DK167794B1 - Fremgangsmaade til fremstilling af en krystalform af ranitidinhydrochlorid - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af en krystalform af ranitidinhydrochlorid Download PDFInfo
- Publication number
- DK167794B1 DK167794B1 DK436281A DK436281A DK167794B1 DK 167794 B1 DK167794 B1 DK 167794B1 DK 436281 A DK436281 A DK 436281A DK 436281 A DK436281 A DK 436281A DK 167794 B1 DK167794 B1 DK 167794B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ranitidine hydrochloride
- ranitidine
- solvent
- process according
- crystallization
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
i DK 167794 B1
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af en hidtil ukendt krystalform af hydro-chloridsaltet af H2- antagonisten N- (2-(((5-(dimethylaraino)-methyl) -2-furanyl)methyl) thio) ethyl-N1-methyl-2-nitro-1,1- ! 5 ethendiamin, som har det officielle navn "ranitidin". |
Ranitidin udviser som beskrevet i britisk patentskrift nr.
1.565.966 en kraftig histamin-H2-blokerende aktivitet og kan anvendes ved behandlingen af tilstande, hvor der er en fordel i at reducere mavesurheden, især i gastrisk og peptisk ul-10 ceration, som en profylaktisk foranstaltning ved kirurgiske fremgangsmåder og ved behandlingen af allergiske eller inflammatoriske tilstande, hvor histamin er en kendt mediator.
Hydrochloridsaltet af ranitidin (i det nedennævnte benævnt ranitidinhydrochlorid) er af særlig betydning, da det gør det 15 muligt at formulere ranitidin hensigtsmæssigt i f.eks. tabletter til oral administration. Der er således et behov for at fremstille ranitidinhydrochlorid i så ren og så høj-krystallinsk en form som muligt for at opfylde de strenge farmaceutiske krav og specifikationer.
20 Den fremgangsmåde, ved hvilken ranitidinhydrochloridet fremstilles, skal også være en sådan, der er hensigtsmæssig at arbejde med i industriel skala. Det er således især ønskeligt, at hydrochloridet kan fremstilles ud fra ranitidin ved omsætning med koncentreret saltsyre, og at opløsningsmidlet 25 ved en efterfølgende krystallisation let kan genvindes.
Produktet skal endvidere være i en form, som let frafiltreres og let tørres. Det er også ud fra simplificeringshensyn ønskeligt, at produktet, om nødvendigt, kan omkrystalliseres af det samme opløsningsmiddelsystem. 1
Ranitidinhydrochlorid er hidtil fremstillet i en krystallinsk form, der betegnes form 1, ved at opløse ranitidin i industrielt denatureret sprit, som indeholder hydrogenchlorid, og ved at sætte ethylacetat til opløsningen som beskrevet i DK Ί6//34· di 2 ovennævnte britiske patentskrift. Denne fremgangsmåde har imidlertid ikke den ovenfor beskrevne fremstillingsproces' ønskelige træk, da form 1 af hydrochloridsaltet har uhensigtsmæssige filtrerings- og tørringsegenskaber.
5 Det har nu vist sig, at ranitidinhydrochlorid kan fremstilles i en ny krystallinsk form, som har mere fordelagtige egenskaber, og fremstillingsprocessen til fremstilling af denne hidtil ukendte krystallinske form opfylder de ovenfor beskrevne ønskelige træk. Den foreliggende opfindelse angår 10 således en særlig fremgangsmåde til fremstilling af ranitidinhydrochlorid i ovennævnte hidtil ukendte krystallinske form betegnet form 2. Form 2 har vist sig generelt at have større krystaller end den hidtil kendte form 1 og udviser mere favorable filtrerings- og tørringsegenskaber. Form 2 er 15 endvidere mindre hygroskopisk end form 1, hvilket er en yderligere fordel i betragtning af ranitidinhydrochlorids følsomhed over for fugt.
Ranitidinhydrochlorid i form 2 kan karakteriseres ved sit infrarøde spektrum i en mineralolie og/eller sit røntgen-20 strålepulverdiffraktionsmønster. Disse vil blive omtalt mere detaljeret i det nedenstående.
Infrarødt spektrum
Det infrarøde spektrum for ranitidinhydrochlorid i form 2 i form af et pulver i mineralolie viser følgende hovedtoppe: 3 DK 167794 B1 3260 1075 3190 1045 3100 1021 2560 1006 5 2510 991 2470 972 1620 958 1590 810 1570 800 10 1263 760 1230 700 1220 660 1195 640 1163 620 cm'1 15 1130
Det infrarøde spektrum optaget på denne måde for de i nedenstående eksempler fremstillede produkter er vist på tegningen, på hvilken ordinaten er transmissionen i % og abscissen er bølgetallet i cm"1.
20 Ranitidinhydrochlorid kan endvidere karakteriseres ved røntgenstrålediffraktion.
Røntgenstrålediffraktionsmønsteret for ranitidinhydrochlorid i form 2 kan fås ved at anbringe materialet i et glas-kapillærrør med en diameter på 0,3 mm og fotografere mønst-25 eret ved Debye Scherrer-metoden i et kamera med en diameter på 114,6 mm ved eksponering i 12 timer for CoKa-stråling og 3 timer for CuKa-stråling (for "d" <3Å) . De vægtede middelværdier for røntgenstrålebølgelængder anvendt til beregningerne er CuKa 1,54171Å og CoKa 1,79024Å. 1 Røntgenstrålepulverdiffraktionsmønsteret for ranitidinhydrochlorid i form 2 ud trykt som "d" afstande og relative intensiteter (I) er som følger (s = stærk, m = medium, w = svag, v = meget, d = diffus): 4 υκ //»^ b i
d (A) I d(Å) I
10,73 m 3,40 2vw 6,50 3vwd 3,35 2vwd 6,13 m 3,25 wd 5-5,83 s 3,12 2vw 5,63 3vwd 3,04 2vwd 5,42 S 2,97 3vwd 5,06 2vw 2,93 3vwd 4,92 w 2,88 3vwd 10 4,59 2vw 2,81 vwd 4,40 S 2,72 vwd 4,28 w 2,66 3vwd 3,91 wd 2,47 2vwd 3,79 S 2,44 vw 15 3,71 m 2,34 2vwd 3,60 vwd 2,30 3vwd 3,46 m 2,21 2vwd
Ranitidinhydrochlorid i form 2 kan formuleres til administration ad en hvilken som helst hensigtsmæssig vej. Præparater 20 af ranitidinhydrochlorid i form 2 kan præsenteres til anvendelse på konventionel måde ved hjælp af en farmaceutisk tolerabel bærer eller et farmaceutisk tolerabelt excipiens og kan også, om nødvendigt, indeholde andre aktive bestanddele, f.eks. antagonister. Således kan det her omhandlede hy-25 drochloridsalt formuleres til oral, buccal, topisk, parenteral eller rektal administration. Oral administration foretrækkes, især i form af tabletter eller kapsler.
Til oral administration kan det farmaceutiske præparat f.eks. være i form af tabletter, kapsler, pulvere, opløsninger, 30 sirupper eller suspensioner fremstillet på sædvanlige måder med tolerable excipienser. Til buccal administration kan præparatet være i form af tabletter eller pastiller formuleret på konventionel måde.
5 DK 167794 B1
Ranitidinhydrochlorid i fom 2 kan formuleres til parenteral administration ved bolusinjektion eller kontinuerlig infusion. Formuleringer til injektion kan foreligge i enheds-dosisform i ampuller eller i multidosisbeholdere med et 5 tilsat konserveringsmiddel. Præparaterne kan være i sådanne former som suspensioner, opløsninger eller emulsioner i olieagtige eller vandige bærere og kan indeholde formuleringsmidler såsom suspenderings-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Den aktive bestanddel kan alternativt 10 være i pulverform til rekonstituering med en egnet bærer, f.eks. sterilt, pyrogenfrit vand, før anvendelsen.
Ranitidinhydrochlorid i form 2 kan også formuleres i rektale præparater såsom suppositorier eller retentionsklystre, f.eks. indeholdende konventionelle suppositoriebaser såsom 15 kakaosmør eller andre glycerider.
Til topisk administration kan ranitidinhydrochlorid i form 2 formuleres som salver, cremer, geler, lotioner, pulvere eller sprays på konventionel måde.
Til intern administration er en hensigtsmæssig daglig dosis-20 kur af ranitidinhydrochlorid i form 2 1 til 4 doser på i alt fra ca. 40 mg til 1,2 g pr. dag, afhængig af patientens tilstand.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af krystalform 2, hvilken krystalform som et pulver i mineralolie 25 viser de ovenfor angivne hovedtoppe i det infrarøde spektrum, er ejendommelig ved, at ranitidinhydrochlorid, der eventuelt er dannet in situ ud fra ranitidin som fri base og saltsyre, krystalliseres fra en opløsning deraf i et opløsningsmiddel, der er i stand til at danne ranitidinhydrochlorid i form 2, 30 såsom et hydroxylisk opløsningsmiddel.
De betingelser, under hvilke ranitidinhydrochlorid i form 2 dannes, kan bestemmes empirisk, og det er kun muligt at 6 UK lb//»4 b l angive et antal fremgangsmådevarianter, der har vist sig at være egnede i praksis.
Således kan ranitidinhydrochlorid i form 2 f.eks. fremstilles ved krystallisation under kontrollerede betingelser. Det kan 5 især fremstilles enten ud fra den tilsvarende fri base ved omsætning med saltsyre eller omkrystallisation af i forvejen isoleret ranitidinhydrochlorid. Generelt foretrækkes anvendelsen af et hydroxylisk opløsningsmiddel, f.eks. en lavere alkanol. For at opløse udgangsmaterialet kan det være 10 nyttigt at opvarme og/eller tilsætte noget vand til opløsningsmiddelsystemet. I nogle tilfælde er det nødvendigt at tilsætte yderligere organisk opløsningsmiddel eller et specifikt anti-opløsningsmiddel såsom acetone for at fælde krystallerne i form 2 ud af opløsningen.
15 Når udgangsmaterialet til fremstilling af det ønskede ranitidinhydrochlorid i form 2 er den fri base, indebærer en foretrukken fremstilling behandling af en opløsning af rani-tidin i propan-2-ol med saltsyre efterfulgt af krystallisation af den ønskede form af hydrochloridsaltet, fortrinsvis 20 ved forhøjet temperatur på op til 70°C, f.eks. fra 40 til 60°C, især fra 48 til 52°C, ved tilsætning af yderligere mængder propan-2-ol. Alternativt kan en opløsning af raniti-din i 2-methylpropan-2-ol, butan-2-ol eller ethanol behandles med saltsyre, og den ønskede form 2 af ranitidinhydrochlorid 25 krystalliseres ved en temperatur på op til 70°C, f.eks. fra stuetemperatur til 60°C. Det foretrækkes at anvende koncentreret saltsyre (f.eks. 35 - 38 vægtprocent), og generelt bør der anvendes molært ækvivalente andele af saltsyre og raniti-din. Under disse betingelser bør saltdannelsen samt kry-30 stallisationen fortrinsvis udføres ved forhøjet temperatur, f.eks. inden for de ovenfor angivne temperaturområder. Det har vist sig, at det kan være fordelagtigt i udgangsopløsningen at tilsætte en lille mængde vand ud over det, der er i saltsyren, f.eks. op til 7%, fortrinsvis ca. 3 volumen-35 procent. Når der f.eks. anvendes ethanol som opløsnings- 7 DK 167794 B1 middel, kan dette anvendes i form af industrielt denatureret sprit, som indeholder ca. 2 volumenprocent vand.
Når udgangsmaterialet er ranitidinhydrochlorid, f.eks. i form 1 eller 2, kan det ønskede form 2-salt krystalliseres under 5 anvendelse af lignende krystallisationsbetingelser som dem, der beskrives ovenfor. Saltet kan alternativt opløses, f.eks. ved opvarmning i et organisk opløsningsmiddel såsom methanol eller ethanol, efterfulgt af afkøling af den resulterende opløsning, f.eks. til mellem 10 og 40°C, og omrøring, til 10 krystallisationen af den ønskede form er fuldendt. Når der anvendes visse opløsningsmidler, f.eks. methanol, kan det være fordelagtigt at tilsætte et blandbart anti-opløsningsmiddel såsom acetone eller ethylacetat til opløsningen for at fuldende krystallisationen.
15 Det har ofte vist sig at være ønskeligt at tilsætte podekrystaller af ranitidinhydrochlorid i form 2 til krystallisationsopløsningen for at inducere krystallisation.
Ranitidinhydrochlorid i form 2 har vist sig at være let at isolere og kan filtreres fra krystallisationsmediet, om 20 ønsket efter køling, og vaskes og tørres.
Ranitidinhydrochlorid i form 2 fremstillet som beskrevet ovenfor kan, om ønsket, yderligere omkrystalliseres under anvendelse af lignende krystallisationsbetingelser som dem, der beskrives ovenfor.
25 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler. Den koncentrerede saltsyre er 35 vægtprocent, og det industrielt denaturerede sprit indeholder 2 volumenprocent vand.
8 uiv i o / /y*f b i
Eksempel i.
Fremstilling af ranitidinhydrochlorid i form 2.
1 ækvivalent (i forhold til ranitidin) (ca. 5,3 ml) koncentreret saltsyre sættes til en opløsning af 20 g ranitidin i 5 en blanding af 130 ml propan-2-ol og 4 ml vand ved 45°C.
Blandingen opvarmes til 50°C, medens en yderligere mængde på 68 ml propan-2-ol tilsættes, og den resulterende opløsning omrøres derefter ved 50°C for at lade produktet krystallisere. Opslæmningen afkøles til 10 - 12°C, og produktet 10 frafiltreres, vaskes to gange med hver gang 27 ml propan-2-ol og tørres ved 50°C under reduceret tryk, hvorved fås 21 g ranitidinhydrochlorid i form 2, smeltepunkt 139 - 141°C.
Eksempel 2. '
Omkrystallisation af ranitidinhydrochlorid.
15 25 g ranitidinhydrochlorid i form 2 opvarmes i en blanding af 66 ml propan-2-ol og 9 ml vand, og den resulterende opløsning omrøres ved 50°C. En yderligere mængde på 150 ml propan-2-ol tilsættes i løbet af en periode på 5 - 10 minutter, og produktet lades krystallisere ved 50°C. Opslæmningen afkøles til 20 10 - 12°C, og produktet frafiltreres, vaskes to gange med hver gang 30 ml propan-2-ol og tørres ved 50°C under reduceret tryk, hvorved fås 23,6 g af ranitidinhydrochlorid i form 2, smeltepunkt 139 - 141°C.
Eksempel 3.
25 Omkrystallisation af ranitidinhydrochlorid.
50 g ranitidinhydrochlorid i form 2 opvarmes i en blanding af 132 ml propan-2-ol og 18 ml vand, og den resulterende opløsning omrøres ved 55°C. En yderligere mængde på 300 ml propan-2-ol tilsættes i løbet af en periode på 5 - 10 minutter, og 30 produktet lades krystallisere ved 55°C. Opslæmningen afkøles DK 167794 B1 9 til 10 - 12°C, og produktet frafiltreres, vaskes to gange med hver gang 60 ml propan-2-ol og tørres ved 50°C under reduceret tryk, hvorved fås 48 g ranitidinhydrochlorid i form 2, smeltepunkt 141 - 142°C.
5 Eksempel 4.
Omkrystallisation af ranitidinhydrochlorid.
50 g ranitidinhydrochlorid i form 2 opløses i 200 ml industrielt denatureret sprit ved 70°C. Opløsningen lades afkøle, og produktet udkrystalliserer ved 40°C. Den resulterende 10 opslæmning afkøles til 0°C, og produktet frafiltreres, vaskes med 20 ml industrielt denatureret sprit og tørres ved 50°C under reduceret tryk, hvorved fås 47,7 g ranitidinhydrochlorid i form 2, smeltepunkt 140 -142°C.
Eksempel 5.
15 Fremstilling af ranitidinhydrochlorid i form 2.
1,4 ml koncentreret saltsyre sættes til en opløsning af 6 g ranitidin i 42 ml 2-methylpropan-2-ol. Blandingen omrøres ved 40°C for at lade produktet krystallisere, og den resulterende opslæmning afkøles til 20°C. Yderligere ca. 0,2 ml koncen-20 treret saltsyre sættes til blandingen og efter omrøring i 1 time ved 20°C fraf iltreres produktet og vaskes med 2-methyl-propan-2-ol og tørres ved 50°C under reduceret tryk, hvorved fås 5,96 g ranitidinhydrochlorid i form 2, smeltepunkt 141 - 142°C.
25 Eksempel 6.
Fremstilling af ranitidinhydrochlorid i form 2.
Den i eksempel 5 beskrevne fremgangsmåde gentages under anvendelse af 42 ml butan-2-ol i stedet for 2-methylpropan-2- 10 uiv 10//»q- b i ol og omrøring af blandingen ved 55°C, hvorved fås 6,1 g ranitidinhydrochlorid i form 2, -smeltepunkt 140 - 141°C.
Eksempel 7.
Omkrystallisation af ranitidinhydrochlorid i form 1 til 5 dannelse af ranitidinhydrochlorid i fom 2.
25 g ranitidinhydrochlorid i fom 1 opvames i en blanding af 66 ml propan-2-ol og 9 ml vand, og den resulterende opløsning omrøres ved 50°C. En yderligere mængde på 150 ml propan-2-ol tilsættes i løbet af en periode på 5 - 10 minutter, og pro-10 duktet lades krystallisere ved 50°C. Opslæmningen afkøles til 10 - 12°C, og produktet frafiltreres, vaskes to gange med hver gang 30 ml propan-2-ol og tørres ved 50°C under reduceret tryk, hvorved fås 22,7 g ranitidinhydrochlorid i fom 2, smeltepunkt 139 - 140°C.
15 Eksempel 8.
Omkrystallisation af ranitidinhydrochlorid i fom 1 til dannelse af ranitidinhydrochlorid i fom 2.
10 g ranitidinhydrochlorid i fom 1 opvames i en blanding af 15 ml methanol og 15 ml acetone. Opløsningen omrøres ved 20 50°C, medens en yderligere mængde på 45 ml acetone tilsættes, og den resulterende opløsning omrøres derefter ved 50°C, og produktet lades krystallisere. Opslæmningen afkøles til 20°C, og produktet frafiltreres, vaskes to gange med hver gang 10 ml acetone og tørres ved 50°C under reduceret tryk, hvorved 25 fås 9,5 g ranitidinhydrochlorid i fom 2, smeltepunkt 141 - 142°C.
DK 167794 B1 11
Eksempel 9.
Fremstilling af ranitidinhydrochlorid i form 2.
6 g ranitidin opløses i 42 ml industrielt denatureret sprit ved stuetemperatur (ca. 20°C). En ækvivalent (ca. 1,6 ml) 5 koncentreret saltsyre sættes til opløsningen. Temperaturen stiger til ca. 27°C, og opløsningen podes ved denne temperatur til induktion af krystallisation. Produktet krystalliserer ud, hvorved fås en tyk opslæmning ved 25 - 27°C.
Efter % time afkøles opslæmningen til 10 - 12°C i ^ time.
10 Produktet frafiltreres derefter, vaskes med 5 ml industrielt denatureret sprit og tørres ved 50°C under reduceret tryk, hvorved fås 5,4 g ranitidinhydrochlorid i form 2, smeltepunkt 139 - 140°C.
Eksempel 10 - 12.
15 Fremstilling af ranitidinhydrochlorid i form 2.
50 g ranitidin opløses i 225 ml propan-2-ol ved 45 - 55°C.
0,6 g "Celite"® tilsættes, og reaktionsblandingen filtreres.
100 ml propan- 2-ol opvarmet til 45 - 55°C anvendes til vask af filteret. Vand (se nedenstående tabel) sættes eventuelt 20 til filtratet, som er forenet med vaskevæsken, og reaktions-opløsningen indstilles til krystallisationstemperaturen (se tabel).
Koncentreret saltsyre tilsættes, indtil slutpunktet nås, dvs. en alikvot af reaktionsblandingen ændrer bromthymolblåt fra 25 grønt til gult, (ca. 14 ml) . 168 ml propan-2-ol opvarmet til 45 - 55°C tilsættes, og opløsningens temperatur indstilles til den valgte krystallisationstemperatur. Opløsningen podes, om nødvendigt, med ranitidinhydrochlorid i form 2 og lades henstå under omrøring i 3 timer. 1
Reaktionsblandingen afkøles derefter til stuetemperatur og omrøres natten over. Før filtrering afkøles blandingen til
Claims (12)
12 8 - 12°C i 1¾ time. Blandingen filtreres, og produktet vaskes to gange med hver gang 62 ml kold (8 - 12°C) propan-2 -ol. Produktet, ranitidinhydrochlorid i form 2, tørres i en vakuumovn ved 50°C. Produkternes IR-spektre bekræftede, at de 5 bestod af ranitidinhydrochlorid i form 2. Tabel. Eksempel nr. Tilsat volumen Krystallisations- Udbytte vand (ml) temperatur (°C) (g) 10 _ 10 2,1 40 52,2 11 2,1 55 51,0 12 - 50 54,0
15 PATENTKRAV
1. Fremgangsmåde til fremstilling en krystalform (kaldet form 2. af ranitidinhydrochlorid, hvilken krystalform som et pulver i mineralolie viser nedenstående hovedtoppe i det infrarøde spektrum: 20 3260 1075 3190 1045 3100 1021 2560 1006 2510 991 25 2470 972 1620 958 1590 810 1570 800 1263 760 30 1230 700 1220 660 1195 640 1163 620 cm'1 1130 35 kendetegnet ved, at ranitidinhydrochlorid, der eventuelt er dannet in situ ud fra ranitidin som fri base og DK 167794 B1 13 saltsyre, krystalliseres fra en opløsning deraf i et opløsningsmiddel, der er i stand til at danne ranitidin-hydrochlorid i form 2, såsom et hydroxylisk opløsningsmiddel.
2. Fremgangsmåde ifølge krav l, 5 kendetegnet ved, at ranitidinhydrochloridet i opløsningen fremstilles ud fra ranitidin som fri base ved omsætning med saltsyre.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet er et 10 hydroxylisk opløsningsmiddel.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at en opløsning af ranitidin i propan-2-ol, der eventuelt indeholder vand, behandles med saltsyre ved en temperatur på op til 70°C efterfulgt af 15 krystallisation af ranitidinhydrochlorid i form 2 ved tilsætning af yderligere propan-2-ol.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at en opløsning af ranitidin i 2-methylpropan-2-ol, butan-2-ol eller ethanol, som eventuelt 20 indeholder vand, behandles med saltsyre ved en temperatur på op til 70°C efterfulgt af krystallisation af ranitidinhydrochlorid i form 2.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 4 eller 5, kendetegnet ved, at udgangsopløsningen indeholder 25 op til 7 volumenprocent vand.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at opløsningen af ranitidinhydrochlorid fremstilles ved, at ranitidinhydrochlorid opløses i krystallisationsopløsningsmidlet, idet krystallisa-30 tionsopløsningsmidlet eventuelt indeholder vand. 1 Fremgangsmåde ifølge krav 7, 14 LMv ΙΌ/ ΙΌ** D I kendetegnet ved, at omkrystallisationen sker fra et hydroxylisk opløsningsmiddel.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at opløsningsmidlet er 5 propan-2-ol, methanol eller ethanol.
10. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 7-9, kendetegnet ved, at krysallisationsopløsningsmidlet indeholder op til 7 volumenprocent vand.
11. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 10 8-10, kendetegnet ved, at et opløsningsmiddel, i hvilket ranitidinhydrochlorid er i det væsentlige uopløseligt, og som er blandbart med krystallisationsopløsningsmidlet, sættes til opløsningen for at fuldføre krystallisationen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8031634 | 1980-10-01 | ||
| GB8031634 | 1980-10-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK436281A DK436281A (da) | 1982-04-02 |
| DK167794B1 true DK167794B1 (da) | 1993-12-13 |
Family
ID=10516407
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK436281A DK167794B1 (da) | 1980-10-01 | 1981-10-01 | Fremgangsmaade til fremstilling af en krystalform af ranitidinhydrochlorid |
| DK033792A DK167923B1 (da) | 1980-10-01 | 1992-03-12 | Ranitidinhydrochlorid i form 2 og anvendelsen deraf ved fremstilling af et farmaceutisk praeparat |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK033792A DK167923B1 (da) | 1980-10-01 | 1992-03-12 | Ranitidinhydrochlorid i form 2 og anvendelsen deraf ved fremstilling af et farmaceutisk praeparat |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4521431A (da) |
| JP (1) | JPS5791983A (da) |
| KR (1) | KR870001431B1 (da) |
| AT (1) | AT389696B (da) |
| AU (1) | AU549119B2 (da) |
| BE (1) | BE890574A (da) |
| CA (1) | CA1202638A (da) |
| CH (1) | CH652122A5 (da) |
| CZ (1) | CZ280885B6 (da) |
| DE (1) | DE3139134A1 (da) |
| DK (2) | DK167794B1 (da) |
| ES (1) | ES8301954A1 (da) |
| FR (1) | FR2491067A1 (da) |
| GR (1) | GR72499B (da) |
| HK (1) | HK97985A (da) |
| IE (1) | IE51604B1 (da) |
| IL (1) | IL63968A (da) |
| IT (1) | IT1143237B (da) |
| KE (1) | KE3549A (da) |
| LU (1) | LU83661A1 (da) |
| MY (1) | MY8500747A (da) |
| NL (1) | NL8104482A (da) |
| NZ (1) | NZ198522A (da) |
| PH (2) | PH19489A (da) |
| PT (1) | PT73744B (da) |
| SE (1) | SE453500B (da) |
| SK (1) | SK403591A3 (da) |
| ZA (1) | ZA816809B (da) |
| ZW (1) | ZW24481A1 (da) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK162525C (da) * | 1983-07-15 | 1992-03-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Fremgangsmaade til fremstilling af ranitidin-hydroklorid |
| GB8629781D0 (en) * | 1986-12-12 | 1987-01-21 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| SE8704436D0 (sv) * | 1987-11-13 | 1987-11-13 | Pm Konsult Handelsbolag | Anvendning av antisekretoriska substanser for nya indikationer |
| IL90245A (en) * | 1988-05-11 | 1994-04-12 | Glaxo Group Ltd | Resin adsorption containing ranitidine together with synthetic resin replaces cations, its preparation and pharmaceutical preparations containing it |
| GB8904182D0 (en) * | 1989-02-23 | 1989-04-05 | Glaxo Canada | Pharmaceutical compositions |
| US5169864A (en) * | 1991-11-15 | 1992-12-08 | Baxter International Inc. | Unbuffered premixed ranitidine formulation |
| US5338871A (en) * | 1991-12-20 | 1994-08-16 | Torcan Chemical Ltd. | Preparation of form 1 ranitidine hydrochloride |
| CN1048984C (zh) * | 1991-12-20 | 2000-02-02 | 多坎化学有限公司 | 晶形1呋喃硝胺氢氯化物的制备 |
| SK283674B6 (sk) * | 1993-03-12 | 2003-11-04 | Pharmacia & Upjohn Company | Kryštalická voľná kyselina ceftiofuru a spôsob jej prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ju obsahuje |
| DE4341310A1 (de) * | 1993-12-03 | 1995-06-08 | Hexal Pharma Gmbh | Tablette oder Kapsel mit einem Gehalt an stabilem Ranitidinhydrochlorid Form 1 |
| US5407687A (en) * | 1994-02-22 | 1995-04-18 | Glaxo Inc. | Ranitidine solid dosage form |
| CA2120874E (en) * | 1994-04-08 | 2002-01-08 | Keshava Murthy | Form of form 1 ranitidine |
| EP0754182A1 (en) * | 1994-04-08 | 1997-01-22 | Brantford Chemicals Inc. | Form 1 ranitidine hydrochloride with increased density |
| DE69523447T2 (de) | 1994-04-15 | 2002-05-16 | Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo | Kristallformen von 1-[5-methansulfonamidoindolyl-2-carbonyl]-4-[3-[1-methylethylamino]-2-pyridinyl] piperazin |
| IN181699B (da) * | 1994-05-13 | 1998-09-05 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| NZ272054A (en) * | 1994-05-13 | 1996-05-28 | Ranbaxy Lab Ltd | Process for producing form 1 ranitidine hydrochloride |
| IN181698B (da) * | 1994-05-13 | 1998-09-05 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US20030045722A1 (en) * | 1994-05-18 | 2003-03-06 | Henton Daniel R. | Processes for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudomorphs thereof |
| CA2449419C (en) * | 1994-05-18 | 2011-09-06 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Processes for preparing anhydrous and hydrate forms of antihistaminic piperidine derivatives, polymorphs and pseudomorphs thereof |
| ES2122387T3 (es) | 1994-06-24 | 1998-12-16 | Ranbaxy Lab Ltd | Procedimiento para la preparacion de la forma 1 del clorhidrato de ranitidina. |
| AU709057B2 (en) * | 1994-11-18 | 1999-08-19 | Pharmacia & Upjohn Company | A new physically stable solid form of a fluoroquinolone |
| US5538737A (en) * | 1994-11-30 | 1996-07-23 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of H2 -antagonists |
| US5663381A (en) * | 1995-04-21 | 1997-09-02 | Hexal Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing form 1 ranitidine hydrochloride |
| US5686588A (en) * | 1995-08-16 | 1997-11-11 | Yoo; Seo Hong | Amine acid salt compounds and process for the production thereof |
| WO1997035853A1 (en) * | 1996-03-25 | 1997-10-02 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Process for the preparation of form 1 ranitidine hydrochloride |
| ES2150808T3 (es) * | 1997-08-08 | 2000-12-01 | Aventis Pharma Gmbh | Forma cristalina de (4-trifluorometil)-anilida de acido 5-metilisoxazol-4-carboxilico. |
| US6287693B1 (en) | 1998-02-25 | 2001-09-11 | John Claude Savoir | Stable shaped particles of crystalline organic compounds |
| IT1317858B1 (it) | 2000-02-29 | 2003-07-15 | Pharmexcel S R L | Allomorfo del cloridrato dell'isomero z di derivato dialchilamminofurano, procedimento per la sua produzione e composizione |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| US20020183553A1 (en) * | 2000-10-19 | 2002-12-05 | Ben-Zion Dolitzky | Crystalline venlafaxine base and novel polymorphs of venlafaxine hydrochloride, processes for preparing thereof |
| US6569887B2 (en) * | 2001-08-24 | 2003-05-27 | Dov Pharmaceuticals Inc. | (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake |
| US20060173064A1 (en) * | 2001-08-24 | 2006-08-03 | Lippa Arnold S | (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabi cyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses for treating alcohol-related disorders |
| US7235655B2 (en) * | 2002-03-22 | 2007-06-26 | Pharmacia & Upjohn Company | Processes to prepare eplerenone |
| AR040661A1 (es) * | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Theravance Inc | Diclorhidrato cristalino de n-{2-[-((r)-2-hidroxi-2-feniletilamino)fenil]etil}-(r)-2hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina, agonista del receptor adrenergico beta 2 |
| US20080081834A1 (en) | 2002-07-31 | 2008-04-03 | Lippa Arnold S | Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders |
| US7166641B2 (en) * | 2002-10-02 | 2007-01-23 | Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co., Ltd. | Pharmaceutically acceptable salts containing local anesthetic and anti-inflammatory activities and methods for preparing the same |
| RU2005117630A (ru) * | 2002-11-08 | 2006-01-20 | Дов Фармасьютикал, Инк. (Us) | Полиморфы гидрохлорида бицифадина |
| TW200510277A (en) * | 2003-05-27 | 2005-03-16 | Theravance Inc | Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist |
| US7384557B2 (en) * | 2003-07-14 | 2008-06-10 | Applied Ambient Extraction Process Consultants, Llc | Method and apparatus for removing solute from a solid solute-bearing product |
| TWI328006B (en) * | 2003-12-26 | 2010-08-01 | Nissan Chemical Ind Ltd | Crystal form of quinoline compound and process for its production |
| US20070043100A1 (en) * | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Hagen Eric J | Novel polymorphs of azabicyclohexane |
| US20060100263A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Anthony Basile | Antipyretic compositions and methods |
| US20060100271A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-11 | Keith Whitehead | Stabilized aqueous ranitidine compositions |
| RU2008107336A (ru) * | 2005-07-27 | 2009-09-10 | Дов Фармасьютикал, Инк. (Us) | Новые 1-арил-з-азабицикло{3.1.0.} гексаны: получение и применение для лечения психоневрологических расстройств |
| DE102005035891A1 (de) * | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US20080045725A1 (en) | 2006-04-28 | 2008-02-21 | Murry Jerry A | Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane |
| NZ576355A (en) * | 2006-10-20 | 2012-04-27 | Scinopharm Singapore Pte Ltd | Process for making crystalline anhydrous docetaxel |
| US8138377B2 (en) | 2006-11-07 | 2012-03-20 | Dov Pharmaceutical, Inc. | Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use |
| US9133159B2 (en) | 2007-06-06 | 2015-09-15 | Neurovance, Inc. | 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments |
| WO2008153937A2 (en) * | 2007-06-06 | 2008-12-18 | Dov Pharmaceutical, Inc. | Novel 1- heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments |
| TW201011043A (en) | 2008-06-20 | 2010-03-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Crystal of spiroketal derivatives and process for preparation of spiroketal derivatives |
| KR20140027944A (ko) * | 2011-06-30 | 2014-03-07 | 도레이 카부시키가이샤 | 글리신 유도체의 결정 및 그 의약 용도 |
| US20140206740A1 (en) | 2011-07-30 | 2014-07-24 | Neurovance, Inc. | Use Of (1R,5S)-(+)-(Napthalen-2-yl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane In The Treatment Of Conditions Affected By Monoamine Neurotransmitters |
| CN106432149B (zh) * | 2015-05-26 | 2018-04-17 | 烟台市华文欣欣医药科技有限公司 | 一种制备治疗胃病的药物盐酸雷尼替丁化合物的方法 |
| CN105030694A (zh) * | 2015-08-04 | 2015-11-11 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗胃溃疡的药物盐酸雷尼替丁组合物干混悬剂 |
| CN104971053A (zh) * | 2015-08-05 | 2015-10-14 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗消化系统疾病的药物盐酸雷尼替丁组合物片剂 |
| CN105055331A (zh) * | 2015-08-31 | 2015-11-18 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种治疗消化性溃疡的药物盐酸雷尼替丁组合物颗粒剂 |
| WO2021079183A1 (en) * | 2019-10-21 | 2021-04-29 | Sms Pharmaceuticals Limited | Isopropyl alcohol solvent free crystalline ranitidine hydrochloride form-2 which is free of nitrosamine (ndma) impurity |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1565966A (en) * | 1976-08-04 | 1980-04-23 | Allen & Hanburys Ltd | Aminoalkyl furan derivatives |
| US4233302A (en) * | 1977-12-23 | 1980-11-11 | Glaxo Group Limited | Amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
-
1981
- 1981-09-28 IL IL63968A patent/IL63968A/xx unknown
- 1981-09-29 PT PT73744A patent/PT73744B/pt unknown
- 1981-10-01 DE DE19813139134 patent/DE3139134A1/de active Granted
- 1981-10-01 IE IE2287/81A patent/IE51604B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-10-01 NZ NZ198522A patent/NZ198522A/en unknown
- 1981-10-01 JP JP56154887A patent/JPS5791983A/ja active Granted
- 1981-10-01 IT IT49407/81A patent/IT1143237B/it active
- 1981-10-01 NL NL8104482A patent/NL8104482A/nl active Search and Examination
- 1981-10-01 AU AU75955/81A patent/AU549119B2/en not_active Expired
- 1981-10-01 CH CH6322/81A patent/CH652122A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-10-01 PH PH26300A patent/PH19489A/en unknown
- 1981-10-01 ZW ZW244/81A patent/ZW24481A1/xx unknown
- 1981-10-01 SE SE8105812A patent/SE453500B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-10-01 AT AT0422281A patent/AT389696B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-01 FR FR8118528A patent/FR2491067A1/fr active Granted
- 1981-10-01 DK DK436281A patent/DK167794B1/da not_active IP Right Cessation
- 1981-10-01 ZA ZA816809A patent/ZA816809B/xx unknown
- 1981-10-01 LU LU83661A patent/LU83661A1/fr unknown
- 1981-10-01 CA CA000387135A patent/CA1202638A/en not_active Expired
- 1981-10-01 BE BE0/206126A patent/BE890574A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-10-01 ES ES505951A patent/ES8301954A1/es not_active Expired
- 1981-10-01 GR GR66187A patent/GR72499B/el unknown
- 1981-10-01 KR KR1019810003689A patent/KR870001431B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-08-09 US US06/406,710 patent/US4521431A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-03-18 US US06/712,610 patent/US4672133A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-07-17 KE KE3549A patent/KE3549A/xx unknown
- 1985-12-05 HK HK979/85A patent/HK97985A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-12-20 PH PH33229A patent/PH21761A/en unknown
- 1985-12-30 MY MY747/85A patent/MY8500747A/xx unknown
-
1991
- 1991-12-23 CZ CS914035A patent/CZ280885B6/cs unknown
- 1991-12-23 SK SK4035-91A patent/SK403591A3/sk unknown
-
1992
- 1992-03-12 DK DK033792A patent/DK167923B1/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167794B1 (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af en krystalform af ranitidinhydrochlorid | |
| GB2084580A (en) | Aminoalkyl Furan Derivative | |
| US20030036559A1 (en) | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyl-oxy-3-[2- (2-methoxyphenoxy) -ethylamino] -2-propanole process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| US11858894B2 (en) | Crystalline form of 1-(5-(2,4-Difluorophenyl)-1-((3-fluorophenyl)sulfonyl)-4-methoxy-1H-pyrrol-3-yl)-n-methylmethanamine salt | |
| NO311642B1 (no) | Nye modifikasjoner av 2-amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-etoksykarbonyl-aminobenzener, deres fremstilling og anvendelse samt legemidler inneholdende modifikasjonene | |
| NO312514B1 (no) | Mesylat-dihydratsalter av 5-(2-(4-(1,2-benzisotiazol-3-yl)-1- piperazinyl)-etyl)-6-klor-1,3-dihydro-2(1H)-indol-2-on(ziprazidone), og farmasöytisk blanding for behandling av enpsykotisk forstyrrelse | |
| KR20070001910A (ko) | 퀴놀린 화합물의 결정형 및 그의 제조 방법 | |
| JPS60260581A (ja) | １−（ヒドロキシメチル）−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕オキサジノ−または−チアジノ〔４，３−ａ〕イソキノリン誘導体 | |
| CA3215809A1 (en) | New salt and solid state forms of escitalopram | |
| RU2228931C2 (ru) | Кристаллические формы 3-(2,4-дихлорбензил)-2-метил-n-(пентилсульфонил)-3h- бензимидазол-5-карбоксамида | |
| US6172206B1 (en) | Crystalline form of morphine-6-glucuronide | |
| US5663381A (en) | Process for preparing form 1 ranitidine hydrochloride | |
| JPH04502612A (ja) | 新規なｓ―チモロール誘導体及びその製造方法 | |
| CN112028838B (zh) | 一种2-乙氧基-5-氟尿嘧啶杂质的制备方法 | |
| CA1198734A (en) | Three polyumorphic forms of 5-[3-(2,2,2- trifluoroethyl]guanidino)-pyrazol-1-yl)-valeramide | |
| US20110060002A1 (en) | Conglomerates of tenatoprazole potassium salts | |
| CS268837B2 (en) | Method of new 1-aryloxy-dihydrobenzothiadiazinyl alkylamino-alkanes production | |
| NO752762L (da) | ||
| SI21067A2 (sl) | Amlodipin hemimaleat |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |