise die Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, 35 Lösungen, Sirups oder Suspensionen haben, welche unter Verwendung von geeigneten Trägem auf herkömmliche Weise formuliert werden können. Für die bukkale Verabreichung können die Arzneimittel die Form von Tabletten oder Briefchen aufweisen, die auf herkömmliche Weise formuliert werden.
Die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid kann für die parenterale Verabreichung durch Bolusinjektion oder kontinuierliche Infusion formuliert werden. Zubereitungen für die Injektion können in Dosiseinheitsform als 40 Ampullen oder in Vieldosenbehältem mit einem zugesetzten Konservierungsmittel dargeboten werden. Die Arzneimittel können auch solche Formen, wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Trägem, haben und sie können Formulierungshilfsmittel, wie Suspendierungs-, Stabilisierungs-und/oder Dispergierungsmittel, enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff auch in Pulverform zur Rekonstitution mit einem geeigneten Träger, z. B. sterilem pyrogenfieien Wasser, vor dem Gebrauch vorliegen. 45, Die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid kann auch für rektale Verabreichungsformen, wie Suppositorien oder Retentionseinläufe, formuliert werden, die beispielsweise herkömmliche Suppositoriengrundlagen, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten können. Für die topische Anwendung kann die Form 2 von Ranitidin-hydrochlorid in Form von Salben, Cremen, Gelen, Lotionen, Pulvern oder Sprays in herkömmlicher Weise formuliert werden. 50 Für die interne Verabreichung ist ein geeignetes Tagesdosismuster von der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid 1 bis 4 Dosen bis insgesamt etwa 40 mg bis 1,2 g pro Tag, je nach dem Zustand des Patienten.
So kann die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid durch Kristallisation unter kontrollierten Bedingungen hergestellt werden. Insbesondere kann sie entweder aus der entsprechenden freien Base durch Umsetzung mit Salzsäure oder durch Umkristallisation des zuvor isolierten Ranitidinhydrochlorids hergestellt werden. Um das 55 Ausgangsmaterial aufzulösen, kann es zweckmäßig sein, zu erwärmen und/oder etwas Wasser dem Lösungsmittelsystem zuzusetzen. In einigen Fällen wird es notwendig sein, ein weiteres organisches Lösungsmittel oder ein spezielles Nichtlösungsmittel, wie Aceton, zuzusetzen, um Kristalle der Form 2 aus der Lösung zu «halten.
Wenn das Ausgangsmaterial für die Herstellung der gewünschten Form 2 von Ranitidinhydiochlorid die freie 60 Base ist, dann geht man gemäß ein« bevorzugten Herstellungsweise so vor, daß man eine Lösung von Ranitidin in Propan-2-ol mit Salzsäure behandelt und anschließend die angestrebte Form des Hydrochloridsalzes -3-
Nr. 389696 kristallisiert, und zwar vorzugsweise bei erhöhter Temperatur von bis zu 70°C, z. b. 40 - 60°C, insbesondere 48 bis 52°C, indem man weitere Anteile von Propan-2-ol zusetzt. Alternativ kann man auch eine Lösung von Ranitidin in 2-Methylpropan-2-ol, Butan-2-ol oder Äthanol mit Salzsäure behandeln und die gewünschte Form 2 von Ranitidinhydrochlorid bei einer Temperatur von bis zu 70°C, beispielsweise von Raumtemperatur bis 60°C, 5 kristallisieren lassen. Es wird bevorzugt, konzentrierte Salzsäure (z. B. 35 bis 38 % Masse/Masse) zu verwenden. Im allgemeinen sollten molare Äquivalentverhältnismengen von Salzsäure und Ranitidin verwendet werden. Bei diesen Bedingungen sollte die Salzbildung wie die Kristallisation vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei einer Temperatur innerhalb der obengenannten Temperaturbereiche, vorgenommen werden. Es wurde festgestellt, daß es vorteilhaft sein kann, der Ausgangslösung einen geringen Anteil Wasser zusätzlich zu 10 dem in der Salzsäure enthaltenen Wasser zuzusetzen, und zwar beispielsweise bis zu 7 %, vorzugsweise etwa 3 % Volumen/Volumen. Wenn beispielsweise Äthanol als Lösungsmittel verwendet wird, dann kann dieses in Form von technischem Methylspiritus, der etwa 2 % Volumen/Volumen Wasser enthält, verwendet werden.
Wenn das Ausgangsmaterial Ranitidinhydrochlorid, z. B. die Form 1 ist, dann kann das Salz der gewünschten Form 2 unter Anwendung von ähnlichen Bedingungen für die 15 Kristalllisation, wie oben beschrieben, kristallisiert werden. Alternativ kann das Salz beispielsweise durch Erwärmen in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, aufgelöst werden und anschließend kann die resultierende Lösung beispielsweise auf 10 bis 40°C abgekühlt werden, worauf gerührt wird, bis die Kristallisation der angestrebten Form vollständig ist Im Falle von einigen Lösungsmitteln, z. B. von Methanol, kann es vorteilhaft sein, der Lösung ein mischbares Nichlösungsmittel, z. B. Aceton oder Äthylacetat, 20 zuzugeben, um die Kristallisation zu vervollständigen.
Es hat sich häufig als zweckmäßg erwiesen, "Impfkeime" der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid zu der Kristallisationslösung zuzusetzen, um die Kristallisation zu induzieren.
Die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid hat sich als ohne weiters isolierbar erwiesen und sie kann gewünschtenfalls nach dem Abkühlen von dem Kristallisationsmedium abgekühlt, gewaschen und getrocknet 25 werden.
Gewünschtenfalls kann die auf die obige Weise hergestellte Form 2 von Ranitidinhydrochlorid unter Anwendung von ähnlichen Kristallisationsbedingen, wie oben beschrieben, umkristallisiert werden.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Alle Temperaturangeben sind in °C angegeben. Die konzentrierte Salzsäure hat eine Konzentration von 35 % Masse/Masse und der technische Methylspiritus hat 30 einen Siedepunkt von 74°C und enthält 2 % Volumen Wasser.
Peispiel 1;
Herstellung der Form 2 von Ranitidinhvdmchlorid 1 Äquivalent (etwa 5,3 ml) konzentrierte Salzsäure wurde zu einer Lösung von Rantidin (20 g) in einem 35 Gemisch aus Propah-2-ol (130 ml) und Wasser (4 ml) von 45° gegeben. Das Gemisch wurde auf 50 ° erhitzt, während eine weitere Menge von Propan-2-ol (68 ml) zugesetzt wurde. Darauf wurde die resultierende Lösung bei 50° gerührt, um das Produkt kristallisieren zu lassen. Die Aufschlämmung wurde auf 10 bis 12° abgekühlt und das Produkt wurde abfiltriert, mit Propan-2-ol (2 x 27 ml) gewaschen und bei 50° bei vermindertem Druck getrocknet, wodurch die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid (21 g), Fp 139 bis 141°, erhalten wurde. 40
Beispiel 2:
Umkristallisation des Ranitidinhvdrochlorids
Die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid (25 g) wurde in einem Gemisch aus Propan-2-ol (66 ml) und Wasser (9 ml) erwärmt und die resultierende Lösung wurde bei 50° gerührt. Eine weitere Menge von Propan-2-ol 45 (150 ml) wurde im Verlauf von 5 bis 10 min zugesetzt und das Produkt wurde bei 50° kristallisieren gelassen.
Die Aufschlämmung wurde auf 10 bis 12° abgekühlt und das Produkt wurde abfiltriert, mit Propan-2-ol (2 x 30) gewaschen und dann bei 50° bei vermindertem Druck getrocknet, wodurch die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid (23,6 g), Fp 139 bis 141°, erhalten wurde. 50 Beispiel 3:
Umkristallisation des Ranitidinhvdrochlorids
Die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid (50 g) wurde in einem Gemisch aus Propan-2-ol (132 ml) und Wasser (18 ml) erwärmt und die resultierende Lösung wurde bei 55° gerührt. Eine weitere Menge von Propan-2-ol (300 ml) wurde im Verlauf von 5 bis 10 min zugesetzt und das Produkt wurde bei 55° kristallisieren gelassen. 55 Die Aufschlämmung wurde auf 10 bis 12° abgekühlt und das Produkt wurde abfiltriert, mit Propan-2-ol (2 x 60 ml) gewaschen und sodann bei 50° bei vermindertem Druck getrocknet, wodurch die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid (48 g), Fp 141 bis 142°, erhalten wurde. -4- 60
Nr. 389696
Beispiel 4:
Umkristallisation des Ramtidinhvdrochlorids
Die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid (50 g) wurde in technischem methylierten Sprit (200 ml) bei 70° 5 aufgelöst Die Lösung wurde abkiihlen gelassen und das Produkt kristallisierte hei 40° aus. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf 0° abgekühlt und das Produkt wurde abfiltriert mit technischem methylierten Sprit (20 ml) gewaschen und bei 50° bei vermindertem Druck getrocknet, wodurch die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid (47,7 g), Fp 140 bis 142°, erhalten wurde. 10 Beispiel 5:
Herstellung der Form 2 von Ranitidinhvdrochlorid
Konzentrierte Salzsäure (1,4 ml) wurde zu ein»: Lösung von Ranitidin (6 g) in 2-Methylpropan-2-ol gegeben. Das Gemisch wurde bei 40° gerührt um das Produkt kristallisieren zu lassen. Die resultierende Aufschlämmung wurde auf 20° abgekühlt. Weitere konzentrierte Salzsäure (etwa 0,2 ml) wurde zu dem Gemisch gegeben. Nach 15 einstündigem Rühren bei 20° wurde das Produkt abfiltriert, mit 2-Methylpropan-2-ol gewaschen und bei 50° bei vermindertem Druck getrocknet, wodurch die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid (5,96 g), Fp 141 bis 142°, »halten wurde.
Beispiel 6: 20 Herstellung der Form 2 von Ranitidinhvdrochlorid
Es wurde wie im Beispiel 5 verfahren, wobei Butan-2-ol anstelle von 2-Methylpropan-2-ol verwendet wurde und das Gemisch bei 55° gerührt wurde. Auf diese Weise wurde die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid (6,1 g), Fp 140 bis 141°, erhalten. 25 Beispiel 7:
Umkristallisation der Form 1 von Ranitidinhvdrochlorid zur Herstellung der Form 2 von
Ranitidinhvdrochlorid
Die Form 1 von Ranitidinhydrochlorid (25 g) wurde in einem Gemisch aus Propan-2-ol (66 ml) und Wasser (9 ml) erwärmt und die resultierende Lösung wurde bei 50° gerührt. Eine weitere Menge von Propan-2-ol 30 (150 ml) wurde im Verlauf von 5 bis 10 min zugesetzt und das Produkt wurde bei 50° kristallisieren gelassen.
Die Aufschlämmung wurde auf 10 bis 12° abgekühlt und das Produkt wurde abfiltriert, mit Propan-2-ol (2 x 30 ml) gewaschen und bei 50° unter vermindertem Druck getrocknet, wodurch die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid (22,7 g), Fp 139 bis 140°, erhalten wurde. 35 Beispiel 8:
Umkristallisation der Form 1 von Ranitidinhvdrochlorid zur Herstellung der Form 2 von
Ranitidinhvdrochlorid
Die Form 1 von Ranitidinhydrochlorid (10 g) wurde in einem Gemisch aus Methanol (15 ml) und Aceton (15 ml) erwärmt Die Lösung wurde bei 50° goiihrt, während eine weitere Menge von Aceton (45 ml) zugesetzt 40 wurde, und anschließend wurde die resultierende Lösung bei 50° gerührt, um das Produkt kristallisieren zu lassen.
Die Aufschlämmung wurde auf 20° abgekühlt und das Produkt wurde abfiltriert, mit Aceton (2 x 10 ml) gewaschen und bei 50° unter verwindertem Druck getrocknet, wodurch die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid (9,5 g), Fp 141 bis 142°, erhalten wurde. 45 ' Beispiel 9;
Herstellung der Form 2 von Ranitidinhvdrochlorid
Ranitidin (6 g) wurde in technischem methylierten Sprit (42 ml) von Umgebungstemperatur (etwa 20°) aufgelöst. 1 Äquivalent (etwa 1,6 ml) konzentrierte Salzsäure wurde zu der Lösung gegeben. Die Temperatur stieg auf etwa 27° an und die Lösung wurde bei dieser Temperatur geimpft, um die Kristallisation zu induzieren. 50 Das Produkt kristallisierte unter Bildung einer dicken Aufschlämmung bei 25 bis 27° aus. Nach 0,5 h wurde die
Aufschlämmung auf 10 bis 12° 0,5 h lang abgekühlt. Das Produkt wurde sodann abfiltriert, mit technischem methylierten Sprit (5 ml) gewasch»i und bei 50° bei vermindertem Druck getrocknet, wodurch die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid (5,4 g), Fp 139 bis 140°, erhalten wurde. 55 Beispiele 10 bis 12:
Herstellung der Form 2 von Ranitidinhvdrochlorid
Ranitidin (50 g) wurde in Propan-2-ol (225 ml) bei 45 bis 55° aufgelöst. Celite (0,6 g) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde filtriert. Propan-2-oI (100 ml), das auf 45 bis 55° erhitzt worden war, wurde zum Waschen des Filters verwendet. Wasser (gemäß folgender Tabelle · im Beispiel 12 weggelassen) wurde zu dem 60 kombinierten Filtrat gegeben und die Reaktionslösung wurde auf die Kristallisationstemperatur (vgl. Tabelle) -5-

Claims (6)

  1. Nr. 389696 eingestellt. Konzentrierte Salzsäure (ungefähr 14 ml) wurde bis zum Erreichen des Endpunkts zugesetzt, d. h. bis ein aliquoter Teil des Reaktionsgemisches Bromthymolblau von grün zu gelb veränderte. Propan-2-ol (168 ml), das auf 45 bis 55® erwärmt worden war, wurde zugesetzt und die Temperatur der Lösung wurde auf die ausgewählte 5 Kristallisationstemperatur eingestellt. Die Lösung wurde erforderlichenfalls mit der Form 2 von Ranitidinhydrochlorid beimpft und 3 h lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann auf Raumtemperatur abgekühlt und über Nacht gerührt. Vor der Filtration wurde das Gemisch 1,5 h lang auf 8 bis 12° abgekühlt. Das Gemisch wurde filtriert und das Produkt wurde mit kaltem (8 bis 12°) Propan-2-ol (2 x 62 ml) gewaschen. Die als Produkt erhaltene Form 2 von 10 Ranitidinhydrochlorid wurde im Vakuumofen bei 50° getrocknet. Tabelle 15 Beispiel Nr. zugesetzte Wassermenge (ml) Kristallisationstemperatur (°Q Ausbeute (g) 10 2,1 40 52,2 20 11 2,1 55 51,0 12 - 50 54,0 25 PATENTANSPRÜCHE 30 35 1. Verfahren zur Herstellung der neuen Form 2 von Ranitidinhydrochlorid mit einem Infrarotspektrum als Paste in Mineralöl mit den folgenden Hauptpeaks: 3260 1075 40 3190 1045 3100 1021 2560 1006 2510 991 2470 972 45 1620 958 - 1590 810 1570 800 1263 760 1230 700 50 1220 660 1195 640 1163 1130 620 cm**, 55 dadurch gekennzeichnet, daß man Ranitidinhydrochlorid aus einer Lösung in einem Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungmittel kristallisiert, wobei die Ranitidinhydrochloridlösung entweder durch Umsetzen von Ranitidinbase mit Salzsäure oder durch Auflösen von Ranitidinhydrochlorid im Lösungsmittel heigestellt wird.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung von Ranitidin in Propan-2-ol 60 mit Salzsäure bei einer Temperatur von bis zu 70® behandelt und anschließend die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid durch Zugabe von weiterem Propan-2-ol kristallisiert. -6- Nr. 389696
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennkeichnet, daß man eine Lösung von Ranitidin in 2-Methylpropan-2-ol, Butan-2-ol oder Äthanol mit Salzsäure bei einer Temperatur von bis zu 70°C behandelt und anschließend die Form 2 von Ranitidinhydrochlorid kristallisiert.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Ausgangslösung bis zu 7 % Volumen/Volumen Wasser enthält
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man zum Auflösen von Ranitidinhydrochlorid als Lösungsmittel Propan-2-ol, Methanol oder Äthanol verwendet.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß man zu der Lösung ein mischbares Nichtlösungsmittel zusetzt, um die Kristallisation zu vervollständigen. Hiezu 1 Blatt Zeichnung -7-
AT0422281A 1980-10-01 1981-10-01 Verfahren zur herstellung des hydrochloridsalzes des h2-antagonisten n-(2-(((5-(dimethylamino)methyl)-2-furanyl)-methyl)-thio)-|thyl-n1-methy -2-nitro-1,1-aethendiamin AT389696B (de)

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AT109189A AT402069B (de) 1980-10-01 1989-05-08 Eine neue kristallform des hydrochloridsalzes des h2-antagonisten n-(2-(((5-(dimethylamino)-methyl)-2-furanyl)-me hyl)-thio)-äthyl-n1-methyl-2-nitro- 1, 1-äthendiamin (ranitidin)

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AT0422281A AT389696B (de) 1980-10-01 1981-10-01 Verfahren zur herstellung des hydrochloridsalzes des h2-antagonisten n-(2-(((5-(dimethylamino)methyl)-2-furanyl)-methyl)-thio)-|thyl-n1-methy -2-nitro-1,1-aethendiamin

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Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FI88157C (fi) * 1983-07-15 1993-04-13 Richter Gedeon Vegyeszet Foerfarande foer framstaellning av vaetekloriden av 1- 2-/5-dimetylaminometyl-2-(furylmetyltio)-etyl/ -amino-1-metylamino-2-nitroetylen
GB8629781D0 (en) * 1986-12-12 1987-01-21 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compositions
SE8704436D0 (sv) * 1987-11-13 1987-11-13 Pm Konsult Handelsbolag Anvendning av antisekretoriska substanser for nya indikationer
IL90245A (en) * 1988-05-11 1994-04-12 Glaxo Group Ltd Resin adsorption containing ranitidine together with synthetic resin replaces cations, its preparation and pharmaceutical preparations containing it
GB8904182D0 (en) * 1989-02-23 1989-04-05 Glaxo Canada Pharmaceutical compositions
US5169864A (en) * 1991-11-15 1992-12-08 Baxter International Inc. Unbuffered premixed ranitidine formulation
US5338871A (en) * 1991-12-20 1994-08-16 Torcan Chemical Ltd. Preparation of form 1 ranitidine hydrochloride
CN1048984C (zh) * 1991-12-20 2000-02-02 多坎化学有限公司 晶形1呋喃硝胺氢氯化物的制备
SK283674B6 (sk) * 1993-03-12 2003-11-04 Pharmacia & Upjohn Company Kryštalická voľná kyselina ceftiofuru a spôsob jej prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ju obsahuje
DE4341310A1 (de) * 1993-12-03 1995-06-08 Hexal Pharma Gmbh Tablette oder Kapsel mit einem Gehalt an stabilem Ranitidinhydrochlorid Form 1
US5407687A (en) * 1994-02-22 1995-04-18 Glaxo Inc. Ranitidine solid dosage form
EP0754182A1 (de) * 1994-04-08 1997-01-22 Brantford Chemicals Inc. Form 1 rantidinhydrochlorid mit erhöhter dichte
CA2120874E (en) * 1994-04-08 2002-01-08 Keshava Murthy Form of form 1 ranitidine
PT755393E (pt) 1994-04-15 2002-04-29 Upjohn Co Novas formas cristalinas de 1-¬5-metanossulfonamidoimdolil-2-carbonil|-4-¬3-(1-metiletilamino)-2-piridinil|piperazina
NZ272054A (en) * 1994-05-13 1996-05-28 Ranbaxy Lab Ltd Process for producing form 1 ranitidine hydrochloride
IN181699B (de) * 1994-05-13 1998-09-05 Ranbaxy Lab Ltd
IN181698B (de) * 1994-05-13 1998-09-05 Ranbaxy Lab Ltd
US20030045722A1 (en) * 1994-05-18 2003-03-06 Henton Daniel R. Processes for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudomorphs thereof
JPH10500134A (ja) * 1994-05-18 1998-01-06 ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド 抗ヒスタミン性ピペリジン誘導体の無水および水和形態、それらの多形態および擬似形態の製造方法
EP0694540B1 (de) 1994-06-24 1998-08-19 Ranbaxy Laboratories Limited Verfahren zur Herstellung von Ranitidinhydrochlorid in der Kristallform 1
EP0790992A1 (de) * 1994-11-18 1997-08-27 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Eine neue physikalisch stabile feste form von fluorochinolon
US5538737A (en) * 1994-11-30 1996-07-23 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of H2 -antagonists
US5663381A (en) * 1995-04-21 1997-09-02 Hexal Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing form 1 ranitidine hydrochloride
US5686588A (en) * 1995-08-16 1997-11-11 Yoo; Seo Hong Amine acid salt compounds and process for the production thereof
WO1997035853A1 (en) * 1996-03-25 1997-10-02 Hoechst Marion Roussel, Inc. Process for the preparation of form 1 ranitidine hydrochloride
PT987256E (pt) * 1997-08-08 2002-03-28 Aventis Pharma Gmbh Forma cristalina da n-(4-trifluorometilfenil)-5-metil-isoxazol-4-carboxamida
US6287693B1 (en) 1998-02-25 2001-09-11 John Claude Savoir Stable shaped particles of crystalline organic compounds
IT1317858B1 (it) * 2000-02-29 2003-07-15 Pharmexcel S R L Allomorfo del cloridrato dell'isomero z di derivato dialchilamminofurano, procedimento per la sua produzione e composizione
GB2357762B (en) * 2000-03-13 2002-01-30 Lundbeck & Co As H Crystalline base of citalopram
US20020183553A1 (en) * 2000-10-19 2002-12-05 Ben-Zion Dolitzky Crystalline venlafaxine base and novel polymorphs of venlafaxine hydrochloride, processes for preparing thereof
US6569887B2 (en) * 2001-08-24 2003-05-27 Dov Pharmaceuticals Inc. (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake
US20060173064A1 (en) * 2001-08-24 2006-08-03 Lippa Arnold S (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabi cyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses for treating alcohol-related disorders
US7235655B2 (en) * 2002-03-22 2007-06-26 Pharmacia & Upjohn Company Processes to prepare eplerenone
AR040661A1 (es) * 2002-07-26 2005-04-13 Theravance Inc Diclorhidrato cristalino de n-{2-[-((r)-2-hidroxi-2-feniletilamino)fenil]etil}-(r)-2hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina, agonista del receptor adrenergico beta 2
US20080081834A1 (en) 2002-07-31 2008-04-03 Lippa Arnold S Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders
US7166641B2 (en) * 2002-10-02 2007-01-23 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. Pharmaceutically acceptable salts containing local anesthetic and anti-inflammatory activities and methods for preparing the same
RU2005117630A (ru) * 2002-11-08 2006-01-20 Дов Фармасьютикал, Инк. (Us) Полиморфы гидрохлорида бицифадина
TW200510277A (en) * 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
US7384557B2 (en) * 2003-07-14 2008-06-10 Applied Ambient Extraction Process Consultants, Llc Method and apparatus for removing solute from a solid solute-bearing product
TWI328006B (en) * 2003-12-26 2010-08-01 Nissan Chemical Ind Ltd Crystal form of quinoline compound and process for its production
US20070043100A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Hagen Eric J Novel polymorphs of azabicyclohexane
US20060100263A1 (en) * 2004-11-05 2006-05-11 Anthony Basile Antipyretic compositions and methods
US20060100271A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-11 Keith Whitehead Stabilized aqueous ranitidine compositions
KR20170005888A (ko) 2005-07-27 2017-01-16 뉴로반스, 인크. 신규 1-아릴-3-아자바이사이클로［3.1.0］헥산：제조 방법 및 신경 정신 질환 치료를 위한 용도
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US20080045725A1 (en) 2006-04-28 2008-02-21 Murry Jerry A Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane
KR101266549B1 (ko) * 2006-10-20 2013-05-24 시노팜 싱가포르 피티이 리미티드 결정형 무수 도세탁셀을 제조하는 방법
US8138377B2 (en) 2006-11-07 2012-03-20 Dov Pharmaceutical, Inc. Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use
WO2008153937A2 (en) * 2007-06-06 2008-12-18 Dov Pharmaceutical, Inc. Novel 1- heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
US9133159B2 (en) 2007-06-06 2015-09-15 Neurovance, Inc. 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments
TW201011043A (en) * 2008-06-20 2010-03-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Crystal of spiroketal derivatives and process for preparation of spiroketal derivatives
DK2727912T3 (en) * 2011-06-30 2017-07-17 Toray Industries Glycine derivative crystals and their pharmaceutical use
CN106432147B (zh) * 2015-05-26 2018-04-17 烟台市华文欣欣医药科技有限公司 一种制备治疗胃病的药物盐酸雷尼替丁化合物的方法
CN105030694A (zh) * 2015-08-04 2015-11-11 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种治疗胃溃疡的药物盐酸雷尼替丁组合物干混悬剂
CN104971053A (zh) * 2015-08-05 2015-10-14 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种治疗消化系统疾病的药物盐酸雷尼替丁组合物片剂
CN105055331A (zh) * 2015-08-31 2015-11-18 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 一种治疗消化性溃疡的药物盐酸雷尼替丁组合物颗粒剂
WO2021079183A1 (en) * 2019-10-21 2021-04-29 Sms Pharmaceuticals Limited Isopropyl alcohol solvent free crystalline ranitidine hydrochloride form-2 which is free of nitrosamine (ndma) impurity

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4233302A (en) * 1977-12-23 1980-11-11 Glaxo Group Limited Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1565966A (en) * 1976-08-04 1980-04-23 Allen & Hanburys Ltd Aminoalkyl furan derivatives

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Publication number Publication date
IL63968A0 (en) 1981-12-31
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HK97985A (en) 1985-12-13
SE8105812L (sv) 1982-04-02
AU549119B2 (en) 1986-01-16

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