TW202214609A - 抗血小板藥物及其用途 - Google Patents

Abstract

本發明係關於在抑制血小板凝集方面顯示活性之化合物及包含此等化合物之醫藥組合物，以及藉由投與此等化合物或上述醫藥組合物來治療血管疾病之方法。

Description

抗血小板藥物及其用途

本發明一般地關於在抑制血小板凝集方面顯示活性的化合物及包含此等化合物之醫藥組合物，以及藉由投與此等化合物或所述醫藥組合物來進行治療的方法。

近來，血管疾病患者之數量明顯上升。抑制血小板活化之抗血栓形成劑在預防此等疾病之發生及復發以及其治療中起重要作用。

氯吡格雷(clopidogrel)為世界範圍內已知且被廣泛使用之抗血栓形成藥，且為需要生物轉化才能變成具活性之前藥。在吸收之後，85%之氯吡格雷藉由酯酶水解成非活性羧酸。其餘15%之氯吡格雷經由肝細胞色素P450同功酶(主要為CYP2C19)進行兩步氧化過程。瞬時活性硫醇代謝物特異性地且不可逆地結合血小板P2Y12受體。

然而，氯吡格雷有許多缺點，包括抗血栓形成作用的患者間差異性及某些患者對氯吡格雷之耐藥性，此係由於不同個體之CYP2C19表現量不同所致；轉化為活性代謝物之轉化率較低且因此負載劑量較高(600 mg)；起效時間較慢(負載劑量之後2小時)；在水溶液中溶解度較低；及沒有可供用於急性治療之注射配製物；藥物-藥物相互作用等。

因此，此項技術中需要開發在抑制血小板凝集方面顯示活性而沒有上文所列之缺點的改良化合物。

本發明提供能夠抑制血小板凝集之化合物，包含此等化合物之醫藥組合物及使用上述化合物或醫藥組合物治療血管疾病之方法。

在一個方面，本發明提供一種具有式(I)之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽， 其中

表示呈Z或E構型之雙鍵； R ¹選自以下之群：氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基及雜炔基，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基及雜炔基中之各者視情況經一或多個R ^a取代； R ²為-C(O)R ^b； R ³選自以下之群：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和之環烷基、飽和或部分不飽和之雜環基、芳基及雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基、胺基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基或雜炔基取代； L選自以下之群：直鍵、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和之環烷基、飽和或部分不飽和之雜環基、芳基及雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中之各者視情況經一或多個R ^f取代； W選自以下之群：

， 其中W之*端連接至L； R ⁴選自以下之群：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和之環烷基、飽和或部分不飽和之雜環基、芳基及雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基、胺基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基或雜炔基取代； R ^a中之各者獨立地選自以下之群：氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基或-NR ^cR ^d； R ^b選自以下之群：氫、羥基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和之環烷基、飽和或部分不飽和之雜環基、芳基、雜芳基、-NR ^cR ^d及-OR ^e； R ^c及R ^d中之各者獨立地選自以下之群：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、芳基及雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、芳基及雜芳基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基或胺基取代； R ^e選自以下之群：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和之環烷基、飽和或部分不飽和之雜環基、芳基及雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基、胺基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基或雜炔基取代； R ^f中之各者獨立地選自以下之群：氫、氰基、鹵素、羥基、胺基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和之環烷基、飽和或部分不飽和之雜環基、芳基及雜芳基；或 兩個R ^f與其所連接之原子一起形成飽和或部分不飽和之環烷基或飽和或部分不飽和之雜環基，其中環烷基及雜環基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基、胺基或烷基取代； R ^g選自以下之群：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和之環烷基、飽和或部分不飽和之雜環基、芳基及雜芳基，其中氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基或胺基取代； n為0、1、2、3、4或5。

在一些實施例中，本發明提供具有選自以下之群的式的化合物：

， 或其醫藥學上可接受之鹽。

在另一方面，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。

在另一個方面，本發明提供一種用於治療有需要之個體之血管疾病的方法，其包括向上述個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本發明醫藥組合物。

在另一個方面，本發明提供一種用於抑制有需要之個體之血小板凝集的方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本發明醫藥組合物。

在另一個方面，本發明提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本發明醫藥組合物在製造用於治療血管疾病的藥劑中之用途。

在另一個方面，本發明提供一種用於治療血管疾病之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本發明醫藥組合物。

詳請參考本發明之某些實施例，其實例在附隨結構及式中得以說明。雖然本發明將結合所列舉之實施例描述，但應理解其並不意欲將本發明限於彼等實施例。相反，本發明旨在涵蓋所有可選方案、修改或等效物，上述可選方案、修改及等效物可包括在如申請專利範圍所界定的本發明之範疇內。熟習此項技術者將認識到與本文中所述之彼等方法或物質類似或等效的許多可實施本發明之方法或物質。本發明決不限於所述之方法或物質。在所併入之參考文獻及類似材料中之一或多者(包括(但不限於)所定義的術語、術語用法、上述技術等)與本申請不同或相矛盾之情況下，以本發明為準。本發明中所引用之所有參考文獻、專利、專利申請均以全文引用之方式併入本文中。

應瞭解，為清楚起見而在不同實施例之上下文中描述之本發明之某些特徵亦可組合提供於單一實施例中。相反，為簡潔起見而在單一實施例之上下文中描述之本發明之各種特徵亦可分開地或以任何適合子組合形式提供。必須指出，除非上下文另外明確規定，否則如說明書及所附申請專利範圍中所用，單數形式「一(a/an)」及「上述(the)」包括其複數形式。因此，舉例而言，提及之「化合物」包括多種化合物。

定義下文更詳細描述特定官能基及化學術語之定義。出於本發明之目的，根據元素週期表, CAS版本, 化學及物理學手冊(Handbook of Chemistry and Physics), 第75版，內封面來識別化學元素，且一般如其中所述來定義特定官能基。另外，有機化學之一般原理以及特定官能基及反應性描述於有機化學(Organic Chemistry), Thomas Sorrell, 第2版, 大學科學書籍(University Science Books), 索薩利托(Sausalito), 2006；Smith及March 馬奇高等有機化學(March's Advanced Organic Chemistry), 第6版, 約翰·威利父子公司(John Wiley & Sons, Inc.), 紐約(New York), 2007；Larock, 綜合有機轉化(Comprehensive Organic Transformations), 第3版, VCH出版公司(VCH Publishers, Inc.), 紐約，2018；Carruthers, 一些現代有機合成方法(Some Modern Methods of Organic Synthesis), 第4版, 劍橋大學出版社(Cambridge University Press), 劍橋(Cambridge), 2004中；其中每一個之全部內容以引用之方式併入本文中。

在本發明之多處，描述了連接取代基。特別地，每個連接取代基旨在包括連接取代基之正向及反向形式。例如，-NR(CR'R")-包括-NR(CR'R")-及-(CR'R")NR-兩者。在結構明確需要連接基團之情況下，關於上述基團所列舉之馬庫什變數(Markush variable)應理解為連接基團。舉例而言，若結構需要連接基團且上述變數之馬庫什組定義列舉「烷基」，則應理解，上述「烷基」表示連接伸烷基。

當連至取代基之鍵顯示為與連接環中之兩個原子之鍵交叉時，則上述取代基可鍵結於上述環上之任何原子。當所列取代基未指示上述取代基鍵結至給定式化合物之其餘部分的原子時，則上述取代基可經由上述式中之任何原子鍵結。取代基及/或變數之組合為可容許的，但僅在上述組合產生穩定化合物時。

當任何變數(例如R ⁱ)在化合物之任何成分或式中出現超過一次時，其在每次出現時之定義獨立於其在其他每次出現時之定義。因此，舉例而言，若基團顯示為經0-2個R ⁱ部分取代，則上述基團可視情況經至多兩個R ⁱ部分取代，且R ⁱ在每次出現時獨立地選自對R ⁱ的定義。而且，取代基及/或變數之組合為可容許的，但僅在上述組合產生穩定化合物時。

如本文所用，術語「C _i-j」指示碳原子數之範圍，其中i及j為整數，且碳原子數之範圍包括端點(亦即i及j)及介於其間的每個整數點，且其中j大於i。舉例而言，C _1-6指示一至六個碳原子之範圍，包含一個碳原子、兩個碳原子、三個碳原子、四個碳原子、五個碳原子及六個碳原子。在一些實施例中，術語「C _1-12」指示1至12，尤其1至10，尤其1至8，尤其1至6，尤其1至5，尤其1至4，尤其1至3或尤其1至2個碳原子。

不論作為另一術語之一部分還是獨立地使用，如本文所用，術語「烷基」均指代飽和的直鏈或支鏈烴基，其可視情況獨立地經下文所述之一或多個取代基取代。術語「C _i-j烷基」係指具有i至j個碳原子之烷基。在一些實施例中，烷基含有1至10個碳原子。在一些實施例中，烷基含有1至9個碳原子。在一些實施例中，烷基含有1至8個碳原子、1至7個碳原子、1至6個碳原子、1至5個碳原子、1至4個碳原子、1至3個碳原子或1至2個碳原子。「C _1-10烷基」之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。「C _1-6烷基」之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基等。

不論作為另一術語之一部分還是獨立地使用，如本文所用，術語「烯基」均指代具有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或支鏈烴基，其可視情況獨立地經本文所述之一或多個取代基取代，且包括具有「順」及「反」構象，或可選地，「E」及「Z」構象的基團。在一些實施例中，烯基含有2至12個碳原子。在一些實施例中，烯基含有2至11個碳原子。在一些實施例中，烯基含有2至11個碳原子、2至10個碳原子、2至9個碳原子、2至8個碳原子、2至7個碳原子、2至6個碳原子、2至5個碳原子、2至4個碳原子、2至3個碳原子，且在一些實施例中，烯基含有2個碳原子。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基(ethylenyl/vinyl)、丙烯基(烯丙基)、丁烯基、戊烯基、1-甲基-2-丁-1-烯基、5-己烯基等。

不論作為另一術語之一部分還是獨立地使用，如本文所用，術語「炔基」均指代具有至少一個碳-碳三鍵之直鏈或支鏈烴基，其可視情況獨立地經本文所述之一或多個取代基取代。在一些實施例中，炔基含有2至12個碳原子。在一些實施例中，炔基含有2至11個碳原子。在一些實施例中，炔基含有2至11個碳原子、2至10個碳原子、2至9個碳原子、2至8個碳原子、2至7個碳原子、2至6個碳原子、2至5個碳原子、2至4個碳原子、2至3個碳原子，且在一些實施例中，炔基含有2個碳原子。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。

如本文所使用，術語「胺基」係指-NH ₂基團。胺基亦可被一或多個基團取代，上述基團如烷基、芳基、羰基或其他胺基。

不論作為另一術語之一部分還是獨立地使用，如本文所用，術語「芳基」均指代具有總共5至20環成員的單環及多環環系統，其中上述系統中之至少一者環為芳族的，且其中上述系統中的每個環含有3至12個環成員。「芳基」之實例包括(但不限於)苯基、聯苯、萘基、蒽基等，其可帶有一或多個取代基。如本文所用，其中芳環與一或多個另外的環稠合的基團亦包括在術語「芳基」之範圍內。在多環環系統之情況下，僅需要一個環為芳族(例如2,3-二氫吲哚)，不過所有環均可為芳族(例如喹啉)。第二環亦可為稠合或橋接的。多環芳基之實例包括(但不限於)苯并呋喃基、茚滿基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘醯亞胺基、啡啶基或四氫萘基等。芳基可在一或多個環位置處被如上文所述的取代基取代。

不論作為另一術語之一部分還是獨立地使用，如本文所用，術語「環烷基」均指代單價非芳族、飽和或部分不飽和之單環及多環環系統，其中所有環原子均為碳，且上述環系統含有至少三個成環碳原子。在一些實施例中，環烷基可含有3至12個成環碳原子、3至10個成環碳原子、3至9個成環碳原子、3至8個成環碳原子、3至7個成環碳原子、3至6個成環碳原子、3至5個成環碳原子、4至12個成環碳原子、4至10個成環碳原子、4至9個成環碳原子、4至8個成環碳原子、4至7個成環碳原子、4至6個成環碳原子、4至5個成環碳原子。環烷基可為飽和或部分不飽和的。環烷基可被取代。在一些實施例中，環烷基可為飽和的環狀烷基。在一些實施例中，環烷基可為在其環系統中含有至少一個雙鍵或三鍵的部分不飽和之環狀烷基。在一些實施例中，環烷基可為單環或多環的。單環環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、環己基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基、環己二烯基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基及環十二烷基。多環環烷基之實例包括(但不限於)金剛烷基、降冰片烷基、茀基、螺-戊二烯基、螺[3.6]-癸基、雙環[1,1,1]戊烯基、雙環[2,2,1]庚烯基等。

如本文所用，術語「氰基」係指-CN。

如本文所用，術語「鹵素」係指選自氟(fluorine/fluoro)、氯(chlorine/chloro)、溴(bromine/bromo)及碘(iodine/iodo)的原子。

如本文所用，術語「雜原子」係指氮、氧、硫或磷，且包括氮或硫之任何氧化形式，以及鹼性氮的任何四級銨化形式(包括N-氧化物)。

如本文所用，術語「雜烯基」係指其碳原子中之至少一者被選自N、O或S之雜原子置換的烯基。雜烯基可為碳基或雜原子基(亦即，雜原子可出現在基團之中間或末端處)，且可視情況獨立地經本文所述之一或多個取代基取代。

如本文所用，術語「雜炔基」係指其碳原子中之至少一者被選自N、O或S之雜原子置換的炔基。雜炔基可為碳基或雜原子基(亦即，雜原子可出現在基團之中間或末端處)，且可視情況獨立地經本文所述之一或多個取代基取代。

不論作為另一術語之一部分還是獨立地使用，如本文所用，術語「雜芳基」均指代除碳原子之外，亦具有一或多個雜原子的芳基。雜芳基可為單環的。單環雜芳基之實例包括(但不限於)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、吲哚𠯤基、嘌呤基、萘啶基、苯并呋喃基及喋啶基。雜芳基亦包括雜芳環與一或多個芳基、環脂族基或雜環基環稠合的多環基團，其中連接基團或連接點位於雜芳環上。多環雜芳基之實例包括(但不限於)吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并[1,3]二氧雜環戊烯基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、噌啉基、酞𠯤基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹𠯤基、咔唑基、吖啶基、吩𠯤基、吩噻𠯤基、吩㗁𠯤基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基等。

如本文所用，術語「雜環基」係指飽和或部分不飽和之碳環基，其中一或多個環原子為獨立地選自氧、硫、氮、磷等之雜原子，其餘環原子為碳，其中一或多個環原子可視情況獨立地經一或多個取代基取代。在一些實施例中，雜環基為飽和的雜環基。在一些實施例中，雜環基為在其環系統中具有一或多個雙鍵的部分不飽和之雜環基。在一些實施例中，雜環基可含有碳、氮或硫的任何氧化形式及鹼性氮的任何四級銨化形式。「雜環基」亦包括其中雜環基與飽和、部分不飽和或完全不飽和(亦即，芳族)的碳環或雜環環稠合的基團。在可能之情況下，雜環基可為碳連接的或氮連接的。在一些實施例中，雜環為碳連接的。在一些實施例中，雜環為氮連接的。舉例而言，衍生自吡咯之基團可為吡咯-1-基(氮連接)或吡咯-3-基(碳連接)。此外，衍生自咪唑之基團可為咪唑-1-基(氮連接)或咪唑-3-基(碳連接)。

在一些實施例中，術語「3至12員雜環基」係指具有1至3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3至12員飽和或部分不飽和之單環或多環雜環環系統。稠合、螺及橋接環系統也包括在本定義範圍內。單環雜環基之實例包括(但不限於)氧雜環丁烷基、1,1-二側氧基硫雜環丁烷基吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、㗁唑基、噻唑基、哌啶基(piperidyl)、哌𠯤基、哌啶基(piperidinyl)、嗎啉基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、噠𠯤基、三𠯤基、吡啶酮基、嘧啶酮基、吡𠯤酮基(pyrazinonyl)、嘧啶酮基、噠𠯤酮基(pyridazonyl)、吡咯啶基、三𠯤酮基(triazinonyl)等。稠合雜環基之實例包括(但不限於)苯基稠環或吡啶基稠環，如喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、喹喔啉基、喹𠯤基、喹唑啉基、氮雜吲哚𠯤基、喋啶基、色烯基、異色烯基、吲哚基、異吲哚基、吲哚𠯤基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、咔唑基、吩𠯤基、吩噻𠯤基、啡啶基、咪唑[1,2-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、[1,2,3]三唑并[4,3-a]吡啶基等。螺雜環基之實例包括(但不限於)螺哌喃基、螺㗁𠯤基等。橋接雜環基之實例包括(但不限於)嗎啡烷基(morphanyl)、六亞甲基四胺基、3-氮雜-雙環[3.1.0]己烷、8-氮雜-雙環[3.2.1]辛烷、1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)等。

如本文所用，術語「羥基」係指-OH。

如本文所用，術語「部分不飽和之」係指包括至少一個雙鍵或三鍵之基團。術語「部分不飽和之」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但並不意欲包括芳族(亦即，完全不飽和之)部分。

如本文所用，術語「取代的」，無論前面是否有術語「視情況地」，均意指指定部分之一或多個氫被合適取代基置換。應理解，「取代」或「被取代」包括以下隱含之限制條件：上述取代與被取代的原子之容許價態一致，且取代產生穩定的或化學上可行的化合物，例如不會藉由重排、環化、消除等而自發地進行轉化的化合物。除非另外指明，否則「視情況經取代的」基團可在基團之每個可取代位置處具有合適取代基，且當任何既定結構中之多於一個位置可被多於一個選自規定基團的取代基取代時，在每一位置處取代基可為相同或不同的。熟習此項技術者應理解，適當時，取代基本身可被取代。除非具體陳述為「未被取代的」，否則提及本文中之化學部分應理解為包括被取代之變體。舉例而言，提及「芳基」或「芳基」部分隱含地包括被取代及未被取代之變體兩者。

化合物本發明提供新穎的式(I)化合物及其醫藥學上可接受之鹽，用於製造上述化合物之合成方法，含有其之醫藥組合物，以及所揭示之化合物之各種用途。

在一個方面，本發明提供一種具有式(I)之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽， 其中

表示呈Z或E構型之雙鍵； R ¹選自以下之群：氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基及雜炔基，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基及雜炔基中之各者視情況經一或多個R ^a取代； R ²為-C(O)R ^b； R ³選自以下之群：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和之環烷基、飽和或部分不飽和之雜環基、芳基及雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基、胺基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基或雜炔基取代； L選自以下之群：直鍵、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和之環烷基、飽和或部分不飽和之雜環基、芳基及雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中之各者視情況經一或多個R ^f取代； W選自以下之群：

， 其中W之*端連接至L； R ⁴選自以下之群：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和之環烷基、飽和或部分不飽和之雜環基、芳基及雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基、胺基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基或雜炔基取代； R ^a中之各者獨立地選自以下之群：氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基或-NR ^cR ^d； R ^b選自以下之群：氫、羥基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和之環烷基、飽和或部分不飽和之雜環基、芳基、雜芳基、-NR ^cR ^d及-OR ^e； R ^c及R ^d中之各者獨立地選自以下之群：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、芳基及雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、芳基及雜芳基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基或胺基取代； R ^e選自以下之群：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和之環烷基、飽和或部分不飽和之雜環基、芳基及雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基、胺基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基或雜炔基取代； R ^f中之各者獨立地選自以下之群：氫、氰基、鹵素、羥基、胺基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和之環烷基、飽和或部分不飽和之雜環基、芳基及雜芳基；或 兩個R ^f與其所連接之原子一起形成飽和或部分不飽和之環烷基或飽和或部分不飽和之雜環基，其中環烷基及雜環基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基、胺基或烷基取代； R ^g選自以下之群：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和之環烷基、飽和或部分不飽和之雜環基、芳基及雜芳基，其中氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基或胺基取代； n為0、1、2、3、4或5。

在一些實施例中，R ¹選自以下之群：氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基及雜烷基，其中烷基及雜烷基中之各者視情況經一或多個R ^a取代。

在某些實施例中，R ^a中之各者獨立地選自以下之群：鹵素、羥基、氰基及硝基。

在一些實施例中，R ¹為鹵素、氰基、羥基、胺基或視情況經一或多個R ^a取代之烷基。

在某些實施例中，R ¹為鹵素、氰基或視情況經一或多個R ^a取代之烷基。

在某些實施例中，R ¹為氟、氯、溴、氰基、甲基或三氟甲基。

在一些實施例中，n為1、2或3。在某些實施例中，n為1或2。在某些實施例中，n為1。

在一些實施例中，R ²為-C(O)R ^b，其中R ^b選自以下之群：氫、羥基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和之環烷基、飽和或部分不飽和之雜環烷基、-NR ^cR ^d及-OR ^e。

在某些實施例中，R ^c及R ^d中之各者獨立地選自以下之群：氫、烷基及烯基，其中烷基及烯基中之各者視情況經鹵素或羥基取代。

在某些實施例中，R ^e選自以下之群：烷基、烯基、雜烷基、雜烯基、芳基及雜芳基，其中烷基、烯基、雜烷基、雜烯基、芳基及雜芳基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基、胺基或烷基取代。

在一些實施例中，R ²為-C(O)R ^b，其中R ^b為氫、羥基、烷基、飽和或部分不飽和之環烷基或-OR ^e。

在某些實施例中，R ²為-C(O)R ^b，其中R ^b為飽和的環烷基或-OR ^e，且R ^e為烷基。

在某些實施例中，R ²為-C(O)R ^b，其中R ^b為飽和的C _3-6環烷基或-OR ^e，且R ^e為C _1-6烷基。

在某些實施例中，R ²為-C(O)R ^b，其中R ^b為環丙基或-OR ^e，且R ^e為甲基、乙基、正丙基或異丙基。

在一些實施例中，R ²為-C(O)-環丙基或-C(O)OCH ₃。

在一些實施例中，R ³為氫或視情況經鹵素、羥基、氰基或胺基取代之烷基。

在一些實施例中，R ³為氫。

在一些實施例中，R ³為視情況經鹵素、羥基、氰基或胺基取代之烷基。

在某些實施例中，R ³為視情況經鹵素、羥基、氰基或胺基取代之C _1-6烷基。

在某些實施例中，R ³為甲基、乙基、正丙基或異丙基。

在一些實施例中，L選自以下之群：直鍵、烷基、雜烷基、飽和或部分不飽和之環烷基和飽和或部分不飽和之雜環基，其中烷基、雜烷基、環烷基及雜環基中之各者視情況經一或多個R ^f取代。

在某些實施例中，R ^f中之各者獨立地選自以下之群：氫、鹵素、羥基、胺基、烷基及雜烷基。

在某些實施例中，兩個R ^f與其所連接之原子一起形成視情況經氰基、鹵素、羥基、胺基或烷基取代的飽和或部分不飽和之環烷基。

在一些實施例中，L為直鍵。

在一些實施例中，L為視情況經一或多個R ^f取代之烷基。

在某些實施例中，L為視情況經一或多個R ^f取代之C _1-6烷基。

在某些實施例中，L為視情況經一或多個R ^f取代之C _1-6烷基，其中R ^f中之各者獨立地選自以下之群：氫、鹵素、羥基、甲基及乙基。

在一些實施例中，L為-CH ₂-、-CH(CH ₃)-或-C(CH ₃) ₂-。

在一些實施例中，W為

。

在一些實施例中，W為

。

在一些實施例中，W為

。

在一些實施例中，W為

。

在一些實施例中，R ^g選自以下之群：氫、烷基及雜烷基，其中烷基及雜烷基中之各者視情況經鹵素、羥基、氰基或胺基取代。

在某些實施例中，W為

，其中R ^g為氫或C _1-6烷基。在某些實施例中，R ^g為氫、甲基或乙基。

在一些實施例中，R ⁴為氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基或雜炔基，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基及雜炔基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基、胺基或烷基取代。

在某些實施例中，R ⁴為氫或視情況經鹵素、羥基、氰基或胺基取代之烷基。

在某些實施例中，R ⁴為氫或視情況經鹵素、羥基、氰基或胺基取代之C _1-6烷基。

在某些實施例中，R ⁴為氫、-CH ₃、-CH ₂CH ₃、-CH(CH ₃) ₂、-C(CH ₃) ₃或-CH(CH ₃)(NH ₂)。

在一些實施例中，

為呈E構型之雙鍵。

在一些實施例中，

為呈Z構型之雙鍵。

在另一個方面，本發明提供一種具有選自以下之群的式的化合物：

， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹、R ²、R ³、R ⁴、R ^g、L及n如上文所定義。

在一些實施例中，R ¹為鹵素。在某些實施例中，R ¹為氟、氯或溴。

在一些實施例中，n為1、2或3。在某些實施例中，n為1或2。在某些實施例中，n為1。

在一些實施例中，R ²為-C(O)R ^b，其中R ^b為氫、羥基、烷基、飽和的環烷基或-OR ^e。在某些實施例中，R ²為-C(O)R ^b，其中R ^b為飽和的環烷基或-OR ^e，且R ^e為烷基。在某些實施例中，R ²為-C(O)R ^b，其中R ^b為飽和的C _3-6環烷基或-OR ^e，且R ^e為C _1-6烷基。在某些實施例中，R ²為-C(O)R ^b，其中R ^b為環丙基或-OR ^e，且R ^e為甲基、乙基、正丙基或異丙基。在某些實施例中，R ²為-C(O)-環丙基或-C(O)OCH ₃。

在一些實施例中，R ³為氫。

在一些實施例中，R ³為烷基。在某些實施例中，R ³為C _1-6烷基。在某些實施例中，R ³為甲基、乙基、正丙基或異丙基。

在一些實施例中，L為視情況經一或多個R ^f取代之烷基，上述R ^f獨立地選自氫、鹵素、羥基、甲基及乙基。在某些實施例中，L為視情況經一或多個R ^f取代之C _1-6烷基，上述R ^f獨立地選自氫、鹵素、羥基、甲基及乙基。在某些實施例中，L為-CH ₂-、-CH(CH ₃)-或-C(CH ₃) ₂-。

在一些實施例中，R ⁴為氫或視情況經鹵素、羥基、氰基或胺基取代之烷基。在某些實施例中，R ⁴為氫或視情況經鹵素、羥基、氰基或胺基取代之C _1-6烷基。在某些實施例中，R ⁴為氫、-CH ₃、-CH ₂CH ₃、-CH(CH ₃) ₂、-C(CH ₃) ₃或-CH(CH ₃)(NH ₂)。

在一些實施例中，R ^g為氫或烷基。在某些實施例中，R ^g為氫或C _1-6烷基。在某些實施例中，R ^g為氫、甲基或乙基。在某些實施例中，R ^g為氫。

在一些實施例中，

為呈E構型之雙鍵。

在一些實施例中，

為呈Z構型之雙鍵。

在另一個方面，本發明提供一種具有選自以下之群的式的化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹、R ²、R ⁴、R ^g、L及n如上文所定義。

在一些實施例中，

為呈E構型之雙鍵。

在一些實施例中，

為呈Z構型之雙鍵。

在另一個方面，本發明提供一種具有選自以下之群的式的化合物：

， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹、R ⁴、R ^g、L及n如上文所定義。

在一些實施例中，

為呈E構型之雙鍵。

在一些實施例中，

為呈Z構型之雙鍵。

在另一個方面，本發明提供一種具有選自以下之群的式的化合物：

， 或其醫藥學上可接受之鹽。

本文所提供之化合物參考通用化學式及具體化合物來進行描述。此外，本發明化合物可以許多不同形式或衍生物存在，其全部在本發明之範圍內。此等包括例如互變異構體、立體異構體、外消旋混合物、區位異構體、鹽、溶合形式、非晶形式、不同晶體形式或多晶型物。

取決於取代基選擇，本發明化合物可包含一或多個不對稱中心，且因此可以各種立體異構形式，例如對映異構體及/或非對映異構體存在。舉例而言，本文所提供之化合物可具有不對稱碳中心，且因此本文所提供之化合物可在碳不對稱中心處具有(R)或(S)立體構型。因此，本發明之化合物可呈個別對映異構體、非對映異構體或幾何異構體形式，或可呈立體異構體之混合物形式。

如本文所用，術語「對映異構體」係指化合物之為彼此的不可重疊之鏡像的兩種立體異構體。術語「非對映異構體」係指不是彼此之鏡像的一對光學異構體。非對映異構體具有不同物理特性，例如熔點、沸點、光譜特性及反應性。

當特定對映異構體為較佳時，在一些實施例中其可提供為基本上不含相對對映異構體，且亦可被稱作「光學富集」。如本文所用，「光學富集」意指化合物由顯著較大比例之一種對映異構體構成。在某些實施例中，化合物由至少約90重量%的較佳之對映異構體構成。在其他實施例中，化合物由至少約95重量%、98重量%或99重量%較佳之對映異構體構成。較佳之對映異構體可藉由熟習此項技術者已知的任何方法，例如藉由層析或結晶、藉由使用立體化學均一的起始物質進行合成或藉由立體選擇性合成自外消旋混合物中分離出來。視情況地，衍生化可在分離立體異構體之前進行。立體異構體之混合物的分離可在合成本文所提供之化合物期間在中間步驟進行或其可對最終外消旋產物進行。絕對立體化學可藉由結晶產物或結晶中間物之X射線晶體學來測定，必要時上述結晶產物或結晶中間物用含有已知構型之立體中心的試劑衍生化。替代地，絕對立體化學可藉由振動圓二色性(VCD)光譜分析來測定。參見例如，Jacques等人，對映異構體、外消旋體以及解析(Enantiomers, Racemates and Resolutions) (威立國際科學(Wiley Interscience), 紐約, 1981)；Wilen, S.H.等人，四面體(Tetrahedron) 33:2725 (1977)；Eliel, E.L. 碳化合物之立體化學(Stereochemistry of Carbon Compounds) (麥格勞-希爾(McGraw-Hill), NY, 1962)；Wilen, S.H. 解析劑及光學解析之表格(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions) 第268頁 (E.L. Eliel編, 美國諾特丹大學出版社(Univ. of Notre Dame Press), 諾特丹(Notre Dame), 印第安納州(IN) 1972)。

在一些實施例中，提供非對映異構體之混合物，例如富集有51%或更多的非對映異構體中之一種的非對映異構體之混合物，包括例如非對映異構體中之一種為60%或更多、70%或更多、80%或更多或90%或更多。

在一些實施例中，除非另外指明，否則本文所提供之化合物可具有以Z或E異構體形式存在的一或多個雙鍵。另外，本發明亦涵蓋呈基本上不含其他異構體之個別異構體形式，且替代地，呈多種異構體之混合物(例如，對映異構體之外消旋混合物)形式的化合物。

本發明化合物亦可以不同互變異構形式存在，且所有此類形式涵蓋在本發明之範圍內。術語「互變異構體」或「互變異構形式」係指可經由低能障相互轉化的不同能量之結構異構體。舉例而言，質子互變異構體(也稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移進行之相互轉化，如酮-烯醇、醯胺-亞胺酸、內醯胺-內醯亞胺、亞胺-烯胺異構化及環狀形式，其中質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置(例如1H-咪唑及3H-咪唑、1H-1,2,4-三唑、2H-1,2,4-三唑及4H-1,2,4-三唑、1H-異吲哚及2H-異吲哚以及1H-吡唑及2H-吡唑)。價互變異構體包括藉由一些成鍵電子之重排而進行之相互轉化。互變異構體可處於平衡狀態或藉由適當取代而空間鎖定成一種形態。除非另外規定，否則藉由名稱或結構識別為一種特定互變異構形式的本發明化合物意欲包括其他互變異構形式。

本發明亦意欲包括化合物中之原子的所有同位素。原子之同位素包括具有相同原子序數但質量數不同的原子。舉例而言，除非另外規定，否則本發明化合物中之氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴或碘亦意指包括其同位素，如(但不限於) ¹H、 ²H、 ³H、 ¹¹C、 ¹²C、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹⁴N、 ¹⁵N、 ¹⁶O、 ¹⁷O、 ¹⁸O、 ³¹P、 ³²P、 ³²S、 ³³S、 ³⁴S、 ³⁶S、 ¹⁷F、 ¹⁸F、 ¹⁹F、 ³⁵Cl、 ³⁷Cl、 ⁷⁹Br、 ⁸¹Br、 ¹²⁴I、 ¹²⁷I及 ¹³¹I。在一些實施例中，氫包含氕、氘及氚。在一些實施例中，碳包括 ¹²C及 ¹³C。同位素富集之式(I)化合物可在無過度實驗之情況下藉由熟習此項技術者熟知的常規技術或藉由與本文中之方案及實例中所述之方法類似的方法，使用適當的同位素富集之試劑及/或中間物來製備。

本發明化合物可被配製成醫藥學上可接受之鹽或呈醫藥學上可接受之鹽形式。除非相反地規定，否則本文所提供之化合物包括此類化合物之醫藥學上可接受之鹽。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受之」指明上述物質或組合物在化學及/或毒理學上與構成配製物之其他成分及/或用其治療的個體相容。

如本文所用，除非另外指明，否則術語「醫藥學上可接受之鹽」包括保留指定化合物之游離酸及鹼的生物有效性且在生物學上或其他方面並非不合需要之鹽。所被考慮的醫藥學上可接受之鹽形式包括(但不限於)單鹽、雙鹽、三鹽、四鹽等。醫藥學上可接受之鹽在其所投與之量及濃度下為無毒的。此類鹽之製備可藉由改變化合物之物理特徵而不妨礙其發揮其生理作用來促進藥理學使用。物理特性中的有用改變包括降低熔點以促進經黏膜投藥及增加溶解度以促進投與更高濃度的藥物。

醫藥學上可接受之鹽包括酸加成鹽，如含有以下之彼等者：硫酸鹽、氯化物、鹽酸鹽、富馬酸鹽、順丁烯二酸鹽、磷酸鹽、胺基磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、環己基胺基磺酸鹽及奎尼酸鹽(quinate)。醫藥學上可接受之鹽可由如以下之酸獲得：鹽酸、順丁烯二酸、硫酸、磷酸、胺基磺酸、乙酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己基胺基磺酸、富馬酸及奎尼酸(quinic acid)。

當存在酸性官能基(如羧酸或苯酚)時，醫藥學上可接受之鹽亦包括鹼加成鹽，如含有以下之彼等者：苯乍生(benzathine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙醇胺、三級丁胺、乙二胺、葡甲胺、普魯卡因、鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、銨、烷基胺及鋅。例如參見，雷明頓氏藥物科學(Remington's Pharmaceutical Sciences), 第19版, 馬克出版公司(Mack Publishing Co.), 賓夕法尼亞州伊斯頓(Easton, PA), 第2卷, 第1457頁, 1995; Stahl及Wermuth之「藥用鹽手冊：特性、選擇及使用(Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use)」, 威立-VCH(Wiley-VCH), 德國魏因海姆(Weinheim, Germany), 2002。此類鹽可使用適當對應鹼製備。

醫藥學上可接受之鹽可藉由標準技術製備。舉例而言，化合物之游離鹼形式可溶解於適合溶劑(如含有適當酸之水溶液或水-醇溶液)中，且隨後藉由蒸發溶液來加以分離。因此，若特定化合物為鹼，則期望的醫藥學上可接受之鹽可藉由此項技術中可用之任何適合方法製備，例如，用無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等處理游離鹼，或用有機酸，如乙酸、順丁烯二酸、丁二酸、苦杏仁酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、哌喃糖基酸(如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(如天冬胺酸或麩胺酸)、芳族酸(如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(如對甲苯磺酸或乙磺酸)等處理游離鹼。

類似地，若特定化合物為酸，則期望的醫藥學上可接受之鹽可藉由任何適合方法製備，例如，用無機鹼或有機鹼，如胺(一級胺、二級胺或三級胺)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物等處理游離酸。適合鹽之說明性實例包括衍生自胺基酸(如L-甘胺酸、L-離胺酸及L-精胺酸)、氨、一級胺、二級胺及三級胺以及環胺，如羥乙基吡咯啶、哌啶、嗎啉或哌𠯤之有機鹽；及衍生自鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰之無機鹽。

亦應理解，本發明化合物可以非溶合形式、溶合形式(例如水合形式)及固體形式(例如晶體或多晶形式)存在，且本發明意欲涵蓋所有此類形式。

如本文所用，術語「溶劑合物」或「溶合形式」係指含有化學計量或非化學計量量之溶劑的溶劑加成形式。一些化合物具有以結晶固體狀態截留固定莫耳比之溶劑分子，由此形成溶劑合物之傾向。若溶劑為水，則所形成之溶劑合物為水合物；且若溶劑為醇，則所形成之溶劑合物為醇化物。水合物由一或多個水分子與一種物質分子之組合形成，其中水保持其作為H ₂O之分子狀態。形成溶劑合物之溶劑之實例包括(但不限於)水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。

如本文所用，術語「晶體形式」、「結晶形式」、「多晶形式」及「多晶型物」可互換使用，且意指化合物(或其鹽或溶劑合物)可以不同之晶體堆積排列方式來做結晶的晶體結構，所有此等晶體結構具有相同之元素組成。不同之晶體形式通常具有不同之X射線繞射圖、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學及電學特性、穩定性及溶解性。再結晶溶劑、結晶速率、儲存溫度及其他因素可使一種晶體形式佔主導地位。化合物之結晶多晶型物可藉由在不同條件下結晶來製備。

本發明亦意欲包括化合物中之原子的所有同位素。原子之同位素包括具有相同原子序數但質量數不同的原子。舉例而言，除非另外規定，否則本發明化合物中之氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴或碘亦意指包括其同位素，如(但不限於) ¹H、 ²H、 ³H、 ¹¹C、 ¹²C、 ¹³C、 ¹⁴C、 ¹⁴N、 ¹⁵N、 ¹⁶O、 ¹⁷O、 ¹⁸O、 ³¹P、 ³²P、 ³²S、 ³³S、 ³⁴S、 ³⁶S、 ¹⁷F、 ¹⁸F、 ¹⁹F、 ³⁵Cl、 ³⁷Cl、 ⁷⁹Br、 ⁸¹Br、 ¹²⁴I、 ¹²⁷I及 ¹³¹I。在一些實施例中，氫包含氕、氘及氚。在一些實施例中，碳包括 ¹²C及 ¹³C。

化合物之合成

在實例中之合成方案中說明本文所提供之化合物(包括其醫藥學上可接受之鹽)的合成。本文所提供之化合物可使用任何已知的有機合成技術製備且可根據多種可能的合成途徑中之任一者合成，且因此，此等方案僅為說明性的且不意欲限制可用於製備本文所提供之化合物之其他可能的方法。此外，上述方案中之步驟係為了更好地說明且可在適當時改變。出於研究及可能提交給管理機構的目的來合成實例中的化合物之實施例。

用於製備本發明化合物之反應可在適合溶劑中進行，上述溶劑可由熟習有機合成技術者容易地選擇。適合溶劑可在反應進行的溫度下，例如在溶劑之凍結溫度至溶劑之沸騰溫度範圍內的溫度下基本上不與起始物質(反應物)、中間物或產物反應。指定反應可在一種溶劑或多於一種溶劑之混合物中進行。取決於特定反應步驟，用於特定反應步驟之適合溶劑可由熟習此項技術者進行選擇。

本發明化合物之製備可涉及各種化學基團之保護及脫保護。對於保護及脫保護之需求，及適當保護基之選擇可由熟習此項技術者容易地判定。保護基之化學性質可見於例如T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 有機合成中之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis), 第3版, 威立父子公司(Wiley & Sons, Inc.), 紐約(1999)；P. Kocienski, 保護基(Protecting Groups), 格奧爾格蒂梅出版社(Georg Thieme Verlag), 2003；及Peter G.M. Wuts, 格林氏有機合成中之保護基(Greene's Protective Groups in Organic Synthesis), 第5版, 威立(Wiley), 2014，上述所有文獻以全文引用之方式併入本文中。

可根據此項技術中已知的任何適合方法監測反應。例如，可藉由光譜手段，如核磁共振光譜(例如 ¹H或 ¹³C)、紅外光譜(IR)、分光光度法(例如UV-可見光)、質譜，或藉由層析法，如高效液相層析(HPLC)、液相層析-質譜(LCMS)或薄層層析(TLC)來監測產物形成。熟習此項技術者可藉由多種方法，包括高效液相層析(HPLC) (「製備型LC-MS純化：改良之化合物特異性方法最佳化(Preparative LC-MS Purification：Improved Compound Specific Method Optimization)」, Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs, 組合化學雜誌(J. Combi. Chem.), 2004, 6(6), 874-883，其以全文引用之方式併入本文中)及正相二氧化矽層析來純化化合物。

本發明之已知起始物質可藉由使用或根據此項技術中的已知方法合成，或可自商業供應商購買。除非另外指出，否則在無進一步純化之情況下使用分析級溶劑及市售試劑。

除非另外規定，否則本發明之反應均在氮氣或氬氣之正壓下或在無水溶劑中用乾燥管進行，且反應燒瓶通常裝配有橡膠隔片以用於經由注射器引入受質及試劑。玻璃器皿被烘乾及/或熱乾燥。

出於說明性目的，以下實例部分顯示用於製備本發明化合物之合成途徑以及關鍵中間物。熟習此項技術者應瞭解，可使用其他合成途徑來合成本發明化合物。儘管描繪特定起始物質及試劑，但可容易地取代其他起始物質及試劑以提供多種衍生物及/或反應條件。另外，藉由下文所述之方法製備之許多化合物可根據本發明，使用熟習此項技術者熟知的常規化學反應來進行進一步調整。

化合物之用途在一方面，本發明提供能夠抑制血小板凝集的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。因此，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用作醫學藥物，且尤其適用作各種血栓性疾病之治療劑或預防劑。

如本文所用，術語「療法」意欲具有其普通含義，亦即處置疾病，以便完全或部分地緩解其症狀中之一種、一些或全部，或糾正或抵消基本病理，從而實現有益或所需臨床結果。出於本發明之目的，有益的或所需的臨床結果包括(但不限於)：症狀之緩解、疾病程度之減輕、疾病狀態之穩定(亦即，未惡化)、疾病進展之延緩或減慢、疾病病況之改善或緩和以及緩解(部分緩解抑或完全緩解)，無論是可偵測的抑或不可偵測的。「療法」亦可意指與未接受療法之情況下的預期存活期相比，存活期延長。需要療法之情況包括已患有病況或病症之情況以及易於患上病況或病症之情況或為了預防病況或病症之情況。除非有相反之特定指示，否則術語「療法」亦涵蓋預防。術語「治療的(therapeutic)」及「治療地(therapeutically)」應按對應方式加以解釋。

術語「治療」與「療法」同義使用。類似地，術語「治療」可被視為「投與療法」，其中「療法」如本文所定義。

如本文所用，術語「預防」意欲具有其通常含義，且包括用於預防疾病發展的一級預防以及當疾病已經發展時暫時地或永久地保護患者以防疾病加劇或惡化或罹患疾病相關新症狀之二級預防。

在一些實施例中，本發明化合物可在投與之後轉化為活性硫醇代謝物。在一些實施例中，本發明化合物可在經口服投與之後轉化為活性硫醇代謝物。在一些實施例中，本發明化合物可在靜脈內注射之後轉化為活性硫醇代謝物。

對於活性硫醇代謝物之前藥，需要前藥保持穩定(對環境具有抗性)，同時在目標組織中以高轉化率轉化為活性硫醇代謝物。此外，需要前藥具有快速起效時間且因此具有低負載劑量及低副作用，在水溶液中具有高溶解度從而允許配製成用於急救及手術之注射液。

在一些實施例中，本文所提供之化合物可經由水解酶進行水解過程以形成活性硫醇代謝物。由於水解酶在腸道、肝臟及血漿中有較高體內活性及廣泛分佈，因此本文所提供之化合物可在體內以較高的轉化率及較小的患者間差異性轉化為活性硫醇代謝物，從而提供抗血小板作用的快速起效而不需要使用高負載劑量。此外，由於本文所提供之化合物之代謝由水解酶而非CYP酶介導，因此此等化合物之使用不受與其他CYP靶向藥物的潛在相互作用的限制。

在一些實施例中，本文所提供之化合物在相同劑量下顯示出比氯吡格雷更快之抗血小板作用的起效時間。在一些實施例中，本文所提供之化合物在比氯吡格雷低的劑量下顯示出少於氯吡格雷之抗血小板作用的起效時間。在一些實施例中，在劑量為氯吡格雷劑量之1/2時，本文所提供之化合物顯示出少於氯吡格雷之抗血小板作用的起效時間。在一些實施例中，在劑量為氯吡格雷劑量之1/3時，本文所提供之化合物顯示出少於氯吡格雷之抗血小板作用的起效時間。在一些實施例中，在劑量為氯吡格雷劑量之1/4時，本文所提供之化合物顯示出少於氯吡格雷之抗血小板作用的起效時間。在一些實施例中，在劑量為氯吡格雷劑量之1/5時，本文所提供之化合物顯示出少於氯吡格雷之抗血小板作用的起效時間。

在一些實施例中，在劑量為氯吡格雷劑量之1/5時，本文所提供之化合物顯示出少於120分鐘、少於110分鐘、少於100分鐘、少於90分鐘、少於80分鐘、少於70分鐘、少於60分鐘、少於50分鐘、少於40分鐘或甚至少於30分鐘之抗血小板作用的起效時間。

在一些實施例中，如在磷酸鹽緩衝液中所量測，與氯吡格雷相比，本文所提供之化合物顯示出改良之水溶解度。在一些實施例中，如在緩衝水溶液中所量測，本文所提供之化合物顯示出大於0.2 mg/ml、大於0.3 mg/ml、大於0.4 mg/ml、大於0.5 mg/ml、大於0.6 mg/ml、大於0.7 mg/ml、大於0.8 mg/ml、大於0.9 mg/ml、大於1 mg/ml或甚至更大之水溶解度。

本文所提供之化合物之改良的溶解度為擴大上述化合物在抑制血小板凝集方面的使用提供了機會。在一些實施例中，本文所提供之化合物可被配製成用於急救及手術的注射投藥。在一些實施例中，本文所提供之化合物可被配製成用於經口服投與以長期抑制血小板凝集。

在另一個方面，本發明提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療血管疾病之用途。

在另一個方面，本發明提供本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本發明醫藥組合物在製造用於治療血管疾病的藥劑中之用途。

醫藥組合物出於投與目的，在一些實施例中，本文所提供之化合物以原始化學物質形式投與或被配製成醫藥組合物。

因此，在另一個方面，提供包含一或多種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。

在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含選自式(I)至(VII)中之任一者的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含選自式(I)至(VII)中之任一者的第一化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種相同式的另外的化合物，但上述第一化合物及另外的化合物不是相同分子。

如本文所用，術語「醫藥組合物」係指含有呈適於向個體投與之形式的本發明之分子或化合物之配製物。

在一些實施例中，本發明之醫藥組合物包含治療有效量之一或多種式(I)至(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。

如本文所用，術語「治療有效量」係指治療、改善或預防鑑別出的疾病或病況或顯示出可偵測之治療或抑制作用的分子、化合物或包含上述分子或化合物之組合物的量。上述有效可藉由此項技術中已知的任何分析方法偵測。針對個體之精確有效量將取決於個體之體重、身材及健康狀況；病況之性質及程度；投藥速率；所選擇用於投與之治療劑或治療劑組合；以及處方醫師的判斷。針對指定情況的治療有效量可藉由在臨床醫師的技能及判斷內的常規實驗來測定。

在另一方面，提供包含一或多種本發明之分子或化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組合物。

如本文所用，術語「醫藥學上可接受之賦形劑」係指適用於製備通常安全無毒且在生物學上及其他方面均合乎需要的醫藥組合物之賦形劑，且包括對於獸用以及對於人類藥物使用可接受之賦形劑。如本文所用，「醫藥學上可接受之賦形劑」包括一種及多於一種此類賦形劑。術語「醫藥學上可接受之賦形劑」亦涵蓋「醫藥學上可接受之載劑」及「醫藥學上可接受之稀釋劑」。

所使用之特定賦形劑將取決於準備投與本發明化合物之手段及目的。溶劑一般基於待向哺乳動物(包括人類)投與之由熟習此項技術者公認為安全的溶劑來選擇。一般而言，安全溶劑為無毒水性溶劑，如水及可溶於或可混溶於水中的其他無毒溶劑。適合水性溶劑包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG 400、PEG 300)等及其混合物。

在一些實施例中，適合賦形劑可包括緩衝劑，如磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(如十八烷基二甲基苯甲基氯化銨；氯化六羥季銨(hexamethonium chloride)；苯紮氯銨(benzalkonium chloride)；苄索氯銨(benzethonium chloride)；苯酚、丁醇或苯甲醇；對羥基苯甲酸烷酯，如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(小於約10個殘基)多肽；蛋白質，如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，如聚乙烯吡咯啶酮；胺基酸，如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單糖、雙糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖、糊精或經取代的糊精；螯合劑，如EDTA；糖，如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇；成鹽抗衡離子，如鈉；金屬錯合物(如Zn-蛋白質錯合物)；及/或非離子界面活性劑，如TWEEN™、PLURONICS™或聚乙二醇(PEG)。

在一些實施例中，適合賦形劑可包括一或多種穩定劑、界面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、助滑劑、處理助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、調味劑及其他已知添加劑以提供藥物(亦即本發明化合物或其醫藥組合物)的最佳呈現或幫助製造藥用產品(亦即藥劑)。活性藥學成分亦可包覆在例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊中，例如分別在膠狀藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)中或粗乳液中之羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊。此類技術揭示於雷明頓氏藥物科學 第16版, Osol, A.編(1980)中。「脂質體」為包含各種類型之脂質、磷脂及/或界面活性劑的小囊泡，其適用於將藥物(如本文中所揭示之化合物及視情況選用之化療劑)遞送至哺乳動物(包括人類)。脂質體之組分通常排列成雙層形式，類似於生物膜之脂質排列。

本文所提供之醫藥組合物可呈允許將組合物向個體(包括但不限於人類)投與且配製成與預期投與途徑相容之任何形式。

針對本文所提供之醫藥組合物考慮多種途徑，且因此本文所提供之醫藥組合物可取決於預期投藥途徑以散裝或單位劑型供應。例如，對於口服、經頰及舌下投與，粉劑、懸浮液、顆粒、錠劑、丸劑、膠囊、軟膠囊及囊片作為固體劑型為可接受的，且乳液、糖漿、酏劑、懸浮液及溶液作為液體劑型為可接受的。對於注射投與，乳液及懸浮液作為液體劑型為可接受的，適於用合適溶液復原的粉劑作為固體劑型為可接受的。對於吸入投與，溶液、噴霧劑、乾粉及氣溶膠可為可接受之劑型。對於局部(包括經頰及舌下)或經皮投與，粉劑、噴霧劑、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液及貼片可為可接受之劑型。對於陰道投與，陰道栓劑、棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、泡沫劑及噴霧劑可為可接受之劑型。

組合物之單位劑型中的活性成分之量為治療有效量，且根據所涉及的特定治療而變化。如本文所用，術語「治療有效量」係指治療、改善或預防鑑別出的疾病或病況或顯示出可偵測的治療或抑制作用的分子、化合物或包含上述分子或化合物之組合物的量。上述作用可藉由此項技術中已知的任何分析方法偵測。針對個體之精確有效量將取決於個體之體重、身材及健康狀況；病況之性質及程度；投藥速率；所選擇用於投與之治療劑或治療劑組合；以及處方醫師之判斷。針對指定情況的治療有效量可藉由在臨床醫師之技能及判斷內的常規實驗來測定。

在一些實施例中，本發明之醫藥組合物可呈口服投與配製物形式。

在某些實施例中，本發明之醫藥組合物可呈錠劑配製物形式。適用於錠劑配製物之醫藥學上可接受之賦形劑包括例如惰性稀釋劑，如乳糖、碳酸鈉、磷酸鈣或碳酸鈣；成粒劑及崩解劑，如玉米澱粉或海藻酸；黏合劑，如澱粉；潤滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石；防腐劑，如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸丙酯；及抗氧化劑，如抗壞血酸。錠劑配製物可未包覆包衣或包覆包衣，以調節其崩解及後續活性成分在胃腸道內之吸收，或改良其穩定性及/或外觀，在任一種情況下，均使用此項技術中熟知的常規包衣劑及程序。

在某些實施例中，本發明之醫藥組合物可呈硬明膠膠囊形式，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或呈軟明膠膠囊形式，其中活性成分與水或油(如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。

在某些實施例中，本發明之醫藥組合物可呈水性懸浮液形式，其一般含有呈細粉狀形式之活性成分以及一或多種懸浮劑，如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑，如卵磷脂，或環氧烷與脂肪酸的縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物(例如十七亞乙基氧基十六醇)，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇之偏酯的縮合產物(如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己糖醇酸酐之偏酯的縮合產物(例如聚乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。水性懸浮液亦可含有一或多種防腐劑(如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸丙酯)、抗氧化劑(如抗壞血酸)、著色劑、調味劑及/或甜味劑(如蔗糖、糖精或阿斯巴甜)。

在某些實施例中，本發明之醫藥組合物可呈油性懸浮液形式，其通常含有於植物油(如花生油、蓖麻油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(如液體石蠟)中的懸浮活性成分。油性懸浮液亦可含有增稠劑，如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。可添加甜味劑(如上文所陳述之彼等者)及調味劑以提供適口的口服製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化劑(如抗壞血酸)來保存。

在某些實施例中，本發明之醫藥組合物可呈水包油乳液形式。油相可為植物油，如橄欖油或花生油；或礦物油，如液體石蠟；或任何此等油的混合物。適合乳化劑可為例如天然存在的膠，如阿拉伯膠或黃蓍膠；天然存在的磷脂，如大豆、卵磷脂、衍生自脂肪酸及己糖醇酸酐的酯或偏酯(例如脫水山梨糖醇單油酸酯)及上述偏酯與環氧乙烷的縮合產物(如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯)。乳液亦可含有甜味劑、調味劑及防腐劑。

在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可呈糖漿及酏劑形式，其可含有甜味劑，如甘油、丙二醇、山梨糖醇、阿斯巴甜或蔗糖；緩和劑；防腐劑；調味劑及/或著色劑。

在一些實施例中，本發明之醫藥組合物可呈注射投與配製物形式。

在某些實施例中，本發明之醫藥組合物可呈無菌可注射製劑形式，如無菌可注射水性或油性懸浮液形式。此懸浮液可根據已知技術使用上文已提及的彼等適合分散劑或潤濕劑及懸浮劑來配製。無菌可注射製劑也可為在無毒的非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，如在1,3-丁二醇中之溶液或製備為凍乾粉劑。可採用之可接受媒劑及溶劑為水、林格氏溶液(Ringer's solution)及等滲氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發性油常規上可用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可採用任何溫和的不揮發性油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。此外，如油酸等脂肪酸可同樣用於製備可注射劑。

在一些實施例中，本發明之醫藥組合物可呈吸入投與配製物形式。

在某些實施例中，本發明之醫藥組合物可呈水性及非水性(例如，於碳氟化合物推進劑中)氣溶膠形式，其含有任何合適之溶劑及視情況選用之其他化合物，如(但不限於)穩定劑、抗微生物劑、抗氧化劑、pH調節劑、界面活性劑、生物可用性調節劑及此等之組合。載劑及穩定劑隨特定化合物之要求而變化，但通常包括非離子界面活性劑(Tweens、Pluronics或聚乙二醇)、無害蛋白質(如血清白蛋白)、脫水山梨糖醇酯、油酸、卵磷脂、胺基酸(如甘胺酸)、緩衝劑、鹽、糖或糖醇。

在一些實施例中，本發明之醫藥組合物可呈局部或經皮投與配製物形式。

在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可呈乳膏、軟膏、凝膠及水性或油性溶液或懸浮液形式，其可通常藉由配製活性成分以及常規的局部可接受之賦形劑，如動物脂肪及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物獲得。

在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可以一般熟習此項技術者所熟知的經皮皮膚貼片形式配製。

除上述彼等代表性劑型以外，醫藥學上可接受之賦形劑及載劑為熟習此項技術者通常已知的，且因此包括於本發明中。此類賦形劑及載劑描述於例如「雷明頓氏藥物科學(Remingtons Pharmaceutical Sciences)」 馬克出版公司, 新澤西州(1991)，「雷明頓：藥物科學及實踐(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)」, 費城科學大學(University of the Sciences in Philadelphia)編, 第21版, LWW (2005)，上述文獻以引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，本發明之醫藥組合物可被配製成單位劑型。術語「單位劑型」係指適合以單一劑量用於人類個體及其他哺乳動物之物理離散單元，每個單元含有經過計算以與適合藥物賦形劑結合產生所期望之治療作用的預定量之活性物質。呈單位劑型之本文所提供之化合物之量將依據待治療之病況、待治療之個體(例如個體之年齡、體重及響應)、特定投與途徑、所投與之實際化合物及其相對活性以及個體症狀之嚴重程度而變化。

在一些實施例中，本發明之醫藥組合物之給藥量可在0.001-1000毫克/公斤體重/天，例如，0.001-1000毫克/公斤體重/天、0.001-900毫克/公斤體重/天、0.001-800毫克/公斤體重/天、0.001-700毫克/公斤體重/天、0.001-600毫克/公斤體重/天、0.001-500毫克/公斤體重/天、0.001-400毫克/公斤體重/天、0.001-300毫克/公斤體重/天、0.001-200毫克/公斤體重/天、0.001-100毫克/公斤體重/天、0.001-50毫克/公斤體重/天、0.001-40毫克/公斤體重/天、0.001-30毫克/公斤體重/天、0.001-20毫克/公斤體重/天、0.001-10毫克/公斤體重/天、0.001-5毫克/公斤體重/天、0.001-1毫克/公斤體重/天、0.001-0.5毫克/公斤體重/天、0.001-0.4毫克/公斤體重/天、0.001-0.3毫克/公斤體重/天、0.001-0.2毫克/公斤體重/天、0.001-0.1毫克/公斤體重/天、0.005-0.1毫克/公斤體重/天、0.01-0.1毫克/公斤體重/天、0.02-0.1毫克/公斤體重/天、0.03-0.1毫克/公斤體重/天、0.04-0.1毫克/公斤體重/天、0.05-0.1毫克/公斤體重/天、0.06-0.1毫克/公斤體重/天、0.07-0.1毫克/公斤體重/天、0.08-0.1毫克/公斤體重/天或0.09-0.1毫克/公斤體重/天之間。在一些情況下，低於前述範圍之下限的給藥量可能綽綽有餘，而在其他情況下，可採用較大劑量而不引起任何有害副作用，其條件為上述較大劑量首先分成若干小劑量以供全天投與。對於關於投與途徑及給藥方案之其他資訊，參見綜合醫藥化學(Comprehensive Medicinal Chemistry) (Corwin Hansch；編輯委員會(Editorial Board)主席)中之第5卷，第25.3章, 培格曼出版社(Pergamon Press) 1990，其以引用之方式特定地併入本文中。

在一些實施例中，本發明之醫藥組合物被配製成用於經口服投與。在一些實施例中，用於經口服投與之單位劑量含有呈以下量的一或多種本文中所提供之化合物：約1 mg至約1000 mg，例如約5 mg至約1000 mg、約10 mg至約1000 mg、約15 mg至約1000 mg、約20 mg至約1000 mg、約25 mg至約1000 mg、約30 mg至約1000 mg、約40 mg至約1000 mg、約50 mg至約1000 mg、約60 mg至約1000 mg、約70 mg至約1000 mg、約80 mg至約1000 mg、約90 mg至約1000 mg、約100 mg至約1000 mg、約200 mg to 1000 mg、約300 mg至約1000 mg、約400 mg至約1000 mg、約500 mg至約1000 mg、約1 mg to 500 mg、約10 mg至約500 mg、約50 mg至約500 mg、約100 mg至約500 mg、約200 mg至約500 mg、約300 mg至約500 mg、約400 mg至約500 mg，例如約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg等。在一些實施例中，取決於個體症狀之嚴重程度，劑量單元可每日向個體投與1至6次。

在一些實施例中，本發明之醫藥組合物被配製成用於在持續時間大於1週、大於2週、大於3週、大於1個月、大於2個月、大於3個月、大於4個月、大於5個月、大於6個月、大於7個月、大於8個月、大於9個月、大於10個月、大於11個月、大於1年或甚至更久的治療中口服投與。

在一些實施例中，本發明之醫藥組合物被配製成用於非經腸投與，例如經由靜脈內、皮下或肌肉內注射投與。在一些實施例中，用於非經腸投與之單位劑量含有一或多種本文所提供之化合物，其量為約0.1 mg至約500 mg一或多種本文所提供之化合物，例如約0.2 mg至約500 mg、約0.3 mg至約500 mg、約0.4 mg至約500 mg、約0.5 mg至約500 mg、約1 mg至約500 mg、約5 mg至約500 mg、約10 mg至約500 mg、約20 mg至約500 mg、約30 mg至約500 mg、約40 mg至約500 mg、約50 mg至約500 mg、約0.5 mg至約400 mg、約0.5 mg至約300 mg、約0.5 mg至約200 mg、約0.5 mg至約100 mg、約0.5 mg至約90 mg、約0.5 mg至約80 mg、約0.5 mg至約70 mg、約0.5 mg至約60 mg、約0.5 mg至約50 mg、約0.5 mg至約40 mg、約1 mg至約90 mg、約5 mg至約90 mg、約10 mg至約80 mg、約20 mg至約70 mg、約30 mg至約60 mg或約40 mg至約50 mg，例如約0.1 mg、約0.2 mg、約0.3 mg、約0.4 mg、約0.5 mg、約0.6 mg、約0.7 mg、約0.8 mg、約0.9 mg、約1 mg、約2 mg、約3 mg、約4 mg、約5 mg、約6 mg、約7 mg、約8 mg、約9 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg等。

在一些實施例中，旨在藉由注射投與之醫藥組合物可藉由將一或多種本發明化合物與無菌的蒸餾水、芝麻油、花生油或丙二醇水溶液合併以形成溶液來製備。在一些實施例中，醫藥組合物可包含界面活性劑或其他溶解賦形劑，其經添加以促進形成均質溶液或懸浮液。在一些實施例中，醫藥組合物可進一步包含一或多種選自以下之群的額外試劑：潤濕劑、懸浮劑、防腐劑、緩衝劑及等滲劑。

在一些實施例中，意欲藉由注射投與之醫藥組合物可用注射器投與。在一些實施例中，注射器為一次性的。在一些實施例中，注射器為可重複使用的。在一些實施例中，注射器預填充有本文所提供之醫藥組合物。

在另一個方面，亦提供一種獸用組合物，其包含一或多種本發明之分子或化合物或其醫藥學上可接受之鹽及獸用載劑。獸用載劑為適用於投與組合物之目的之物質，且可為原本呈惰性或在獸醫學領域中可接受之固體、液體或氣態物質，且與活性成分相容。此等獸用組合物可以非經腸、口服或藉由任何其他所需途徑來投與。

醫藥組合物或獸用組合物可取決於用於投與藥物之方法以多種方式包裝。舉例而言，用於分配之製品可包括其中沈積有適當形式之組合物的容器。適合容器為熟習此項技術者所熟知，且包括如瓶子(塑膠及玻璃)、藥囊、安瓿、塑膠袋、金屬筒等之材料。容器亦可包括防拆組合件以防止輕易獲取包裝之內含物。另外，容器上附有描述容器內含物之標籤。標籤亦可包括適當之警告。可使組合物包裝於單位劑量或多劑量容器(例如密封安瓿及小瓶)中，且可在一種冷凍乾燥(凍乾)條件下儲存，僅需要在使用之前即刻添加無菌液體載劑(例如水)用於注射。即用型注射溶液及懸浮液由先前所述之種類的無菌粉劑、顆粒及錠劑來製備。

在另一個方面，亦提供包含一或多種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為第一活性成分及第二活性成分的醫藥組合物。

在一些實施例中，第二活性成分具有與本文所提供之化合物互補之活性，使得其不會對彼此有不利影響。上述成分宜以有效用於預期目的之量以組合形式存在。

疾病之治療方法在另一個方面，本發明提供一種用於治療血管疾病之方法，其包括向有需要之個體投與有效量之本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物。

在一些實施例中，血管疾病選自動脈粥樣硬化血栓形成、缺血、腦卒中、腦血栓形成、動脈血栓形成、血栓性腦血管疾病、心血管疾病及血栓。

在另一個方面，本發明提供一種抑制有需要之個體之血小板凝集的方法，其包括向上述個體投與有效量之本文所提供之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物。

實例出於說明之目的，包括以下實例。然而，應理解，此等實例並不限制本發明，且僅意欲表明實踐本發明之方法。熟習此項技術者將認識到，上述之化學反應可易於適用於製備本發明之多種其他化合物，且用於製備本發明化合物之替代方法被認為在本發明之範疇內。例如，可藉由熟習此項技術者顯而易見的修飾，例如藉由適當地保護干擾基團、藉由利用除上述試劑及構建塊外的此項技術中已知的其他適合試劑及構建塊及/或藉由常規地改變反應條件，成功地合成根據本發明之非例示性化合物。或者，本文所揭示或此項技術中已知的其他反應將被認為適用於製備本發明之其他化合物。

實例 1

步驟 1. 合成 1-2

在N ₂保護下將 1-1(56.7 g，310 mmol)於DCM (500 mL)中之溶液在冰浴(T＜5℃)中攪拌。將 mCPBA (107.0 g，620 mmol)逐份添加至以上溶液中。在添加之後，在20℃下攪拌所得混合物4小時。在攪拌下將混合物倒入Na ₂S ₂O ₃(90.0 g)及NaHCO ₃(45.0 g)於水(300 mL)中之溶液中。用DCM (300 mL*2)萃取所得混合物。將合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，且加以過濾。濃縮濾液且藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc = 100/1至5/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之 1-2(67.0 g，98%產率)。

步驟 2. 合成 1-3

在室溫下，攪拌 1-2(67.0 g，337 mmol)、硫代苯甲酸(56.7 g，370 mmol)及四丁基氯化銨(4.67 g，17 mmol)於甲苯(300 mL)中之混合物20分鐘，且隨後在40℃下攪拌隔夜。隨後真空濃縮反應混合物。在攪拌下向殘餘物中添加飽和Na ₂CO ₃(400 mL)，隨後用EtOAc (400 mL*2)萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，且加以過濾。濃縮濾液且藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc = 10/1至5/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 1-3(87.5 g，77%產率)。

LC-MS [M+1-100] ⁺= 238.1

¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.97 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 4.24 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 4.17-3.81 (m, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.60 (s, 1H), 2.92 (t, J= 24.3 Hz, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.12 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 1.71 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H)。

步驟 3. 合成 1-4

向 1-3(157.0 g，467.3 mmol)於DCM (1.5 L)中之溶液中添加TBSCl (141.2 g，935 mmol)及咪唑(159.0 g，2.34 mol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，且隨後減壓濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc = 10/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 1-4(273.0 g，94%產率)。LC-MS [M+1-100] ⁺= 352.1。

步驟 4. 合成 1-5

向 1-4(263.0 g，583.1 mmol)於NH ₃/MeOH (7M，2.0 L)中之溶液中添加NaBH ₄(222 mg，5.8 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，且隨後減壓濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc = 20/1)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之 1-5(210.0 g，100%產率)。

步驟 5. 合成 1-6

在攪拌下在0℃下之N ₂下向NaBH ₄(1.1 g，28.8 mmol)於DMF (1.0 L)中之溶液中添加NaH (20.7 g，864.6 mmol)。在0℃下逐滴添加 1-5(200.0 g，576.4 mmol)，隨後在0℃下攪拌1小時。隨後，在0℃下添加氯甲基碳酸異丙酯(100.7 g，662.8 mmol)，且在室溫下攪拌所得混合物1小時。將H ₂O (1.0 L)添加至混合物中，隨後用EtOAc (1.0 L*3)萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且加以過濾。真空濃縮濾液且藉由矽膠層析(石油/EtOAc = 20/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之 1-6(135.0 g，50%產率)。

¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 5.25 (q, J= 12.0 Hz, 2H), 4.92-4.79 (m, 1H), 3.85 (d, J =58.8 Hz, 2H), 3.45 (s, 1 H), 2.97-2.74 (m, 3H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.59-1.47 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.25 (dd, J= 15.5, 4.6 Hz, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.19-0.01 (m, 6H)。

步驟 6. 合成 1-7

向 1-6(129.0 g，278.6 mmol)於THF (1.1 L)中之溶液中添加Et ₃N.3HF (135.0 g，835.9 mmol)，在回流下攪拌16小時。完成後，減壓濃縮反應混合物，且藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc = 3/1)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之 1-7(80.0 g，82%產率)。

步驟 7. 合成 1-8

向 1-7(30.0 g，86.9 mmol)於DCM (300 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin Periodinane) (72.9 g，171.9 mmol)，且在25℃下攪拌所得混合物4小時。完成後，將以上反應混合物添加至飽和Na ₂S ₂O ₃/飽和NaHCO ₃(600 mL/600 mL)之混合溶液中，隨後用EtOAc (400 mL*2)萃取。用飽和NaHCO ₃洗滌合併之有機層，經Na ₂SO ₄乾燥且加以過濾。減壓濃縮濾液且藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc = 20/1至8/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之 1-8(22.0 g，73%產率)。

步驟 8. 合成 1-9 及 1-10

在-60℃下在N ₂下向2-(二乙氧基磷醯基)乙酸三級丁酯(11.4 g，43.2 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加LiHMDS (37.4 mL，37.4 mmol)，在-60℃下攪拌30分鐘。隨後在-60℃下逐滴添加 1-8(10.0 g，28.8 mmol)，且在0至10℃下攪拌所得混合物1小時。隨後將反應混合物添加至飽和NH ₄Cl (300 mL)中，隨後用EtOAc (150 mL*2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且加以過濾。真空濃縮濾液且藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc = 60/1)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之 1-9(2.5 g，19%產率)及呈淡黃色油狀之 1-10(1.3 g，10%產率)。

1-9： ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 5.68 (s, 1H), 5.47 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.89-4.94 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.87-3.92 (m, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.17-3.19 (m, 1H), 2.15-2.16 (m, 1H), 1.87-1.90 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.29 (d, J= 4 Hz, 6H)。

1-10： ¹HNMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 5.74 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.27 (d, J= 12 Hz, 1H), 5.14 (d, J= 12 Hz, 1H), 4.85-4.89 (m, 1H), 4.25-4.26 (m, 1H), 3.93-3.94 (m, 2H), 3.15 (s, 1H), 2.01-2.04 (m, 1H), 1.85-1.88 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.28 (d, J= 4 Hz, 6H)。

步驟 9. 合成 1-11

在0℃下向 1-9(3.0 g，6.7 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TFA (10 mL)，隨後在0℃下攪拌反應物30分鐘。完成後，將反應混合物添加至飽和NaHCO ₃溶液(100 mL)中，隨後用DCM (100 mL)萃取。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，且加以過濾。減壓濃縮濾液，得到呈黃色油狀之粗 1-11(3.0 g，＞100%產率)，其無需進一步純化即用於下一步驟。LC-MS [M+1] ⁺= 346.1

步驟 10. 合成 1-13

向 1-11(3.0 g，粗物質)於CH ₃CN (15 mL)中之溶液中添加 1-12(2.6 g，6.7 mmol)及KHCO ₃(1.35 g，13.5 mmol)。在40℃下攪拌所得混合物2小時。完成後，減壓濃縮反應混合物且藉由逆相管柱層析(C18，CH ₃CN/H ₂O = 80/20)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 1-13(1.8 g，51%產率)。LC-MS [M+1] ⁺= 528.2。

步驟 11. 合成 1a

在室溫下攪拌 1-13(1.8 g，3.4 mmol)於TFA (10 mL)中之溶液30分鐘。完成後，將反應混合物添加至飽和NaHCO ₃溶液(100 mL)中，隨後用EtOAc (100 mL*3)萃取。合併之有機層用飽和NaHCO ₃洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且加以過濾。減壓濃縮濾液且藉由逆相管柱層析(C18，CH ₃CN/H ₂O = 80/20)純化殘餘物，得到 1a(550 mg，34%產率)。LC-MS [M+1] ⁺= 472.1

¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.59 (s, 1H), 7.38 (d, J= 4 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 5.22 (dd, J= 12.2, 2.6 Hz, 1H), 5.00-4.83 (m, 3H), 4.50 (dd, J= 66.2, 11.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.70 (d, J= 4.9 Hz, 3H), 3.52 (dd, J= 37.9, 12.9 Hz, 1H), 2.92-2.64 (m, 2H), 2.45-2.30 (m, 1 H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.30 (d, J= 6.2 Hz, 6H)。

步驟 12. 合成 1-14

在0℃下向 1-10(1.8 g，4.0 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (5 mL)，在0℃下攪拌1小時。完成後，將反應混合物添加至飽和NaHCO ₃溶液(100 mL)中，隨後用DCM (100 mL*3)萃取。將合併之有機層經Na ₂SO ₄乾燥，且加以過濾。減壓濃縮濾液，得到呈黃色油狀之粗 1-14(2.0 g，＞100%產率)，其無需進一步純化即用於下一步驟。LC-MS [M+1] ⁺= 346.1

步驟 13. 合成 1-15

向 1-14(2.0 g，粗物質)於CH ₃CN(20 mL)中之溶液中添加 1-12(1.5 g，4.0 mmol)及KHCO ₃(800 mg，8.0 mmol)。在40℃下攪拌所得混合物2小時，且隨後減壓濃縮。藉由逆相管柱層析(C18，CH ₃CN/H ₂O =80/20)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 1-15(500 mg，24%產率)。LC-MS [M+1] ⁺= 528.2

步驟 14. 合成 1b

在0℃下向 1-15(500 mg，0.95 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)，在0℃下攪拌30分鐘。完成後，將反應物添加至飽和NaHCO ₃溶液(30 mL)中，隨後用EtOAc (30 mL*3)萃取。合併之有機層用飽和NaHCO ₃洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且加以過濾。減壓濃縮濾液，且藉由逆相管柱層析(C18，CH ₃CN/H ₂O = 80/20)，之後藉由prep-HPLC (流動相：A(H ₂O)/B(MeCN)；比率範圍：A/B (80%/20%)至A/B (55%/45%) (10分鐘)以及至A/B (20%/80%) (35分鐘)；峰之Rt：(B之67%)；V =80毫升/分鐘，波長214 nm)，及prep-TLC (DCM/MeOH = 10/1)純化殘餘物，得到 1b(50 mg，11%產率)。

LC-MS [M+1] ⁺= 472.1

¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.58 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.27 (s, 2H), 5.77-5.65 (m, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.25 (dd, J= 12.0, 6.3 Hz, 1H), 5.19-5.11 (m, 1H), 4.92-4.83 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.70 (d, J= 4.6 Hz, 3H), 3.52 (dd, J= 34.3, 12.2 Hz, 1H), 3.19 (d, J= 12.9 Hz, 0.5H), 2.98 (d, J= 12.5 Hz, 0.5H), 2.90-2.84 (m, 0.5 H), 2.78-2.61 (m, 1.5 H), 2.31-2.16 (m, 1 H), 1.97-1.82 (m, 1H), 1.28 (d, J= 5.4 Hz, 6H)。

實例 2

步驟 1. 合成 2-2 及 2-3

在-60℃下在N ₂下向2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(20.6 g，86.5 mmol)於THF (300 mL)中之溶液中添加KHMDS (75 mL，74.9 mmol)，在-60℃下攪拌1小時。隨後在-60℃下逐滴添加 2-1(20.0 g，57.6 mmol)，且在-10℃下攪拌所得混合物0.5小時。隨後將反應混合物添加至飽和NH ₄Cl (1000 mL)中。用EtOAc (500 mL*2)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且加以過濾。真空濃縮濾液且藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc= 60/1)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之 2-3(7.5 g，30%產率)及呈淡黃色油狀之 2-2(4.5 g，18%產率)。

2-2： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 5.76 (s, 1H), 5.50 (d, J= 15.8 Hz, 1H), 5.23 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 4.97-4.83 (m, 2H), 4.23-4.06 (m, 3H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.91-3.77 (m, 2H), 3.28-3.12 (m, H,), 2.23- 2.10 (m, 1H), 1.88 (dd, J= 23.1, 11.5 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.31-1.24 (m, 9 H)。

2-3： ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 5.83 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.28 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 5.16 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 4.94-4.82 (m, 1H), 4.32-4.09 (m, 3H), 4.03-3.85 (m, 2H), 3.23-3.05 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.89 (dd, J= 14.2, 1.9 Hz, 1H), 1.44 (s, 10H), 1.31-1.23 (m, 10H)。

步驟 2. 合成 2-4

在0℃下向 2-3(3.0 g，7.2 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TFA(9 mL)，在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。完成後，將所得混合物添加至飽和NaHCO ₃溶液(200 mL)中。隨後用DCM(200 mL)萃取所得混合物。經Na ₂SO ₄乾燥有機層且加以過濾。減壓濃縮濾液，得到呈黃色油狀之粗 2-4(3.0 g，＞100%產率)，其無需進一步純化即用於下一步驟。

LC-MS [M+1-100] ⁺= 318.1

步驟 3. 合成 2a

向 2-4(3.0 g，粗物質)於CH ₃CN (15 mL)中之溶液中添加 1-12(2.8 g，7.2 mmol)及KHCO ₃(1.4 g，14.4 mmol)。在40℃下攪拌所得混合物1小時。完成後，減壓濃縮反應混合物且藉由逆相管柱層析(C18，CH ₃CN/H ₂O = 80/20)純化殘餘物，得到 2a(1.7 g，47%產率)。

LC-MS [M+1] ⁺= 500.1

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.66-7.52 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 7.25 (s, 2H), 5.80 (s, 1H), 5.22 (d, J= 12.2 Hz, 1H), 4.97-4.79 (m, 3H), 4.49 (dd, J= 63.7, 12.8 Hz, 1H), 4.18-3.99 (m, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.71 (d, J= 7.6 Hz, 3H), 3.47 (dd, J= 38.1, 13.2 Hz, 1H), 2.72 (dd, J= 45.3, 17.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 1H), 1.87 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 1.30 (d, J= 6.1 Hz, 6H), 1.24 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。

步驟 4. 合成 2-5

在0℃下向 2-2(100 mg，0.26 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (0.6 mL)，在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。完成後，將反應混合物添加至飽和NaHCO ₃溶液(20 mL)中。隨後用DCM (20 mL)萃取所得混合物。將有機層經Na ₂SO ₄乾燥，且加以過濾。減壓濃縮濾液，得到呈黃色油狀之粗 2-5(120.0 mg，＞100%產率)，其無需進一步純化即用於下一步驟。

LC-MS [M+1-100] ⁺= 318.1

步驟 5. 合成 2b

向 2-5(120.0 mg，粗物質)於CH ₃CN (3 mL)中之溶液中添加 1-12(88 mg，0.23 mmol)及KHCO ₃(92 mg，0.92 mmol)。在40℃下攪拌所得混合物1小時。完成後，減壓濃縮反應混合物且藉由逆相管柱層析(C18，CH ₃CN/H ₂O = 80/20)純化殘餘物，得到 2b(23 mg，20%產率)。

LC-MS [M+1] ⁺= 500.1。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.59 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 5.74 (s, 0.5H), 5.61 (s, 0.5H), 5.43 (s, 1H), 5.25 (dd, J= 11.9, 5.4 Hz, 1H), 5.15 (dd, J= 11.9, 4.6 Hz, 1H), 4.93-4.81 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.23-4.06 (m, 2H), 3.69 (d, J= 3.9 Hz, 3H), 3.51 (d, J= 11.9 Hz, 0.5H), 3.42 (d, J= 12.1 Hz, 0.5H), 3.14 (d, J= 12.3 Hz, 0.5H), 2.97-2.80 (m, 1H), 2.77-2.67 (m, 0.5H), 2.63 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 2.31-2.10 (m, 1H), 1.88 (dd, J= 21.5, 15.1 Hz, 1H), 1.26 (s, 9H)。

實例 3

步驟 1. 合成 3-3

在16℃下攪拌 3-2(79.98 g，0.64 mol)及KI (142.76 g，0.86 mol)於丙酮(1.5 L)中之溶液16小時。其後，減壓濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DMF(1.5 L)中，且向以上溶液中添加 3-1(150.0 g，0.43 mol)及K ₂CO ₃(88.32 g，0.64 mol)。添加之後，在16℃下攪拌混合物2小時。將反應物用水(3 L)稀釋且藉由EtOAc (1 L*3)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc = 20/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之 3-3(79.0 g，28%產率)。

¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 5.36-5.25 (m, 2H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.52-3.41 (m, 1H), 2.98-2.84 (m, 2H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.12 (s, 6H)。

步驟 2. 合成 3-4

在攪拌下使 3-3(79.0 g，0.18 mol)及Et ₃N.3HF (90.4 g，0.54 mol)於THF (800 mL)中之溶液回流16小時。冷卻至室溫之後，減壓濃縮反應混合物。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc =3/1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之 3-4(41.0 g，68%產率)。

步驟 3. 合成 3-5

在20℃下向 3-4(41.0 g，0.12 mol)於DCM (500 mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁(64.9 g，0.15 mol)。添加之後，在20℃下攪拌混合物30分鐘。用飽和Na ₂SO ₃水溶液(500 mL)、飽和NaHCO ₃水溶液(500 mL*2)及鹽水洗滌所得混合物。將有機層分離，經Na ₂SO ₄乾燥且加以過濾。真空濃縮濾液且藉由矽膠層析(石油/EtOAc =3/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之 3-5(37.0 g，92%產率)。

步驟 4. 合成 3-7-Z 及 3-7-E

在-60℃下在N ₂環境中向 3-6(37.9 g，0.15 mol)於無水THF (500 mL)中之溶液中添加LiHMDS (151 mL，0.15 mol)。將所得混合物在-60℃下攪拌30分鐘，之後在-60℃下逐滴添加 3-5(37.0 g，0.11 mol)。使反應混合物升溫至0℃且在0至10℃下攪拌1小時。隨後將所得混合物添加至飽和NH ₄Cl (100 mL，水溶液)中，且用EtOAc(500 mL*2)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且加以過濾。真空濃縮濾液且藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc = 50/1)純化殘餘物，得到 3-7-Z(7.0 g，14%產率)及 3-7-E(14 g，28%產率)。

3-7-Z ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 5.76 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.32 (d, J= 12 Hz, 1H), 5.17 (d, J= 12 Hz, 1H), 4.32-3.87 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.24-3.03 (m, 1H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。

3-7-E ¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 5.68 (s, 1H), 5.52-5.43 (s, 1H), 5.26 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 4.96 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.97-3.85 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.27-3.13 (m, 1H), 2.21-2.09 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.43 (s, 9H)。

步驟 5. 合成 3-8

在20℃下攪拌 3-7-Z(5.5 g，13.2 mmol)及TsOH.H ₂O (5.0 g，26.4 mmol)於DCM (60 mL)中之溶液16小時。其後，用飽和NaHCO ₃水溶液(100 mL)稀釋反應混合物且藉由DCM (50 mL*2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且加以過濾。真空濃縮濾液，得到呈黃色油狀之 3-8(3 g，71%產率)，其無需進一步純化即用於下一步驟。LC-MS [M+1] ⁺= 318.1

步驟 6 ：合成 3-10

向 3-8(3.0 g，9.4 mmol)於CH ₃CN(10 mL)中之溶液中添加 3-9(3.6 g，9.4 mmol)及KHCO ₃(2.8 g，28.2 mmol)。在40℃下攪拌所得混合物4小時。完成後，減壓濃縮反應混合物且藉由逆相管柱層析(C18，CH ₃CN/H ₂O = 90/10)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之 3-10(2.5 g，53%產率)。LC-MS [M+1] ⁺= 500.2

步驟 7. 合成 3

向 3-10(2.5 g，5.0 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TFA (5 mL)，在20℃下攪拌1小時。完成後，將反應物添加至飽和NaHCO ₃水溶液(50 mL)中，且用DCM (50 mL*3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且加以過濾。減壓濃縮濾液且藉由Prep-TLC (DCM/MeOH = 10/1)純化殘餘物，得到 3(800 mg，36%產率)。LC-MS [M+1] ⁺= 444.1。

¹H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.60-7.54 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 5.77 (s, 0.5H), 5.65 (s, 0.5H), 5.43-5.37 (m, 1H), 5.30-5.23 (m, 1H), 5.19-5.12 (m, 1H), 4.81-4.77 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 3.54 (d, J= 12.4 Hz, 0.5H), 3.45 (d, J= 12.4 Hz, 0.5H), 3.17 (d, J= 12.4 Hz, 0.5H), 2.96 (d, J= 12.4 Hz, 0.5H), 2.85 (d, J= 12.0 Hz, 0.5H), 2.73 (d, J= 12.0 Hz, 0.5H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.30-2.13 (m, 1H), 2.02-1.82 (m, 1H)。

實例 4

步驟 1. 合成 4-2

在20℃下攪拌 4-1(64 g，0.43 mol)及KI(96.3 g，0.86 mol)於丙酮(0.8 L)中之溶液3小時。減壓濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於DMF(1 L)中。向以上溶液中添加 1-5(150.0 g，0.43 mol)及K ₂CO ₃(120 g，0.864 mol)。在添加後，在20℃下攪拌所得混合物2小時。將反應物用水(2 L)稀釋且藉由EtOAc (600 L*2)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到呈深色油狀之 4-2(250 g，100%產率)，其無需進一步純化即用於下一步驟。

步驟 2. 合成 4-3

在40℃下攪拌 4-2(250 g，0.43 mol)及Et ₃N.3HF (210 g，1.296 mol)於THF(1 L)中之溶液持續16小時。減壓濃縮所得混合物且用EA (1.5 L)稀釋殘餘物。用鹽水(500 ml*2)洗滌所形成之溶液且分離有機層，經Na ₂SO ₄乾燥且減壓濃縮。藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc =3/1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之 4-3(108 g，73%產率)。LC-MS [M+1] ⁺-100= 246.2。

¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.19 (d, J= 12.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.52 (d, J= 15.2 Hz, 2H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 1.63 - 1.49 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。

步驟 3. 合成 4-4

在20℃下向 4-3(108 g，0.313 mol)於DCM (1 L)中之溶液中添加戴斯-馬丁(159 g，0.375 mol)。添加之後，在20℃下攪拌所得混合物30分鐘。用飽和Na ₂S ₂O ₃溶液(1 L)、飽和NaHCO ₃溶液(1L*2)、鹽水洗滌反應混合物，經Na ₂SO ₄乾燥且真空濃縮。藉由矽膠層析(石油/EtOAc =3/1)純化殘餘物，得到呈橙色油狀之 4-4(80.0 g，74.5%產率)。LC-MS [M+1] ⁺+Na=366.1。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 4.29 (d, J= 17.9 Hz, 1H), 4.16 (d, J= 18.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.48 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 3.27 (s, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.09 - 2.04 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)。

步驟 4. 合成 4-6-Z 及 4-6-E

在-60℃下N ₂環境中，向 4-5(77 g，0.302 mol)於無水THF (800 mL)中之溶液中添加LiHMDS (303 mL，0.303 mol)。在-60℃下攪拌反應混合物30分鐘，之後在-60℃下逐滴添加 4-4(80 g，0.233 mol)。在0至10℃下攪拌所得混合物1小時。隨後將反應混合物添加至飽和NH ₄Cl溶液(800 mL)中，且用EtOAc (700 mL*2)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且加以過濾。真空濃縮濾液且藉由矽膠層析(石油醚/EtOAc = 20/1)純化殘餘物，得到呈淡橙色油狀之 4-6-Z(12 g，9%產率)及呈灰白色固體狀之 4-6-E(15 g，11%產率)。LC-MS [M+1] ⁺+23= 464.2。

4-6-Z ¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 5.74 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.07 - 3.83 (s, 2H), 3.68 (d, J= 15.1 Hz, 1H), 3.44 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 3.25 - 3.10 (m,1H), 2.09 (s, 3H), 2.02 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 1.85 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 1.54 - 1.32 (m, 18H)。

4-6-E ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.59 (s, 1H), 5.49 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 4.00 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 3.95- 3.80 (m, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.40 - 3.14 (m, 3H), 2.21- 2.11 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.89 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 1.52- 1.42 (m,18H)。

步驟 5 ： CG-0246-07

在20℃下攪拌 4-6-Z(10 g，0.023 mol)及TFA (20 ml)於DCM (80 mL)中之溶液持續2小時。真空濃縮所得混合物，得到呈深色油狀之 4-7(15 g，100%產率)，其無需進一步純化即用於下一步驟。LC-MS [M+1] ⁺= 286.2。

步驟 6. 合成 4

在20℃下向 4-7(15 g，粗物質，0.023 mol)及 4-8(5 mL)於DCM中之溶液逐滴添加Et ₃N。在添加之後，在20℃下攪拌混合物4小時。減壓濃縮所得混合物。用EA (200 mL)及水(300 ml)稀釋殘餘物。用HCl (1 M，水溶液)將pH值調整至3。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na ₂SO ₄乾燥且減壓濃縮。藉由逆相管柱(C18，ACN/H ₂O =70/30)純化殘餘物，得到 4(1.8 g，16.7%產率)。LC-MS [M+1]+ = 468.1。

¹H NMR (400 MHz, CDCl ₃) δ 7.57 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 5.79 (s, 0.5H), 5.67 (s, 0.5H), 5.23 (s, 1H), 4.77 - 4.67 (m, 1H), 3.71 (d, J= 4.5 Hz, 3H), 3.60- 3.52 (m, 1.5H), 3.50 - 3.36 (m, 1.5H), 3.17 (d, J= 12.3 Hz, 0.5H), 2.97 (d, J= 12.4 Hz, 0.5H), 2.90- 2.82 (m, 0.5H), 2.80- 2.70 (m, 0.5H), 2.66 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 2.30- 2.13 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.93- 1.81 (m, 1H)。

實例 5 生物化學分析 分析 1 ： 大鼠中之藥代動力學 使用雄性史泊格-多利大鼠(Sprague-Dawley rat)進行藥代動力學實驗。

向禁食狀態下之大鼠口服投與測試化合物(氯吡格雷及本文所提供之例示性化合物)。經由頸靜脈在5分鐘、15分鐘、30分鐘、60分鐘及120分鐘時間點，使用EDTA-K ₂(抗凝劑)、3'-甲氧基苯甲醯甲基溴(MPBr，衍生化試劑)及苯基甲基磺醯氟(PMSF，穩定劑)收集血液樣本。隨後藉由在2至8℃下以1500 g離心10分鐘收集血漿樣本，且在分離之後儲存於-80℃下。在提取之後將血漿樣本裝載至LC-MS/MS儀器以測定硫醇活性代謝物之濃度。圖1中展示大鼠血漿中之濃度結果。

如圖1所示，在10 mg/kg之劑量水準下，與在投與之後約30分鐘時達至硫醇活性代謝物峰值濃度之氯吡格雷相比，本文所提供之化合物1a、1b及2a在投與之後小於20分鐘內達至峰值濃度。此外，化合物1a、1b及2a之硫醇活性代謝物之峰值濃度顯著高於氯吡格雷。此等結果表明，相較於氯吡格雷，化合物1a、1b及2a提供更快且更有效之活性代謝物釋放。

分析 2 ： 大鼠中之抗凝集作用 將雄性史泊格-多利大鼠用於離體血小板凝集實驗。在向大鼠口服投與(氯吡格雷、本文所提供之例示性化合物及媒劑(對照組))之後，經由頸靜脈在0.5小時、1小時及2小時時間點，使用3.8% (w/v)檸檬酸鈉溶液作為抗凝劑(全血之1/9體積)收集血液。將含檸檬酸鹽之血液樣本以1000 rmp之低速離心5分鐘，獲得富含血小板之血漿(PRP)。分離PRP之後，將剩餘的血液以3000 rmp之高速進一步離心10分鐘，獲得去血小板血漿(PPP)。藉由血液學分析儀(西門子(Siemens)，ADVIA2120)量測PRP中之血小板數目，且被PPP調整至4×10 ⁸/mL。

藉由自動血小板凝集儀(PRECIL LBY-NJ4)使用比濁凝集法測定血小板凝集。將凝集儀首先升溫至37℃，且將PRP (290 µL)樣本添加至比色皿中，且安置在自動血小板凝集儀中。在5分鐘預培育之後，使用PPP表示100%凝集度且使用PRP表示0%凝集度來校準聚集儀。最後，將體積為10 µL之ADP溶液(最終濃度為10 µM)添加至PRP樣本中以開始血小板凝集。監測血小板凝集5分鐘且在持續時間內報告最大血小板凝集度(%)。測試化合物之抗凝集作用表示為藉由以下關係式測定之抑制(%)： 抑制(%)=(對照組之最大血小板凝集度(%)-測試化合物之最大血小板凝集度(%)) / (對照組之最大血小板凝集度(%))*100

測試化合物之抑制(%)結果展示於圖2中。對於氯吡格雷、1a及1b，劑量水準分別為10 mg/kg、0.5 mg/kg及2 mg/kg。如自圖2可看出，氯吡格雷在投與後約120分鐘內達至呈約45%之最大血小板凝集抑制，而化合物1b在投與後60分鐘內以比氯吡格雷低得多的劑量水準即達至呈約45%之最大抑制，表明其起效時間比氯吡格雷早得多且效力比氯吡格雷強得多。

上述描述僅被視為本發明之原理之說明。此外，由於許多修改及變化對於熟習此項技術者而言將顯而易見，所以並不期望將本發明限於如上文所示的確切構造及過程。因此，所有適合修改及等效方案可被視為屬於由所附申請專利範圍界定的本發明之範疇內。

圖1顯示在以10 mg/kg之劑量水準口服投與(a)氯吡格雷、化合物1a及化合物1b，以及(b)氯吡格雷、化合物2a及化合物2b之後，大鼠血漿中之活性代謝物之濃度。 圖2顯示在以10 mg/kg (氯吡格雷)、0.5 mg/kg (化合物1a)及2 mg/kg (化合物1b)之劑量水準在大鼠中口服投與測試化合物之後，對凝集之抑制(%)。

Claims (49)

1. 一種具有式(I)之化合物：

   

   或其醫藥學上可接受之鹽， 其中

   

   表示呈Z或E構型之雙鍵； R ¹選自以下之群：氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基及雜炔基，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基及雜炔基中之各者視情況經一或多個R ^a取代； R ²為-C(O)R ^b； R ³選自以下之群：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和之環烷基、飽和或部分不飽和之雜環基、芳基及雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基、胺基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基或雜炔基取代； L選自以下之群：直鍵、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和之環烷基、飽和或部分不飽和之雜環基、芳基及雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中之各者視情況經一或多個R ^f取代； W選自以下之群：

   

   

   ， 其中W之*端連接至L； R ⁴選自以下之群：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和之環烷基、飽和或部分不飽和之雜環基、芳基及雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基、胺基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基或雜炔基取代； R ^a中之各者獨立地選自以下之群：氫、鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基或-NR ^cR ^d； R ^b選自以下之群：氫、羥基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和之環烷基、飽和或部分不飽和之雜環基、芳基、雜芳基、-NR ^cR ^d及-OR ^e； R ^c及R ^d中之各者獨立地選自以下之群：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、芳基及雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、芳基及雜芳基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基或胺基取代； R ^e選自以下之群：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和之環烷基、飽和或部分不飽和之雜環基、芳基及雜芳基，其中烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基、胺基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基或雜炔基取代； R ^f中之各者獨立地選自以下之群：氫、氰基、鹵素、羥基、胺基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和之環烷基、飽和或部分不飽和之雜環基、芳基及雜芳基；或 兩個R ^f與其所連接之原子一起形成飽和或部分不飽和之環烷基或飽和或部分不飽和之雜環基，其中環烷基及雜環基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基、胺基或烷基取代； R ^g選自以下之群：氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和之環烷基、飽和或部分不飽和之雜環基、芳基及雜芳基，其中氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基或胺基取代； n為0、1、2、3、4或5。
2. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹選自以下之群：氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基及雜烷基，其中烷基及雜烷基中之各者視情況經一或多個R ^a取代。
3. 如請求項2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^a中之各者獨立地選自以下之群：鹵素、羥基、胺基、氰基及硝基。
4. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹為氟、氯、溴、氰基、甲基或三氟甲基。
5. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹為氟或氯。
6. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ²為-C(O)R ^b，且R ^b選自以下之群：氫、羥基、烷基、烯基、炔基、雜烷基、雜烯基、雜炔基、飽和或部分不飽和之環烷基、-NR ^cR ^d及-OR ^e。
7. 如請求項6之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^c及R ^d中之各者獨立地選自以下之群：氫、烷基及烯基，其中烷基及烯基中之各者視情況經鹵素或羥基取代。
8. 如請求項6之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^e選自以下之群：烷基、烯基、雜烷基、雜烯基、芳基及雜芳基，其中烷基、烯基、雜烷基、雜烯基、芳基及雜芳基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基、胺基或烷基取代。
9. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ²為-C(O)R ^b，其中R ^b為氫、羥基、烷基、飽和的環烷基或-OR ^e。
10. 如請求項9之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^e為烷基。
11. 如請求項10之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^e為甲基、乙基、正丙基或異丙基。
12. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ²為-C(O)-環丙基或-C(O)OCH ₃。
13. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³選自以下之群：氫、烷基、烯基、雜烷基及雜烯基，其中烷基、烯基、雜烷基及雜烯基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基、胺基或烷基取代。
14. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³為氫或視情況經鹵素、羥基、氰基或胺基取代的烷基。
15. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³為氫、甲基、乙基或丙基。
16. 如請求項15之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ³為氫。
17. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L選自以下之群：直鍵、烷基、雜烷基、飽和或部分不飽和之環烷基和飽和或部分不飽和之雜環基，其中烷基、雜烷基、環烷基及雜環基中之各者視情況經一或多個R ^f取代。
18. 如請求項17之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^f中之各者獨立地選自以下之群：氫、鹵素、羥基、胺基、烷基及雜烷基。
19. 如請求項17之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中兩個R ^f與其所連接之原子一起形成視情況經氰基、鹵素、羥基、胺基或烷基取代的飽和或部分不飽和之環烷基。
20. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為視情況經一或多個R ^f取代的烷基。
21. 如請求項20之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^f中之各者獨立地選自以下之群：氫、鹵素、羥基、甲基及乙基。
22. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為-CH ₂-、-CH(CH ₃)-或-C(CH ₃) ₂-。
23. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為

    

    

    。
24. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為

    

    。
25. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中W為

    

    

    。
26. 如請求項25之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^g選自以下之群：氫、烷基及雜烷基，其中烷基及雜烷基中之各者視情況經鹵素、羥基、氰基或胺基取代。
27. 如請求項26之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^g為氫、甲基或乙基。
28. 如請求項27之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ^g為氫。
29. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁴為氫、烷基、烯基、雜烷基或雜烯基，其中烷基、烯基、雜烷基及雜烯基中之各者視情況經氰基、鹵素、羥基、胺基或烷基取代。
30. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁴為氫或視情況經鹵素、羥基、氰基或胺基取代的烷基。
31. 如請求項30之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁴為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基或三級丁基，其中之各者視情況經鹵素、羥基、氰基或胺基取代。
32. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ⁴為氫、-CH ₃、-CH ₂CH ₃、-CH(CH ₃) ₂、-C(CH ₃) ₃或-CH(CH ₃)(NH ₂)。
33. 如請求項1至32中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中

    

    為呈E構型之雙鍵。
34. 如請求項1至32中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中

    

    為呈Z構型之雙鍵。
35. 如請求項1至32中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為1。
36. 如請求項1之化合物，其具有選自以下之群的式：

    

    

    

    

    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
37. 如請求項1之化合物，其具有選自以下之群的式：

    

    

    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
38. 如請求項1之化合物，其具有選自以下之群的式：

    

    

    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
39. 如請求項36至38中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中

    

    為呈E構型之雙鍵。
40. 如請求項36至38中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中

    

    為呈Z構型之雙鍵。
41. 如請求項36至38中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R ¹為鹵素且n為1。
42. 如請求項1之化合物，其具有選自以下之群的式：

    

    

    

    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
43. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑。
44. 如請求項43之醫藥組合物，其被配製成用於經口服投與或注射投與。
45. 一種用於治療有需要之個體之血管疾病的方法，其包括向所述個體投與有效量之如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項43至44中任一項之醫藥組合物。
46. 如請求項45之方法，其中所述血管疾病選自動脈粥樣硬化血栓形成、缺血、腦卒中、腦血栓形成、動脈血栓形成、血栓性腦血管疾病、心血管疾病及血栓。
47. 一種抑制有需要之個體之血小板凝集的方法，其包括向所述個體投與有效量之如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項43至44中任一項之醫藥組合物。
48. 如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項43至44中任一項之醫藥組合物在製造用於治療血管疾病的藥劑中之用途。
49. 如請求項1至42中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項43至44中任一項之醫藥組合物，其用於治療血管疾病。

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