JPS60260581A - １−（ヒドロキシメチル）−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕オキサジノ−または−チアジノ〔４，３−ａ〕イソキノリン誘導体 - Google Patents
１−（ヒドロキシメチル）−１，６，７，１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−〔１，３〕オキサジノ−または−チアジノ〔４，３−ａ〕イソキノリン誘導体Info
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- JPS60260581A JPS60260581A JP60055753A JP5575385A JPS60260581A JP S60260581 A JPS60260581 A JP S60260581A JP 60055753 A JP60055753 A JP 60055753A JP 5575385 A JP5575385 A JP 5575385A JP S60260581 A JPS60260581 A JP S60260581A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規なインキノリン誘導体、その製造方法お
よび前記誘導体を活性成分として含む医薬組成物に関す
る。さらにとシわけ、本発明は、下記式（Ｉ）： 以下余白 〔上式中、 Ｒ１およびＲは、１〜６個の炭素原子を有するアルコキ
シを表わし、 Ｘは、酸素または硫黄であシ、 Ｙは、＝Ｏ，＝Ｓ、または＝ＮＲ基であシ、さらに式中
、Ｒは、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは未置
換のもしくは置換したフェニルである〕 で表わされる新規な１−（ヒト算キシメチル）−１，６
，７，１ｌｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−［１，３）
オキサジノ−または−チアジノ〔４゜３−ａ〕インキノ
リン誘導体およびその酸付加塩および第四級塩に関する
。
よび前記誘導体を活性成分として含む医薬組成物に関す
る。さらにとシわけ、本発明は、下記式（Ｉ）： 以下余白 〔上式中、 Ｒ１およびＲは、１〜６個の炭素原子を有するアルコキ
シを表わし、 Ｘは、酸素または硫黄であシ、 Ｙは、＝Ｏ，＝Ｓ、または＝ＮＲ基であシ、さらに式中
、Ｒは、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、
３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは未置
換のもしくは置換したフェニルである〕 で表わされる新規な１−（ヒト算キシメチル）−１，６
，７，１ｌｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−［１，３）
オキサジノ−または−チアジノ〔４゜３−ａ〕インキノ
リン誘導体およびその酸付加塩および第四級塩に関する
。
Ｒ５の定義における「１〜６個の炭素原子を有するアル
キル」なる語は、直鎖または分枝のアルキル基、例工ば
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソゾロビル、ｎ−
ブチル、イソブチル、！１ｅｅ−ブチル、 ｔｅｒｔ−
ブチル、ｎ−ペンチル、インペンチル、ｎ−ヘキシル、
イソヘキシル等を指すように用いるものである。
キル」なる語は、直鎖または分枝のアルキル基、例工ば
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソゾロビル、ｎ−
ブチル、イソブチル、！１ｅｅ−ブチル、 ｔｅｒｔ−
ブチル、ｎ−ペンチル、インペンチル、ｎ−ヘキシル、
イソヘキシル等を指すように用いるものである。
Ｒ１およびＲ２の定義におけるアルコキシ基は、直鎖ま
たは分枝であシ、メトキシ、エトキシ、れ−もしくはイ
ンゾロポキシ、ｎ−１ｌ１６ｅ−もしくはｔｅｒｔ−ブ
トキシ、ｎ−もしくはインペントキシまたはｈ−もしく
はイソへキシルオキシ等を含んでいる。
たは分枝であシ、メトキシ、エトキシ、れ−もしくはイ
ンゾロポキシ、ｎ−１ｌ１６ｅ−もしくはｔｅｒｔ−ブ
トキシ、ｎ−もしくはインペントキシまたはｈ−もしく
はイソへキシルオキシ等を含んでいる。
Ｒ５の定義において、フェニルの好ましい置換基はハロ
ゲン、好ましくは塩素を含んでいる。
ゲン、好ましくは塩素を含んでいる。
ＲＩＳの定義において、３〜８個の炭素原子を有するシ
クロアルキルの好ましい代表例は、シクロヘキシルであ
る。
クロアルキルの好ましい代表例は、シクロヘキシルであ
る。
本発明により、式中のＲ’、Ｒ２，Ｘ、ＹおよびＲ１１
が前記定義のものである式（１）の化合物、ならびにそ
の酸伺加塩および第四級塩は下記の方法にょシ製造する
ことができる： ａ）式中のＸが酸素であシ、Ｙが＝ＮＲ’基であシ、Ｂ
ｌ 、 Ｒ２およびＲ３が前記定義のものである式（１
）の化合物を製造するために、 ａ 、） 下記式〇）： 〔上式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義のものであ
る〕で表わされるビス（ヒドロキシメチル）−メチルイ
ソキノリン誘導体をアルキルハリドと反応させ、そして
得られたチウｏニウム塩を単離の後または単離しないで
塩基で処理する；さもなければ、 す）下記式ａｌ＝ 〔上式中、Ｒ、ＲおよびＲは前記定義のものである〕で
表わされるビス（ヒドロキシメチル）−メチル−イソキ
ノリン誘導体を脱水剤で処理する；まへは ｂ）式中のＸが硫黄であシ、Ｙが＝ＮＲ基であシ、Ｒ、
ＲおよびＲが前記定義のものである式（Ｉ）の化合物を
製造するために、式中のｕｌ 、 Ｒ２およびＲｓが前
記定義のものである式（［Ｉ）のビス（ヒドロキシメチ
ル）−メチルイソキノリン銹導体を酸で処理する；また
は ｅ）式中のＸが酸素であり、Ｙが酸素または硫黄であシ
、Ｒ１およびＲ２が前記定義のものである式（１）の化
合物を製造するために、下記式〇Ｖ） ：以下余白 〔上式中、ＲおよびＲ２は前記定義のものである〕で表
わされる′ビス（ヒドロキシメチル）−メチルイソキノ
リン誘導体またはその酸付加塩を、任意に酸または塩基
の存在下に、反応性炭酸誘導体と反応させ、そして、所
望ならば、式中のＹが酸素である得られ九式（Ｉ）の化
合物を、式中のＹが硫黄である対応する式（１）の化合
物に転化する；および、所望ならば、式中のＸが酸素で
あシ、Ｙ 、 Ｒ’ 、 Ｒ２およびＲ３が変法ａ、）
ｔ Ｒ２）およびＣ）のそれぞれにおいて定義したも
のである、任意の変法ａ、） ｔ Ｒ２）およびＣ）に
よって製造したオキサジノ−化合物を、式中のＸが硫黄
でありそして他の置換基が不変である対応するチアシノ
ー化合物に転化する； および／ｌたは、所望ならば、式中のＹが硫黄であシ、
Ｘ、ＲおよびＲが前記定義のもの°である式（１）の化
合物を、式中のＹが＝ＮＲ３基であシ、Ｒ３が前記定義
のものであシそしてＸ 、 Ｒ’およびＲ２が不変であ
る対応する式（Ｉ）の化合物に転化する；および／また
は、所望ならば、式中のＹが＝ＮＲ’基を表わし、Ｘ
、 Ｒ’ 、 Ｒ２およびＲ３が前記定義のものである
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３基をＲ３基の定義内の
他の基によって置換する；および／または、所望彦らｄ
、式（１）の化合物をその酸付加塩または第四級塩に転
化する。
が前記定義のものである式（１）の化合物、ならびにそ
の酸伺加塩および第四級塩は下記の方法にょシ製造する
ことができる： ａ）式中のＸが酸素であシ、Ｙが＝ＮＲ’基であシ、Ｂ
ｌ 、 Ｒ２およびＲ３が前記定義のものである式（１
）の化合物を製造するために、 ａ 、） 下記式〇）： 〔上式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記定義のものであ
る〕で表わされるビス（ヒドロキシメチル）−メチルイ
ソキノリン誘導体をアルキルハリドと反応させ、そして
得られたチウｏニウム塩を単離の後または単離しないで
塩基で処理する；さもなければ、 す）下記式ａｌ＝ 〔上式中、Ｒ、ＲおよびＲは前記定義のものである〕で
表わされるビス（ヒドロキシメチル）−メチル−イソキ
ノリン誘導体を脱水剤で処理する；まへは ｂ）式中のＸが硫黄であシ、Ｙが＝ＮＲ基であシ、Ｒ、
ＲおよびＲが前記定義のものである式（Ｉ）の化合物を
製造するために、式中のｕｌ 、 Ｒ２およびＲｓが前
記定義のものである式（［Ｉ）のビス（ヒドロキシメチ
ル）−メチルイソキノリン銹導体を酸で処理する；また
は ｅ）式中のＸが酸素であり、Ｙが酸素または硫黄であシ
、Ｒ１およびＲ２が前記定義のものである式（１）の化
合物を製造するために、下記式〇Ｖ） ：以下余白 〔上式中、ＲおよびＲ２は前記定義のものである〕で表
わされる′ビス（ヒドロキシメチル）−メチルイソキノ
リン誘導体またはその酸付加塩を、任意に酸または塩基
の存在下に、反応性炭酸誘導体と反応させ、そして、所
望ならば、式中のＹが酸素である得られ九式（Ｉ）の化
合物を、式中のＹが硫黄である対応する式（１）の化合
物に転化する；および、所望ならば、式中のＸが酸素で
あシ、Ｙ 、 Ｒ’ 、 Ｒ２およびＲ３が変法ａ、）
ｔ Ｒ２）およびＣ）のそれぞれにおいて定義したも
のである、任意の変法ａ、） ｔ Ｒ２）およびＣ）に
よって製造したオキサジノ−化合物を、式中のＸが硫黄
でありそして他の置換基が不変である対応するチアシノ
ー化合物に転化する； および／ｌたは、所望ならば、式中のＹが硫黄であシ、
Ｘ、ＲおよびＲが前記定義のもの°である式（１）の化
合物を、式中のＹが＝ＮＲ３基であシ、Ｒ３が前記定義
のものであシそしてＸ 、 Ｒ’およびＲ２が不変であ
る対応する式（Ｉ）の化合物に転化する；および／また
は、所望ならば、式中のＹが＝ＮＲ’基を表わし、Ｘ
、 Ｒ’ 、 Ｒ２およびＲ３が前記定義のものである
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３基をＲ３基の定義内の
他の基によって置換する；および／または、所望彦らｄ
、式（１）の化合物をその酸付加塩または第四級塩に転
化する。
式（Ｉ）の化合物は医薬的に活性であシ、例えば、血管
拡張、抗痙筆および下痢止め活性を示す。本発明の別の
観点に従って、活性成分として式（１）の化合物または
その製薬上許容される塩を医薬担体および／または賦形
剤と共に含む医薬組成物を提供する。
拡張、抗痙筆および下痢止め活性を示す。本発明の別の
観点に従って、活性成分として式（１）の化合物または
その製薬上許容される塩を医薬担体および／または賦形
剤と共に含む医薬組成物を提供する。
式（１）の化合物は、構造的に、効力ある降圧剤である
３、４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−イソキノリンカルがキ
シアミド（米国特許番号第３，１５７，５７３号明細壱
）の環状類似物でちると考えることができる。
３、４−ジヒドロ−２（ＩＨ）−イソキノリンカルがキ
シアミド（米国特許番号第３，１５７，５７３号明細壱
）の環状類似物でちると考えることができる。
変法ａ１） Ｉ ”２）およびｂ）において出発物質と
して用いる式（［［）および（転）の化合物は、通常の
Ｎ−置換法によシ、ハンガリー国特許出願３６５２７８
３（ヨーロッパ特許出願番号８４１１２８５５．６）に
従って対応するＮ−未置換化合物から調製することがで
きる。
して用いる式（［［）および（転）の化合物は、通常の
Ｎ−置換法によシ、ハンガリー国特許出願３６５２７８
３（ヨーロッパ特許出願番号８４１１２８５５．６）に
従って対応するＮ−未置換化合物から調製することがで
きる。
変法Ｃ）において出発物質として用いる弐特のＮ−未置
換化合物は、ハンガリー国特許出願３６５１／８３（ヨ
ーロッパ特許出願番号８４１１２８５６．４）に開示さ
れている。
換化合物は、ハンガリー国特許出願３６５１／８３（ヨ
ーロッパ特許出願番号８４１１２８５６．４）に開示さ
れている。
変法ａＺ）において、好ましくはアルキルハリドとして
沃化メチルを用いる。との反応体はモル等量で用いても
よいが、好ましくは、反応は過剰のアルカリ金属ド、例
えば、沃化メチルを用いて行なう。変法ａ、）の好まし
い態様に従って、式（ＩＩ）の化合物を室温において沃
化メチルと反応させるが、この反応は若干の高温におい
ても達成され得る。
沃化メチルを用いる。との反応体はモル等量で用いても
よいが、好ましくは、反応は過剰のアルカリ金属ド、例
えば、沃化メチルを用いて行なう。変法ａ、）の好まし
い態様に従って、式（ＩＩ）の化合物を室温において沃
化メチルと反応させるが、この反応は若干の高温におい
ても達成され得る。
生成した沃化メチルチウロニウムを、単離後または球離
しないで、有機溶剤中で塩基を用いて分解する。チウロ
ニウム塩の分解と並行して・、閉環が起こシ所望の式（
Ｉ）の化合物が得られる。塩基として、好ましくはアル
カリ金属水酸化物または炭酸塩、最も好ましくは水酸化
す） ＩＪウムまたは水酸化カリウムを、好ましくはア
ルカノール性１例えば、メタノール性またはエタノール
性媒体中で用いる。
しないで、有機溶剤中で塩基を用いて分解する。チウロ
ニウム塩の分解と並行して・、閉環が起こシ所望の式（
Ｉ）の化合物が得られる。塩基として、好ましくはアル
カリ金属水酸化物または炭酸塩、最も好ましくは水酸化
す） ＩＪウムまたは水酸化カリウムを、好ましくはア
ルカノール性１例えば、メタノール性またはエタノール
性媒体中で用いる。
変法ａ ２ ）に従い、式（ト）の化合物を脱水剤で処
理することによって閉環を行なう。脱水剤として、この
方法に公知な任意の薬剤、例えば、塩化チオニルまたは
オキシ塩化燐を用いることができる。
理することによって閉環を行なう。脱水剤として、この
方法に公知な任意の薬剤、例えば、塩化チオニルまたは
オキシ塩化燐を用いることができる。
反応速度は、室温においてすでに十分なものでめるので
、温度を上ける必要はない０ 変法ｂ）において、酸として、好ましくは鉱酸、例えば
、塩酸、硫酸、燐酸を、最も好ましくは塩酸を用いる。
、温度を上ける必要はない０ 変法ｂ）において、酸として、好ましくは鉱酸、例えば
、塩酸、硫酸、燐酸を、最も好ましくは塩酸を用いる。
反応は、不活性溶剤、好ましくは極性有機溶剤、最も好
ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルカノール、例
えば、エタノール中で行なう。
ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルカノール、例
えば、エタノール中で行なう。
変法ｃ）に従い、式（１）のイソキノリン−４−オン誘
導体は、式（財）の化合物を反応性炭酸誘導体と反応さ
せることによって製造する。反応性炭酸誘導体として、
例えば、ホスゲン、クロルギ酸メチルまたはエチルエス
テル、尿素、チオ尿素等を用いることができる。炭酸銹
導体の性質に依存して、反応を塩基または酸の存在下に
行なう。例えばクロルギ酸エチルを用いる場合には、反
応を塩基、例えば、アルカリ全域炭酸水素塩、例えば、
炭酸水素ナトリウムの存在下に行なう。
導体は、式（財）の化合物を反応性炭酸誘導体と反応さ
せることによって製造する。反応性炭酸誘導体として、
例えば、ホスゲン、クロルギ酸メチルまたはエチルエス
テル、尿素、チオ尿素等を用いることができる。炭酸銹
導体の性質に依存して、反応を塩基または酸の存在下に
行なう。例えばクロルギ酸エチルを用いる場合には、反
応を塩基、例えば、アルカリ全域炭酸水素塩、例えば、
炭酸水素ナトリウムの存在下に行なう。
方法Ｃ）によって得られたイソキノリン−４−オン化合
物（Ｙは酸素）は、当業者に公知の方法によって対応す
るインキノリン−４−チオン（Ｙは硫黄）に転化するこ
とができる。この転化は、適当な硫黄化合物、例えば、
五硫化燐を用いて、不活性極性有機溶剤中で、室温と混
合物の沸点との間の温度で、好ましくは高温で達成する
。
物（Ｙは酸素）は、当業者に公知の方法によって対応す
るインキノリン−４−チオン（Ｙは硫黄）に転化するこ
とができる。この転化は、適当な硫黄化合物、例えば、
五硫化燐を用いて、不活性極性有機溶剤中で、室温と混
合物の沸点との間の温度で、好ましくは高温で達成する
。
Ｘとして酸素を含む式（１）のオキサジン化合物は、公
知の方法によシ対応するチアジノ化合物（Ｘは硫黄）に
転化することができる。反応は、適当な硫黄化合物、例
えば、五硫化燐を用いて、溶剤の不在下に、式（１）の
出発化合物と五硫化燐との混合物を融解することによっ
て行なう。
知の方法によシ対応するチアジノ化合物（Ｘは硫黄）に
転化することができる。反応は、適当な硫黄化合物、例
えば、五硫化燐を用いて、溶剤の不在下に、式（１）の
出発化合物と五硫化燐との混合物を融解することによっ
て行なう。
式中のＹが硫黄である式（Ｉ）の化合物は、所望によシ
、式中のＹが−ＮＲ’基を表わす対応する式（Ｉ）の化
合物に転化することができる。例えば、式中のＲ３がフ
ェニルである式（Ｉ）の化合物は、対応するインキノリ
ン−４−チオンを酸化水銀Ｑ［）の存在下にアニリンと
反応させることによって製造することができる。反応は
、不活性有機溶剤中で、好ましくは室温において実施す
る。
、式中のＹが−ＮＲ’基を表わす対応する式（Ｉ）の化
合物に転化することができる。例えば、式中のＲ３がフ
ェニルである式（Ｉ）の化合物は、対応するインキノリ
ン−４−チオンを酸化水銀Ｑ［）の存在下にアニリンと
反応させることによって製造することができる。反応は
、不活性有機溶剤中で、好ましくは室温において実施す
る。
Ｙの定義における＝ＮＲ基において、所望ならば、Ｒ３
をそのＲ３の定義内の別の基に転化することができる。
をそのＲ３の定義内の別の基に転化することができる。
例えば、式中のＲ３がフェニルである化合物は、式中の
Ｒが１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、好ましく
はエチルを表わす対応化合物をアニリンと反応させるこ
とによって得ることができる。反応は、不活性有機溶剤
、好ましくはアルカノール中で、室温と還流温度との間
の温度において、好ましくは還流下に行なう。
Ｒが１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、好ましく
はエチルを表わす対応化合物をアニリンと反応させるこ
とによって得ることができる。反応は、不活性有機溶剤
、好ましくはアルカノール中で、室温と還流温度との間
の温度において、好ましくは還流下に行なう。
本化合物の抗痙中活性を、以下の方法を用いて試験した
。
。
ショックを、角膜の電極を通して与えた（２０ｍＡ、
０．２ｍ５ｅｃ、Ｈ４Ｆ Ｓｅｈｏｅｋｇｅｒａｔ ｔ
ｙｐ、２０７）。
０．２ｍ５ｅｃ、Ｈ４Ｆ Ｓｅｈｏｅｋｇｅｒａｔ ｔ
ｙｐ、２０７）。
電気ショック処理の結果として持続性の伸筋痙縮を示さ
ない動物を保護されたと考える〔スウィンヤード（５ｗ
１ｎｙａｒｄ ）等ニジエイ、フ７−マ：ｆｆルｅエク
スプ、テＡ／ ＠ （Ｊ ａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ＊
Ｅｘｐ ｅ Ｔｈｅｒ、 ）１０６．３１９頁（１９
５２年）を参照されたい〕。
ない動物を保護されたと考える〔スウィンヤード（５ｗ
１ｎｙａｒｄ ）等ニジエイ、フ７−マ：ｆｆルｅエク
スプ、テＡ／ ＠ （Ｊ ａ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ＊
Ｅｘｐ ｅ Ｔｈｅｒ、 ）１０６．３１９頁（１９
５２年）を参照されたい〕。
前処理の後、動物に、１２５■／ｍのベンチレンチトラ
ゾールを皮下的に投与した。ａ）間代性の伸筋痙縮、ｂ
）持続性の伸筋痙縮を示さず、かつ試験に生き残った動
物を保護されたと考えた。
ゾールを皮下的に投与した。ａ）間代性の伸筋痙縮、ｂ
）持続性の伸筋痙縮を示さず、かつ試験に生き残った動
物を保護されたと考えた。
観察時間：１時間〔工ヴアレット エル、エム。
（Ｅｖｅｒｅｔｔ Ｌａｃｅ）およびリチャ、ｅ ７
／Ｌ’ｓケイ、 （Ｒｉｃｈａｒｄｓ Ｒ＊に＊ ）
ニジエイ、ファーマコル、エクスプ、チル、 （Ｊ 、
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ＊Ｅｘ、ｐ−Ｔｈｅｒ、）８１，
４０２頁（１９４４年）〕。
／Ｌ’ｓケイ、 （Ｒｉｃｈａｒｄｓ Ｒ＊に＊ ）
ニジエイ、ファーマコル、エクスプ、チル、 （Ｊ 、
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ＊Ｅｘ、ｐ−Ｔｈｅｒ、）８１，
４０２頁（１９４４年）〕。
試鹸化合物：
化合物ｒＡＪ：１−（ヒドロキシメチル）−４−（イミ
ノフェニル）−９，１０− ジメトキシ−１，６，７，１ｌｂ −テトラヒドロー２Ｈ，４Ｈ− ［：１ 、３］オキサジノ〔４・、−３−ａ〕イソキノ
リン 化合物ｒＢＪ：１−（ヒドロキシメチル）−４−（イミ
ノフェニル）−９、ｔｏ− ジェトキシ−１，６，７，１ｌｂ −テトラヒドロー２）（，４Ｈ− （１，３）チアジノ（４，３−ａ〕 インキノリン 試験結果を第１表に示す。
ノフェニル）−９，１０− ジメトキシ−１，６，７，１ｌｂ −テトラヒドロー２Ｈ，４Ｈ− ［：１ 、３］オキサジノ〔４・、−３−ａ〕イソキノ
リン 化合物ｒＢＪ：１−（ヒドロキシメチル）−４−（イミ
ノフェニル）−９、ｔｏ− ジェトキシ−１，６，７，１ｌｂ −テトラヒドロー２）（，４Ｈ− （１，３）チアジノ（４，３−ａ〕 インキノリン 試験結果を第１表に示す。
第１表
化合物 抗痙彎活性（イ）
ＭＥＳ ＭＥＴ
化合物ｒＡＪ −４０
化合物ｒＢＪ ４０
本発明に係る式（Ｉ）の化合物は、適当な酸との反応に
よって酸付加塩に転化することができる。
よって酸付加塩に転化することができる。
塩形成は、例えば、不活性有機溶剤、例えば、１〜６個
の炭素原子を有する脂肪族アルコール中で、前記溶剤中
に式（Ｉ）の化合物を溶解し、そして最初の溶液に加え
ることによって実施することができる。その後、酸付加
塩は、分離し、例えば、濾過によって反応混合物から取
シ出すことができる。
の炭素原子を有する脂肪族アルコール中で、前記溶剤中
に式（Ｉ）の化合物を溶解し、そして最初の溶液に加え
ることによって実施することができる。その後、酸付加
塩は、分離し、例えば、濾過によって反応混合物から取
シ出すことができる。
式（１）の化合物の第四級塩は、通常の１四級化の方法
によシ製造する。
によシ製造する。
所望ならば、式（Ｉ）の化合物またはその塩を、一層の
精製、例えば、再晶出に付すことができる。
精製、例えば、再晶出に付すことができる。
再結晶に用いる溶剤は、晶出させるべき化合物の溶解特
性および晶出特性に依存して選択する。
性および晶出特性に依存して選択する。
式（Ｉ）の新規化合物およびその生理学的に許容される
塩は、治療上の目的に対して製剤化することができる。
塩は、治療上の目的に対して製剤化することができる。
従って、本発明は、活性成分として最低１種の式（１）
の化合物ま、だはその生理学的に許容される塩を、医薬
担体および／または賦形剤と共に含んでいる医薬組成物
にも関する。この目的に対する通常の担体であシ非経ロ
的または経腸的投与に適する担体ならびに他の添加剤を
用いてもよい。担体として、固体化合物または液体化合
物、例えは、水、グラチン、ラクトース、澱粉、ペクチ
ン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク
、植物油、例えば、落下牛油、オリーブ油、アラビアゴ
ム、ポリアルキレングリコール、およびワセリン（商標
）を用いることができる。前記化合物を、通常の医薬製
剤として、例えば、固体の形（球状および角状の錠剤、
糖剤、カプセル剤、例工ば、硬グラチンカプセル剤）で
、または液体の形（注射可能な油性または水性の溶液ま
たは懸濁液）に製剤化することができる。固体担体の量
は、広い範囲内で変えることができるが、２５〜〜１デ
の間の量が好ましい。この組成物は、場合によシ、通常
の医薬添加剤、例えは、防腐剤、湿潤剤、浸透圧調整の
だめの塩、緩衝剤、香味物質および芳香物質をも含有し
ている。
の化合物ま、だはその生理学的に許容される塩を、医薬
担体および／または賦形剤と共に含んでいる医薬組成物
にも関する。この目的に対する通常の担体であシ非経ロ
的または経腸的投与に適する担体ならびに他の添加剤を
用いてもよい。担体として、固体化合物または液体化合
物、例えは、水、グラチン、ラクトース、澱粉、ペクチ
ン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク
、植物油、例えば、落下牛油、オリーブ油、アラビアゴ
ム、ポリアルキレングリコール、およびワセリン（商標
）を用いることができる。前記化合物を、通常の医薬製
剤として、例えば、固体の形（球状および角状の錠剤、
糖剤、カプセル剤、例工ば、硬グラチンカプセル剤）で
、または液体の形（注射可能な油性または水性の溶液ま
たは懸濁液）に製剤化することができる。固体担体の量
は、広い範囲内で変えることができるが、２５〜〜１デ
の間の量が好ましい。この組成物は、場合によシ、通常
の医薬添加剤、例えは、防腐剤、湿潤剤、浸透圧調整の
だめの塩、緩衝剤、香味物質および芳香物質をも含有し
ている。
本発明に係る組成物は、場合によシ、他の公知な活性成
分と共に式（１）の化合物を含有している。
分と共に式（１）の化合物を含有している。
単位投与量は投与経路に依存して選択する。医薬組成物
は、活性成分の溶解、ふるい分け、混合、造粒または加
圧を含む通常の方法によって製造する。次いで、得られ
た製剤を、さらに通常の処理。
は、活性成分の溶解、ふるい分け、混合、造粒または加
圧を含む通常の方法によって製造する。次いで、得られ
た製剤を、さらに通常の処理。
例えば、滅菌に付す。
本発明を、以下の限定的でない実施例によシ詳細に説明
する。
する。
実施例１
１−（ヒドロキシメチル）−４−（イミノフェニル）−
９，１０−ジメトキシ−１，６，７゜１１ｂ−テトラヒ
ドロ−２Ｈ，４Ｈ−［１，３）オキサジノ［４，３−ａ
］インキノリンの製造工程Ａ） １−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メチル〕−２−（フ
ェニルチオカルボキシアミド）−６，７−シメトキシー
１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン４．０Ｆ（
０，０１モル）に、沃化メチル４．３ｙ−（０，０３モ
ル）を加え、この反応混合物を３〜４時間放置した。過
剰の沃化メチルを蒸発させ、この反応混合物を、メチル
メルカプタンの全量が除去されるまで（４〜６時間）、
無水メタノール性水酸化カリウム３モルと共に攪拌した
。
９，１０−ジメトキシ−１，６，７゜１１ｂ−テトラヒ
ドロ−２Ｈ，４Ｈ−［１，３）オキサジノ［４，３−ａ
］インキノリンの製造工程Ａ） １−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メチル〕−２−（フ
ェニルチオカルボキシアミド）−６，７−シメトキシー
１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン４．０Ｆ（
０，０１モル）に、沃化メチル４．３ｙ−（０，０３モ
ル）を加え、この反応混合物を３〜４時間放置した。過
剰の沃化メチルを蒸発させ、この反応混合物を、メチル
メルカプタンの全量が除去されるまで（４〜６時間）、
無水メタノール性水酸化カリウム３モルと共に攪拌した
。
この反応混合物を蒸発乾個した後、少量の水を加え、分
離した結晶生成物を炉別しそして水を用いて洗浄し中性
にした。
離した結晶生成物を炉別しそして水を用いて洗浄し中性
にした。
工程Ｂ）
１−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メチル〕−２−（フ
ェニルチオカルボキシアミド）−６，７−シメトキシー
１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン４．０Ｆ（
０，０１モル）に、沃化メチル４．３５’（０，０２モ
ル）を加え、この反応混合物を３〜４時間放置した。過
剰の沃化メチルを蒸発させた後、この反応混合物を、メ
チルメルカプタンの全量が除去されるまで（４〜６時間
）、無水メタノール性水酸化カリウム３モルと共に撹拌
した。
ェニルチオカルボキシアミド）−６，７−シメトキシー
１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン４．０Ｆ（
０，０１モル）に、沃化メチル４．３５’（０，０２モ
ル）を加え、この反応混合物を３〜４時間放置した。過
剰の沃化メチルを蒸発させた後、この反応混合物を、メ
チルメルカプタンの全量が除去されるまで（４〜６時間
）、無水メタノール性水酸化カリウム３モルと共に撹拌
した。
この反応混合物を蒸発乾個し、そしてその残留物ヲ、熱
ベンゼン３９ｍを用いて５回抽出した。−緒にしたベン
ゼン相を蒸発させ、残留物を少量のエーテルで磨砕して
結晶形の所望化合物を得た。
ベンゼン３９ｍを用いて５回抽出した。−緒にしたベン
ゼン相を蒸発させ、残留物を少量のエーテルで磨砕して
結晶形の所望化合物を得た。
第１表に示した化合物は、同様な方法で、出発物質を適
当に選択することによシ製造することができる。 。
当に選択することによシ製造することができる。 。
以下余白
実施例２
１−（ヒドロキシメチル）−４−（イミノフェニル）−
９，１０−ジメトキシ−１，６，７゜１１ｂ−テトラヒ
ドロ−２Ｈ，４Ｈ−（１，３）チアジノ（４，３−ａ〕
イソキノリンの製造工程Ａ １−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メチル〕−２−（フ
ェニルチオカルがキシアミド）−６、７−シメトキシー
１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン４．０！ｉ
’（０，０１モル）を無水エタノール中塩酸の溶液２０
ｄ中で１５分間還流した。この混合物を蒸発乾個し、そ
の残渣を少量の水中に取シ、塩基を用いて中和してクロ
ロホルムにより抽出を行なった。−緒にしたクロロホル
ム抽出物を乾燥および蒸発させて、結晶形の所望のチア
ジン誘導体を得だ。
９，１０−ジメトキシ−１，６，７゜１１ｂ−テトラヒ
ドロ−２Ｈ，４Ｈ−（１，３）チアジノ（４，３−ａ〕
イソキノリンの製造工程Ａ １−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メチル〕−２−（フ
ェニルチオカルがキシアミド）−６、７−シメトキシー
１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン４．０！ｉ
’（０，０１モル）を無水エタノール中塩酸の溶液２０
ｄ中で１５分間還流した。この混合物を蒸発乾個し、そ
の残渣を少量の水中に取シ、塩基を用いて中和してクロ
ロホルムにより抽出を行なった。−緒にしたクロロホル
ム抽出物を乾燥および蒸発させて、結晶形の所望のチア
ジン誘導体を得だ。
工程Ｂ
１−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メチル〕−２−（フ
ェニルチオカルがキシアミド）−６，７−シメトキシー
１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン４．０ＰＣ
０，０１モル）を乾燥塩化水素ガス２５％を含む無水エ
タノール２０ｄ中で１５分間還流した。この混合物を蒸
発乾個し、少量の水を添加した後、炭酸水素ナトリウム
を用いて中和した。この結晶生成物を炉別し水で洗浄し
た。
ェニルチオカルがキシアミド）−６，７−シメトキシー
１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリン４．０ＰＣ
０，０１モル）を乾燥塩化水素ガス２５％を含む無水エ
タノール２０ｄ中で１５分間還流した。この混合物を蒸
発乾個し、少量の水を添加した後、炭酸水素ナトリウム
を用いて中和した。この結晶生成物を炉別し水で洗浄し
た。
第２表に示した化合物は、同様な方法で、出発物質を適
当に選択することにより製造した。
当に選択することにより製造した。
以下余白
実施例３
１−（ヒドロキシメチル）−４−（イミノフェニル）−
９，１０−ジメトキシ−１，６，７゜１１ｂ−テトラヒ
ドロ−２Ｈ，４Ｈ−（１，３］オキサジノ〔４，３−ａ
）イソキノリンの製造１−〔ビス（ヒドロキシメチル）
−メチルシー２−フエニルカルデキシアミドー６，７−
シメトキシー１．２，３．４−テトラヒドロインキノリ
ｙ３．９ Ｐ（０，０１モル）に塩化チオニルｌｏｍを
加えた後、この反応混合物を一夜間放置した。過剰の塩
化チオニルを蒸発させ、その残渣を冷却しながら少量の
水中に取シ、炭酸水素ナトリウムで中和してクロロホル
ムを用いて抽出した。このクロロホルム相を乾燥および
蒸発させて、その残渣をエタノールとエーテルとの混合
物から晶出させた。
９，１０−ジメトキシ−１，６，７゜１１ｂ−テトラヒ
ドロ−２Ｈ，４Ｈ−（１，３］オキサジノ〔４，３−ａ
）イソキノリンの製造１−〔ビス（ヒドロキシメチル）
−メチルシー２−フエニルカルデキシアミドー６，７−
シメトキシー１．２，３．４−テトラヒドロインキノリ
ｙ３．９ Ｐ（０，０１モル）に塩化チオニルｌｏｍを
加えた後、この反応混合物を一夜間放置した。過剰の塩
化チオニルを蒸発させ、その残渣を冷却しながら少量の
水中に取シ、炭酸水素ナトリウムで中和してクロロホル
ムを用いて抽出した。このクロロホルム相を乾燥および
蒸発させて、その残渣をエタノールとエーテルとの混合
物から晶出させた。
エタノールからの再晶出の後に得られた目的化合物の融
点は２０２〜２０５℃であった。収率は１７％であった
。得られた化合物の物理的および分光分析的データは、
実施例１で得られた生成物の対応するパラメータと一致
し、この２種の生成物は混合しても融点降下を与えなか
った。
点は２０２〜２０５℃であった。収率は１７％であった
。得られた化合物の物理的および分光分析的データは、
実施例１で得られた生成物の対応するパラメータと一致
し、この２種の生成物は混合しても融点降下を与えなか
った。
実施例４
１−（ヒドロキシメチル）−４−（イミノフェニル）−
９，１０−ジメトキシ−１，６，７゜１１ｂ−テトラヒ
ドロ−２Ｈ，４Ｈ−（１，３）チアジノ（４，３−ａ）
イソキノリンの製造１−（ヒドロキシメチル）−４−（
イミノフェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，６，７
゜１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ２４Ｈ−〔１，３〕オキ
サジノ〔４，ａ−ａ）イソキノリン３．６８７（０，０
１モル）を五硫化燐４．４Ｆ（０，０２モル）と十分に
均質化した。この混合物を２．５時間１５０℃に保持し
た。この溶融液を室温まで冷却した後、これを粉砕し、
１０％水酸化ナトリウム溶液２５ｄを加え、この混合物
を水で抽出した。このエーテル性の相を乾燥させ、蒸発
乾個し、その残渣をｎ−ヘキサンとエーテルとの混合物
の少量から晶出させた。ｎ−へキサンとエタノールとの
混合物からの再晶出の後に得られた所望化合物の融点は
１８７〜１９０℃であった。収率は３４チであった。
９，１０−ジメトキシ−１，６，７゜１１ｂ−テトラヒ
ドロ−２Ｈ，４Ｈ−（１，３）チアジノ（４，３−ａ）
イソキノリンの製造１−（ヒドロキシメチル）−４−（
イミノフェニル）−９，１０−ジメトキシ−１，６，７
゜１１ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ２４Ｈ−〔１，３〕オキ
サジノ〔４，ａ−ａ）イソキノリン３．６８７（０，０
１モル）を五硫化燐４．４Ｆ（０，０２モル）と十分に
均質化した。この混合物を２．５時間１５０℃に保持し
た。この溶融液を室温まで冷却した後、これを粉砕し、
１０％水酸化ナトリウム溶液２５ｄを加え、この混合物
を水で抽出した。このエーテル性の相を乾燥させ、蒸発
乾個し、その残渣をｎ−ヘキサンとエーテルとの混合物
の少量から晶出させた。ｎ−へキサンとエタノールとの
混合物からの再晶出の後に得られた所望化合物の融点は
１８７〜１９０℃であった。収率は３４チであった。
得られた化合物の物理的および分光分析的パラメータは
、実施例２に従って製造した生成物の対応するデータと
同一であった。また、それら２種の生成物を混合しても
融点降下は起ζらなかった。
、実施例２に従って製造した生成物の対応するデータと
同一であった。また、それら２種の生成物を混合しても
融点降下は起ζらなかった。
実施例５
１−（ヒドロキシメチル）−４−（イミノフェニル）−
９，１０−ジメトキシ−１，６，７゜１１ｂ−テトラヒ
ドロ−２Ｈ，４Ｈ−（１，３）チアジノ［４、３−ａ
）’イソキノリンの製造１−（ヒドロキシメチル）−４
−（イミノエチル）−９，１０−ジメトキシ−１、６、
７，ｆｉｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−（１，３）チ
アジノ〔４，吐１〕イソキノリン３．４Ｆ（０，０１モ
ル）をエタノール３（１１／中でアニリン１．８６５’
（０，０２モル）と−緒に５時間還流した。過剰のエタ
ノールおよびアニリンを蒸留して除き、エタノールから
晶出させて、融点１８７〜１８９℃の所望化合物を得た
。収率は６２％であった。
９，１０−ジメトキシ−１，６，７゜１１ｂ−テトラヒ
ドロ−２Ｈ，４Ｈ−（１，３）チアジノ［４、３−ａ
）’イソキノリンの製造１−（ヒドロキシメチル）−４
−（イミノエチル）−９，１０−ジメトキシ−１、６、
７，ｆｉｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−（１，３）チ
アジノ〔４，吐１〕イソキノリン３．４Ｆ（０，０１モ
ル）をエタノール３（１１／中でアニリン１．８６５’
（０，０２モル）と−緒に５時間還流した。過剰のエタ
ノールおよびアニリンを蒸留して除き、エタノールから
晶出させて、融点１８７〜１８９℃の所望化合物を得た
。収率は６２％であった。
得られた化合物の物理的データは、実施例２で得られた
化合物のものと同一であった。また、これら２種の化合
物を混合しても融点降下は起こらなかった。
化合物のものと同一であった。また、これら２種の化合
物を混合しても融点降下は起こらなかった。
実施例６
１−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メチル〕−６，７−
シメトキシー１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリ
ン−Ｎ−チオカルがキシアミドの製造 １−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メチル〕−６，７−
シメトキシー１．２，３．４−テトラヒドロイノキノリ
ン２．６７ｆＩ−（１０，１ミリモル）を水１０１中に
懸濁した。この懸濁液にチオシアン酸カリウム１．１６
Ｆ（０，０１２モル）を添加した後、この反応混合物
を６時間煮梯した。得られた物質を冷却し、５Ｑｍの酢
酸エチルを用いて４回抽出を行ない、−緒にした有機相
を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させそして蒸発させた。
シメトキシー１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリ
ン−Ｎ−チオカルがキシアミドの製造 １−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メチル〕−６，７−
シメトキシー１．２，３．４−テトラヒドロイノキノリ
ン２．６７ｆＩ−（１０，１ミリモル）を水１０１中に
懸濁した。この懸濁液にチオシアン酸カリウム１．１６
Ｆ（０，０１２モル）を添加した後、この反応混合物
を６時間煮梯した。得られた物質を冷却し、５Ｑｍの酢
酸エチルを用いて４回抽出を行ない、−緒にした有機相
を硫酸ナトリウムを用いて乾燥させそして蒸発させた。
この油状生成物をエーテルで磨砕して、結晶形の所望化
合物を得た。収率は３９ｑｂであった。融点：１４６〜
１４８℃（エタノール） Ｃ４５Ｈ２２Ｎ２０４Ｓ（３２６，４２）としての分析
：割算値：Ｃ％＝５５．１９．Ｈ％＝６．７９．Ｎ％＝
８．５８．Ｓ％＝９．８２実験値：Ｃ％＝５４．９１．
Ｈ％＝６．６９．Ｎ％＝８．２３．Ｓ％＝ １０．３０
実施例７ １−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メチル〕−６，７−
ジェトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−Ｎ−チオカルボキシアミドの製造 実施例６に記載の方法に従った。但し、本例の場合、対
応するジェトキシイソキノリン誘導体から出発して、所
望化合物を３５−の収率で得た。
合物を得た。収率は３９ｑｂであった。融点：１４６〜
１４８℃（エタノール） Ｃ４５Ｈ２２Ｎ２０４Ｓ（３２６，４２）としての分析
：割算値：Ｃ％＝５５．１９．Ｈ％＝６．７９．Ｎ％＝
８．５８．Ｓ％＝９．８２実験値：Ｃ％＝５４．９１．
Ｈ％＝６．６９．Ｎ％＝８．２３．Ｓ％＝ １０．３０
実施例７ １−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メチル〕−６，７−
ジェトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ン−Ｎ−チオカルボキシアミドの製造 実施例６に記載の方法に従った。但し、本例の場合、対
応するジェトキシイソキノリン誘導体から出発して、所
望化合物を３５−の収率で得た。
融点：１１５〜１１７℃（エタノール）Ｃ，、Ｈ２６Ｎ
２０４Ｓ（３５４，４６）としての分析：計算値：Ｃチ
＝５７．６０．Ｈ％＝６．８２ 、Ｎ％＝７．９０ 、
Ｓチ＝９．０５実験値：Ｃ％＝５７．１３．Ｈチー６
．３５．Ｎ％＝７．６１．Ｓ％＝ ９．５０実施例８ １−（ヒドロキシメチル）−４−イミノ−９゜１０−ジ
メトキシ−１，６，７，１ｌｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−
［１１３］オキサジノ〔４゜３−ａ〕インキノリンの製
造 実施例６に従って製造した１−〔ビス（ヒドロキシメチ
ル）−メチル）−６、７−シメトキシー１．２，３．４
−テトラヒドロイソキノリン−Ｎ−チオカルボキシアミ
ド３．２６１ｉ’（０，０１モル）を沃化メチル１．４
２ Ｆ （０，１モル）と反応させた。
２０４Ｓ（３５４，４６）としての分析：計算値：Ｃチ
＝５７．６０．Ｈ％＝６．８２ 、Ｎ％＝７．９０ 、
Ｓチ＝９．０５実験値：Ｃ％＝５７．１３．Ｈチー６
．３５．Ｎ％＝７．６１．Ｓ％＝ ９．５０実施例８ １−（ヒドロキシメチル）−４−イミノ−９゜１０−ジ
メトキシ−１，６，７，１ｌｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−
［１１３］オキサジノ〔４゜３−ａ〕インキノリンの製
造 実施例６に従って製造した１−〔ビス（ヒドロキシメチ
ル）−メチル）−６、７−シメトキシー１．２，３．４
−テトラヒドロイソキノリン−Ｎ−チオカルボキシアミ
ド３．２６１ｉ’（０，０１モル）を沃化メチル１．４
２ Ｆ （０，１モル）と反応させた。
この反応混合物を２４時間室温に放置した。過剰の沃化
メチルを蒸発させ、その残渣を３Ｎメタノール性水酸化
カリウム中で３時間、すなわち、メチルメルカプタンの
全量が除去されるまで攪拌した。次いで、メタノールを
蒸発させ、その残留物を熱ベンゼンで抽出した。溶剤を
蒸発させた後、得られた結晶生成物をジイソプロピルエ
ーテルとエタノールとの混合物から再晶出させた。
メチルを蒸発させ、その残渣を３Ｎメタノール性水酸化
カリウム中で３時間、すなわち、メチルメルカプタンの
全量が除去されるまで攪拌した。次いで、メタノールを
蒸発させ、その残留物を熱ベンゼンで抽出した。溶剤を
蒸発させた後、得られた結晶生成物をジイソプロピルエ
ーテルとエタノールとの混合物から再晶出させた。
収率：５０％
融点：１２４〜１２７℃
Ｃ１５Ｈ２ｏＮ２０４（２９２，３３）としての分析：
計算値二〇％＝６１．６３．Ｈ％＝６．８９．Ｎ％＝９
．５８実験値：Ｃ％＝６２．０３．Ｉ（％−６．０４．
Ｎ％＝８７８以下余白 実施例９ １−（ヒドロキシメチル）−９，１０−ジメトキシ−１
，６，７，１ｌｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オ
キサジノ（４，３−ａ〕インキノリン−４−オンの製造 １−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メチル〕−６，７−
シメトキシー１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリ
ン２．６７ＰＣ０，０１モル）に、水１０１中に溶解し
た炭酸水素ナトリウム０．８４ ｉ（０，０１モル）、
およびクロルギ酸エチルエステル１．０８？（０，０１
モル）を添加し、得られた混合物を攪拌下に１時間煮沸
した。冷却後、この反応混合物を１ＱＱａ！’のエーテ
ルを用いて４回抽出し、−緒にしたエーテル性の相を硫
酸ナトリウムを用いて乾燥させそして蒸発乾個した。こ
の残渣にナトリウムメチレートを添加し、これを３０分
Ｉ％＋４１２０℃に加熱した。この溶融液を５０ｍの熱
酢酸エチルで４回抽出し、次いでこれを５０ｍまで蒸発
させた。冷却後、針状結晶が沈殿した。
計算値二〇％＝６１．６３．Ｈ％＝６．８９．Ｎ％＝９
．５８実験値：Ｃ％＝６２．０３．Ｉ（％−６．０４．
Ｎ％＝８７８以下余白 実施例９ １−（ヒドロキシメチル）−９，１０−ジメトキシ−１
，６，７，１ｌｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，４］オ
キサジノ（４，３−ａ〕インキノリン−４−オンの製造 １−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メチル〕−６，７−
シメトキシー１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリ
ン２．６７ＰＣ０，０１モル）に、水１０１中に溶解し
た炭酸水素ナトリウム０．８４ ｉ（０，０１モル）、
およびクロルギ酸エチルエステル１．０８？（０，０１
モル）を添加し、得られた混合物を攪拌下に１時間煮沸
した。冷却後、この反応混合物を１ＱＱａ！’のエーテ
ルを用いて４回抽出し、−緒にしたエーテル性の相を硫
酸ナトリウムを用いて乾燥させそして蒸発乾個した。こ
の残渣にナトリウムメチレートを添加し、これを３０分
Ｉ％＋４１２０℃に加熱した。この溶融液を５０ｍの熱
酢酸エチルで４回抽出し、次いでこれを５０ｍまで蒸発
させた。冷却後、針状結晶が沈殿した。
収率：６０％
融点：１２５〜１２８℃（酢酸エチル）Ｃ，５Ｈ，９Ｎ
ｏ５（２９３，３１）としての分析：計算値：Ｃチ＝６
１．４２チ、Ｈ％＝６．５２．Ｎチ＝４．７８実験値：
Ｃチ＝６０．９６チ、Ｈチー６．４６．Ｎ％＝６．４５
実施例１０ １−（ヒドロキシメチル）−９，１０−ジェトキシ−１
，６，７，１ｌｂ−テトラヒドロ−２）（−［１，３〕
オキサジノ（４，３−ａ）イソキノリン−４−オンの製
造 実施例９に記載の方法に従った。但し、本例の場合、対
応するジェトキシ類似物から出発して表題の化合物を得
た。
ｏ５（２９３，３１）としての分析：計算値：Ｃチ＝６
１．４２チ、Ｈ％＝６．５２．Ｎチ＝４．７８実験値：
Ｃチ＝６０．９６チ、Ｈチー６．４６．Ｎ％＝６．４５
実施例１０ １−（ヒドロキシメチル）−９，１０−ジェトキシ−１
，６，７，１ｌｂ−テトラヒドロ−２）（−［１，３〕
オキサジノ（４，３−ａ）イソキノリン−４−オンの製
造 実施例９に記載の方法に従った。但し、本例の場合、対
応するジェトキシ類似物から出発して表題の化合物を得
た。
収率：５８％
融点＝１１９〜１２１℃（酢酸エチル）Ｃ１，Ｈ２３Ｎ
ｏ５（３２１，３６）としての分析：計算値： Ｃ％＝
６３．５３ 、 Ｈ％＝７．２１ 、 Ｎ％＝４．３６
実験値：Ｃ％＝６３．１０．Ｈ％＝７．０８．Ｎチ＝４
．１７実施例１１す １−（ヒドロキシメチル）−９，１０−ジメトキシ−１
，６，７，１ｌｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３）オ
キサジノ（４，３−ａ：ｌイソキノリン−４−チオンの
製造 無水クロロホルム１５０１中１−〔ビス（ヒドロキシメ
チル）−メチル）−６、７−シメトキシー１．２，３．
４−テトラヒドロイソキノリン２．６７ｉｉ’（０，０
１モル）の溶液に、無水クロロホルム１０１１／中トリ
エチルアミン２．０ｉ（０，０２モル）の溶液を加え、
そしてこの混合物に攪拌しながら水冷下にチオホスゲン
１．１５ Ｐ （０，０１モル）を滴下して加えた。こ
の反応混合物を１０分間攪拌し、次いで５チ塩酸溶液１
５ｉ／および引き続いて水を用いて洗浄して中性にした
。クロロホルム性の相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥さ
せ、そしにエーテルを加えた。所望化合物を結晶形で得
た。
ｏ５（３２１，３６）としての分析：計算値： Ｃ％＝
６３．５３ 、 Ｈ％＝７．２１ 、 Ｎ％＝４．３６
実験値：Ｃ％＝６３．１０．Ｈ％＝７．０８．Ｎチ＝４
．１７実施例１１す １−（ヒドロキシメチル）−９，１０−ジメトキシ−１
，６，７，１ｌｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３）オ
キサジノ（４，３−ａ：ｌイソキノリン−４−チオンの
製造 無水クロロホルム１５０１中１−〔ビス（ヒドロキシメ
チル）−メチル）−６、７−シメトキシー１．２，３．
４−テトラヒドロイソキノリン２．６７ｉｉ’（０，０
１モル）の溶液に、無水クロロホルム１０１１／中トリ
エチルアミン２．０ｉ（０，０２モル）の溶液を加え、
そしてこの混合物に攪拌しながら水冷下にチオホスゲン
１．１５ Ｐ （０，０１モル）を滴下して加えた。こ
の反応混合物を１０分間攪拌し、次いで５チ塩酸溶液１
５ｉ／および引き続いて水を用いて洗浄して中性にした
。クロロホルム性の相を硫酸ナトリウムを用いて乾燥さ
せ、そしにエーテルを加えた。所望化合物を結晶形で得
た。
収率：１９％
融点＝１３９〜１４１℃（エタノール／エーテル）Ｃ４
５Ｈ１，Ｎｏ４Ｓ（３０９，３７）としての分析：以下
余白 計算値：Ｃ％＝５８．２３．Ｈ％＝６．１９．Ｈ％＝４
．５３．Ｓチ＝１０．３６実験値＝Ｃ％＝５７．９６．
Ｈ％＝６．３６．Ｎ％−４，５５，Ｓチ＝１０．６０実
施例１２ １−（ヒドロキシメチル）−９，１０−ジメトキシ−１
，６，７，１ｌｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−（：１．３）
オキサジノ〔４，３−８〕イソキノリン−４−チオンの
製造 １−（ヒドロキシメチル）−９，１０−ジメトキシ−１
，６，７，１ｌｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−［：１．３］
オキザジノ（４，３−ａ：ｌイソキノリン−４−オン２
．９３ Ｐ （０，０１モル）および五硫化燐３．３３
１！−Ｃ０，０１５モル）を無水ピリジン５Ｑ＋ｍ中で
２時間煮沸した。この反応混合物を冷却して氷上に注ぎ
、５０１のクロロホルムを用いて３回抽出した。−純に
した有機相を乾燥させて、減圧下に蒸発乾個した。得ら
れた油状残渣を中性酸化アルミニウム（２）カラムに通
しだ。カラムを出た溶液を蒸発させ、得られた結晶残渣
をエタノールとエーテルとの混合物から再晶出させた。
５Ｈ１，Ｎｏ４Ｓ（３０９，３７）としての分析：以下
余白 計算値：Ｃ％＝５８．２３．Ｈ％＝６．１９．Ｈ％＝４
．５３．Ｓチ＝１０．３６実験値＝Ｃ％＝５７．９６．
Ｈ％＝６．３６．Ｎ％−４，５５，Ｓチ＝１０．６０実
施例１２ １−（ヒドロキシメチル）−９，１０−ジメトキシ−１
，６，７，１ｌｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−（：１．３）
オキサジノ〔４，３−８〕イソキノリン−４−チオンの
製造 １−（ヒドロキシメチル）−９，１０−ジメトキシ−１
，６，７，１ｌｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−［：１．３］
オキザジノ（４，３−ａ：ｌイソキノリン−４−オン２
．９３ Ｐ （０，０１モル）および五硫化燐３．３３
１！−Ｃ０，０１５モル）を無水ピリジン５Ｑ＋ｍ中で
２時間煮沸した。この反応混合物を冷却して氷上に注ぎ
、５０１のクロロホルムを用いて３回抽出した。−純に
した有機相を乾燥させて、減圧下に蒸発乾個した。得ら
れた油状残渣を中性酸化アルミニウム（２）カラムに通
しだ。カラムを出た溶液を蒸発させ、得られた結晶残渣
をエタノールとエーテルとの混合物から再晶出させた。
収率：２１％
融点：１３９〜１４１℃
得られた粗製生成物の特性は実施例１１の生成物の特性
と同一でありた。
と同一でありた。
実施例１３
沃化１−（ヒドロキシメチル）−４−（メチルチオ）−
９，１０−ジメトキシ−１＊６ｓ７＊１１ｂ−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−［１，３）オキサジノ［４，３−ａ）イソ
キノリニウムの製造２アセトン中１−（ヒドロキシメチ
ル）−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１ｌｂ−テ
トラヒトｏ −２Ｈ−（１ｙ ３ ）オキサジノ［４，
ａ−ａ）イソキノリン−４−チオン３．０９）（０，０
１モル）の溶液に沃化メチル１．９４ Ｐ Ｃ０，０２
モル）を添加した。この反応混合物を室温に２４時間放
置した。この結晶生成物を炉別し、洗浄し、アセトンと
エーテルとの混合物から再晶出させた。
９，１０−ジメトキシ−１＊６ｓ７＊１１ｂ−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−［１，３）オキサジノ［４，３−ａ）イソ
キノリニウムの製造２アセトン中１−（ヒドロキシメチ
ル）−９，１０−ジメトキシ−１，６，７，１ｌｂ−テ
トラヒトｏ −２Ｈ−（１ｙ ３ ）オキサジノ［４，
ａ−ａ）イソキノリン−４−チオン３．０９）（０，０
１モル）の溶液に沃化メチル１．９４ Ｐ Ｃ０，０２
モル）を添加した。この反応混合物を室温に２４時間放
置した。この結晶生成物を炉別し、洗浄し、アセトンと
エーテルとの混合物から再晶出させた。
収率ニア０チ（分解）
Ｃ１４”２□ｌＮ０４８（４５１，３１）としての分析
：計算値： Ｃ％＝４２．５８ 、 Ｈ％＝４．６９
、 Ｈ％＝３．１０実験値： Ｃ９Ｇ＝４３．０１ 、
Ｈシ１．１８ 、 Ｎ％−２，９７実施例１４ １−（ヒドロキシメチル）−４−（イミノフェニル）−
９，１０−ジメトキシ−１，６，７゜１１ｂ−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−［１，３：ｌオキサジノ（４，３−ＪＬ）
イソキノリンの製造エタノール中沃化１−（ヒドロキシ
メチル）−２−（メチルチオ）−９，１０−ジメトキシ
−１゜６．７，１ｌｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１：１．
３）オキサジノ（４，３−ａ〕イソキノリン４．５１ｆ
Ｆ（ｏ、ｏｉモル）の溶液にアニリン９．３ ＦＰＣ０
，１０モル）を添加し、この反応混合物を３時間煮沸し
た。冷却後、生成物を結晶形で混合物から分離した。
：計算値： Ｃ％＝４２．５８ 、 Ｈ％＝４．６９
、 Ｈ％＝３．１０実験値： Ｃ９Ｇ＝４３．０１ 、
Ｈシ１．１８ 、 Ｎ％−２，９７実施例１４ １−（ヒドロキシメチル）−４−（イミノフェニル）−
９，１０−ジメトキシ−１，６，７゜１１ｂ−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−［１，３：ｌオキサジノ（４，３−ＪＬ）
イソキノリンの製造エタノール中沃化１−（ヒドロキシ
メチル）−２−（メチルチオ）−９，１０−ジメトキシ
−１゜６．７，１ｌｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−１：１．
３）オキサジノ（４，３−ａ〕イソキノリン４．５１ｆ
Ｆ（ｏ、ｏｉモル）の溶液にアニリン９．３ ＦＰＣ０
，１０モル）を添加し、この反応混合物を３時間煮沸し
た。冷却後、生成物を結晶形で混合物から分離した。
収率：５３チ
融点；２０１〜２０３℃
得られた生成物の物理化学的特性は、実施例１および３
の各生成物の特性と同一であった。
の各生成物の特性と同一であった。
実施例１５
１−（ヒドロキシメチル）−４−（イミノフェニル）−
９，１０−ジメトキシ−１，６，７，ｌｌｂ−テトラヒ
ドロ−２）（−（１，３）オキサジノ［４，３−ａ］イ
ソキノリンの製造 ジオキサン２００１中１−（ヒドロキシメチル）−９，
１０−ジメトキシ−１，６，７，１ｌｂ−テトラヒドロ
−２Ｈ−（１，３）オキサジノ〔４゜３−ａ〕イソキノ
リン−４−チオン３．０９Ｆ（０，０１モル）の溶液に
Ｈｇ００．０１５モルを添加し、この混合物をアニリン
９．３ Ｆ （０，１モル）と反応させた。この反応混
合物を２４時間室温で放置した後、 ＨｇＳを戸別し、
溶剤および過剰のアニリンを蒸留して除いた。目的化合
物を４５−の収率で得た。
９，１０−ジメトキシ−１，６，７，ｌｌｂ−テトラヒ
ドロ−２）（−（１，３）オキサジノ［４，３−ａ］イ
ソキノリンの製造 ジオキサン２００１中１−（ヒドロキシメチル）−９，
１０−ジメトキシ−１，６，７，１ｌｂ−テトラヒドロ
−２Ｈ−（１，３）オキサジノ〔４゜３−ａ〕イソキノ
リン−４−チオン３．０９Ｆ（０，０１モル）の溶液に
Ｈｇ００．０１５モルを添加し、この混合物をアニリン
９．３ Ｆ （０，１モル）と反応させた。この反応混
合物を２４時間室温で放置した後、 ＨｇＳを戸別し、
溶剤および過剰のアニリンを蒸留して除いた。目的化合
物を４５−の収率で得た。
融点＝２０１〜２０９℃
得られた化合物は、実施例１，３および１４の生成物と
同一であった。
同一であった。
実施例１６
１−（ヒドロキシメチル）−４−（イミノフェニル）−
９，１０−ジメトキシ−１，６，７゜１ｉｂ−テトラヒ
ドロ−２Ｈ，４Ｈ−（１，３）オキサジノ（４，３−Ｉ
Ｌ）イソキノリンの製造実施例１の方法に従ったが、沃
化メチルの量を０．０１２モルに減じて用い、溶剤とし
てメタノール２０＋１ｄを用いた。さらに反応を実施例
１に記載の如くに実施した。得られた化合物の物理的お
よび分光分析的データは、実施例１によシ製造した生成
物のデータと同一であった。
９，１０−ジメトキシ−１，６，７゜１ｉｂ−テトラヒ
ドロ−２Ｈ，４Ｈ−（１，３）オキサジノ（４，３−Ｉ
Ｌ）イソキノリンの製造実施例１の方法に従ったが、沃
化メチルの量を０．０１２モルに減じて用い、溶剤とし
てメタノール２０＋１ｄを用いた。さらに反応を実施例
１に記載の如くに実施した。得られた化合物の物理的お
よび分光分析的データは、実施例１によシ製造した生成
物のデータと同一であった。
実施例１７
１−（ヒドロキシメチル）−４−（イミノメチル）−９
，１０−ジメトキシ−１，６，７゜１１ｂ−テトラヒド
ロ−２Ｈ−［１，３）チアジノ（４，３−ａ）インキノ
リンの製造この化合物は、１−〔ビス−（ヒドロキシメ
チル）−メチル） −２−（Ｎ’−メチル−チオカルが
キシアミド）−６，７−シメトキシー１．２，３゜４−
テトラヒドロイソキノリンから出発して、実施例１、工
程Ａに記載の方法に従って製造した。
，１０−ジメトキシ−１，６，７゜１１ｂ−テトラヒド
ロ−２Ｈ−［１，３）チアジノ（４，３−ａ）インキノ
リンの製造この化合物は、１−〔ビス−（ヒドロキシメ
チル）−メチル） −２−（Ｎ’−メチル−チオカルが
キシアミド）−６，７−シメトキシー１．２，３゜４−
テトラヒドロイソキノリンから出発して、実施例１、工
程Ａに記載の方法に従って製造した。
融点：１４９〜１５１℃（エタノール／エーテル）収率
：６５％ Ｃ，６Ｈ，、Ｎｏ、１９（３０８，４１）としての分析
：以下余白 計算値：Ｃチ＝６２．３１．Ｈチ＝７．２９．Ｎ％＝４
．５４実験値二〇チ＝６２．７３．Ｈ％＝７．４５．Ｎ
％＝４．１８実施例１８ １−（ヒドロキシメチル）−４−（イミノメチル）−９
，１０−ジメトキシ−１ｔ ６ 、７，１ｌｂ−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−（１，３）チアジノ（４，３−ａ）イン
キノリンの製造 エタノール中１−（ヒドロキシメチル）−４−（イミノ
フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１゜６＋７，１ｌ
ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ＣＩ、３）チアジノ（４，３
−ａ）インキノリン３．６８ン（０，０１モル）の溶液
に、メタノール中メチルアミン３．１ＰＣ０，１モル）
の２０チ溶液を加えた。
：６５％ Ｃ，６Ｈ，、Ｎｏ、１９（３０８，４１）としての分析
：以下余白 計算値：Ｃチ＝６２．３１．Ｈチ＝７．２９．Ｎ％＝４
．５４実験値二〇チ＝６２．７３．Ｈ％＝７．４５．Ｎ
％＝４．１８実施例１８ １−（ヒドロキシメチル）−４−（イミノメチル）−９
，１０−ジメトキシ−１ｔ ６ 、７，１ｌｂ−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−（１，３）チアジノ（４，３−ａ）イン
キノリンの製造 エタノール中１−（ヒドロキシメチル）−４−（イミノ
フェニル）−９，１０−ジメトキシ−１゜６＋７，１ｌ
ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ＣＩ、３）チアジノ（４，３
−ａ）インキノリン３．６８ン（０，０１モル）の溶液
に、メタノール中メチルアミン３．１ＰＣ０，１モル）
の２０チ溶液を加えた。
この混合物を封管中で７０℃に３時間保持した後、減圧
下にこれを蒸発乾個した。この油状残渣を、エーテルを
用いて磨砕することにより晶出させた。
下にこれを蒸発乾個した。この油状残渣を、エーテルを
用いて磨砕することにより晶出させた。
融点：１４９〜１５１℃（エタノール／エーテル）収率
：４５チ この生成物の物理的および分光分析的データは、実施例
１７に従ってＮ′−メチル−チオカルがキシアミドから
製造した物質のデータと同一であった。
：４５チ この生成物の物理的および分光分析的データは、実施例
１７に従ってＮ′−メチル−チオカルがキシアミドから
製造した物質のデータと同一であった。
実施例１９
１−（ヒドロキシメチル）−４−イミノ−９゜１０−ジ
メトキシ−１，６，７，ｆｌｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−
（１，３）オキサジノ〔４゜３−ａ〕イソキノリンの製
造 この化合物は、１−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メテ
ル〕−２−チオカルがキシアミド−６，７−シメトキシ
ー１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリンから、実
施例１、工程Ａに従って製造した。
メトキシ−１，６，７，ｆｌｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−
（１，３）オキサジノ〔４゜３−ａ〕イソキノリンの製
造 この化合物は、１−〔ビス（ヒドロキシメチル）−メテ
ル〕−２−チオカルがキシアミド−６，７−シメトキシ
ー１．２，３．４−テトラヒドロイソキノリンから、実
施例１、工程Ａに従って製造した。
収率：５７％
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、下記式（Ｉ）： Ｈ 〔上式中、 Ｒ１およびＲ２は、１〜６個の炭素原子を有するアルコ
キシであシ、 Ｘは、酸素または硫黄であシ、 Ｙは、＝Ｑ 、 ＝ｓ 、または＝ＮＲ基であシ、さら
に式中、Ｒ３は、水素、１〜６個の炭素原子を有するア
ルキル、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルま
たは未置換のもしくは置換したフェニルである〕 で表わされる１−〔ヒドロキシメチル）−１，６゜７．
１ｌｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−（１゜３〕オキサ
ジノ−または−チアジノ［”４．３−ａｌイソキノリン
誘導体およびその酸付加塩および第四級塩。 ２、 前記式中のＲおよびＲの双方がエトキシまたはメ
トキシを表わす、特許請求の範囲第１項記載の誘導体お
よびその酸付加塩および第四級塩。 ３．１−（ヒドロキシメチル）−４−（イミノフェニル
）−９，１０−ジメトキシ−１，６，７゜１１ｂ−テト
ラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ−［：１．３］オキサジノ（４，
３−ａ）イソキノリンおよびその酸付加塩および第四級
塩、ならびに１−（ヒドロキシメチル）−４−（イミノ
フェニル）−９゜１０−ジェトキシ−１，６，７，ｆｉ
ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｂ−（１，３］チアジノ〔
４゜３−ａ）イソキノリンおよびその酸付加塩および第
四級塩からなる群よシ選ばれる、特許請求の範囲第１項
記載の誘導体およびその酸付加塩および第四級塩。 ４、活性成分として最低１種の下記式（■）：〔上式中
、 Ｒ１およびＲは、１〜６個の炭素原子を有するアルコキ
シであシ、 Ｘは、酸素または硫黄であシ、 Ｙは、−Ｏ、＝Ｓ 、または＝ＮＲ基であシ、さらに式
中、Ｒ３は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ル、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは
未置換のもしくは置換したフェニルである〕 で表わされる１−（ヒドロキシメチル）−１，６゜７．
１ｉｂ−テトラヒドロー２Ｈ，４Ｉ（１：１，３１１オ
キサジノ−または−チアジノ［４，３−ａ］イソキノリ
ン誘導体またはその製剤上許容される塩を、医薬担体お
よび／または賦形剤と共に含む医薬組成物。 ５、下記式（Ｉ）： 〔上式中、 Ｒ１およびＲは、１〜６個の炭素原子を有するアルコキ
シであシ、 Ｘは、酸素または硫黄であシ、 Ｙは、＝ｏ、＝ｓ、または＝ＮＲ基であシ、さらに式中
、Ｒ５は、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは未
置換のもしくは置換したフェニルである〕 で表わされる１−（ヒドロキシメチル）−１，６゜７．
１ｌｂ−テトラヒドロ−２Ｈ，４Ｈ［１，３）オキサジ
ノ−または−チアジノ［４，３−８）インキノリン誘導
体およびその酸付加塩および第四級塩の製造方法であっ
て、 ａ）式中のＸが酸素であシ、Ｙが＝ＮＲ’基を表わし、
Ｈ１、Ｒ２およびＲ３が前記定義のものである式（１）
の化合物を製造するために、 ａ、） 下記式（■）： 〔上式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前記定義のものであ
る〕で表わされるビス（ヒドロキシメチル）−メチルイ
ソキノリン訪導体をアルキルノ１リドと反応させ、そし
て得られたチウロニウム塩を単離の後または単離しない
で塩基で処理するとと；さもなければ、 ＆２）下記式１） ： 〔上式中、１１ 、１２およびＲ３は前記定義のもので
ある〕で表わされるビス（ヒドロキシメチル）−メチル
−イソキノリン誘導体を脱水剤で処理するとと；または ｂ）式中のＸが硫黄であシ、Ｙが＝ＮＲ基であシ、Ｒ、
ＲおよびＲが前記定義のものである式（１）の化合物を
製造するために、式中のＢｌ 、 Ｒ２およびＲ３が前
記定義のものである式（ＩＩ）のビス（ヒドロキシメチ
ル）−メチル−イソキノリン誘導体を酸で処理するとと
；または Ｃ）式中のＸが酸素であシ、Ｙが酸素または硫黄であυ
、Ｒ１およびＲ２が前記定義のものである式（１）の化
合物を製造するために、下記式（Ｖ） ：ＯＨＯＨ 〔上式中、Ｒ１およびＲ２は前記定義のものである〕で
表わされるビス（ヒドロキシメチル）−メチル−インキ
ノリン誘導体またはその酸付加塩を、酸または塩基の存
在下または不在下に、反応性炭酸誘導体と反応させ、そ
して、所望ならば、式中のＹが酸素である得られた式（
Ｉ）の化合物を、式中のＹが硫黄を表わす対応する式（
Ｉ）の化合物に転化するとと； および、所望ならば、式中のＸが酸素であシ、ｙ 、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が変法ａ１） ｓ Ｒ２）および
Ｃ）のそれぞれにおいて定義したものである、任意の変
法ａ１） ｔ Ｒ２）およびＣ）によって製造した式（
１）の化合物を、式中のＸが硫黄であシそして他の置換
基が不変である対応するチアジノ化合物に転化するとと
； および／または、所望ならば、式中のＹが硫黄であシ、
Ｘ 、 Ｒ’およびＲ２が前記定義のものである式（Ｉ
）の化合物を、式中のＹが＝ＮＲ’基であシ、Ｒ３が前
記定義のものであシそしてＸ、ＲおよびＲ２が不変であ
る対応する式（Ｉ）の化合物に転化するとと； および／または、所望ならば、式中のＹが＝ＮＲ３基を
表わし、Ｘ 、 Ｒ’ 、 Ｒ２およびＲ５が前記定義
のものである式（１）の化合物において、Ｒ３基をＲ３
基の定義内の他の基に転化するとと；および／または、
所望ならば、式（Ｉ）の化合物をその酸付加塩または第
四級塩に転化すること、を含む製造方法。 ６、前記変法ａ 、）においてアルキルハリドとして沃
化メチルを用いる、特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７、前記変法ａ ２ ）において脱水剤として塩化チオ
ニルまたはオキシ塩化燐を用いる、特許請求の範囲第５
項記載の方法。 ８ 前記変法ｂ）におて酸として鉱酸、好ましくは塩酸
を用いる、特許請求の範囲第５項記載の方法。 ９、前記変法Ｃ）において、反応性炭酸誘導体としてク
ロルギ酸エチルエステルを用いる、特許請求の範囲第５
項記載の方法。 １０、医薬組成物の製造方法であって、下記式（■）：
〔上式中、 Ｒ１およびＲ２は、１〜６個の炭素原子を有するアルコ
キシであシ、 Ｘは、酸素または硫黄であシ、 Ｙは、＝ｏ、＝ｓ、または＝ＮＲ’基であシ、さらに式
中、Ｒは、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル
、３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルまたは未
置換のもしくは借換したフェニルである〕 で表わされる１−（ヒドロキシメチル）−１，６゜７ｔ
ｌｘｂ−テトラヒＰロー２Ｈ，４Ｈ［：１，３）オキサ
ジノ−または−チアジノ（４、３−ａ ）インキノリン
誘導体またはその製薬上許容される塩を、不活性な製薬
上許容される担体および／または稀釈剤および任意に他
の通常の医薬添加剤と混合することを含む、医薬組成物
の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU2251/1162/84 | 1984-03-23 | ||
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