WO2023144782A1 - 抗血小板药物的药物组合物及其用途 - Google Patents

抗血小板药物的药物组合物及其用途 Download PDF

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WO2023144782A1
WO2023144782A1 PCT/IB2023/050766 IB2023050766W WO2023144782A1 WO 2023144782 A1 WO2023144782 A1 WO 2023144782A1 IB 2023050766 W IB2023050766 W IB 2023050766W WO 2023144782 A1 WO2023144782 A1 WO 2023144782A1
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WO
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alkyl
pharmaceutical composition
group
composition according
alkenyl
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PCT/IB2023/050766
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何公欣
卢长亮
吴豪
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上海柯君医药科技有限公司
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    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton

Definitions

  • composition of antiplatelet drug and its use Field of the invention relates to a pharmaceutical composition, which comprises a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, cyclodextrin and an optional buffer.
  • the present application also relates to a preparation method of the pharmaceutical composition and a method for treating vascular diseases or inhibiting platelet aggregation.
  • Clopidogrel is a known anti-platelet aggregation agent widely used in the world, and its structure is as follows: Clopidogrel is a prodrug, after entering the human body, about 85% will produce inactive metabolites through non-oxidative hydrolysis, and about 15% will be in the liver cytochrome P450 isoenzymes (mainly human liver oxidase CYP2C19) Under the action of the two-step oxidation to form the active metabolite H4:
  • clopidogrel has many disadvantages, including: 1) low solubility in aqueous solution, low conversion rate to active metabolite and the resulting high loading dose (300-600 mg) and slow onset of action ( 2 hours after loading dose administration); 2) Since the metabolism of closugrel is mediated by CYP2C19 enzymes, which leads to differences in antiplatelets between different individuals due to differences in the expression levels of CYP2C19, some patients will be sensitive to clos
  • WO9717064 uses mannitol and alanine to improve the stability of clopidogrel salt and tries to prepare its freeze-dried powder, but because insoluble aggregates are easily formed during freeze-drying, the desired freeze-dried powder cannot be obtained;
  • WO0010534 discloses An injectable composition comprising clopidogrel or a pharmaceutically acceptable salt thereof (preferably clopidogrel bisulfate XPluronic F68, an alkaline pH regulator compatible with injection administration and Solutol HS15, and the injection The freeze-dried preparation of .
  • the present disclosure provides a novel anti-platelet aggregation compound and its pharmaceutical composition, which has improved solubility, stability and efficacy.
  • the compounds of the present disclosure are active in vivo through the action of hydrolytic enzymes Metabolite H4, thereby further irreversibly inhibiting platelet coagulation activity.
  • the disclosed compound is a compound shown in formula (1): or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the drug efficacy and intracellular exposure of the disclosed compound are significantly improved. This helps to provide an easy-to-administer and fast-acting drug formulation to meet the needs of rapid anticoagulation in acute patients. Therefore, in one aspect, the present disclosure provides a pharmaceutical composition comprising: Compound shown in formula (1): or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and cyclodextrin, wherein
  • R is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, nitro, alkenyl, hydroxyl, amino, alkyl, alkenyl, carboxanyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, and heterocarbanyl, wherein alkyl, alkenyl, carpanyl , heteroalkyl, heteroalkenyl and heterocyclyl are each optionally substituted by one or more;
  • R2 is -C(O)Rb
  • R3 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, carbinyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heterocyclyl, saturated or partially unsaturated cycloalkyl, saturated or partially unsaturated heterocyclyl, aromatic and heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, carbinyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each optionally replaced by indenyl, Halogen, hydroxy, amino, alkyl, alkenyl, carboxyl, heteroalkyl, heteroalkenyl or heterocyclyl substitution;
  • L is selected from the group consisting of straight bond, alkyl, alkenyl, carboxyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroblock, saturated or partially unsaturated cycloalkyl, saturated or partially unsaturated heterocyclyl, Aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, carbinyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each optionally replaced by one or Multiple Rf substitutions;
  • W is selected from the following group: where the * end is connected to L; R4 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, carbinyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heterocyclyl, saturated or partially unsaturated cycloalkyl, saturated or partially unsaturated heterocyclyl, aromatic and heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, carbinyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each optionally replaced by indenyl, Halogen, hydroxyl, amino, alkyl, alkenyl, carboxyl, heteroalkyl, heteroalkenyl or heterocyclyl substitution; each R is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, amino, indenyl, nitro or -NRCRd ;
  • Rb is selected from the group consisting of hydrogen, hydroxyl, alkyl, alkenyl, carboxyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heterocyclyl, saturated or partially unsaturated cycloalkyl, saturated or partially unsaturated heterocyclyl , aryl, heteroaryl, -NRCRd and -OR e ;
  • RC and Rd are each independently selected from the following group: hydrogen, alkyl, alkenyl, carboxyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein alkyl, alkenyl, carboxyl , heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroannyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted by acyl, halogen, hydroxy or amino;
  • R selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, carboxyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heterocyclyl, saturated or partially unsaturated cycloalkyl, saturated or partially unsaturated heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein alkyl, alkenyl, carbinyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally replaced by alkenyl, halogen, Hydroxy, amino, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl or heteroalkenyl substitution; each Rf is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkenyl, halogen, hydroxy, amino, alkyl, alkenyl Base, carboxyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heterocyclyl, saturated or partially unsaturated cycloalkyl, saturated or partially unsaturated heterocycly
  • Rg is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, carbinyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heterocyclyl, saturated or partially unsaturated cycloalkyl, saturated or partially unsaturated heterocyclyl, aromatic Base and heteroaryl, wherein alkyl, alkenyl, carbinyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally replaced by indenyl, halogen , hydroxyl or amino substitution; n is 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • the present disclosure also provides a method for preparing the pharmaceutical composition of the present disclosure, which includes: mixing cyclodextrin with water to form a first mixture; optionally adding a buffer to the first mixture , to form a second mixture; adding an acid to the second mixture, adjusting the pH to 1-1.5, to form a third mixture; adding the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the third mixture to form a fourth mixture; adding a base to the fourth mixture to adjust the pH to 3-4 to form a fifth mixture; and Optionally, water for injection is added to the fifth mixture to form the pharmaceutical composition.
  • the present disclosure provides a method of treating a vascular disease in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition of the present disclosure.
  • the present disclosure provides a method of inhibiting platelet aggregation in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition of the present disclosure.
  • Figure 2 shows that after oral administration of clopidogrel at a dose level of 10 mg/kg, oral administration of compound 3 at a dose level of 2 mg/kg, and intravenous administration of compound 3 at a dose level of 1 mg/kg, rat plasma The concentration of active metabolites in .
  • Figure 3 shows the inhibition of agglutination following oral administration of test compounds in rats at dose levels of 10 mg/kg (clopidogrel), 0.5 mg/kg (compound la) and 2 mg/kg (compound lb) ( %).
  • the present disclosure relates to novel anti-platelet aggregation compounds, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using such pharmaceutical compositions to treat vascular disease or inhibit platelet aggregation.
  • -NR(CR,R")- includes -NR(CR,R")- and -(CR,R")NR-.
  • the Markush A variable is to be understood as a linking group.
  • the Markush group definition for that variable lists "alkyl”, then "alkyl” is understood to represent an alkylene linking group.
  • the group may optionally be substituted with up to 2 quotients, R at each occurrence being independently selected from
  • Ci-6 represents 1 to 6 carbon atoms, including 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms and 6 carbon atoms.
  • the term "Ci-i2" means 1 to 12, especially 1 to 10, especially 1 to 8, especially 1 to 6, especially 1 to 5, especially 1 to 4, especially 1 to 3 or especially 1 to 2 carbon atoms.
  • alkyl whether used as part of another term or by itself, means saturated "Alkyl” means an alkyl group having i to j carbon atoms. In some embodiments, an alkyl group contains 1 to 12 carbon atoms.
  • an alkyl group contains 1 to 11 carbon atoms .
  • the alkyl group contains 1 to 11 carbon atoms, 1 to 10 carbon atoms, 1 to 9 carbon atoms, 1 to 8 carbon atoms, 1 to 7 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms, 1 to 5 carbon atoms, 1 to 4 carbon atoms, 1 to 3 carbon atoms or 1 to 2 carbon atoms.
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, 1-propyl (n-propyl), 2-propyl (isopropyl), 1-butyl (n-butyl), 2-methyl -1-propyl (i-butyl), 2-butyl (sec-butyl), 2-methyl-2-propyl (tert-butyl), 1-pentyl (n-pentyl), 2-pentyl base, 3-pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, 1-hexyl , 2-hexyl, 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2 -Methyl-3-pentyl, 2,3-dimethyl-2-butyl, 3,3-dimethyl-2-butyl, 1-heptyl, 1-
  • C alkyl examples include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl .
  • C1-6 alkyl are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3- Pentyl, 2-methyl-2-butyl, 3-methyl-2-butyl, 3-methyl-1-butyl, 2-methyl-1-butyl, 1-hexyl, 2-hexyl , 3-hexyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-2-pentyl, 4-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-3-pentyl , 2, 3-dimethyl-2-butyl, 3, 3-dimethyl-2-butyl, etc.
  • Alkyl groups may be further substituted with substituents which independently replace one or more hydrogen atoms on one or more carbon atoms of the alkyl group.
  • substituents may include, but are not limited to, acyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, hydroxy, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, alkylhalooxy, aryloxy, alkoxy Oxygenoxyl group, aryloxyloxyl group, neuryl ester group, alkyl selgenyl group, aryl sulphuryl group, alkoxyl indidyl group, amino slack group, alkylamino sulphuryl group, dialkylamino sulphuryl group , alkylsulfionyl group, phosphate group, phosphonoyl group, phosphonoyl group, amino group (including alkylamino group, dialkylamino group, arylamino group, diary
  • alkenyl can also be similarly substituted.
  • alkenyl whether used as part of another term or by itself, refers to a straight or branched alkenyl radical having at least one carbon-carbon double bond, which may optionally be represented by One or more substituents of are independently substituted, including groups with "cis” and “trans” orientations or, E" and "Z” orientations.
  • an alkenyl group contains 2 to 12 carbon atoms. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 11 carbon atoms. In some embodiments, alkenyl groups contain 2 to 11 carbon atoms, 2 to 10 carbon atoms, 2 to 9 carbon atoms, 2 to 8 carbon atoms, 2 to 7 carbon atoms, 2 to 6 carbon atoms, 2 to 5 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms, 2 to 3 carbon atoms, and in some embodiments, the alkenyl group contains 2 carbon atoms.
  • alkenyl groups include, but are not limited to, vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, 1-methyl-2-buten-1-yl, 5-hexenyl, and the like.
  • carboxylate whether used as part of another term or by itself, refers to a straight or branched chain carbonyl group having at least one carbon-carbon triple bond, which may optionally be described herein One or more substituents of are independently substituted.
  • alkenyl groups contain 2 to 12 carbon atoms.
  • a carbyl group contains 2 to 11 carbon atoms.
  • the huanyl group contains 2 to 11 carbon atoms, 2 to 10 carbon atoms, 2 to 9 carbon atoms, 2 to 8 carbon atoms, 2 to 7 carbon atoms, 2 to 6 Carbon atoms, 2 to 5 carbon atoms, 2 to 4 carbon atoms, 2 to 3 carbon atoms, In some embodiments, the huanyl group contains 2 carbon atoms.
  • carboxyl groups include, but are not limited to, ethylcarbyl, 1-propanyl, 2-propanyl, and the like.
  • amino refers to a -NHz group.
  • Amino groups may also be substituted with one or more groups such as alkyl, aryl, functional or other amino groups.
  • aryl refers to monocyclic and polycyclic ring systems having a total of 5 to 20 ring members, wherein at least one ring in the system is aryl family, and each ring in the system contains 3 to 12 ring members. Examples of “aryl” include, but are not limited to, phenyl, biphenyl, naphthyl, cyclyl, etc., which may have one or more substituents.
  • groups wherein an aromatic ring is fused to one or more other rings are also included within the scope of the term "aryl”.
  • aryl groups include, but are not limited to, benzofuranyl, anthryl, phthalimide, phthalimide, phenanthrenyl, or tetrahydronaphthyl and the like. As noted above, aryl groups may be substituted with substituents at one or more ring positions.
  • cycloalkyl refers to monovalent nonaromatic, saturated or partially unsaturated monocyclic and polycyclic ring systems in which all ring atoms are carbon , and contains at least 3 ring-forming carbon atoms.
  • cycloalkyl groups may contain 3 to 12 ring carbon atoms, 3 to 10 ring carbon atoms, 3 to 9 ring carbon atoms, 3 to 8 ring carbon atoms, 3 to 7 ring carbon atoms, 3 to 6 ring carbon atoms, 3 to 5 ring carbon atoms, 4 to 12 ring carbon atoms, 4 to 10 ring carbon atoms, 4 to 9 ring carbon atoms , 4 to 8 ring carbon atoms, 4 to 7 ring carbon atoms, 4 to 6 ring carbon atoms, 4 to 5 ring carbon atoms.
  • Cycloalkyl groups can be saturated or partially unsaturated. Cycloalkyl groups can be substituted.
  • a cycloalkyl group can be a saturated cyclic alkyl group. In some embodiments, a cycloalkyl group may be a partially unsaturated cyclic alkyl group containing at least one double or triple bond in its ring system. In some embodiments, cycloalkyl groups can be monocyclic or polycyclic.
  • Examples of monocyclic cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, 1-cyclopent-1-enyl, 1-cyclopent-2-enyl, 1-cyclopent-3-enyl , cyclohexyl, 1-cyclohex-1-enyl, 1-cyclohex-2-enyl, 1-cyclohex-3-enyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl Cyclodecyl, Cyclodecyl, Cycloundecyl and Cyclododecyl.
  • polycyclic cycloalkyl groups include, but are not limited to, adamantyl, norbornyl, carboxyl, spiropentadienyl, spiro[3.6]-decyl, bicyclo[1,1,1]pentenyl, bicyclo[ 2,2,1] Heptenyl, etc.
  • indenyl means -CNo
  • halogen means selected from the group consisting of fluorine (or fluoro), chlorine (or chloro), bromine (or bromo) and iodine (or iodo generation) atoms.
  • heteroatom refers to nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus, and includes any oxidized form of nitrogen, sulfur, or phosphorus, as well as any quaternized form of basic nitrogen.
  • heteroalkyl refers to an alkyl group having at least one carbon atom replaced by a heteroatom selected from N, O or S.
  • a heteroalkyl group can be a carbon atom or a heteroatom group (ie, the heteroatom can occur in the middle or at the end of the group), and can be optionally substituted independently with one or more substituents described herein.
  • heteroalkyl includes alkoxy and heteroalkoxy groups.
  • heteroalkenyl refers to an alkenyl group having at least one carbon atom replaced with a heteroatom selected from N, O, or S.
  • a heteroalkenyl group can be a carbon atom or a heteroatom group (ie, the heteroatom can be present in the middle or at the end of the group), and can be optionally substituted independently with one or more substituents described herein.
  • heterocyclyl refers to an alkynyl group having at least one carbon atom replaced by a heteroatom selected from N, O or S.
  • a heterocyclyl group may be a carbon atom or a heteroatom group (ie, the heteroatom may be present in the middle or at the end of the group), and may be optionally substituted independently with one or more substituents described herein.
  • the term "heteroaryl”, whether used as part of another term or by itself, refers to an aryl group having one or more heteroatoms in addition to carbon atoms.
  • a heteroaryl group can be monocyclic.
  • Examples of monocyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, phenenyl, pyryl, pyrolyl, imidyl, pyryl, trivacyl, tetradecyl, oxenyl, isoenyl, ernyl, Moldyl, thorylyl, isoylyl, erylyl, pyridyl, pyridazinyl, thoryl, pyrazinyl, etc.
  • Heteroaryl groups can also be polycyclic, where the heteroaryl ring is fused to one or more aryl, cycloalkyl, or heterocyclyl rings, where the point of incorporation is on the heteroaryl ring.
  • polycyclic heteroaryl groups include, but are not limited to, indolyl, isoquinolyl, benzofenyl, benzofuranyl, dibenzofuranyl, quiryl, benzimidyl, Benzofenyl, quicholyl, isocarboxyl, cinnamonyl, phthaloyl, wowshyl, wowshyl, 4H-R quikoulinyl, caryl, phylloyl, phenazine Base, phen Zyrazinyl, benzoxazinyl, tetrahydro-ziridine-based, tetrahydro-iso-ziridine-based and the like.
  • heterocyclic group refers to a saturated or partially unsaturated carbocyclic group, wherein one or more ring atoms are heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, nitrogen, phosphorus, etc., and the remaining ring atoms is carbon, wherein one or more ring atoms may be optionally independently substituted with one or more substituents.
  • the heterocyclyl is a saturated heterocyclyl.
  • a heterocyclyl is a partially unsaturated heterocyclic ring having one or more double bonds in its ring system.
  • a heterocyclyl group may contain any oxidized form of carbon, nitrogen, or sulfur as well as any quaternized form of a basic nitrogen.
  • Heterocyclyl also includes groups in which a heterocyclyl group is fused to a saturated, partially unsaturated or fully unsaturated (ie, aromatic) carbocyclic or heterocyclic ring.
  • a heterocyclyl group can be carbon-linked or nitrogen-linked, where possible.
  • the heterocycle is carbon-linked.
  • the heterocycle is nitrogen-linked.
  • a group derived from pyrolol may be pyrol-1-yl (nitrogen-attached) or pyrol-3-yl (carbon-attached).
  • groups derived from milil can be milil-1-yl (nitrogen-attached) or milil-3-yl (carbon-attached).
  • the term "3 to 12 membered heterocyclyl” refers to a 3 to 12 membered saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic ring having 1 to 3 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen, or sulfur ring heterocyclic ring system. Fused, spiro and bridged ring systems are also included within the scope of this definition.
  • Examples of monocyclic heterocyclyl groups include, but are not limited to, oxetanyl, 1,1-dioxoxenylpyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrophenenyl, pyrrolyl, Pyryl, thienyl, pyryl, milyl, trimethyl, ammyl, threnyl, piperyl, piperazinyl, morpholyl, peridyl, pyrazinyl, syloxy , pyridazinyl, triazinyl, pyridazinyl, triazinone, pyridazinone, pyridazinone, pyridazinone, pyrrolidinyl, triazinone, etc.
  • fused heterocyclic groups include, but are not limited to, phenyl fused rings or pyridyl fused rings, such as pyridyl, isozolinyl, pyrazyl, pyrazinyl, pyridyl, nitrogen Zerizinyl, pteroxinyl, chromenyl, isochromenyl, huminyl, isochromenyl, humazinyl, hollyl, quatinyl, benzofuranyl, iso Benzoziryl, benzimidyl, benzophenyl, benzoyl, caryl, phenazinyl, phenetazinyl, phenanthrenyl, mirido[l,2-a ] ⁇ ® group, [1,2,4] tricha and [4,3-a] pyrene group, [1,2,3] three mile and [4,3-a] t® group and other groups.
  • spiroheterocyclyl examples include, but are not limited to, spiropyranyl, spirooxazinyl, and the like.
  • bridged heterocyclic groups include, but are not limited to, morpholyl, hexamethylenetetramine, 3-azabicyclo[3.1.0]hexane, 8-azabicyclo[3.2.1]octane, 1-Azabicyclo[2.2.2]octane, 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO), etc.
  • hydroxyl refers to a -OH group.
  • nitro refers to a -NO2 group.
  • partially unsaturated refers to a group that includes at least one double or triple bond.
  • partially unsaturated is intended to include rings with multiple sites of unsaturation, but is not intended to include aromatic (i.e. fully unsaturated) part.
  • substituted whether or not preceded by the term “optionally”, means that one or more hydrogens of the designated moiety are replaced by a suitable substituent.
  • substituted or “substituted by” implies that the substitution is dependent on the valence states permitted by the substituting atom, and that the substitution results in a stable or chemically feasible compound, e.g., no transformation occurs spontaneously (for example by rearrangement, cyclization, elimination, etc.).
  • an "optionally substituted” group may have a suitable substituent at each substitutable position of the group, and when more than one position in any given structure may be selected from the group specified When substituted with one or more substituents, the substituents may be the same or different at each position. Those skilled in the art will appreciate that the substituents themselves may be substituted as appropriate.
  • composition of the present disclosure contains a novel anti-platelet aggregation compound, which is a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein, represents a double bond with Z or E configuration;
  • R' is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, nitro, alkenyl, hydroxy, amino, alkyl, alkenyl, carboxyl, heteroalkyl, heteroalkenyl and heterocyclyl, wherein alkyl, alkenyl, Each of radical, heteroalkyl, heteroalkenyl and heterocyclyl is optionally substituted with one or more R;
  • R2 is -C(O)Rb
  • R3 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, carbinyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heterocyclyl, saturated or partially unsaturated cycloalkyl, saturated or partially unsaturated heterocyclyl, aromatic and heteroaryl, wherein the alkyl, alkenyl, carbinyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each optionally replaced by indenyl, Halogen, hydroxy, amino, alkyl, alkenyl, carboxyl, heteroalkyl, heteroalkenyl or heterocyclyl substitution;
  • L is selected from the group consisting of straight bond, alkyl, alkenyl, carbinyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heterocyclyl, saturated or partially unsaturated cycloalkyl, saturated or partially unsaturated heterocyclyl, Aryl and heteroaryl, wherein the alkyl
  • W is selected from the group: where the * end is connected to L;
  • R 4 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, pyridine, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroblock, saturated or partially unsaturated cycloalkyl, saturated or partially unsaturated heterocyclyl, Aryl and heteroaryl, wherein alkyl, alkenyl, pyridyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteropentyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are each optionally replaced by indenyl , halogen, hydroxyl, amino, alkyl, alkenyl, carboxyl, heteroalkyl, heteroalkenyl or heterocyclyl substitution; each R is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, amino, alkenyl, nitro or - NRCRd;
  • Rb is selected from the group consisting of hydrogen, hydroxyl, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heterocyclyl, saturated or partially unsaturated cycloalkyl, saturated or partially unsaturated heterocyclyl , aryl, heteroaryl, -NRCRd and -OR e ;
  • RC and Rd are each independently selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroblock, aryl, and heteroaryl, wherein alkyl, alkenyl, carboxyl , heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroannyl, aryl and heteroaryl are optionally substituted by indenyl, halogen, hydroxy or amino;
  • R selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heterocyclyl, saturated or partially unsaturated cycloalkyl, saturated or partially unsaturated heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein alkyl, alkenyl, carbinyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally replaced by alkenyl, halogen, Hydroxy, amino, alkyl, alkenyl, carpanyl, heteroalkyl, heteroalkenyl or heteroalkenyl substitution; each R is independently selected from the group consisting of hydrogen, alkenyl, halogen, hydroxyl, amino, alkyl, Alkenyl, carboxyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heterocyclyl, saturated or partially unsaturated cycloalkyl, saturated or partially unsaturated heterocycly
  • Rg is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, carbinyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heterocyclyl, saturated or partially unsaturated cycloalkyl, saturated or partially unsaturated heterocyclyl, aromatic Base and heteroaryl, wherein alkyl, alkenyl, carbinyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heterocyclyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally replaced by indenyl, halogen , hydroxyl or amino substitution; n is 0, 1, 2, 3, 4 or 5.
  • R is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, nitro, indenyl, hydroxyl, amino, alkyl, and heteroalkyl, wherein each of the alkyl and heteroalkyl is optionally substituted by one or more .
  • each Ra is independently selected from halogen, hydroxy, amino, indenyl or nitro.
  • R1 is halogen, alkenyl, hydroxyl, amino, or alkyl optionally substituted by one or more Ra.
  • R1 is halogen, alkenyl, or alkyl optionally substituted with one or more Ra.
  • R1 is halogen, alkenyl, methyl or trifluoromethyl.
  • n is 1, 2 or 3. In certain embodiments, n is 1 or 2. In certain embodiments, n is 1.
  • R2 is -C(O)R, R is selected from the group consisting of hydrogen, hydroxyl, alkyl, alkenyl, carboxyl, heteroalkyl, heteroalkenyl, heterocyclyl, saturated or partially un Saturated cycloalkyl, -NRCRd, and -OR% In certain embodiments, R and Rd are each independently selected from hydrogen, alkyl, or alkenyl, wherein each alkyl and alkenyl is optionally substituted with halogen or hydroxy . In certain embodiments, R.
  • R2 is -C(O)Rb, where Rb is hydrogen, hydroxyl, alkyl, saturated cycloalkyl, or -ORe. In certain embodiments, R2 is -C(O)Rb, wherein Rb is saturated cycloalkyl or -ORS and Re is alkyl.
  • R2 is -C(O)Rb, wherein Rb is a saturated C3-6 cycloalkyl or -OR% and Re is C1-6 alkyl.
  • R2 is -C(O)Rb, wherein Rb is cyclopropyl or -OR e , and Re is methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl.
  • R 2 is -C(0)-cyclopropyl or -C(O)OCH 3 0
  • R 3 is hydrogen or is optionally substituted with halogen, hydroxy, indenyl or amino of alkyl. In some embodiments, R3 is hydrogen.
  • R 3 is alkyl optionally substituted with halo, hydroxy, indenyl, or amino. In certain embodiments, R3 is C6 alkyl optionally substituted by halogen, hydroxy, infinyl or amino. In certain embodiments, R3 is methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl In some embodiments, L is selected from the group consisting of straight bond, alkyl, heteroalkyl, saturated or partially unsaturated cycloalkyl and saturated or partially unsaturated heterocyclyl, wherein alkyl, heteroalk Each of base, cycloalkyl and heterocyclyl is optionally substituted by one or more Rf.
  • each of Rf is independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, hydroxyl, amino , Alkyl and Heteroalkyl.
  • two Rf together with the atoms to which they are attached form a saturated or partially unsaturated cycloalkane optionally substituted by Indenyl, Halogen, Hydroxyl, Amino or Alkyl group.
  • L is a straight bond.
  • L is an alkyl group optionally substituted by one or more Rf.
  • L is optionally substituted by one or Multiple Rf substituted G-6 alkyl groups.
  • L is optionally one or more Rf-substituted G-6 alkyl groups, wherein each of Rf is independently selected from the group consisting of: hydrogen, halogen, hydroxyl, methyl and ethyl.
  • L is -CH2-, -CH( CH3 )- ⁇ -C( CH3 ) 2 -O
  • Rg is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl and heteroalkyl, wherein each of the alkyl and heteroalkyl is optionally substituted by halogen, hydroxy, indenyl or amino. alkyl.
  • Rg is hydrogen, methyl or ethyl.
  • R4 is hydrogen, alkyl, alkenyl, carboxyl, heteroalkyl, heteroalkenyl or heterocyclyl, wherein alkyl, alkenyl, carboxyl, heteroalkyl, heteroalkenyl and hetero Each of the carboxyl groups is optionally substituted with indenyl, halo, hydroxy, amino or alkyl.
  • R4 is hydrogen or alkyl optionally substituted with halo, hydroxy, indenyl or amino.
  • R4 is hydrogen or C1-6 alkyl optionally substituted with halogen, hydroxy, indenyl or amino.
  • R4 is hydrogen, -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(CH3)3, or -CH(CH3)(NH2).
  • 3, ′ is a double bond in the Z configuration.
  • the present disclosure provides a compound having a formula selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R1, R2, R3, R4, Rg, L and n are as defined above.
  • Ri is halogen.
  • Ri is fluorine, chlorine or bromine.
  • n is 1, 2 or 3.
  • n is 1 or 2.
  • n is 1.
  • R2 is -C(O)Rb, where Rb is hydrogen, hydroxyl, alkyl, saturated cycloalkyl, or -OR. .
  • R2 is -C(O)Rb, wherein Rb is saturated cycloalkyl or -ORS and Re is alkyl.
  • R2 is -C(O)Rb, wherein Rb is a saturated C3-6 cycloalkyl or -ORS and R. For C1-6 alkyl.
  • R2 is -C(O)Rb, wherein Rb is cyclopropyl or -OR e , and R.
  • R3 is hydrogen. In some embodiments, R3 is alkyl. In certain embodiments, R3 is C alkyl. In certain embodiments, R3 is methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl. In some embodiments, L is alkyl optionally substituted with one or more Rf independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, methyl, and ethyl.
  • L is C alkyl optionally substituted by one or more Rf independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, methyl and ethyl.
  • L is -CH2-, -CH(CH3)-, or -C(CH 3 )2- O
  • R4 is hydrogen or optionally replaced by halogen, hydroxyl, indenyl or Amino substituted alkyl.
  • R4 is hydrogen or C1-6 alkyl optionally substituted with halogen, hydroxy, indenyl or amino.
  • R4 is hydrogen, -CH3, -CH2CH3, -CH( CH3 )2>-C( CH3 )3, or -CH(CH3)(NH2).
  • Rg is hydrogen or alkyl. In certain embodiments, R is hydrogen or C alkyl. In certain embodiments, Rg is hydrogen, methyl or ethyl. In certain embodiments, Rg is hydrogen. In some embodiments, V is a double bond in the E configuration. In some embodiments, V is a double bond in the Z configuration. In another aspect, the present disclosure provides a compound having a compound selected from the group consisting of Group of compounds of the formula: In some embodiments, w- — is a double bond in the E configuration. In some embodiments, an — is a double bond in the Z configuration.
  • the present disclosure provides a compound having a formula selected from the group consisting of: , , or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein Ri, R4, Rg, L and n are as defined above.
  • Ri, R4, Rg, L and n are as defined above.
  • 2'-'; - is a double bond in the E configuration.
  • eg: — is a double bond in the Z configuration.
  • the present disclosure provides a compound having a formula selected from the group consisting of:
  • the compounds provided herein can have an asymmetric carbon center, and thus the compounds provided herein can have the (R) or (S) stereoconfiguration at the carbon asymmetric center.
  • the compounds of the present disclosure may be in the form of individual enantiomers, diastereomers or geometric isomers, or may be in the form of a mixture of stereoisomers.
  • enantiomer refers to two stereoisomers of a compound that are non-superimposable mirror images of each other.
  • diastereoisomers refers to a pair of optical isomers that are not mirror images of each other. Diastereomers have different physical properties such as melting points, boiling points, spectral properties and reactivity.
  • optical enrichment means that a compound is composed of a significantly greater proportion of one enantiomer.
  • the compounds consist of at least about 90% by weight of the preferred enantiomer. In other embodiments, the compound consists of at least about 95%, 98%, or 99% by weight of the preferred enantiomer.
  • Preferred enantiomers can be isolated from racemic mixtures by any method known to the person skilled in the art, for example by chromatography or crystallization, by synthesis using stereochemically uniform starting materials or by stereoselective synthesis come out.
  • derivatization can be performed prior to separation of stereoisomers.
  • the separation of a mixture of stereoisomers can be performed at an intermediate step during the synthesis of the compounds provided herein or it can be performed on the final racemic product.
  • Absolute stereochemistry can be determined by X-ray crystallography of crystalline products or crystalline intermediates derivatized, if necessary, with reagents containing a stereocenter of known configuration.
  • absolute stereochemistry can be determined by vibrational circular dichroism (VCD) spectroscopic analysis.
  • VCD vibrational circular dichroism
  • a mixture of diastereomers is provided, for example, a mixture of diastereomers enriched by 51% or more of one of the diastereomers, including, for example, diastereomers 60% or more, 70% or more, 80% or more, or 90% or more of one of the enantiomers.
  • the compounds provided herein can have one or more double bonds that exist as the Z or E isomer.
  • the present disclosure also encompasses the form of individual isomers substantially free of other isomers, and alternatively, as a mixture of isomers (eg, a racemic mixture of enantiomers) compound.
  • the disclosed compounds may also exist in different tautomeric forms and all such forms are encompassed within the scope of the present disclosure.
  • tautomer or “tautomeric form” refers to structural isomers of different energies that are interconvertible via a low energy barrier.
  • proton tautomers include interconversions via migration of a proton, such as keto-enol, amide-imidic acid, lactam-lactam , imine-enamine isomerization and cyclic forms in which protons can occupy two or more positions in heterocyclic ring systems (eg 1H-milyl and 3H-milyl, 1H-1,2,4-tri Miles, 2H-1,2,4-Three Miles and 4H-1,2,4-Three Miles, 1H-Different Hum and 2H-Different Ridge and 1H-Pili and 2 H-Pili).
  • a proton such as keto-enol, amide-imidic acid, lactam-lactam , imine-enamine isomerization and cyclic forms in which protons can occupy two or more positions in heterocyclic ring systems (eg 1H-milyl and 3H-milyl, 1H-1,2,4-tri Miles, 2H-1
  • Valence tautomers include interconversions by rearrangement of some of the bonding electrons. Tautomers can be in equilibrium or sterically locked into one form by appropriate substitution. Unless otherwise specified, compounds of the present disclosure identified by name or structure as one particular tautomeric form are intended to include the other tautomeric forms. This disclosure is also intended to include all isotopes of atoms in the compounds. Isotopes of atoms include atoms having the same atomic number but different mass numbers.
  • hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine or iodine in the compounds of the present disclosure also means to include their isotopes, such as (but not limited to) %, 2H, 3 pressure, also, also, 14 (2, 14N, %, 160, 170, 180, 31p, 32p, 32s, 33s, 34s, 36s, "F, piece, property, 35 Ck 37 (21, 79Br, 81 Br, 124 L 127 I and C.
  • the hydrogens include C, C and C.
  • the carbons include C and C.
  • Isotopically enriched compounds of formula (I) can be produced without excessive Experimental cases are prepared by conventional techniques well known to those skilled in the art or by methods analogous to those described in the Schemes and Examples herein, using appropriate isotopically enriched reagents and/or intermediates.
  • Compounds can be formulated as pharmaceutically acceptable salts or in the form of pharmaceutically acceptable salts. Unless specified to the contrary, the compounds provided herein include pharmaceutically acceptable salts of such compounds.
  • the term ""Pharmaceuticallyacceptable" indicates that the substance or composition is chemically and/or toxicologically compatible with the other ingredients making up the formulation and/or with the individual being treated therewith.
  • “"Pharmaceutically acceptable salt” includes salts that retain the biological effectiveness of the free acids and bases of the specified compound and are not biologically or otherwise undesirable.
  • Contemplated pharmaceutically acceptable salt forms include, but are not limited to ) monosalt, disalt, trisalt, tetrasalt, etc.
  • Pharmaceutically acceptable salts are non-toxic in the amounts and concentrations administered.
  • Such salts can be prepared by altering the physical characteristics of the compound without interfering with its exert their physiological effects to facilitate pharmacological use.Useful changes in physical properties include lowering the melting point to facilitate transmucosal administration and increasing solubility to facilitate administration of higher concentrations of the drug.
  • Pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts such as Contains those of the following: sulfates, chlorides, hydrochlorides, fumarates, maleates, phosphates, sulfamates, acetates, citrates, lactates, tartrates, formazan Sulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, cyclamate and quinate.
  • Pharmaceutically acceptable salts can be obtained from acids such as: hydrochloric acid , maleic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfamic acid, acetic acid, citrate, lactic acid, tartaric acid, malonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cyclamic acid, Fumaric acid and quinic acid.
  • acids such as: hydrochloric acid , maleic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfamic acid, acetic acid, citrate, lactic acid, tartaric acid, malonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, cyclamic acid, Fumaric acid and quinic acid.
  • pharmaceutically acceptable salts also include base addition salts, such as those containing Those of the following: benzathine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethanolamine, t-butylamine, ethylenediamine, meglumine, procaine, aluminum, calcium, lithium, magnesium , Potassium, Sodium, Hyundai, Alkylamines and Zinc. See, eg, Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition, Mack Publishing Co., Easton, PA, Vol. 2, p. 1457, 1995; "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth, Wiley-VCH, Weinheim, Germany , 2002.
  • Such salts can be prepared using the appropriate corresponding bases.
  • Pharmaceutically acceptable salts can be prepared by standard techniques. For example, the free base forms of the compounds can be dissolved in a suitable solvent, such as aqueous or aqueous-alcoholic solutions containing a suitable acid, and subsequently isolated by evaporating the solution.
  • a suitable solvent such as aqueous or aqueous-alcoholic solutions containing a suitable acid
  • the desired pharmaceutically acceptable salt can be prepared by any suitable method available in the art, for example, by treating the free form with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.
  • organic acids such as acetic acid, maleic acid, succinic acid, mandelic acid, fumaric acid, malonic acid, pyruvic acid, oxalic acid, glycolic acid, salicylic acid, pyranosyl acids (such as glucose uronic acid or galacturonic acid), a-hydroxy acids (such as citrate or tartaric acid), amino acids (such as aspartic acid or glutamic acid), aromatic acids (such as benzoic acid or cinnamic acid), sulfonic acids ( Such as p-toluenesulfonic acid or ethanesulfonic acid) to treat free alkali.
  • organic acids such as acetic acid, maleic acid, succinic acid, mandelic acid, fumaric acid, malonic acid, pyruvic acid, oxalic acid, glycolic acid, salicylic acid, pyranosyl acids (such as glucose uronic acid or galacturonic acid), a-hydroxy acids (such as citrate or
  • the desired pharmaceutically acceptable salt can be prepared by any suitable method, for example, with an inorganic or organic base, such as an amine (primary, secondary or tertiary), an alkali metal hydrogen Oxides or alkaline earth metal hydroxides, etc. to treat free acids.
  • an inorganic or organic base such as an amine (primary, secondary or tertiary), an alkali metal hydrogen Oxides or alkaline earth metal hydroxides, etc.
  • suitable salts include those derived from amino acids such as L-glycine, L-lysine, and L-arginine, ammonia, primary, secondary, and tertiary amines, and cyclic amines such as hydroxyethylolidine.
  • solvate or “solvated form” refers to a solvent addition form containing a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent. Some compounds have a tendency to entrap a fixed molar ratio of solvent molecules in the crystalline solid state, thereby forming solvates.
  • the solvent is water
  • the solvate formed is a hydrate
  • the solvent is alcohol
  • the solvate formed is an alcoholate. Hydrates are formed by the combination of one or more molecules of water with molecules of a substance in which the water retains its molecular state as H20 .
  • solvate-forming solvents include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid, and ethanolamine.
  • crystalline form As used herein, the terms "crystalline form”, “crystalline form”, “polymorphic form” and “polymorph” are interchangeable is used interchangeably, and refers to crystal structures in which a compound (or a salt or solvate thereof) can crystallize in different crystal packing arrangements, all of which have the same elemental composition. Different crystal forms usually have different X-ray diffraction patterns, infrared spectra, melting points, densities, hardness, crystal shapes, optical and electrical properties, stability and solubility. Recrystallization solvent, crystallization rate, storage temperature, and other factors can cause one crystal form to predominate. Crystalline polymorphs of a compound can be prepared by crystallization under different conditions.
  • Isotopes of atoms include atoms having the same atomic number but different mass numbers.
  • hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine or iodine in the compounds of the present disclosure also means to include their isotopes, such as (but not limited to) %, 2 H > 3 H> n c> 12 c> also, also, 14N, 15N, 16. , "0, %, 31p, 32p, 32$, 33$, 34$, 36$, %, %, ground, 35., 37C1, 79Br, 81 Br.
  • the reaction that is used to prepare the disclosed compound can be carried out in suitable solvent, and described solvent can be selected easily by those skilled in the field of organic synthesis.
  • suitable solvent can be carried out under the temperature of reaction, for example at the freezing temperature of solvent to Substantially non-reactive with starting materials (reactants), intermediates or products at temperatures in the range of the boiling temperature of the solvent.
  • a given reaction may be carried out in one solvent or a mixture of more than one solvent.
  • Suitable solvents for specific reaction steps can be selected by those skilled in the art.
  • the preparation of the disclosed compounds can involve the protection and deprotection of various chemical groups.
  • protecting group for protection and deprotection requirements, and the selection of suitable protecting groups Can be determined easily by those skilled in the art.
  • the chemical property of protecting group can be found in such as TW Greene and PGM Wuts, " protecting group in organic synthesis (Protective Groups in Organic Synthesis) ", 3rd edition, Wiley & Sons (Wiley & Sons, Inc. ), New York (1999); P. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, 2003; and Peter GM Wuts, Green's Organic Synthesis (Greene's Protective Groups in Organic Synthesis) ", 5th edition, Wiley (Wiley), 2014, all documents described are incorporated herein by reference in their entirety middle.
  • the reaction can be monitored according to any suitable method known in the art.
  • spectroscopic means such as nuclear magnetic resonance spectroscopy (such as 0 or "C), infrared spectroscopy (IR), spectrophotometry (such as UV-visible light), mass spectrometry, or by chromatography, such as high performance liquid chromatography (HPLC) , liquid chromatography-mass spectrometry (LCMS) or thin-layer chromatography (TLC) to monitor product formation.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • LCMS liquid chromatography-mass spectrometry
  • TLC thin-layer chromatography
  • cyclodextrin refers to a ring containing 6 or more aD-glucopyranose units linked at positions 1 and 4. Shaped molecules. Cyclodextrins containing 6 sugar units are a-cyclodextrins, cyclodextrins containing 7 sugar units are "cyclodextrins", and cyclodextrins containing 8 sugar units are d-cyclodextrins.
  • Cyclodextrin derivatives are cyclodextrins in which some of the -OH groups are modified to -OR, where each R is independently alkyl, hydroxyalkyl, glucosyl, maltosyl, cycloalkylalkyl, or - (CH 2 ) 4S0 3 -Na + o
  • the term "cyclodextrin” is intended to include cyclodextrin and derivatives thereof.
  • alkyl derivatives of cyclodextrins include, but are not limited to, dimethyl-a-cyclodextrin, dimethyl-ecyclodextrin, and dimethyl-*cyclodextrin.
  • Examples of hydroxyalkyl derivatives of cyclodextrins include, but are not limited to, 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, and 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin.
  • Examples of sulfoalkylpyrene derivatives of cyclodextrins include, but are not limited to, sulfobutylpyrene-a- Cyclodextrin, sulfobutyldimethoxylate-cyclodextrin and sulfobutyldimethoxylate cyclodextrin.
  • glycosyl derivatives of cyclodextrins include, but are not limited to, glucosyl- ⁇ -cyclodextrin, glucosyl- ⁇ -cyclodextrin, glucosyl-cyclodextrin, maltosyl- ⁇ -cyclodextrin, maltose Base-cyclodextrin and malto-cyclodextrin.
  • Cyclodextrins useful in the present disclosure include ⁇ -cyclodextrins, ⁇ -cyclodextrins, and cyclodextrins. In some embodiments, the cyclodextrins are ⁇ -cyclodextrins.
  • the cyclodextrin is an 8-cyclodextrin selected from the group consisting of sulfobutyl SH-cyclodextrin (SBECD), cyclobutylalkylketoneicodextrin, or hydroxypropyl SH-cyclodextrin (HPCD). dextrin.
  • Buffering Agents The pharmaceutical compositions of the present disclosure may optionally comprise buffering agents.
  • buffer refers to an agent known to be safe for use in a pharmaceutical formulation having the ability to maintain or control the pH of the formulation within a desired range.
  • the pharmaceutical compositions of the present disclosure comprise an acidic buffer for adjusting the pH of the pharmaceutical composition at about 3 to about 4.
  • suitable acidic buffers include, but are not limited to, inorganic acids (such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, etc.) and organic acids (such as oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citrate acid, benzoic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, ethanesulfonic acid, etc.). Acid salts of the above acids may also be used.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, etc.
  • organic acids such as oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citrate acid, benzoic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic
  • the acidic buffer used in the pharmaceutical composition of the present disclosure is selected from phosphoric acid, hydrochloric acid, succinic acid, acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citrate, malic acid or glycolic acid. In certain embodiments, the acidic buffer used in the pharmaceutical compositions of the present disclosure is citrate.
  • pH Adjusting Agents The pharmaceutical compositions of the present disclosure may optionally comprise a pH adjusting agent.
  • pH adjuster refers to an adjuster used in the art to adjust pH.
  • the pH adjusters include acidic pH adjusters and basic pH adjusters.
  • acidic pH adjuster refers to a compound capable of donating a proton (H+) under the Bronsted-Lowry definition or being an electron pair acceptor under the Lewis definition.
  • acids include, but are not limited to, alkanoic or carboxylic acids, sulfonic acids, and mineral acids.
  • alkanoic acids include, but are not limited to, formic acid, acetic acid, citrate, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, tartaric acid, malic acid, glycolic acid, and the like.
  • inorganic acids include, but are not limited to, hydrogen halides (hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc.), halogen oxyacids (hypochlorous acid, perchloric acid, etc.), sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, chromic acid, and boric acid, etc.
  • sulfonic acids include, but are not limited to, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid, camphorsulfonic acid, and the like. Other acids are known to those skilled in the art.
  • basic pH adjuster refers to a compound capable of accepting a proton (H+) under the Bronsted-Lowry definition or as an electron pair donor under the Lewis definition.
  • Bronsted-Lowry bases include, but are not limited to, hydroxides of alkali metals or alkaline earth metals, such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydroxide, anchor hydroxide, magnesium hydroxide, hydrogen Oxidation and Si, Hydroxide sharp and so on.
  • Lewis bases include, but are not limited to, amines (e.g., ammonia, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicycloundec-7-ene, 2,6-di-tert-butyl diisopropylamide) and nucleophilic bases (such as butyllithium). Other bases are known to those skilled in the art.
  • the pH adjusting agent is HCl.
  • the pH adjusting agent is NaOHo
  • the pH adjusting agent is NaOH and HCl.
  • compositions comprising the compound represented by formula (I) of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof and cyclodextrin.
  • the pharmaceutical composition comprises the following compounds:
  • the cyclodextrin is homocyclodextrin.
  • the icyclodextrin is sulfobutyl-cyclodextrin, cyclobutylalkylcyclodextrin, or hydroxypropylcyclodextrin.
  • the icyclodextrin is sulfobutyroylcyclodextrin or hydroxypropylcyclodextrin.
  • the homocyclodextrin is sulfobutyltrisyl-cyclodextrin.
  • the 8-cyclodextrin is hydroxypropylbeta-cyclodextrin.
  • injectable Formulations Prior to this application, the difficulties in preparing injectable formulations of the compounds provided herein or pharmaceutically acceptable salts thereof were not known for obtaining compounds comprising the compounds provided herein or pharmaceutically acceptable salts thereof. The type of solubilizer effective for injectable formulations of the salt is unknown. The inventors have surprisingly found that the use of cyclodextrins can be used to obtain effective injectable formulations of the compounds provided herein, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure is a solution, which may also be called an injectable preparation.
  • pharmaceutical compositions of the present disclosure comprise water to form injectable formulations.
  • the water can be any suitable water, such as steamed wonton water or safe water for injection.
  • the water may be safe water for injection.
  • the preparation for injection contains 0.1-10 mg/mL of the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the content of the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the injection preparation is any value within the above range.
  • the content of the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the injection preparation can be at least 0.1 mg/mL, at least 0.2 mg/mL, at least 0.3 mg/mL, At least 0.4 mg/mL, at least 0.5 mg/mL, at least 0.6 mg/mL, at least 0.7 mg/mL > at least 0.8 mg/mL, at least 0.9 mg/mL, at least 1 mg/mL, at least 1.2 mg/mL, at least 1.2 mg/mL, at least 1.3 mg/mL, at least 1.4 mg/mL, at least 1.5 mg/mL, at least 1.6 mg/mL, at least 1.7 mg/mL, at least 1.8 mg/mL, at least 1.9 mg/mL > at least 2 mg/mL mL, at least 2 mg/ml
  • the formulation for injection comprises 0.2-10 mg/mL, 0.3-5 mg/ mL . 042 mg/mL, 0.5-1 mg/mL or 0.6-0.9 mg/mL of the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the injectable formulation comprises 20-400 mg/mL cyclodextrin.
  • the content of cyclodextrin in the injection preparation is any value within the above range.
  • the content of cyclodextrin in the injection preparation can be at least 20 mg/ml, at least 25 mg/mL, at least 30 mg/mL, at least 35 mg/mL, at least 40 mg/ml, at least 45 mg/mL ml, at least 50 mg/ml, at least 60 mg/ml, at least 70 mg/ml, at least 80 mg/ml, at least 90 mg/ml, at least 100 mg/ml, at least 110 mg/ml, at least 120 mg/ml> at least 130 mg/ml > at least 140 mg/ml, at least 150 mg/ml, at least 160 mg/ml, at least 170 mg/ml, at least 180 mg/ml, at least 190 mg/mk at least 200 mg/ml > at least 210 mg /ml > at least 220 mg/ml, at least 230 mg/ml, at least 240 mg/mh, or at least 250 mg/mh and up to 400 mg/m
  • the weight ratio of the cyclodextrin to the compound represented by formula 1 or its pharmaceutically acceptable salt is 50:1 to 400:1, wherein the pharmaceutically acceptable compound represented by formula (I)
  • the weight of the salt is based on the weight of the compound represented by formula (I) contained therein.
  • the weight ratio of cyclodextrin to the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is any value within the above range.
  • the weight ratio of cyclodextrin to the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be at least 50:1, at least 60:1, at least 70:1, at least 80:1, at least 90 :1, at least 100:1, at least 110:1, at least 120:1, at least 130:1, at least 140:1, at least 150:1, at least 160:1, at least 170:1, at least 180:1, at least 190 :1, at least 200:1, at least 210:1, at least 220:1, at least 230:1, at least 240:1, or at least 250:1, and at most 400:1, at most 390:1, at most 380:1, 370:1 at most, 360:1 at most, 350:1 at most, 340:1 at most, 330:1 at most, 320:1 at most, 310:1 at most, 300:1 at most, 290:1 at most> 280:1 at most, Up to 270:1, Up to 260:1, Up to 250:1, Up to
  • the weight ratio of cyclodextrin to the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be 50:1 to 300:1, 50:1 to 250:1, 60:1 to 250 :1, 70:1 to 200:1, 80:1 to 150:1 or 90:1 to 120:1, wherein the weight of the pharmaceutically acceptable salt of the compound shown in formula (1) is represented by formula (1) contained therein The weight of the compound shown.
  • the injectable formulations further comprise buffering agents.
  • the buffer is an acidic buffer.
  • the acidic buffer may be selected from phosphoric acid, hydrochloric acid, succinic acid, acetic acid, tartaric acid, lactic acid, citrate, malic acid, glycolic acid or hydrates thereof.
  • the acidic buffer is citrate or a hydrate thereof.
  • the acidic buffer is citrate monohydrate.
  • the formulation for injection comprises 1-3 mg/mL citrinic acid monohydrate, for example 1-2.8 mg/mL. 1-2.6 mg/mL.
  • the injectable formulation has a pH of 3-4.
  • the pH value of the preparation for injection can be any pH value within the pH range of those listed above, for example, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9 or 4.0.
  • the injectable formulation has a pH of 3.5-4.
  • the pH of the injectable formulation is 3.5. In some embodiments, the pH of the injectable formulation is 4. If necessary, the pH can be adjusted by adding a pH regulator so as to fall within the above pH range.
  • a pH regulator such as a hydrogen halide, such as HCl.
  • the alkaline pH adjuster is an alkali metal hydroxide or an alkaline earth metal hydroxide, such as an alkali metal hydroxide, such as NaOHo.
  • NaOH and HCl can be added to adjust the pH of the injection preparation pH so that it falls within the above pH range.
  • the injectable formulation comprises:
  • the injectable formulation comprises:
  • the injectable formulation has a pH value of 3 to 4o
  • the injectable formulation comprises:
  • the injectable formulation comprises:
  • the injectable formulation comprises:
  • injectable formulations include buffering agents.
  • injectable formulations include acidic buffers.
  • the injectable formulation comprises citrate monohydrate.
  • the injectable formulation comprises 1-2.5 mg/mL of citrate monohydrate.
  • the injectable formulation comprises 1-2.3 mg/mL of citrate monohydrate.
  • the injectable formulation comprises 1-2.1 mg/mL citrate monohydrate.
  • the weight ratio of cyclodextrin to compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the injection preparation is 80:1 to 150:1, 90:1 to 120:1 or 100:1 to 120:1, wherein the weight of the pharmaceutically acceptable salt of the compound is based on the weight of the compound contained therein.
  • the preparation for injection may also optionally contain common additives used in the preparation, such as other solubilizers or co-solvents, such as poloxamer, propylene glycol, PEG400, Tween 80, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, etc.; isotonic agents, such as potassium chloride, sodium chloride, glucose, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.; stabilizers, such as sorbitol, sodium edetate, etc.; antioxidants, such as glycine, Ascorbic acid, sodium citrate, etc.
  • the amount of the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the injection formulation of the present disclosure can be measured after various storage conditions.
  • the formulation is stored at 5. After (2), the amount of the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is measured. In some embodiments, the compound represented by formula (I) or The amount of its pharmaceutically acceptable salt. In some embodiments, the amount of the compound shown in formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt is measured after the preparation for injection is stored at 25 ° C. In some implementations In the scheme, the amount of the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is measured after the preparation for injection is stored at 40° C. In some embodiments, the preparation for injection is stored for 1 hour , 2 hours, 3 hours or 4 hours later measure the amount of the compound shown in formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure can also be a freeze-dried composition, also known as a freeze-dried composition Dry preparation.
  • the lyophilized preparation of the present disclosure comprises the compound shown in formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt and cyclodextrin.
  • the compound shown in the formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt can include each Compounds represented by formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof in various forms.
  • compounds represented by formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof may be amorphous or crystalline, or their Mixture.
  • the lyophilized formulation of the present disclosure comprises an amorphous compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and cyclodextrin.
  • the lyophilized formulation of the present disclosure can be contained in any suitable In a container, such as a sealed vial.
  • the present disclosure provides a sealed vial comprising a lyophilized formulation.
  • the lyophilized formulation of the present disclosure can be obtained by lyophilizing the injectable formulation of the present disclosure.
  • Preparation of pharmaceutical composition method When preparing the pharmaceutical composition of the present disclosure, the pH is increased by adding a compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the acidic cyclodextrin solution, and then adding a certain amount of water for injection to adjust the pH. Tolerance, can reduce the preparation time, improve the solubility and stability of the obtained pharmaceutical composition.
  • the present disclosure provides a method for preparing the pharmaceutical composition of the present disclosure, which includes: mixing the cyclodextrin with water to form a first mixture; optionally adding to the first mixture adding a buffer to form a second mixture; adding an acidic pH regulator to the second mixture to adjust the pH to 1-1.5 to form a third mixture; adding formula (I) to the third mixture a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof to form a fourth mixture; adding an alkaline pH regulator to the fourth mixture to adjust the pH to 3-4 to form a fifth mixture; and optionally adding Water for injection is added to the fifth mixture to form the pharmaceutical composition.
  • the method of preparing a pharmaceutical composition of the present disclosure includes the step of adding a buffer to said first mixture to form a second mixture.
  • the buffer is citrate, such as citrate monohydrate.
  • the acidic pH adjuster is HCl.
  • the alkaline pH regulator is NaOHo.
  • the pharmaceutical composition can be sterile filtered through a filter (eg, a 0.22 micron filter) and filled in vials. The vials are sealed and terminally sterilized.
  • those skilled in the art can prepare the pharmaceutical composition of the present disclosure as a solution for direct use, or as a pre-concentrate that is diluted before use.
  • the pharmaceutical composition can be further lyophilized to form a lyophilized composition.
  • the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof provided in the present disclosure can inhibit platelet aggregation, so it is suitable for treating or preventing various thrombotic diseases.
  • the term "therapy” is intended to have its ordinary meaning, that is, the treatment of a disease in order to relieve, in whole or in part, one, some, or all of its symptoms, or to correct or counteract the underlying pathology, so as to achieve a beneficial or desired clinical result .
  • beneficial or desired clinical outcomes include (but are not limited to): relief of symptoms, degree of disease Remission of disease status, stabilization of disease state (ie, not worsening), delay or slowing of disease progression, improvement or palliation of disease condition, and remission (partial or complete), whether detectable or undetectable.
  • Treatment can also mean prolonging survival as compared to expected survival if not receiving therapy.
  • Those in need of therapy include those already with the condition or disorder as well as those prone to have the condition or disorder or those for the prevention of the condition or disorder.
  • the term “therapy” also encompasses prophylaxis.
  • therapeutic and “therapeutically” are to be interpreted correspondingly.
  • treatment is used synonymously with “therapy.” Similarly, the term “treatment” may be read as “administering therapy,” wherein “therapy” is as defined herein.
  • prevention is intended to have its ordinary meaning and includes primary prevention for preventing the development of a disease as well as protecting the patient, temporarily or permanently, from exacerbation or worsening of the disease or new symptoms associated with the disease when the disease has developed of secondary prevention.
  • compounds of the present disclosure may be converted to active thiol metabolites following administration. For prodrugs of active thiol metabolites, it is required that the prodrug remains stable (resistant to the environment) while being converted to the active thiol metabolite with high conversion in the target tissue.
  • the compounds provided herein can undergo a hydrolytic process via hydrolases to form active thiol metabolites. Due to the high in vivo activity and wide distribution of hydrolytic enzymes in the intestine, liver and plasma, the compounds provided herein can be converted into active thiol metabolites in vivo with high conversion rates and small patient-to-patient variability , thereby providing a rapid onset of antiplatelet action without the need for high loading doses.
  • the metabolism of the compounds provided herein is mediated by hydrolases rather than CYP enzymes, the use of these compounds is not limited by potential interactions with other CYP-targeting drugs.
  • the terms "thiol metabolite”, “thiol active metabolite”, “active thiol metabolite” are used interchangeably to refer to compound H4 as described above.
  • the compounds provided herein exhibit a faster onset of antiplatelet effect than clopidogrel at the same dose. In some embodiments, the compounds provided herein exhibit less time to onset of antiplatelet effect than clopidogrel at lower doses than clopidogrel.
  • the compounds provided herein exhibit an antiplatelet effect that is less time-to-onset than clopidogrel. In some embodiments, the compounds provided herein exhibit less than Onset time of Gray's antiplatelet effect. In some embodiments, the compounds provided herein exhibit an antiplatelet effect that is less time-to-onset than clopidogrel at doses that are 1/4 the dose of clopidogrel. In some embodiments, the compounds provided herein exhibit an antiplatelet effect with less time to onset than clopidogrel at doses that are 1/5 the dose of clopidogrel.
  • the compounds provided herein when the dose is 1/5 of the dose of clopidogrel, exhibit less than 120 minutes, less than 110 minutes, less than 100 minutes, less than 90 minutes, less than 80 minutes , less than 70 minutes, less than 60 minutes, less than 50 minutes, less than 40 minutes or even less than 30 minutes onset time of the antiplatelet effect.
  • the improved solubility of the compounds provided herein, or pharmaceutically acceptable salts thereof provides an opportunity to expand the use of the compounds in inhibiting platelet aggregation.
  • the compounds provided herein, or pharmaceutically acceptable salts thereof may be formulated for administration by injection for first aid and surgery.
  • the pharmaceutical composition comprising the compound represented by formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof provided by the present disclosure is used for injection administration in emergency and surgery.
  • the administration method of the pharmaceutical composition of the present disclosure can be administered in a manner suitable for the subject depending on the subject's age, gender, disease degree, and the like.
  • the pharmaceutical compositions of the present disclosure may be administered intravenously, intraarterially, intramuscularly, intradermally, subcutaneously, intraspinally or intraperitoneally alone.
  • the pharmaceutical compositions of the present disclosure are injected intramuscularly.
  • the pharmaceutical compositions of the present disclosure are injected intravenously.
  • the pharmaceutical compositions of the present disclosure are injected subcutaneously.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure can be mixed with other injections, and administered in the form of a mixture of the pharmaceutical composition of the present disclosure and other injections.
  • other injections There are no particular limitations on other injections that can be used, and commercially available ones, such as glucose injection, xylitol injection, D-mannitol injection, fructose injection, physiological saline, dextran injection, can be used. 40 injection, dextran 70 injection, amino acid injection, Ringer's solution, lactic acid-Ringer's solution, etc.
  • composition of the present disclosure may be used in the form of injectable preparations for direct injection or diluted before use and then injected, or may be used after reconstitution in the form of lyophilized preparations.
  • substitution includes dissolving the lyophilized composition with water for injection, and then mixing the resulting solution with other injections, or directly mixing the lyophilized composition with the injection.
  • the present disclosure provides a method of treating a vascular disease in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition of the present disclosure.
  • the vascular disease is selected from the group consisting of atherothrombosis, ischemia, stroke, cerebral Thrombus, arterial thrombosis, thrombotic cerebrovascular disease, cardiovascular disease and blood clot.
  • the present disclosure provides methods of inhibiting platelet aggregation in a subject in need thereof, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition of the present disclosure.
  • Synthesis 1-2 A solution of 1-1 (56.7 g, 310 mmol) in DCM (500 mL) was stirred in an ice bath (T ⁇ 5°C) under N2 protection. mCPBA (107.0 g, 620 mmol) was added portionwise to the above solution. After the addition, the resulting mixture was stirred at 20 °C for 4 hours. The mixture was poured into a solution of Na 2 S 2 O 3 (90.0 g) and NaHCO 3 (45.0 g) in water (300 mL) with stirring. The resulting mixture was extracted with DCM (300 mL*2). The combined organic layers were dried over NaiSO 4 and filtered.
  • Step S 3-8 Stir 3-7-Z (5.5 g, 13.2 mmol) and TsOH.H 2 O (5.0 g, 26.4 mmol) in DCM at 20°C
  • Synthesis Example 4 Step 1 A solution of 4-1 (64 g, 0.43 mol) and KI (96.3 g, 0.86 mol) in acetone (0.8 L) was stirred at 20 °C for 3 h. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in DMF (1 L). Add to the above solution
  • composition Example 1 A pharmaceutical composition was prepared according to the composition shown in Table 1 below. Add SBECD to 36 mL of water for injection, stir until completely dissolved, then add citric acid monohydrate, stir until completely dissolved, then add hydrochloric acid to adjust the pH to 1.2. Add compound lb-2 to the solution, stir until it is completely dissolved, add sodium hydroxide to the solution to adjust the pH to 4, add water for injection to make the volume to 60 mLo Table 1
  • Example 2 A pharmaceutical composition was prepared according to the composition shown in Table 2 below. Add SBECD to 36 mL of water for injection, stir until completely dissolved, then add citric acid monohydrate, stir until completely dissolved, then add hydrochloric acid to adjust the pH to 1.2.
  • Example 3 A pharmaceutical composition was prepared according to the composition shown in Table 3 below. Add SBECD to 36 mL of water for injection, stir until completely dissolved, then add citric acid monohydrate, stir until completely dissolved, then add hydrochloric acid to adjust the pH to 1.2. Add compound lb-2 to the solution, stir until it is completely dissolved, add sodium hydroxide to the solution to adjust the pH to 4, add water for injection to make the volume to 60 mLo Table 3
  • Example 4 A pharmaceutical composition was prepared according to the composition shown in Table 4 below.
  • Example 5 A pharmaceutical composition was prepared according to the composition shown in Table 5 below. Add SBECD to 36 mL of water for injection, stir until completely dissolved, then add citric acid monohydrate, stir until completely dissolved, then add hydrochloric acid to adjust the pH to 1.2.
  • Example 6 A pharmaceutical composition was prepared according to the composition shown in Table 6 below. Add SBECD to 20 mL of water for injection, stir until completely dissolved, then add hydrochloric acid to adjust the pH to 1.2. Add compound lb-2 to the solution, stir until it is completely dissolved, add sodium hydroxide to the solution to adjust the pH to 4, add water for injection to dilute to 28 mL Table 6
  • Example 7 A pharmaceutical composition was prepared according to the composition shown in Table 7 below.
  • Example 8 A pharmaceutical composition was prepared according to the composition shown in Table 8 below. Add SBECD to 36 mL of water for injection, stir until completely dissolved, then add citric acid monohydrate, stir until completely dissolved, then add hydrochloric acid to adjust the pH to 1.2.
  • Biochemical Analysis Analysis 1 Pharmacokinetics in Rats Male Sprague-Dawley rats (Sprague-Dawley rats) were used for pharmacokinetic experiments. Test compounds (clopidogrel and exemplary compounds provided herein) were administered orally to rats in the fasted state. Via the jugular vein at 5 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 60 minutes and 120 minutes, using EDTA-K 2 (anticoagulant), 3'-methoxyphenacyl bromide (MPBr, derivatization reagent ) and phenylmethylsulfonyl fluoride (PMSF, stabilizer) to collect blood samples.
  • EDTA-K 2 anticoagulant
  • MPBr 3'-methoxyphenacyl bromide
  • PMSF phenylmethylsulfonyl fluoride
  • Plasma samples were subsequently collected by centrifugation at 1500 g for 10 minutes at 2-8°C and stored at -80°C after separation. Plasma samples were loaded onto the LC-MS/MS instrument after extraction to determine the concentration of thiol-active metabolites. Results for concentrations in rat plasma are shown in Figures 1 and 2. As shown in Figure 1, at a dose level of 10 mg/kg, compounds la, lb, and 2a provided herein were significantly more effective at Peak concentrations were reached in less than 20 minutes after application. Furthermore, the peak concentrations of the thiol-active metabolites of compounds la, lb and 2a were significantly higher than those of clopidogrel.
  • Assay 2 Anti-Agglutination in Rats Malesperger-Dolly rats were used in ex vivo platelet aggregation experiments. After oral administration (clopidogrel, exemplary compounds provided herein and vehicle (control group)) to rats, 3.8% (w/v ) sodium citrate solution as an anticoagulant (1/9 volume of whole blood) Blood was collected. Citrated blood samples were centrifuged at 1000 rpm for 5 min at low speed to obtain platelet-rich plasma (PRP). After separating PRP, the remaining blood was further centrifuged at a high speed of 3000 rpm for 10 minutes to obtain platelet-depleted plasma (PPP).
  • PRP platelet-rich plasma
  • PRP platelet-depleted plasma
  • the number of platelets in PRP was measured by a hematology analyzer (Siemens, ADVIA2120) and adjusted to 4x10 8 /mLo by PPP. Platelet aggregation was determined using turbidimetric agglutination by an automatic platelet aggregometer (PRECIL LBY-NJ4). First heat up the agglutination instrument to 37°C, and add the PRP (290
  • Inhibition (%) (maximum degree of platelet aggregation (%) of the control group - maximum degree of platelet aggregation (%) of the test compound) / ( The maximum degree of platelet aggregation (%) of the control group) *100
  • the results of inhibition (%) of the test compounds are shown in FIG. 3 .
  • clopidogrel For clopidogrel, la and 1b, the dose levels were 10 mg/kg, 0.5 mg/kg and 2 mg/kg , respectively. As can be seen from Figure 3, clopidogrel reached a concentration of about 45 within about 120 minutes after administration. % of the maximum platelet aggregation inhibition, while compound lb reached a maximum inhibition of about 45% within 60 minutes after administration at a dose level much lower than that of clopidogrel, indicating that its onset time is much earlier than that of clopidogrel and Much more potent than clopidogrel.
  • Table 10 Content of compound lb-2 in samples at different times It can be seen from Table 10 that within 4 hours, the content of compound 1b-2 in the samples of different examples was more than 97%, indicating that the preparations of the present disclosure have good stability.
  • PK experiment 0.5 mL of whole blood was collected from each group of animals through the jugular vein before administration and at 0.17, 0.33, 0.5, 1, 2, 4, 8, and 24 hours after administration. The whole blood taken out was immediately transferred to the blood collection tube that had been added with E-methoxybenzoyl bromide (MPBr, derivatization reagent), phenylmethylsulfonyl fluoride solution (PMSF, stabilizer) and EDTA-K2 and mixed evenly. After centrifugation, plasma was collected and stored at -70°C. (Save below 2.
  • MPBr E-methoxybenzoyl bromide
  • PMSF phenylmethylsulfonyl fluoride solution
  • EDTA-K2 EDTA-K2
  • PD experiment 1.8 mL of whole blood, 3.2% sodium citrate, was collected from each group of animals through the jugular vein before administration and at 0.17, 0.5, 2, 4, 8, 24, 48, 72, and 96 hours after administration.
  • the anticoagulant and whole blood are mixed at a volume ratio of 1:9 to obtain a sodium citrate anticoagulated blood sample.
  • sodium citrate anticoagulant blood samples get a part and carry out platelet count by Mindray automatic hematology analyzer;
  • the remaining sodium citrate anticoagulant blood samples are prepared PRP by RT 100g 10min non-braking centrifugation, and measure the PLT concentration.
  • the reaction system for measuring the platelet aggregation rate is: 145 nl PRP + 5W inducer.
  • Inhibition rate (maximum aggregation rate at the time point of administration - maximum aggregation rate before administration) / maximum aggregation rate before administration * 100%.
  • Table 12 Inhibition rate of each formulation at different administration time points It can be seen from Table 12 that, compared with formulation 4 without cyclodextrin, the formulation corresponding to the disclosed formulation has a significantly improved inhibition rate on experimental animals for 10 minutes, showing a faster onset speed and Better efficacy.

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Abstract

一种药物组合物，其包含式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐、环糊精以及任选的缓冲剂。还提供所述药物组合物的制备方法及其用于治疗血管疾病或抑制血小板聚集的方法。

Description

抗血小板药物的药物组合物及其用途 发明领域 本发明涉及一种药物组合物， 其包含式 ⑴所示的化合物或其药学上可接受的盐、 环糊 精以及任选的缓冲剂。 本申请还涉及所述药物组合物的制备方法及其用于治疗血管疾病或 抑制血小板聚集的方法。 背景技术 氯毗格雷 （clopidogrel） 是已知的在全世界范围内广泛使用的抗血小板凝集剂， 其结 构如下所示：
Figure imgf000002_0001
氯毗格雷是一种前药，在进入人体后约有 85%通过非氧化水解产生无活性的代谢产物, 另外约有 15%在肝细胞色素 P450同工酶（主要是人体肝脏氧化酶 CYP2C19） 的作用下发 生两步氧化形成活性代谢产物 H4：
Figure imgf000002_0002
然而， 氯毗格雷具有许多不足之处， 包括： 1） 在水溶液中的低溶解度、 向活性代谢 产物的低转化率以及由此带来的高负荷剂量（300-600 mg） 和起效缓慢（负荷剂量给药之 后 2小时）等问题； 2） 由于氯此格雷代谢由 CYP2C19酶介导， 从而导致了不同个体之间 因 C YP2C19表达水平的不同而产生抗血小板差异， 某些患者会对氯毗格雷产生耐受； 3） 由于 CYP2C19酶的作用问题导致的药物相互作用， 等等。 基于上述原因， 目前上市的氯 毗格雷产品剂型为口服片剂， 而口服片剂难以实现速效性， 无法满足紧急抗凝血 （特别是 对正处于急性期的患者） 的需求。 为了弥补上述不足，现有技术中尝试将氯毗格雷制成注射剂。 WO9717064采用甘露醇 和丙氨酸以提高氯毗格雷盐的稳定性并尝试制备其冻干粉， 但由于在冻干时易形成不溶性 的聚集物， 因而得不到所需的冻干粉； W00010534公开了一种包含氯毗格雷或其药学上可 接受的盐（优选硫酸氢氯毗格雷 XPluronic F68、与注射给药相容的碱性 pH调节剂和 Solutol HS15的可注射组合物， 以及该注射物的冻干制剂。 该专利申请声称其可以改善注射耐受 性， 但未提供任何效果数据加以证明， 且该方法非常麻烦， 成本高， 由于多种药用辅料的 使用而导致注射剂带有一定的刺激性， 不利于临床使用。 实际上， 由于氯毗格雷必须通过 CYP2C19酶介导代谢，而这种酶只存在于肝脏中，且涉及这种酶的代谢过程在肝脏代谢过 程中属于限速步骤， 因此即使将其制成注射剂， 也无法实现快速起效。 因此， 本领域仍然需要开发一种具有改善的溶解性、 可用于注射的抗血小板聚集药物 及其制剂， 以满足快速抗凝的需要。 发明内容 本公开提供了一种新型抗血小板聚集化合物及其药物组合物， 所述药物组合物具有改 善的溶解性、 稳定性和药效。 本公开的化合物在体内通过水解酶的作用产生活性代谢物 H4,从而进一步不可逆地抑 制血小板凝血活性。 本公开化合物为式⑴所示的化合物：
Figure imgf000003_0001
或其药学上可接受的盐。 本公开的化合物在 pH=l~2的条件下在水中具有较好的溶解度， 但是当 pH升高时， 其溶解度大幅降低， 稳定性也逐渐变差， 无法直接作为药物使用。 本发明人出乎意料地发 现， 将本公开的化合物与环糊精一起配伍， 提高了该化合物在 pH=3~4下的溶解度， 增强 了含有本公开的化合物为有效成分的药物制剂的稳定性， 而且还显著提升了本公开的化合 物的药效和在细胞内的暴露量。 这有助于提供易于施用且具有速效性的药物制剂， 以满足 急性患者快速抗凝的需要。 因此， 在一方面， 本公开提供了一种药物组合物， 其包含： 式⑴所示的化合物:
Figure imgf000004_0001
或其药学上可接受的盐， 和 环糊精， 其中
-~= 表示具有 Z或 E构型的双键；
Ri选自下组： 氢、 卤素、 硝基、 氤基、 羟基、 氨基、 烷基、 烯基、 焕基、 杂烷基、 杂 烯基和杂焕基， 其中烷基、 烯基、 焕基、 杂烷基、 杂烯基和杂焕基各自任选地被一个或多 个 取代；
R2为 -C(O)Rb；
R3选自下组： 氢、 烷基、 烯基、 焕基、 杂烷基、 杂烯基、 杂焕基、 饱和或部分不饱和 的环烷基、 饱和或部分不饱和的杂环基、 芳基和杂芳基， 其中烷基、 烯基、 焕基、 杂烷基、 杂烯基、 杂焕基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基各自任选地被氤基、 卤素、 羟基、 氨基、 烷基、 烯基、 焕基、 杂烷基、 杂烯基或杂焕基取代；
L 选自下组： 直键、 烷基、 烯基、 焕基、 杂烷基、 杂烯基、 杂块基、 饱和或部分不饱 和的环烷基、 饱和或部分不饱和的杂环基、 芳基和杂芳基， 其中烷基、 烯基、 焕基、 杂烷 基、 杂烯基、 杂焕基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个 Rf取代；
W 选自下组:
Figure imgf000004_0002
其中 的*末端连接至 L； R4选自下组： 氢、 烷基、 烯基、 焕基、 杂烷基、 杂烯基、 杂焕基、 饱和或部分不饱和 的环烷基、 饱和或部分不饱和的杂环基、 芳基和杂芳基， 其中烷基、 烯基、 焕基、 杂烷基、 杂烯基、 杂焕基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基各自任选地被氤基、 卤素、 羟基、 氨基、 烷基、 烯基、 焕基、 杂烷基、 杂烯基或杂焕基取代； 各个 Ra独立地选自氢、 卤素、 羟基、 氨基、 氤基、 硝基或 -NRCRd；
Rb选自下组： 氢、 羟基、 烷基、 烯基、 焕基、 杂烷基、 杂烯基、 杂焕基、 饱和或部分 不饱和的环烷基、 饱和或部分不饱和的杂环基、 芳基、 杂芳基、 -NRCRd和 -ORe；
RC和 Rd各自独立地选自下组： 氢、 烷基、 烯基、 焕基、 杂烷基、 杂烯基、 杂焕基、 芳基和杂芳基， 其中烷基、 烯基、 焕基、 杂烷基、 杂烯基、 杂焕基、 芳基和杂芳基任选地 被割基、 卤素、 羟基或氨基取代；
R。选自下组： 氢、 烷基、 烯基、 焕基、 杂烷基、 杂烯基、 杂焕基、 饱和或部分不饱和 的环烷基、 饱和或部分不饱和的杂环基、 芳基和杂芳基， 其中烷基、 烯基、 焕基、 杂烷基、 杂烯基、 杂焕基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基任选地被氤基、 卤素、 羟基、 氨基、 烷 基、 烯基、 块基、 杂烷基、 杂烯基或杂块基取代； 各个 Rf独立地选自下组： 氢、 氤基、 卤素、羟基、氨基、 烷基、 烯基、焕基、 杂烷基、 杂烯基、 杂焕基、 饱和或部分不饱和的环烷基、 饱和或部分不饱和的杂环基、 芳基和杂芳 基； 或者 两个 Rf与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的环烷基或者饱和或部分不 饱和的杂环基， 其中环烷基和杂环基各自任选地被氤基、 卤素、 羟基、 氨基或烷基取代；
Rg选自下组： 氢、 烷基、 烯基、 焕基、 杂烷基、 杂烯基、 杂焕基、 饱和或部分不饱和 的环烷基、 饱和或部分不饱和的杂环基、 芳基和杂芳基， 其中烷基、 烯基、 焕基、 杂烷基、 杂烯基、 杂焕基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基任选地被氤基、 卤素、 羟基或氨基取代; n为 0、 1、 2、 3、 4或 5。 在另一方面， 本公开还提供了制备本公开的药物组合物的方法， 其包括： 将环糊精与水混合， 以形成第一混合物； 任选地向所述第一混合物中加入缓冲剂， 以形成第二混合物； 向所述第二混合物中加入酸， 调节 pH至 1-1.5, 以形成第三混合物; 向所述第三混合物中加入所述化合物或其药学上可接受的盐， 以形成第四混合物; 向所述第四混合物中加入碱， 调节 pH至 3-4, 以形成第五混合物； 以及 任选地向所述第五混合物中加入注射用水， 以形成所述药物组合物。 在又一方面， 本公开提供了治疗有需要的受试者的血管疾病的方法， 其包括向所述受 试者施用治疗有效量的本公开的药物组合物。 在再一方面， 本公开提供了在有需要的受试者中抑制血小板聚集的方法， 其包括向所 述受试者施用治疗有效量的本公开的药物组合物。 附图说明 图 1显示在以 10 mg/kg的剂量水平口服施用 （a） 氯毗格雷、 化合物 la和化合物 lb, 以及 （b） 氯毗格雷、 化合物 2a和化合物 2b之后， 大鼠血浆中的活性代谢物的浓度。 图 2显示在以 10 mg/kg的剂量水平口服施用氯毗格雷、 以 2 mg/kg的剂量水平口服施 用化合物 3, 和以 1 mg/kg的剂量水平静脉注射施用化合物 3之后， 大鼠血浆中的活性代 谢物的浓度。 图 3显示在以 10 mg/kg（氯毗格雷）、 0.5 mg/kg （化合物 la） 和 2 mg/kg（化合物 lb） 的剂量水平在大鼠中口服施用测试化合物之后， 对凝集的抑制 （%）。 具体实施方式 本公开涉及新型抗血小板聚集化合物及其药物组合物， 以及使用此类药物组合物治疗 血管疾病或抑制血小板聚集的方法。 当描述本公开的化合物、 组合物和方法时， 除非另有 说明， 下列术语具有下列含义。 定义 为了本公开的目的， 根据元素周期表 （ CAS版， Handbook of Chemistry and Physics, 第 75版， 内封面） 来认定化学元素， 并且具体的官能团通常如本文所述进行定义。 另外, 有机化学的一般原理以及特定的功能部分和反应性在 Organic Chemistry, Thomas Sorrell, 2nd Edition, University Science Books, Sausalito, 2006； Smith and March March5 s Advanced Organic Chemistry, 6th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2007； Larock, Comprehensive Organic Transformations, 3rd Edition, VCH Publishers, Inc., New York, 2018; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 4th Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 2004中描述； 其每 — 的全部内容通过引用并入 本文。 在本公开的不同处描述了连接取代基。 每个连接取代基均旨在包括正向形式和反向形 式的该连接取代基。 例如， -NR（CR，R”）-包括 -NR（CR，R”）-和 -（CR，R”）NR-。 如果某结构 明显需要连接基团， 则为该基团列出的 Markush变量应理解为连接基团。 例如， 如果结构 需要连接基团， 并且该变量的马库什基团定义列出 “烷基”， 则应理解 “烷基 ”代表亚烷基连 接基。 当连接至取代基的键显示为与连接环内两个原子的键相交时， 该等取代基可键合至环 中的任意原子。 当列出某一取代基而不指明该取代基通过哪个原子键合至给定式的化合物 的剩余部分时， 该等取代基可通过式中任意原子键合。可允许多种取代基和 /或变量的组合 物， 只要该等组合产生稳定化合物。 当 “*”显示在化合物的某个原子旁边时， 其表示化合物包含 R或 S立体构型的该原 子作为不对称中心。 当任意变量 （例如成）在化合物的组成或式中出现超过一次， 则每次出现时其定义是 独立的。 因此， 例如， 如果一个基团显示为被 0-2个成取代， 则该基团可任选地被至多 2 个商取代， R在每次出现时独立地选自成的定义。 如本文所用， 术语 “以一了表示碳原子数的范围， 其中 1和 j是整数， 并且碳原子数的范 围包括端点 （即， 1和 j） 以及其间的每个整数点， 其中 j大于 i。 例如， Ci一 6表示 1至 6个 碳原子， 包括 1个碳原子、 2个碳原子、 3个碳原子、 4个碳原子、 5个碳原子和 6个碳原 子。 在一些实施方案中， 术语 "Ci-i2 ,表示 1至 12个， 特别是 1至 10个， 特别是 1至 8个, 特别是 1至 6个， 特别是 1至 5个， 特别是 1至 4个， 特别是 1至 3个或特别是 1至 2个 碳原子。 如本文所用， 术语 “烷基”， 无论是作为另一术语的一部分还是独立使用， 是指饱和的
Figure imgf000007_0001
基 ”是指具有 i至 j个碳原子的烷基。 在一些实施方案中， 烷基基团含有 1至 12个碳原子。 在一些实施方案中， 烷基基团含有 1至 11个碳原子。在一些实施方案中， 烷基基团含有 1 至 11个碳原子， 1至 10个碳原子， 1至 9个碳原子， 1至 8个碳原子， 1至 7个碳原子， 1至 6个碳原子， 1至 5个碳原子， 1至 4个碳原子， 1至 3个碳原子或 1至 2个碳原子。 烷基基团的实例包括但不限于甲基、 乙基、 1-丙基（正丙基）、 2 -丙基（异丙基）、 1-丁基（正丁 基）、 2 -甲基 -1-丙基（i-丁基）、 2 -丁基（仲丁基）、 2 -甲基 -2 -丙基（叔丁基）、 1-戊基（正戊基）、 2 - 戊基、 3 -戊基、 2 -甲基 -2 -丁基、 3 -甲基 -2 -丁基、 3 -甲基 -1-丁基、 2 -甲基 -1-丁基、 1-己基、 2 -己基、 3 -己基、 2 -甲基 -2 -戊基、 3 -甲基 -2-戊基、 4 -甲基 -2 -戊基、 3 -甲基 -3-戊基、 2 -甲基 -3- 戊基、 2, 3 -二甲基 -2 -丁基、 3, 3 -二甲基 -2 -丁基、 1-庚基、 1-辛基等。 “C顷烷基 ”的实例包括 但不限于甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 戊基、 己基、 庚基、 辛基、 壬基、 癸基、 十一烷基、 十二烷基。 “C1一 6烷基 ”的实例是甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 2 -戊基、 3 -戊基、 2 -甲基 -2 -丁基、 3 -甲基 -2 -丁基、 3 -甲基 -1-丁基、 2 -甲 基一 1一丁基、 1一己基、 2 -己基、 3 -己基、 2 -甲基 2戊基、 3 -甲基 2戊基、 4 -甲基 -2-戊基、 3 - 甲基 -3 -戊基、 2 -甲基 -3 -戊基、 2, 3 -二甲基 -2 -丁基、 3, 3 -二甲基 -2 -丁基等。 烷基基团可以进一步被取代基取代， 所述取代基独立地取代烷基基团的一个或多个碳 原子上的一个或多个氢原子。此类取代基的实例可包括但不限于酰基、烷基、烯基、块基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 卤代烷基、 卤代烷氧基、 烷基魂氧基、 芳基辨氧基、 烷氧基破氧基、 芳氧基菽氧基、 甥酸酯基、 烷基菽基、 芳基锲基、烷氧基靛基、 氨基跳基、 烷基氨基貌基、 二烷基氨基菽基、 烷基硫菽基、 磷酸酯基、 麟酰基、 亚麟酰基、 氨基（包括烷基氨基、 二 烷基氨基、 芳基氨基、 二芳基氨基和烷基芳基氨基） 、 酰基氨基（包括烷基蹶基氨基、 芳 基洗基氨基、 氨基甲酰基和! I尿基） 、 眯基、 亚氨基、 鼓基、 烷硫基、 芳硫基、 硫代宸酸酯 基、 硫酸酯基、 烷基磺酰基、 磺酸酯基、 氨磺酰基、 磺酰胺基、 硝基、 三氟甲基、 氤基、 硝基、 叠氮基、 杂环基、 烷基芳基、 或芳族或杂芳族部分。 如下所述的烯基、 焕基、 饱和 或部分不饱和的环烷基、 杂烷基、 杂环基、 芳基烷基、 杂芳基烷基、 杂环基烷基、 环烷基 烷基、 芳基和杂芳基基团也可以被类似地取代。 如本文所用， 术语 “烯基”， 无论是作为另一术语的一部分还是独立使用， 是指具有至 少一个碳 -碳双键的直链或支链炷基，其可以任选地被本文所述的一个或多个取代基独立地 取代， 包括具有 “顺式 ”和 “反式 ”取向或，E”和 “Z”取向的基团。 在一些实施方案中， 烯基基 团含有 2至 12个碳原子。 在一些实施方案中， 烯基基团含有 2至 11个碳原子。 在一些实 施方案中， 烯基基团含有 2至 11个碳原子， 2至 10个碳原子， 2至 9个碳原子， 2至 8个 碳原子， 2至 7个碳原子， 2至 6个碳原子， 2至 5个碳原子， 2至 4个碳原子， 2至 3个 碳原子， 并且在一些实施方案中， 烯基基团含有 2个碳原子。 烯基基团的实例包括但不限 于乙烯基、 丙烯基、 丁烯基、 戊烯基、 1-甲基 -2丁烯 -1-基、 5 -己烯基等。 如本文所用， 术语 “焕基”， 无论是作为另一术语的一部分还是独立使用， 是指具有至 少一个碳 -碳三键的直链或支链炷基，其可以任选地被本文所述的一个或多个取代基独立地 取代。 在一些实施方案中， 烯基基团含有 2至 12个碳原子。 在一些实施方案中， 焕基基 团含有 2至 11个碳原子。在一些实施方案中， 焕基基团含有 2至 11个碳原子， 2至 10个 碳原子， 2至 9个碳原子， 2至 8个碳原子， 2至 7个碳原子， 2至 6个碳原子， 2至 5个 碳原子， 2至 4个碳原子， 2至 3个碳原子， 在一些实施方案中， 焕基基团含有 2个碳原 子。 焕基基团的实例包括但不限于乙焕基、 1-丙焕基、 2 -丙焕基等。 如本文所用， 术语 “氨基 ”是指 -NHz基团。 氨基基团也可被一个或多个基团 （例如 烷基、 芳基、 能基或其他氨基基团） 取代。 如本文所用， 术语 “芳基”， 无论是作为另一个术语的一部分还是独立使用， 是指具 有总共 5至 20个环成员的单环和多环体系， 其中该体系中的至少一个环是芳族的， 并且 该体系中的每个环包含 3至 12个环成员。 “芳基”的实例包括但不限于可以带有一个或 多个取代基的苯基、 联苯基、 蔡基、 蕙基等。 如本文所用， 其中芳族环稠合至一个或多个 其它环上的基团也包括在术语“芳基” 的范围内。 在多环体系的情况下， 尽管所有环均可 为芳族的（例如喳口林）， 但是仅一个环需要是芳族的（例如 2, 3 -二氢哼噪）。第二环可以是稠合 的或桥接的。 多环芳基的实例包括但不限于苯并味喃基、 茸满基、 邻苯二甲酰亚胺基、 荼 二甲酰亚胺基、 菲嚏基或四氢蔡基等。 如上所述， 芳基可在一个或多个环位置被取代基取 代。 如本文所用， 术语 “环烷基”无论是作为另一术语的一部分还是独立使用， 均指单价 非芳族、 饱和或部分不饱和的单环和多环体系， 其中所有的环原子都是碳， 并且包含至少 3个成环的碳原子。 在一些实施方案中， 环烷基可含有 3至 12个成环碳原子， 3至 10个 成环碳原子， 3至 9个成环碳原子， 3至 8个成环碳原子， 3至 7个成环碳原子， 3至 6个 成环碳原子， 3至 5个成环碳原子， 4至 12个成环碳原子， 4至 10个成环碳原子， 4至 9 个成环碳原子， 4至 8个成环碳原子， 4至 7个成环碳原子， 4至 6个成环碳原子， 4至 5 个成环碳原子。 环烷基基团可以是饱和的或部分不饱和的。 环烷基基团可以被取代。 在一 些实施方案中， 环烷基可以是饱和的环状烷基基团。 在一些实施方案中， 环烷基基团可以 是在其环体系中含有至少一个双键或三键的部分不饱和的环状烷基基团。 在一些实施方案中， 环烷基可为单环或多环的。 单环环烷基的实例包括但不限于环丙 基、 环丁基、 环戊基、 1-环戊 -1-烯基、 1-环戊 2烯基、 1-环戊 -3 -烯基、 环己基、 1-环己 -1- 烯基、 1-环己 -2 -烯基、 1-环己 -3 -烯基、 环己二烯基、 环庚基、 环辛基、 环壬基、 环癸基、 环十一烷基和环十二烷基。 多环环烷基的实例包括但不限于金刚烷基、 降冰片基、 苟基、 螺戊二烯基、 螺［3.6］-癸基、 双环［1,1,1］戊烯基、 双环［2,2,1］庚烯基等。 如本文所用， 术语 “氤基”是指 -CNo 如本文所用， 术语 “卤素”是指选自氟 （或氟代） ， 氯（或氯代） ， 漠 （或漠代） 和 碘 （或碘代） 的原子。 如本文所用， 术语 “杂原子”是指氮、 氧、 硫或磷， 并且包括氮、 硫或磷的任何氧化 形式， 以及碱性氮的任何季铉化形式。 如本文所用， 术语 “杂烷基”是指其至少一个碳原子被选自 N、 O或 S的杂原子取代 的烷基。杂烷基可以是碳原子或杂原子基团（即， 杂原子可以出现在基团的中间或末端）， 并且可以任选地被本文所述的一个或多个取代基独立地取代。 术语 “杂烷基”包括烷氧基 和杂烷氧基基团。 如本文所用， 术语 “杂烯基”是指其至少一个碳原子被选自 N、 O或 S的杂原子取代 的烯基。杂烯基可以是碳原子或杂原子基团（即， 杂原子可以出现在基团的中间或末端）， 并且可以任选地被本文所述的一个或多个取代基独立地取代。 如本文所用， 术语 “杂焕基”是指其至少一个碳原子被选自 N、 O或 S的杂原子取代 的块基。杂焕基可以是碳原子或杂原子基团（即， 杂原子可以出现在基团的中间或末端）， 并且可以任选地被本文所述的一个或多个取代基独立地取代。 如本文所用， 术语 “杂芳基” ， 无论是作为另一术语的一部分还是独立使用， 是指除 碳原子外还具有一个或多个杂原子的芳基。 杂芳基基团可为单环的。 单环杂芳基的实例包 括但不限于嚏吩基、 味喃基、 毗咯基、 咪哇基、 毗哇基、 三哇基、 四哇基、 嗯哇基、 异嗯 哩基、 嗯二哩基、 嚏哩基、 异嗟哩基、 嚏二哩基、 毗嚏基、 哒嗪基、 嚅嚏基、 毗嗪基等。 杂芳基基团也可为多环的， 其中杂芳环稠合至一个或多个芳基、 环烷基或杂环基环， 其中 结合点在杂芳环上。 多环杂芳基的实例包括但不限于口引噪基、 异呵噪基、 苯并嚏吩基、 苯 并味喃基、 二苯并味喃基、 呼哩基、 苯并咪哩基、 苯并嚏哩基、 喳唯基、 异喳咻基、 肉桂 咻基、 邻苯二甲酰基、 哇哇咻基、 哇喔咻基、 4H-R奎口林基、 咔哩基、 叶嚏基、 吩嗪基、 吩 嚏嗪基、 苯嗯嗪基、 四氢喳 □林基、 四氢异喳 R林基等。 如本文所用， 术语 “杂环基”是指饱和或部分不饱和的碳环基， 其中一个或多个环原 子是独立地选自氧、 硫、 氮、 磷等的杂原子， 其余的环原子是碳， 其中一个或多个环原子 可任选地独立地被一个或多个取代基取代。 在一些实施方案中， 杂环基是饱和杂环基。 在 一些实施方案中， 杂环基是在其环体系中具有一个或多个双键的部分不饱和杂环。 在一些 实施方案中，杂环基可含有碳、氮或硫的任何氧化形式以及碱性氮的任何季铉化形式。 “杂 环基”还包括其中杂环基基团与饱和的、 部分不饱和的或完全不饱和的 （即芳族的） 碳环 或杂环稠合的基团。 在可能的情况下， 杂环基基团可以是碳连接的或氮连接的。 在一些实 施方案中， 杂环是碳连接的。 在一些实施方案中， 杂环是氮连接的。 例如， 衍生自毗咯的 基团可以是毗咯 -1-基（氮连接的）或毗咯 -3 -基（碳连接的） 。 此外， 衍生自咪哩的基团可 以是咪哩一 1一基 （氮连接的） 或咪哩一3 -基（碳连接的） 。 在一些实施方案中， 术语 “3至 12元杂环基”是指具有 1至 3个独立地选自氮、 氧或 硫的杂原子的 3至 12元饱和或部分不饱和的单环或多环杂环体系。 稠合、 螺环和桥环体 系也包括在该定义的范围内。 单环杂环基的实例包括但不限于氧杂环丁烷基、 1,1-二氧代 嚏吩基毗咯烷基、 四氢味喃基、 四氢嗟吩基、 毗咯基、 味喃基、 嚷吩基、 毗哩基、 咪哩基、 三哩基、 嗯哩基、 嚏哩基、 哌嚏基、 哌嗪基、 吗咻基、 毗嚏基、 毗嗪基、 嚅嚏基、 哒嗪基、 三嗪基、 毗嚏酮基、 嚅嚏酮基、 毗嗪酮基、 嚼嚏酮基、 哒嗪酮基、 毗咯烷基、 三嗪酮基等。 稠合杂环基的实例包括但不限于苯基稠合环或毗嚏基稠合环、 例如喳咻基、 异喳口林基、 喳 喔咻基、 喳嗪基、 喳哩咻基、 氮杂日引噪嗪基、 蝶嚏基、 色烯基、 异色烯基、 哼噪基、 异明 I 噪基、 哼噪嗪基、 呵哩基、 噤吟基、 苯并味喃基、 异苯并味喃基、 苯并咪哇基、 苯并嚏吩 基、 苯并嚼哩基、 咔哩基、 吩嗪基、 吩嚼嗪基、 菲嚏基、 咪哩并［l,2-a］＜®基、 ［1,2,4］三喳 并［4,3-a］毗嚏基、 ［1,2,3］三哩并［4,3-a］t®基等基团。 螺杂环基的实例包括但不限于螺毗喃 基、 螺嗯嗪基等。 桥连的杂环基的实例包括但不限于吗咻基、 六亚甲基四胺基、 3 -氮杂双 环［3.1.0］己烷、 8 -氮杂双环［3.2.1］辛烷、 1-氮杂双环［2.2.2］辛烷、 1,4 -二氮杂双环［2.2.2］辛烷 （DABCO） 等。 如本文所用， 术语 “羟基”是指 -OH基团。 如本文所用， 术语 “硝基”是指 -NO2基团。 如本文所用， 术语 “部分不饱和的”是指包括至少一个双键或三键的基团。 术语 “部 分不饱和” 旨在包括具有多个不饱和位点的环， 但并不旨在包括芳族（即完全不饱和的） 部分。 如本文所用， 术语 “取代的” ， 无论其之前是否有术语 “任选地” ， 是指指定部分的 一个或多个氢被合适的取代基替换。 应理解 “取代”或 “被 .....取代”隐含的前提是所述 取代是依赖于取代原子允许的价态， 并且取代产生稳定或化学上可行的化合物， 例如不会 自发发生转化 (例如通过重排、 环化、 消除等) 的化合物。 除非另有说明， 否则 “任选取 代的”基团可在该基团的每个可取代位置上具有合适的取代基， 并且当任何给定结构中的 一个以上的位置可以被选自指定组的一个以上的取代基取代时， 该取代基在每个位置上可 以相同或不同。 本领域技术人员将理解， 如果合适， 取代基本身可以被取代。 除非特别声 明为“未取代的”， 否则本文中提及的化学部分应理解为包括取代的变体。例如， 提及 “芳 基” 基团或部分隐含包括取代和未取代的变体。 如本文所用， 术语 “凝集”、 “凝聚”、 “聚集”具有相同的含义。 化合物 本公开的药物组合物包含新型抗血小板凝集化合物， 所述化合物为式 (I)所示的化合
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或其药学上可接受的盐， 其中, 表示具有 Z或 E构型的双键；
R’选自下组： 氢、 卤素、 硝基、 氤基、 羟基、 氨基、 烷基、 烯基、 焕基、 杂烷基、 杂 烯基和杂焕基， 其中烷基、 烯基、 焕基、 杂烷基、 杂烯基和杂焕基各自任选地被一个或多 个 Ra取代；
R2为 -C(O)Rb；
R3选自下组： 氢、 烷基、 烯基、 焕基、 杂烷基、 杂烯基、 杂焕基、 饱和或部分不饱和 的环烷基、 饱和或部分不饱和的杂环基、 芳基和杂芳基， 其中烷基、 烯基、 焕基、 杂烷基、 杂烯基、 杂焕基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基各自任选地被氤基、 卤素、 羟基、 氨基、 烷基、 烯基、 焕基、 杂烷基、 杂烯基或杂焕基取代； L 选自下组： 直键、 烷基、 烯基、 焕基、 杂烷基、 杂烯基、 杂焕基、 饱和或部分不饱 和的环烷基、 饱和或部分不饱和的杂环基、 芳基和杂芳基， 其中烷基、 烯基、 焕基、 杂烷 基、 杂烯基、 杂焕基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个 Rf取代；
W 选自下组：
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其中 的*末端连接至 L；
R4选自下组： 氢、 烷基、 烯基、 炊基、 杂烷基、 杂烯基、 杂块基、 饱和或部分不饱和 的环烷基、 饱和或部分不饱和的杂环基、 芳基和杂芳基， 其中烷基、 烯基、 炊基、 杂烷基、 杂烯基、 杂炊基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基各自任选地被氤基、 卤素、 羟基、 氨基、 烷基、 烯基、 焕基、 杂烷基、 杂烯基或杂焕基取代； 各个 Ra独立地选自氢、 卤素、 羟基、 氨基、 氤基、 硝基或 -NRCRd；
Rb选自下组： 氢、 羟基、 烷基、 烯基、 块基、 杂烷基、 杂烯基、 杂焕基、 饱和或部分 不饱和的环烷基、 饱和或部分不饱和的杂环基、 芳基、 杂芳基、 -NRCRd和 -ORe；
RC和 Rd各自独立地选自下组： 氢、 烷基、 烯基、 块基、 杂烷基、 杂烯基、 杂块基、 芳基和杂芳基， 其中烷基、 烯基、 焕基、 杂烷基、 杂烯基、 杂焕基、 芳基和杂芳基任选地 被氤基、 卤素、 羟基或氨基取代；
R。选自下组： 氢、 烷基、 烯基、 块基、 杂烷基、 杂烯基、 杂焕基、 饱和或部分不饱和 的环烷基、 饱和或部分不饱和的杂环基、 芳基和杂芳基， 其中烷基、 烯基、 焕基、 杂烷基、 杂烯基、 杂焕基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基任选地被氤基、 卤素、 羟基、 氨基、 烷 基、 烯基、 焕基、 杂烷基、 杂烯基或杂焕基取代； 各个 R，独立地选自下组： 氢、 氤基、 卤素、羟基、氨基、 烷基、 烯基、焕基、 杂烷基、 杂烯基、 杂焕基、 饱和或部分不饱和的环烷基、 饱和或部分不饱和的杂环基、 芳基和杂芳 基； 或者 两个 Rf与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的环烷基或者饱和或部分不 饱和的杂环基， 其中环烷基和杂环基各自任选地被氤基、 卤素、 羟基、 氨基或烷基取代；
Rg选自下组： 氢、 烷基、 烯基、 焕基、 杂烷基、 杂烯基、 杂焕基、 饱和或部分不饱和 的环烷基、 饱和或部分不饱和的杂环基、 芳基和杂芳基， 其中烷基、 烯基、 焕基、 杂烷基、 杂烯基、 杂焕基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基任选地被氤基、 卤素、 羟基或氨基取代; n为 0、 1、 2、 3、 4或 5。 在一些实施方案中， Ri选自下组： 氢、 卤素、 硝基、 氤基、 羟基、 氨基、 烷基和杂烷 基， 其中烷基和杂烷基各自任选地被一个或多个 取代。 在某些实施方案中， Ra各自独立地选自卤素、 羟基、 氨基、 氤基或硝基。 在一些实施方案中， R1为卤素、 氤基、 羟基、 氨基， 或任选地被一个或多个 Ra取代 的烷基。 在某些实施方案中， R1为卤素、 氤基， 或任选地被一个或多个 Ra取代的烷基。 在某些实施方案中， R1为卤素、 氤基、 甲基或三氟甲基。 在一些实施方案中， n为 1、 2或 3。 在某些实施方案中， n为 1或 2。 在某些实施方 案中， n为 1。 在一些实施方案中， R2为 -C(O)R、 卧选自下组： 氢、 羟基、 烷基、 烯基、 焕基、 杂 烷基、 杂烯基、 杂焕基、 饱和或部分不饱和的环烷基、 -NRCRd和 -OR% 在某些实施方案中， R和 Rd各自独立地选自氢、 烷基或烯基， 其中烷基和烯基各自 任选地被卤素或羟基取代。 在某些实施方案中， R。选自下组： 烷基、 烯基、 杂烷基、 杂烯基、 芳基和杂芳基， 其 中烷基、 烯基、 杂烷基、 杂烯基、 芳基和杂芳基各自任选地被氤基、 卤素、 羟基、 氨基或 烷基取代。 在一些实施方案中， R2为 -C(O)Rb, 其中 Rb为氢、羟基、烷基、 饱和的环烷基或 -ORe。 在某些实施方案中， R2为 -C(O)Rb, 其中 Rb为饱和的环烷基或 -ORS 且 Re为烷基。 在某些实施方案中， R2为 -C(O)Rb, 其中 Rb为饱和的 C3-6环烷基或 -OR% 且 Re为 C1一 6 烷基。 在某些实施方案中， R2为 -C(O)Rb, 其中 Rb为环丙基或 -0Re, 且 Re为甲基、 乙基、 正 丙基或异丙基。 在一些实施方案中， R2为 -C(0)-环丙基或 -C(O)OCH30 在一些实施方案中， R3为氢或任选地被卤素、 羟基、 氤基或氨基取代的烷基。 在一些实施方案中， R3为氢。 在一些实施方案中， R3为任选地被卤素、 羟基、 氤基或氨基取代的烷基。 在某些实施方案中， R3为任选地被卤素、 羟基、 氤基或氨基取代的 C「6烷基。 在某些实施方案中， R3为甲基、 乙基、 正丙基或异丙基。 在一些实施方案中， L选自下组： 直键、 烷基、 杂烷基、 饱和或部分不饱和的环烷基 和饱和或部分不饱和的杂环基， 其中烷基、 杂烷基、 环烷基和杂环基中的每一个任选地被 一个或多个 Rf取代。 在某些实施方案中， Rf中的每一个独立地选自下组： 氢、 卤素、 羟基、 氨基、 烷基和 杂烷基。 在某些实施方案中， 两个 Rf与其所连接的原子一起形成任选地被氤基、 卤素、 羟基、 氨基或烷基取代的饱和或部分不饱和的环烷基。 在一些实施方案中， L为直键。 在一些实施方案中， L为任选地被一个或多个 Rf取代的烷基。 在某些实施方案中， L为任选地被一个或多个 Rf取代的 G一 6烷基。 在某些实施方案中， L为任选地被一个或多个 Rf取代的 G一 6烷基， 其中 Rf中的每一个 独立地选自下组： 氢、 卤素、 羟基、 甲基和乙基。 在一些实施方案中， L为 -CH2-、 -CH(CH3)-^-C(CH3)2- O
Figure imgf000015_0001
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在一些实施方案中, Rg选自下组： 氢、 烷基和杂烷基， 其中烷基和杂烷基中的每一个 任选地被卤素、 羟基、 氤基或氨基取代。
Figure imgf000016_0002
烷基。 在某些实施方案中， Rg为氢、 甲基或乙基。 在一些实施方案中， R4为氢、 烷基、 烯基、 焕基、 杂烷基、 杂烯基或杂焕基， 其中烷 基、 烯基、 焕基、 杂烷基、 杂烯基和杂焕基中的每一个任选地被氤基、 卤素、 羟基、 氨基 或烷基取代。 在某些实施方案中， R4为氢或任选地被卤素、 羟基、 氤基或氨基取代的烷基。 在某些实施方案中， R4为氢或任选地被卤素、 羟基、 氤基或氨基取代的 C1一 6烷基。 在某些实施方案中， R4为氢、 -CH3、 -CH2CH3、 -CH(CH3)2、 -C(CH3)3或 -CH(CH3)(NH2)。 在一些实施方案中， 为呈 E构型的双键。 在一些实施方案中， 3、『为呈 Z构型的双键。 在另一个方面， 本公开提供一种具有选自下组的式的化合物:
Figure imgf000016_0003
或其药学上可接受的盐， 其中 Rl、 R2、 R3、 R4、 Rg、 L和 n如上文所定义。 在一些实施方案中， Ri为卤素。 在某些实施方案中， Ri为氟、 氯或漠。 在一些实施方案中， n为 1、 2或 3。 在某些实施方案中， n为 1或 2。 在某些实施方 案中， n为 1。 在一些实施方案中， R2为 -C(O)Rb, 其中 Rb为氢、羟基、烷基、 饱和的环烷基或 -OR。。 在某些实施方案中， R2为 -C(O)Rb, 其中 Rb为饱和的环烷基或 -ORS 并且 Re为烷基。在某 些实施方案中， R2为 -C(O)Rb, 其中 Rb为饱和的 C3-6环烷基或 -ORS 并且 R。为 C1一 6烷基。 在某些实施方案中， R2为 -C(O)Rb, 其中 Rb为环丙基或 -ORe, 并且 R。为甲基、 乙基、 正丙 基或异丙基。 在某些实施方案中， R2为 -C(O)-环丙基或 -C(O)OCH3 O 在一些实施方案中， R3为氢。 在一些实施方案中， R3为烷基。 在某些实施方案中， R3为 C®烷基。 在某些实施方案 中， R3为甲基、 乙基、 正丙基或异丙基。 在一些实施方案中， L为任选地被一个或多个 Rf取代的烷基， 所述 Rf独立地选自氢、 卤素、 羟基、 甲基和乙基。 在某些实施方案中， L为任选地被一个或多个 Rf取代的 C®烷 基， 所述 Rf独立地选自氢、 卤素、 羟基、 甲基和乙基。 在某些实施方案中， L为 -CH2-、 -CH(CH3)-或 -C(CH3)2- O 在一些实施方案中， R4为氢或任选地被卤素、 羟基、 氤基或氨基取代的烷基。 在某些 实施方案中， R4为氢或任选地被卤素、 羟基、 氤基或氨基取代的 C1一 6烷基。 在某些实施方 案中， R4为氢、 -CH3、 -CH2CH3、 -CH(CH3)2> -C(CH3)3或 -CH(CH3)(NH2)。 在一些实施方案中， Rg为氢或烷基。 在某些实施方案中， Rg为氢或 C®烷基。 在某些 实施方案中， Rg为氢、 甲基或乙基。 在某些实施方案中， Rg为氢。 在一些实施方案中， “八一一为呈 E构型的双键。 在一些实施方案中， 兀 — 为呈 Z构型的双键。 在另一个方面， 本公开提供一种具有选自下组的式的化合物：
Figure imgf000018_0001
在一些实施方案中， w- — 为呈 E构型的双键。 在一些实施方案中， an — 为呈 Z构型的双键。 在另一个方面， 本公开提供一种具有选自下组的式的化合物:
Figure imgf000020_0001
,
Figure imgf000021_0002
, 或其药学上可接受的盐, 其中 Ri、 R4、 Rg、 L和 n如上文所定义。 在一些实施方案中, 2『一，； -为呈 E构型的双键。 在一些实施方案中, eg： —为呈 Z构型的双键。 在另一个方面， 本公开提供一种具有选自下组的式的化合物:
Figure imgf000021_0001
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Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
Figure imgf000025_0001
或其药学上可接受的盐。 本文所提供的化合物参考通用化学式和具体化合物来进行描述。 此外， 本公开化合物 可以许多不同形式或衍生物存在， 其全部在本公开的范围内。 这些包括例如互变异构体、 立体异构体、 外消旋混合物、 区位异构体、 盐、 溶剂化形式、 非晶形式、 不同晶体形式或 多晶型物。 取决于取代基选择， 本公开化合物可包含一个或多个不对称中心， 并且因此可以各种 立体异构形式， 例如对映异构体和 /或非对映异构体存在。举例来说， 本文所提供的化合物 可具有不对称碳中心， 并且因此本文所提供的化合物可在碳不对称中心处具有 (R)或 (S)立 体构型。 因此， 本公开的化合物可呈个别对映异构体、 非对映异构体或几何异构体形式， 或可呈立体异构体的混合物形式。 如本文所用， 术语 “对映异构体”是指化合物的为彼此的不可重叠的镜像的两种立体 异构体。 术语 “非对映异构体”是指不是彼此的镜像的一对光学异构体。 非对映异构体具 有不同物理特性， 例如熔点、 沸点、 光谱特性和反应性。 当特定对映异构体为优选的时， 在一些实施方案中其可提供为基本上不含相对对映异 构体， 并且还可被称作 “光学富集” 。 如本文所用， “光学富集”意指化合物由显著较大 比例的一种对映异构体构成。在某些实施方案中，化合物由至少约 90重量％的优选的对映 异构体构成。 在其它实施方案中， 化合物由至少约 95重量％、 98重量％或 99重量％优选 的对映异构体构成。 优选的对映异构体可以通过本领域的技术人员已知的任何方法， 例如 通过色谱或结晶、 通过使用立体化学均一的起始物质进行合成或通过立体选择性合成从外 消旋混合物中分离出来。 任选地， 衍生化可在分离立体异构体之前进行。 立体异构体的混 合物的分离可在合成本文所提供的化合物期间在中间步骤进行或其可对最终外消旋产物 进行。绝对立体化学可以通过结晶产物或结晶中间物的 X射线晶体学来测定， 必要时所述 结晶产物或结晶中间物用含有已知构型的立体中心的试剂衍生化。 替代地， 绝对立体化学 可以通过振动圆二色性 (VCD)光谱分析来测定。参见例如， Jacques等人， 《对映异构体、 夕卜消旋体以及拆分 ( Enantiomers, Racemates and Resolutions ) 》 (威立国际科学 (Wiley Interscience) , 纽约， 1981 ) ； Wilen, S.H.等人， 《四面体 (Tetrahedron)》 33:2725 (1977)； Eliel, E.L.《碳化合物的立体化学 (Stereochemistry of Carbon Compounds) 》 (麦格劳 -希尔 (McGraw-Hill) , NY, 1962) ； Wilen, S.H,《拆分剂和光学拆分的表格 ( Tables of Resolving
Agents and Optical Resolutions )》第 268页 (E.L. Eliel编， 美国诺特丹大学出版社 (Univ, of Notre Dame Press) ,诺特丹 (Notre Dame) , 印第安纳州 (IN) 1972) 。 在一些实施方案中， 提供非对映异构体的混合物， 例如富集有 51%或更多的非对映异 构体中的一种的非对映异构体的混合物， 包括例如非对映异构体中的一种为 60%或更多、 70%或更多、 80%或更多或 90%或更多。 在一些实施方案中， 除非另外指明， 否则本文所提供的化合物可具有以 Z或 E异构体 形式存在的一个或多个双键。 另外， 本公开还涵盖呈基本上不含其它异构体的个别异构体 形式， 并且替代地， 呈多种异构体的混合物 (例如， 对映异构体的外消旋混合物) 形式的 化合物。 本公开化合物还可以不同互变异构形式存在， 并且所有此类形式涵盖在本公开的范围 内。 术语 “互变异构体”或 “互变异构形式”是指可经由低能垒相互转化的不同能量的结 构异构体。 举例来说， 质子互变异构体 (也称为质子转移互变异构体) 包括经由质子迁移 进行的相互转化， 如酮-烯醇、 酰胺-亚胺酸、 内酰胺 -内酰亚胺、 亚胺-烯胺异构化和环状形 式， 其中质子可占据杂环系统的两个或更多个位置 (例如 1H-咪哩和 3H-咪哩、 1H-1,2,4- 三哩、 2H-1,2,4 -三哩和 4H-1,2,4 -三哩、 1H-异哼噪和 2H-异日引噪以及 1H-毗哩和 2 H-毗哩)。 价互变异构体包括通过一些成键电子的重排而进行的相互转化。 互变异构体可处于平衡状 态或通过适当取代而空间锁定成一种形态。 除非另外规定， 否则通过名称或结构识别为一 种特定互变异构形式的本公开化合物意图包括其它互变异构形式。 本公开还意图包括化合物中的原子的所有同位素。 原子的同位素包括具有相同原子序 数但质量数不同的原子。 举例来说， 除非另外规定， 否则本公开化合物中的氢、 碳、 氮、 氧、磷、硫、氟、 氯、漠或碘还意指包括其同位素， 如（但不限于）％、 2H、 3压 叱、 也、 也 、 14（2、 14N、 ％、 160、 170、 180、 31p、 32p、 32s、 33s、 34s、 36s、 "F、 件、 性、 35Ck 37（21、 79Br、 81Br, 124L 127I和捋叮。 在一些实施方案中， 氢包含员、 笊和氤。 在一些实施方 案中， 碳包括 12C和 "C。 同位素富集的式（I） 化合物可在无过度实验的情况下通过本领 域的技术人员熟知的常规技术或通过与本文中的方案和实例中所述的方法类似的方法， 使 用适当的同位素富集的试剂和 /或中间物来制备。 本公开化合物可被配制成药学上可接受的盐或呈药学上可接受的盐形式。 除非相反地 规定， 否则本文所提供的化合物包括此类化合物的药学上可接受的盐。 如本文所用， 术语 “药学上可接受的 ”指明所述物质或组合物在化学和 /或毒理学上与 构成配制物的其它成分和 /或用其治疗的个体相容。 如本文所用， 除非另外指明， 否则术语 “药学上可接受的盐”包括保留指定化合物的 游离酸和碱的生物有效性并且在生物学上或其它方面并非不合需要的盐。 所被考虑的药学 上可接受的盐形式包括（但不限于） 单盐、 双盐、 三盐、 四盐等。 药学上可接受的盐在其 所施用的量和浓度下为无毒的。 此类盐的制备可以通过改变化合物的物理特征而不妨碍其 发挥其生理作用来促进药理学使用。 物理特性中的有用改变包括降低熔点以促进经粘膜施 药和增加溶解度以促进施用更高浓度的药物。 药学上可接受的盐包括酸加成盐， 如含有以下的那些： 硫酸盐、 氯化物、 盐酸盐、 富 马酸盐、 马来酸盐、 磷酸盐、 氨基磺酸盐、 乙酸盐、 枸椽酸盐、 乳酸盐、 酒石酸盐、 甲磺 酸盐、 乙磺酸盐、 苯磺酸盐、 对甲苯磺酸盐、 环己基氨基磺酸盐和奎尼酸盐 （quinate） 。 药学上可接受的盐可以由如以下的酸获得： 盐酸、 马来酸、 硫酸、 磷酸、 氨基磺酸、 乙酸、 枸椽酸、 乳酸、 酒石酸、 丙二酸、 甲磺酸、 乙磺酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 环己基氨基磺 酸、 富马酸和奎尼酸 （quinic acid） 。 当存在酸性官能团 （如畿酸或苯酚） 时， 药学上可接受的盐还包括碱加成盐， 如含有 以下的那些： 苯乍生（benzathine） 、 氯普鲁卡因 （chloroprocaine） 、 胆碱、 二乙醇胺、 乙 醇胺、 叔丁胺、 乙二胺、 葡甲胺、 普鲁卡因、 铝、 钙、 锂、 镁、 钾、 钠、 铉、 烷基胺和锌。 例如参见， 《雷明顿氏药物科学 （Remington's Pharmaceutical Sciences） 》 ， 第 19版， 马 克出版公司（Mack Publishing Co.） , 宾夕法尼亚州伊斯顿（Easton, PA） ,第 2卷，第 1457 页， 1995; Stahl和 Wermuth的"药用盐手册：特性、选择和使用（ Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use） ” ,威立 -VCH（Wiley-VCH） , 德国魏因海姆（Weinheim, Germany） , 2002。 此类盐可以使用适当对应碱制备。 药学上可接受的盐可以通过标准技术制备。 举例来说， 化合物的游离碱形式可以溶解 于适合溶剂（如含有适当酸的水溶液或水-醇溶液）中，并且随后通过蒸发溶液来加以分离。 因此， 如果特定化合物为碱， 那么期望的药学上可接受的盐可以通过本领域中可用的任何 适合方法制备， 例如， 用无机酸， 如盐酸、 氢漠酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸等处理游离碱， 或 用有机酸， 如乙酸、 马来酸、 琥珀酸、 苦杏仁酸、 富马酸、 丙二酸、 丙酮酸、 草酸、 乙醇 酸、 水杨酸、 毗喃糖基酸（如葡糖醛酸或半乳糖醛酸） 、 a-羟基酸（如枸椽酸或酒石酸） 、 氨基酸 （如天冬氨酸或谷氨酸） 、 芳香族酸 （如苯甲酸或肉桂酸） 、 磺酸（如对甲苯磺酸 或乙磺酸） 等处理游离碱。 类似地， 如果特定化合物为酸， 那么期望的药学上可接受的盐可以通过任何适合方法 制备， 例如， 用无机碱或有机碱， 如胺 （伯胺、 仲胺或叔胺） 、 碱金属氢氧化物或碱土金 属氢氧化物等处理游离酸。 适合盐的说明性实例包括衍生自氨基酸（如 L-甘氨酸、 L-赖氨 酸和 L-精氨酸） 、 氨、 伯胺、 仲胺和叔胺以及环胺， 如羟乙基此咯烷、 哌嚏、 吗咻或哌嗪 的有机盐； 和衍生自钠、 钙、 钾、 镁、 镐、 铁、 铜、 锌、 铝和锂的无机盐。 还应理解， 本公开化合物可以非溶剂化形式、 溶剂化形式 （例如水合形式） 和固体形 式 （例如晶体或多晶形式） 存在， 并且本公开意图涵盖所有此类形式。 如本文所用， 术语 “溶剂化物”或 “溶剂化形式”是指含有化学计量或非化学计量量 的溶剂的溶剂加成形式。 一些化合物具有以结晶固体状态截留固定摩尔比的溶剂分子， 由 此形成溶剂化物的倾向。 如果溶剂为水， 那么所形成的溶剂化物为水合物； 并且如果溶剂 为醇， 那么所形成的溶剂化物为醇化物。 水合物由一个或多个水分子与一种物质分子的组 合形成，其中水保持其作为 H20的分子状态。形成溶剂化物的溶剂的实例包括（但不限于） 水、 异丙醇、 乙醇、 甲醇、 DMSO、 乙酸乙酯、 乙酸和乙醇胺。 如本文所用， 术语 “晶体形式”、 “结晶形式” 、 "多晶形式 ”和 "多晶型物”可互 换使用， 并且意指化合物 (或其盐或溶剂化物) 可以以不同的晶体堆积排列方式结晶的晶 体结构， 所有这些晶体结构具有相同的元素组成。不同的晶体形式通常具有不同的 X射线 衍射图、 红外光谱、 熔点、 密度、 硬度、 晶体形状、 光学和电学特性、 稳定性和溶解性。 再结晶溶剂、 结晶速率、 储存温度和其它因素可以使一种晶体形式占主导地位。 化合物的 结晶多晶型物可以通过在不同条件下结晶来制备。 本公开还意图包括化合物中的原子的所有同位素。 原子的同位素包括具有相同原子序 数但质量数不同的原子。 举例来说， 除非另外规定， 否则本公开化合物中的氢、 碳、 氮、 氧、磷、硫、氟、 氯、漠或碘还意指包括其同位素， 如 (但不限于)％、 2H> 3H> nc> 12c> 也 、 也、 14N、 15N、 16。、 "0、 ％、 31p、 32p、 32$、 33$、 34$、 36$、 ％、 ％、 地、 35。、 37C1、 79Br、 81Br. 124L 127I和捋叮。 在一些实施方案中， 氢包含员、 笊和氤。 在一些实施方 案中， 碳包括 12C和 13(2。 化合物的合成 在实例中的合成方案中说明本文所提供的化合物 (包括其药学上可接受的盐)的合成。 本文所提供的化合物可使用任何已知的有机合成技术制备并可根据多种可能的合成途径 中的任一种合成， 并且因此， 这些方案只是说明性的并且不打算限制可用于制备本文所提 供的化合物的其它可能的方法。 此外， 所述方案中的步骤是为了更好地说明并且可在适当 时改变。 出于研究和可能提交给管理机构的目的来合成实例中的化合物的实施方案。 用于制备本公开化合物的反应可在适合溶剂中进行， 所述溶剂可由有机合成领域的技 术人员容易地选择。 适合的溶剂可在反应进行的温度下， 例如在溶剂的冻结温度至溶剂的 沸腾温度范围内的温度下基本上不与起始物质 (反应物) 、 中间物或产物反应。 指定反应 可在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。 取决于特定反应步骤， 用于特定反应步骤 的适合溶剂可以由本领域的技术人员进行选择。 本公开化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和脱保护。 对于保护和脱保护的需 求， 和适当保护基的选择可由本领域的技术人员容易地确定。 保护基的化学性质可见于例 如 T. W. Greene和 P. G. M. Wuts, 《有机合成中的保护基 ( Protective Groups in Organic Synthesis ) 》 ， 第 3版， 威立父子公司 (Wiley & Sons, Inc. ) , 纽约 (1999); P. Kocienski, 《保护基 (Protecting Groups) 》 ， 格奥尔格蒂梅出版社 (Georg Thieme Verlag) , 2003; 和 Peter G.M. Wuts, 《格林氏有机合成中的保护基 ( Greene's Protective Groups in Organic Synthesis ) 》 ， 第 5版， 威立 (Wiley) , 2014, 所述所有文献以全文引用的方式并入本文 中。 可以根据本领域中已知的任何适合方法监测反应。 例如， 可通过光谱手段， 如核磁共 振光谱 （例如 0或 "C） 、 红外光谱（IR） 、 分光光度法（例如 UV-可见光） 、 质谱， 或 通过色谱法， 如高效液相色谱 （HPLC） 、 液相色谱 -质谱 （LCMS） 或薄层色谱 （TLC） 来监测产物形成。本领域的技术人员可通过多种方法， 包括高效液相色谱（HPLC） （“制 备型 LC-MS纯化:改良的化合物特异性方法优化（Preparative LC-MS Purification： Improved Compound Specific Method Optimization） " , Karl F. Blom, Brian Glass, Richard Sparks, Andrew P. Combs, 《组合化学杂志 （ J. Combi. Chem.） 》 ， 2004, 6（6）, 874-883, 其以全 文引用的方式并入本文中） 和正相二氧化硅色谱来纯化化合物。 本公开的已知起始物质可通过使用或根据本领域中的已知方法合成， 或可从商业供应 商购买。 除非另外指出， 否则在无进一步纯化的情况下使用分析级溶剂和市售试剂。 除非另外规定， 否则本公开的反应均在氮气或氧气的正压下或在无水溶剂中用干燥的 管进行， 并且反应烧瓶通常装配有橡胶隔片以用于经由注射器引入受质和试剂。 玻璃器皿 被烘干和 /或热干燥。 出于说明性目的， 以下实施方案部分显示用于制备本公开化合物的合成途径以及关键 中间物。 本领域的技术人员应了解， 可以使用其它合成途径来合成本发明化合物。 尽管描 绘特定起始物质和试剂，但可容易地取代其它起始物质和试剂以提供多种衍生物和 /或反应 条件。 另外， 通过下文所述的方法制备的许多化合物可以根据本公开， 使用本领域的技术 人员熟知的常规化学反应来进行进一步调整。 环糊精 本公开的药物组合物包含环糊精。 术语 “环糊精”是指含有 6个或更多个在 1,4位上 键连的 a-D-毗喃葡萄糖单元的环状分子。包含 6个糖单元的环糊精为 a-环糊精， 包含 7个 糖单元的环糊精为 ”环糊精， 包含 8个糖单元的环糊精为匕环糊精。 环糊精衍生物是其中 一些 -OH基团被修饰为 -OR的环糊精， 其中每个 R独立地为烷基、 羟烷基、 葡糖基、 麦芽 糖基、环烷基烷基或 -（CH2）4S03-Na+ o如本文所用， 术语 “环糊精” 旨在包括环糊精及其衍 生物。环糊精的烷基衍生物的实例包括但不限于二甲基 -a-环糊精、二甲基-伊环糊精和二甲 基一*环糊精。环糊精的羟烷基衍生物的实例包括但不限于 2 -羟丙基 -a-环糊精、 2 -羟丙基书- 环糊精和 2 -羟丙基 -Y-环糊精。环糊精的磺基烷基醍衍生物的实例包括但不限于磺丁基醍 -a- 环糊精、磺丁基醍书 -环糊精和磺丁基醍 环糊精。环糊精的糖基衍生物的实例包括但不限 于葡糖基 -a-环糊精、 葡糖基书-环糊精、 葡糖基 环糊精、 麦芽糖基 -a-环糊精、 麦芽糖基 书 -环糊精和麦芽糖基 -匕环糊精。 可用于本公开的环糊精包括 a-环糊精、 ”环糊精和广环糊精。 在一些实施方案中， 环糊精为 ”环糊精。 在一些实施方案中， 环糊精为选自磺丁基 SH-环糊精 （SBECD） 、 环丁基烷基酬廿 环糊精或羟丙基书-环糊精 （HPCD） 的 8-环糊精。 缓冲剂 本公开的药物组合物可任选地包含缓冲剂。 术语 “缓冲剂”指已知可安全地应用于药 学制剂中、 具有维持或控制该制剂的 pH值在所需范围的试剂。 在一些实施方案中， 本公开的药物组合物包含用于将药物组合物的 pH调节在约 3至 约 4的酸性缓冲剂。适用的酸性缓冲剂的实例包括但不限于无机酸（如盐酸、硫酸、磷酸、 氢漠酸等） 和有机酸 （如草酸、 马来酸、 富马酸、 乳酸、 苹果酸、 酒石酸、 枸椽酸、 苯甲 酸、 醋酸、 甲烷磺酸、 甲苯磺酸、 苯磺酸、 乙烷磺酸等） 。 也可以使用上述酸的酸式盐。 在一些实施方案中，本公开的药物组合物所用的酸性缓冲剂选自磷酸、盐酸、琥珀酸、 乙酸、 酒石酸、 乳酸、 枸椽酸、 苹果酸或羟基乙酸。 在某些实施方案中， 本公开的药物组 合物所用的酸性缓冲剂为枸椽酸。 pH 调节剂 本公开的药物组合物可任选地包含 pH调节剂。 术语 “pH调节剂”是指本领域中用于 调节 pH值的调节剂。 pH调节剂包括酸性 pH调节剂和碱性 pH调节剂。 如本文所用， “酸性 pH调节剂”是指在布朗斯台德 -洛里 （ Bronsted-Lowry） 定义下 能够提供质子 （H+） 或在路易斯 （Lewis） 定义下为电子对受体的化合物。 酸的实例包括 但不限于链烷酸或寇酸、磺酸和无机酸。链烷酸的实例包括但不限于甲酸、 乙酸、枸椽酸、 乳酸、 草酸、 琥珀酸、 酒石酸、 苹果酸、 羟基乙酸等。 无机酸的实例包括但不限于卤化氢 （氢氟酸、 盐酸、 氢漠酸等） 、 卤素含氧酸 （次氯酸、 高氯酸等） 、 硫酸、 硝酸、 磷酸、 铭酸和硼酸等。 磺酸的实例包括但不限于甲烷磺酸、 苯磺酸、 对甲苯磺酸、 三氟甲磺酸、 樟脑磺酸等。 其他酸是本领域技术人员已知的。 如本文所用， “碱性 pH调节剂” 是指布朗斯台德-洛里定义下能够接受的质子 （H+） 或在路易斯定义为电子对供体的化合物。布朗斯台德-洛里碱的实例包括但不限于碱金属或 碱土金属的氢氧化物， 例如氢氧化锂、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化枷、 氢氧化锚、 氢氧 化镁、 氢氧化与思、 氢氧化锐等。 路易斯碱的实例包括但不限于胺 （例如氨、 三甲胺、 三乙 胺、 二异丙基乙胺、 1,8 -二氮杂双环十一碳 -7 -烯、 2,6-二叔丁基毗嚏、 奎宁环、 二异丙基氨 基锂） 和亲核碱 （例如丁基锂） 。 其他碱是本领域技术人员已知的。 在一些实施方案中， pH调节剂是 HC1。 在一些实施方案中， pH调节剂是 NaOHo 在 一些实施方案中， pH调节剂是 NaOH和 HC1。 药物组合物 本公开提供了一种药物组合物， 其包含本公开的式（I）所示的化合物或其药学上可接受 的盐和环糊精。 在一些实施方案中， 药物组合物包含如下化合物:
Figure imgf000032_0001
在一些实施方案中， 所述环糊精为皆环糊精。 在某些实施方案中， 所述伊环糊精为磺 丁基醍书一环糊精、 环丁基烷基醍书-环糊精或羟丙基书-环糊精。 在某些实施方案中， 所述 伊环糊精为磺丁基酰书一环糊精或羟丙基书一环糊精。 在某些实施方案中， 所述皆环糊精为磺 丁基醍书-环糊精。 在某些实施方案中， 所述 8 -环糊精为羟丙基书-环糊精。 注射用制剂 在本申请之前， 制备本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐的注射用制剂的困难 之处是未知的， 用于获得包含本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐的有效的注射用 制剂的增溶剂的类型是未知的。 本发明人惊奇地发现， 环糊精的使用可用于获得本文所提 供的化合物或其药学上可接受的盐的有效的注射用制剂。 本文所提供的化合物或其药学上 可接受的盐通过与环糊精配伍， 所获得的制剂不仅在 pH为 3-4下具有良好的溶解度和稳 定性， 而且具有显著提升的药效和在细胞内的暴露量。 在一些实施方案中， 本公开的药物组合物为溶液， 也可称为注射用制剂。 在某些实施方案中， 本公开的药物组合物包含水以形成注射用制剂。 水可为任何合适 的水， 例如蒸馄水或安全的注射用水。 在某些实施方案中， 水可为安全的注射用水。 在一些实施方案中，注射用制剂包含 0.1-10 mg/mL的式⑴所示的化合物或其药学上可 接受的盐。 在一些实施方案中， 式 (I)所示的化合物或其药学上可接受的盐在所述注射用制 剂中的含量是上述范围内的任意值。 例如， 根据需要， 式 (I)所示的化合物或其药学上可接 受的盐在所述注射用制剂中的含量可为至少 0.1 mg/mL、至少 0.2 mg/mL、至少 0.3 mg/mL、 至少 0.4 mg/mL、 至少 0.5 mg/mL、 至少 0.6 mg/mL、 至少 0.7 mg/mL > 至少 0.8 mg/mL、 至 少 0.9 mg/mL、 至少 1 mg/mL、 至少 1.2 mg/mL、 至少 1.2 mg/mL、 至少 1.3 mg/mL、 至少 1.4 mg/mL、至少 1.5 mg/mL、至少 1.6 mg/mL、至少 1.7 mg/mL、至少 1.8 mg/mL、至少 1.9 mg/mL > 至少 2 mg/mL、 至少 2 mg/ml、 至少 3 mg/ml> 至少 4 mg/mk 至少 5 mg/ml、 至少 6 mg/ml、至少 7 mg/ml、至少 8 mg/ml、至少 9 mg/mL或至少 10 mg/mL且至多 10 mg/mL > 至多 9 mg/mL、至多 8 mg/mL >至多 7 mg/mL >至多 6 mg/mL、至多 5 mg/mL、至多 4 mg/mL、 至多 3 mg/mL、 至多 2 mg/mL, 至多 1 mg/mL或至多 0.9 mg/mL 0 在一些实施方案中，注射用制剂包含 0.2-10 mg/mL、 0.3-5 mg/mL. 042 mg/mL、 0.5-1 mg/mL或 0.6-0.9 mg/mL的式 ⑴所示的化合物或其药学上可接受的盐。 在一些实施方案中， 注射用制剂包含 20-400 mg/mL的环糊精。 在一些实施方案中， 环糊精在所述注射用制剂中的含量是上述范围内的任意值。 例如， 根据需要， 环糊精在所 述注射用制剂中的含量可为至少 20 mg/ml、至少 25 mg/mL至少 30 mg/mL至少 35 mg/mL 至少 40 mg/ml、至少 45 mg/ml、至少 50 mg/ml、至少 60 mg/ml、至少 70 mg/ml、至少 80 mg/ml、 至少 90 mg/ml、 至少 100 mg/ml、 至少 110 mg/ml、 至少 120 mg/ml> 至少 130 mg/ml> 至 少 140 mg/ml、 至少 150 mg/ml、 至少 160 mg/ml、 至少 170 mg/ml、 至少 180 mg/ml、 至少 190 mg/mk至少 200 mg/ml> 至少 210 mg/ml>至少 220 mg/ml、至少 230 mg/ml、至少 240 mg/mh 或至少 250 mg/mh 且至多 400 mg/mL > 至多 390 mg/mL、 至多 380 mg/mL、 至多 370 mg/mL、 至多 360 mg/mL、 至多 350 mg/mL、至多 340 mg/mL、 至多 330 mg/mL、 至多 320 mg/mL、 至多 310 mg/mL > 至多 300 mg/mL、至多 290 mg/mL > 至多 280 mg/mL、 至多 270 mg/mL、 至多 260 mg/mL, 至多 250 mg/mL、至多 240 mg/mL > 至多 230 mg/mL、 至多 220 mg/mL、 至多 210 mg/mL > 至多 200 mg/mL、至多 190 mg/mL > 至多 180 mg/mL、 至多 170 mg/mL、 至多 160 mg/mL、 至多 150 mg/mL、至多 140 mg/mL、 至多 130 mg/mL、 至多 120 mg/mL、 至多 110 mg/mL或至多 100 mg/mL o 在一些实施方案中， 注射用制剂包含 30-300 mg/mL、 40-300 mg/mL、 50-250 mg/mL、 60-200 mg/mL、 70-150 mg/mL或 80-100 mg/mL的环糊精。 在一些实施方案中， 环糊精与式①所示的化合物或其药学上可接受的盐的重量比为 50:1至 400:1 , 其中式 (I)所示的化合物的药学上可接受的盐的重量以其中包含的式 (I)所示 的化合物的重量计。 在一些实施方案中， 环糊精与式 (I)所示的化合物或其药学上可接受的 盐的重量比是上述范围内的任意值。 例如， 根据需要， 环糊精与式⑴所示的化合物或其药 学上可接受的盐的重量比可为至少 50:1、 至少 60:1、 至少 70:1、 至少 80:1、 至少 90:1、 至 少 100:1、 至少 110:1、 至少 120:1、 至少 130:1、 至少 140:1、 至少 150:1、 至少 160:1、 至 少 170:1、 至少 180:1、 至少 190:1、 至少 200:1、 至少 210:1、 至少 220:1、 至少 230:1、 至 少 240:1 , 或至少 250:1, 且至多 400:1、 至多 390:1、 至多 380:1、 至多 370:1、 至多 360:1、 至多 350:1、 至多 340:1、 至多 330:1、 至多 320:1、 至多 310:1、 至多 300:1、 至多 290: 1> 至多 280:1、 至多 270:1、 至多 260:1、 至多 250:1、 至多 240:1、 至多 230:1、 至多 220:1、 至多 210:1、 至多 200: 至多 190:1、 至多 180:1、 至多 170:1、 至多 160:1> 至多 150:1、 至多 140:1、 至多 130:1或至多 120:1 , 其中式⑴所示的化合物的药学上可接受的盐的重量 以其中包含的式 ⑴所示的化合物的重量计。 在一些实施方案中， 环糊精与式⑴所示的化合物或其药学上可接受的盐的重量比可为 50:1至 300:1、 50:1至 250:1、 60:1至 250:1、 70:1至 200:1、 80:1至 150:1或 90:1至 120:1, 其中式⑴所示的化合物的药学上可接受的盐的重量以其中包含的式 ⑴所示的化合物的重 量计。 在一些实施方案中， 注射用制剂还包含缓冲剂。 在一些实施方案中， 所述缓冲剂为酸 性缓冲剂。 在某些实施方案中， 所述酸性缓冲剂可选自磷酸、 盐酸、 琥珀酸、 乙酸、 酒石 酸、 乳酸、 枸椽酸、 苹果酸、 羟基乙酸或其水合物。 在某些实施方案中， 所述酸性缓冲剂 为枸椽酸或其水合物。 在某些实施方案中， 所述酸性缓冲剂为一水枸椽酸。 在某些实施方 案中， 注射用制剂包含 1 -3 mg/mL的一水枸檄酸， 例如 1 -2.8 mg/mL. 1-2.6 mg/mL. 1-2.4 mg/mL > 1-2.2 mg/mL > 1-2 mg/mL、 1-1.9 mg/mL、 1-1.8 mg/mL> 1-1.7 mg/mL> 1-1.6 mg/mL> 1-1.5 mg/mL > 1-1.4 mg/mL、 1-1.3 mg/mL、 1-1.2 mg/mL或 1-1.1 mg/mL的一水枸檄酸。 在一些实施方案中，注射用制剂具有 3至 4的 pH值。注射用制剂的 pH值可以是如上 列举的那些 pH值范围内的任一 pH值， 例如 3.1、 3.2、 3.3、 3.4、 3.5、 3.6、 3.7、 3.8、 3.9 或 4.0。 在一些实施方案中， 注射用制剂具有 3.5至 4的 pH值。 在一些实施方案中， 注射 用制剂的 pH值为 3.5。 在一些实施方案中， 注射用制剂的 pH值为 4。 如果需要， 可以通过加入 pH调节剂来调节 pH值， 以使其落入上述 pH值范围内。 例 如， 可加入酸性 pH调节剂和 /或碱性 pH调节剂来调节 pH值。 在一些实施方案中， pH调 节剂是无机酸， 例如卤化氢， 如 HC1。 在一些实施方案中， 碱性 pH调节剂是碱金属氢氧 化物或碱土金属氢氧化物， 例如碱金属氢氧化物， 如 NaOHo 在一些实施方案中， 可加入 NaOH 和 HC1来调节注射用制剂的 pH值， 以使其落入上述 pH值范围内。 在一些实施方案中， 注射用制剂包含：
0.4-2 mg/mL的式⑴所示的化合物或其药学上可接受的盐（其中式⑴所示的化合物的 药学上可接受的盐的重量以其中包含的式（I）所示的化合物的重量计） ；
40-250 mg/mL的环糊精； 任选的缓冲剂； 任选的 pH调节剂； 和 水， 所述注射用制剂的 pH值为 3至 4。 在一些实施方案中， 注射用制剂包含：
0.5-1 mg/mL的式⑴所示的化合物或其药学上可接受的盐（其中式⑴所示的化合物的 药学上可接受的盐的重量以其中包含的式（I）所示的化合物的重量计） ；
50-150 mg/mL的环糊精； 任选的缓冲剂； 任选的 pH调节剂； 和 水， 所述注射用制剂的 pH值为 3至 4o 在一些实施方案中， 注射用制剂包含：
0.6-0.9 mg/mL的式⑴所示的化合物或其药学上可接受的盐（其中式⑴所示的化合物的 药学上可接受的盐的重量以其中包含的式 (I)所示的化合物的重量计) ；
60-120 mg/mL的环糊精； 任选的缓冲剂； 任选的 pH调节剂； 和 水， 所述注射用制剂的 pH值为 3至 4。 在一些实施方案中， 注射用制剂包含：
0.6-0.9 mg/mL的式⑴所示的化合物或其药学上可接受的盐 (其中式 (I)所示的化合物的 药学上可接受的盐的重量以其中包含的式 (I)所示的化合物的重量计) ；
70-110 mg/mL的环糊精； 任选的缓冲剂； 任选的 pH调节剂； 和 水， 所述注射用制剂的 pH值为 3至 4。 在一些实施方案中， 注射用制剂包含：
0.7-0.9 mg/mL的式⑴所示的化合物或其药学上可接受的盐 (其中式⑴所示的化合物的 药学上可接受的盐的重量以其中包含的式 (I)所示的化合物的重量计) ；
80-100 mg/mL的环糊精； 任选的缓冲剂； 任选的 pH调节剂； 和 水， 所述注射用制剂的 pH值为 3至 4。 在一些实施方案中， 注射用制剂包含缓冲剂。 在某些实施方案中， 注射用制剂包含酸 性缓冲剂。 在某些实施方案中， 注射用制剂包含一水枸椽酸。 在某些实施方案中， 注射用 制剂包含 1-2.5 mg/mL的一水枸楼酸。 在某些实施方案中， 注射用制剂包含 1-2.3 mg/mL 的一水枸椽酸。 在某些实施方案中， 注射用制剂包含 1-2.1 mg/mL的一水枸椽酸。 在一些实施方案中， 注射用制剂中环糊精与化合物或其药学上可接受的盐的重量比为 80:1至 150:1、 90:1至 120:1或 100: 1至 120:1 , 其中所述化合物的药学上可接受的盐的重 量以其中包含的所述化合物的重量计。 在一些实施方案中， 注射用制剂还可任选地包含用于制剂的常用添加剂， 例如其他增 溶剂或助溶剂， 如泊洛沙姆、 丙二醇、 PEG400、 吐温 80、 聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸 酯等； 等渗剂， 如氯化钾、 氯化钠、 葡萄糖、 甘油、 甘露醇、 山梨醇等； 稳定剂， 如山梨 糖醇、 依地酸钠等； 抗氧化剂， 如甘氨酸、 抗坏血酸、 枸檄酸钠等。 可以在各种储存条件之后测量本公开的注射用制剂中的式⑴所示的化合物或其药学 上可接受的盐的量。 在一些实施方案中， 在将所述制剂储存于 5。(2之后测量式 (I)所示的化 合物或其药学上可接受的盐的量。 在一些实施方案中， 在将所述注射用制剂储存于 15°C 之后测量式⑴所示的化合物或其药学上可接受的盐的量。 在一些实施方案中， 在将所述注 射用制剂储存于 25°C之后测量式⑴所示的化合物或其药学上可接受的盐的量。 在一些实 施方案中， 在将所述注射用制剂储存于 40°C之后测量式⑴所示的化合物或其药学上可接 受的盐的量。 在一些实施方案中， 在将所述注射用制剂储存 1小时、 2小时、 3小时或 4 小时之后测量式⑴所示的化合物或其药学上可接受的盐的量。 冻干制剂 本公开的药物组合物还可为冻干组合物， 也可称为冻干制剂。 本公开的冻干制剂包含式⑴所示的化合物或其药学上可接受的盐和环糊精。 所述式 (I) 所示的化合物或其药学上可接受的盐可以包括各种形式的式 (I)所示的化合物或其药学上 可接受的盐。 例如， 式 (I)所示的化合物或其药学上可接受的盐可以是无定形的或结晶的， 或它们的混合物。 在一些实施方案中， 本公开的冻干制剂包含无定形的式 (I)所示的化合物 或其药学上可接受的盐和环糊精。 本公开的冻干制剂可以容纳在任何合适的容器中， 例如密封的小瓶。 在一些实施方案 中， 本公开提供包含冻干制剂的密封小瓶。 本公开的冻干制剂可通过冻干本公开的注射用制剂而获得。 药物组合物的制备方法 本公开的药物组合物在配制时， 通过向酸性环糊精溶液中加入式 (I)所示的化合物或其 药学上可接受的盐， 再升高 pH, 并随后加入一定量的注射用水定容， 可以减少配液时间, 提高所得药物组合物的溶解度和稳定性。 在一些实施方案中， 本公开提供了一种制备本公开的药物组合物的方法， 其包括： 将所述环糊精与水混合， 以形成第一混合物； 任选地向所述第一混合物中加入缓冲剂， 以形成第二混合物； 向所述第二混合物中加入酸性 pH调节剂， 调节 pH至 1-1.5, 以形成第三混合物； 向所述第三混合物中加入式 (I)所示的化合物或其药学上可接受的盐， 以形成第四混合物； 向所述第四混合物中加入碱性 pH调节剂， 调节 pH至 3-4, 以形成第五混合物； 以及 任选地向所述第五混合物中加入注射用水， 以形成所述药物组合物。 在一些实施方案中， 制备本公开的药物组合物的方法包括向所述第一混合物中加入缓 冲剂， 以形成第二混合物的步骤。 在某些实施方案中， 所述缓冲剂为枸檄酸， 例如一水枸 椽酸。 在一些实施方案中， 所述酸性 pH调节剂为 HC1。在一些实施方案中， 所述碱性 pH调 节剂为 NaOHo 在一些实施方案中，可将所述药物组合物通过滤膜 (例如 0.22微米的滤膜)无菌过滤, 并填充在小瓶中。 密封所述小瓶， 并最终灭菌。 在一些实施方案中， 本领域技术人员可本公开的药物组合物配制为直接使用的溶液， 或配制为在使用前进行稀释的预浓缩液。 在一些实施方案中， 可将所述药物组合物进一步冻干， 从而形成冻干组合物。 药物组合物的用途 本公开提供的式 ⑴化合物或其药学上可接受的盐能够抑制血小板凝集， 因此适用于各 种血栓性疾病的治疗剂或预防剂。 如本文所用， 术语 “疗法”意图具有其普通含义， 即处置疾病， 以便完全或部分地缓 解其症状中的一种、一些或全部，或纠正或抵消基本病理， 从而实现有益或所需临床结果。 出于本公开的目的， 有益的或所需的临床结果包括 (但不限于) ： 症状的缓解、 疾病程度 的减轻、 疾病状态的稳定 （即， 未恶化） 、 疾病进展的延缓或减慢、 疾病病况的改善或缓 和以及缓解 （部分缓解抑或完全缓解） ， 无论是可检测的抑或不可检测的。 “疗法”还可 以意指与未接受疗法的情况下的预期存活期相比， 存活期延长。 需要疗法的情况包括已患 有病况或病症的情况以及易于患上病况或病症的情况或为了预防病况或病症的情况。 除非 有相反的特定指示， 否则术语 “疗法”还涵盖预防。 术语 “治疗的 ”和 “治疗地”应按对 应方式加以解释。 术语 “治疗”与 “疗法”同义使用。类似地， 术语 “治疗”可以被视为 “施用疗法”， 其中 “疗法”如本文所定义。 如本文所用， 术语 “预防”意图具有其通常含义， 并且包括用于预防疾病发展的一级 预防以及当疾病已经发展时暂时地或永久地保护患者以防疾病加剧或恶化或罹患疾病相 关新症状的二级预防。 在一些实施方案中， 本公开化合物可在施用之后转化为活性硫醇代谢物。 对于活性硫 醇代谢物的前药， 需要前药保持稳定 （对环境具有抗性） ， 同时在目标组织中以高转化率 转化为活性硫醇代谢物。 此外， 需要前药具有快速起效时间并且因此具有低负荷剂量和低 副作用， 在水溶液中具有高溶解度从而允许配制成用于急救和手术的注射液。 在一些实施方案中， 本文所提供的化合物可经由水解酶进行水解过程以形成活性硫醇 代谢物。 由于水解酶在肠道、 肝脏和血浆中有较高体内活性和广泛分布， 因此本文所提供 的化合物可在体内以较高的转化率和较小的患者间差异性转化为活性硫醇代谢物， 从而提 供抗血小板作用的快速起效而不需要使用高负荷剂量。 此外， 由于本文所提供的化合物的 代谢由水解酶而非 CYP酶介导， 因此这些化合物的使用不受与其它 CYP靶向药物的潜在 相互作用的限制。 如本文所用， 术语 “硫醇代谢物”、 “硫醇活性代谢物”、 “活性硫醇代谢物”可交 换使用， 表示上文所述的化合物 H4。 在一些实施方案中， 本文所提供的化合物在相同剂量下显示出比氯毗格雷更快的抗血 小板作用的起效时间。 在一些实施方案中， 本文所提供的化合物在比氯毗格雷低的剂量下 显示出少于氯毗格雷的抗血小板作用的起效时间。 在一些实施方案中， 在剂量为氯毗格雷 剂量的 1/2时， 本文所提供的化合物显示出少于氯毗格雷的抗血小板作用的起效时间。 在 一些实施方案中， 在剂量为氯此格雷剂量的 1/3时， 本文所提供的化合物显示出少于氯此 格雷的抗血小板作用的起效时间。 在一些实施方案中， 在剂量为氯毗格雷剂量的 1/4时， 本文所提供的化合物显示出少于氯毗格雷的抗血小板作用的起效时间。 在一些实施方案 中， 在剂量为氯毗格雷剂量的 1/5时， 本文所提供的化合物显示出少于氯毗格雷的抗血小 板作用的起效时间。 在一些实施方案中， 在剂量为氯毗格雷剂量的 1/5时， 本文所提供的化合物显示出少 于 120分钟、 少于 110分钟、 少于 100分钟、 少于 90分钟、 少于 80分钟、 少于 70分钟、 少于 60分钟、少于 50分钟、少于 40分钟或甚至少于 30分钟的抗血小板作用的起效时间。 本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐的改进的溶解度为扩大所述化合物在抑 制血小板凝集方面的使用提供了机会。 在一些实施方案中， 本文所提供的化合物或其药学 上可接受的盐可被配制成用于急救和手术的注射给药。 因此， 本公开提供的包含式 (I)所示的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于 急救和手术的注射给药。 对于本公开的药物组合物的施用方式没有特别的限制， 可通过取决于受试者年龄、 性 别疾病程度等对受试者合适的方式施用。 例如， 本公开的药物组合物可单独地静脉内、 动 脉内、 肌内、 皮内、 皮下、 脊髓内或腹膜内施用。 在一些实施方案中， 经肌内注射本公开 的药物组合物。 在一些实施方案中， 经静脉内注射本公开的药物组合物。 在一些实施方案 中，经皮下注射本公开的药物组合物。另外， 本公开的药物组合物可以与其他注射液混合, 以本公开的药物组合物与其他注射液的混合物的形式施用。 对于可使用的其他注射液没有 特别的限制， 可以使用商业可得的那些注射液， 例如葡萄糖注射液、 木糖醇注射液、 D-甘 露醇注射液、 果糖注射液、 生理盐水、 葡聚糖 40注射液、 葡聚糖 70注射液、 氨基酸注射 液、 林格氏溶液、 乳酸-林格氏溶液等。 本公开的组合物可以以注射用制剂的形式直接注射使用或在使用前进行稀释并随后 注射使用， 或者可以以冻干制剂的形式在复溶后使用。 如本文所用， “复溶”包括使用注射用水将冻干组合物溶解， 之后将所得溶液与其他 注射液混合使用， 或者将冻干组合物直接与注射液混合使用。 在一些实施方案中， 本公开提供了治疗有需要的受试者的血管疾病的方法， 其包括向 所述受试者施用治疗有效量的本公开的药物组合物。 在某些实施方案中， 所述血管疾病选自动脉粥样硬化血栓形成、 局部缺血、 中风、 脑 血栓、 动脉血栓、 血栓性脑血管病、 心血管病和血凝块。 在其他实施方案中， 本公开提供了在有需要的受试者中抑制血小板聚集的方法， 其包 括向所述受试者施用治疗有效量的本公开的药物组合物。 实施例 I. 化合物 出于说明的目的， 包括以下实施例。 然而， 应理解， 这些实施例并不限制本公开， 并 且仅意图表明实践本公开的方法。 本领域的技术人员将认识到， 所述的化学反应可易于适 用于制备本公开的多种其它化合物， 并且用于制备本公开化合物的替代方法被认为在本公 开的范围内。 例如， 可通过本领域的技术人员显而易见的修饰， 例如通过适当地保护干扰 基团、通过利用除所述试剂和构建块外的本领域中已知的其它适合试剂和构建块和 /或通过 常规地改变反应条件， 成功地合成根据本公开的非示例性化合物。 或者， 本文所公开或本 领域中已知的其它反应将被认为适用于制备本公开的其它化合物。 合成实施例 1
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
步骤 1.合成 1-2
Figure imgf000043_0001
在 N2保护下将 1-1 (56.7 g, 310 mmol)于 DCM (500 mL) 中的溶液在冰浴 (T<5°C ) 中搅拌。 将 mCPBA ( 107.0 g, 620 mmol) 逐份添加到以上溶液中。 在添加之后， 在 20 °C 下搅拌所得混合物 4小时。 在搅拌下将混合物倒入 Na2S2O3 (90.0 g)和 NaHCO3 (45.0 g) 于水 (300 mL) 中的溶液中。 用 DCM (300 mL*2) 萃取所得混合物。 将合并的有机层经 NaiS04干燥， 并加以过滤。浓缩滤液并且通过硅胶色谱 (石油 M/EtOAc = 100/ 1至 5/1 )纯 化残余物， 得到呈黄色油状的 1-2 (67.0 g, 98%产率)。 步骤 2.合成 1-3
Figure imgf000043_0002
在室温下， 搅拌 1-2 (67.0 g, 337 mmol)、 硫代苯甲酸 (56.7 g, 370 mmol)和四丁基 氯化铉 (4.67 g, 17 mmol) 于甲苯 (300 mL) 中的混合物 20分钟， 并随后在 40°C下搅拌 过夜。 随后真空浓缩反应混合物。 在搅拌下向残余物中添加饱和 Na2CO3 (400 mL), 随后 用 EtOAc (400 mL*2) 萃取。 将有机层经 Na2SO4干燥， 并加以过滤。 浓缩滤液并通过硅 胶色谱 (石油酰 /EtOAc = 10/1至 5/1 )纯化残余物， 得到呈白色固体状的 1-3 (87.5 g, 77% 产率)。
LC-MS [M+l-100]+ = 238.1
Figure imgf000043_0003
7.97 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 4.24 (d, J= 16.3 Hz, 1H), 4.17-3.81 (m, 1H), 3.73 (s, 1H), 3.60 (s, 1H), 2.92 (t, J = 24.3 Hz, 2H), 2.72 (s, 1H), 2.12 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H)。 步骤 3.合成 1-4
Figure imgf000044_0001
向 1-3 ( 157.0 g, 467.3 mmol)于 DCM ( 1.5 L) 中的溶液中添加 TBSC1 ( 141.2 g, 935 mmol)和咪口坐 ( 159.0 g, 2.34 mol)o 在室温下搅拌所得混合物过夜， 并随后减压浓缩。 通 过硅胶色谱 (石油 WEtOAc = 10/1 )纯化残余物， 得到呈白色固体状的 1-4 (273.0 g, 94% 产率)。 LC-MS [M+l-100]+ = 352.1。 步骤 4.合成 1-5
Figure imgf000044_0002
1-4 步骤 4 1-5 向 1 -4 (263.0 g, 583.1 mmol)于 NHs/MeOH (7M, 2.0 L)中的溶液中添加 NaBH4 (222 mg, 5.8 mmoDo 在室温下搅拌所得混合物过夜， 并随后减压浓缩。 通过硅胶色谱 (石油 ffi/EtOAc = 20/l ) 纯化残余物， 得到呈淡黄色油状的 1-5 (210.0 g, 100%产率)。 步骤 5.合成 1-6
Figure imgf000045_0001
在搅拌下在 0°C下的 N2下向 NaBH4 (1.1g, 28.8 mmol)于 DMF (1.0L) 中的溶液中 添加 NaH (20.7 g, 864.6 mmol) □ 在 0°C下逐滴添加 1-5 (200.0 g, 576.4 mmol), 随后在 0 °C下搅拌 1小时。 随后， 在 0°C下添加氯甲基碳酸异丙酯 (100.7 g, 662.8 mmol), 并在室 温下搅拌所得混合物 1小时。 将 H2O (1.0L) 添加到混合物中， 随后用 EtOAc (1.0 L*3) 萃取。有机层用盐水洗涤， 经 NazSCk干燥并加以过滤。真空浓缩滤液并通过硅胶色谱 (石 油 /EtOAc = 20/1 ) 纯化残余物， 得到呈无色油状的 1-6 (135.0 g, 50%产率)。
Figure imgf000045_0002
55.25 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 4.92-4.79 (m, 1H), 3.85 (d, J = 58.8 Hz, 2H), 3.45 (s, 1 H), 2.97-2.74 (m, 3H), 2.13-2.02 (m, 1H), 1.59-1.47 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.25 (dd, J = 15.5, 4.6 Hz, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.19-0.01 (m, 6H)o 步骤 6.合成 1-7
Figure imgf000045_0003
向 1-6 (129.0 g, 278.6 mmol) 于 THF (1.1 L) 中的溶液中添加 Et3N.3HF (135.0 g,
835.9 mmol),在回流下搅拌 16小时。完成后， 减压浓缩反应混合物，并通过硅胶色谱 (石 油 M/EtOAc-3/l) 纯化残余物， 得到呈淡黄色油状的 1-7 (80.0g, 82%产率)。 步骤 7.合成 1-8
Figure imgf000046_0001
向 1-7 (30.0 g, 86.9 mmol) 于 DCM (300 mL) 中的溶液中添加戴斯 -马丁高碘烷 (Dess-Martin Periodinane) (72.9 g, 171.9 mmol), 并在 25°C下搅拌所得混合物 4小时。 完 成后， 将以上反应混合物添加到饱和 Na2S2O3/1fi和 NaHCCh (600 mL/600 mL)的混合溶液 中， 随后用 EtOAc (400 mL*2) 萃取。 用饱和 NaHCO3洗涤合并的有机层， 经 Na2SO4干 燥并加以过滤。 减压浓缩滤液并通过硅胶色谱 (石油醍 /EtOAc = 20/1至 8/1 )纯化残余物, 得到呈无色油状的 1-8 (22.0 g, 73%产率)。 步骤 8.合成 1-9和 1-10
Figure imgf000046_0002
在 -60°C下在 N2下向 2-(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁酯 ( 11.4 g, 43.2 mmol)于 THF ( 100 mL) 中的溶液中添加 LiHMDS (37.4 mL, 37.4 mmol),在 -60°C下搅拌 30分钟。随后在 -60 °C下逐滴添加 1-8 ( 10.0 g, 28.8 mmol), 且在 0~10°C下搅拌所得混合物 1小时。 随后将反 应混合物添加到饱和 NH4CI (300 mL) 中， 随后用 EtOAc ( 150 mL*2) 萃取。 合并的有机 层用盐水洗涤，经 Na2SO4干燥并加以过滤。真空浓缩滤液且通过硅胶色谱 (石油醍 /EtOAc = 60/1 ) 纯化残余物， 得到呈淡黄色油状的 1-9 (2.5 g, 19%产率)和呈淡黄色油状的 1-10
( 1.3 g, 10%产率)。 1-9：
Figure imgf000047_0001
5.68 (s, 1H), 5.47 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.89-4.94 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 3.87-3.92 (m, 1H), 3.79 (s, 1H), 3.17-3.19 (m, 1H), 2.15-2.16 (m, 1H), 1.87-1.90 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.29 (d, J = 4 Hz, 6H)。
1-10： iHNMR (400 MHz, 氯仿 -t/) 5 5.74 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.27 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.85-4.89 (m, 1H), 4.25-4.26 (m, 1H), 3.93-3.94 (m, 2H), 3.15 (s, 1H),
2.01-2.04 (m, 1H), 1.85-1.88 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.28 (d, J = 4 Hz, 6H)。 步骤 9.合成 1-11
Figure imgf000047_0002
在 0°C下向 1-9 (3.0 g, 6.7 mmol) 于 DCM (20 mL) 中的溶液中添加 TFA ( 10 mL), 随后在 0°C下搅拌反应物 30分钟。完成后，将反应混合物添加到饱和 NaHCO3溶液 ( 100 mL) 中， 随后用 DCM ( lOO mL)萃取。将有机层经 Na2SO4干燥， 并加以过滤。减压浓缩滤液, 得到呈黄色油状的粗 1-11 (3.0 g, >100%产率)，其无需进一步纯化即用于下一步骤 = LC-MS [M+l]+ = 346.1 步骤 10.合成 1-13
Figure imgf000047_0003
向 1-11 (3.0 g, 粗物质)于 CH3CN ( 15 mL) 中的溶液中添加 1-12 (2.6 g, 6.7 mmol) 和 KHCCh ( 1.35 g, 13.5 mmol)。 在 40 °C下搅拌所得混合物 2小时。 完成后， 减压浓缩反 应混合物并通过反相柱色谱 (C18, CH3CN/H2O = 80/20) 纯化残余物， 得到呈白色固体状 的 1-13 ( 1.8 g, 51%产率)。 LC-MS [M+l]+ = 528.2o 步骤 11和 12.合成 la-1和 la-2
Figure imgf000048_0001
在室温下搅拌 1-13 ( 1.8 g, 3.4 mmol) 于 TFA ( 10 mL) 中的溶液 30分钟。 完成后， 将反应混合物添加到饱和 NaHCO3溶液 ( lOO mL) 中， 随后用 EtOAc ( 100 mL*3) 莘取。 合并的有机层用饱和 NaHCO3洗涤， 经 Na2SO4干燥并加以过滤。 减压浓缩滤液并通过反 相柱色谱 (C18, CH3CN/H2O = 80/20) 纯化残余物， 得到 la (550 mg, 34%产率)。 la进 一步通过手性柱色谱纯化， 得到 la-1和 la-2。 la：
LC-MS [M+l]+ = 472.1
Figure imgf000048_0002
57.59 (s, 1H), 7.38 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 5.22 (dd, 12.2, 2.6 Hz, 1H), 5.00-4.83 (m, 3H), 4.50 (dd, J = 66.2, 11.9 Hz, 1H), 3.82 (s, 1H), 3.70 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 3.52 (dd, J = 37.9, 12.9 Hz, 1H), 2.92-2.64 (m, 2H), 2.45-2.30 (m, 1 H), 1.95-1.84 (m, 1H), 1.30 (
Figure imgf000048_0003
6.2 Hz, 6H)O la-1：
NMR (400 MHz, CDC13) 6 7.65 (s, 1H), 7.46 - 7.43 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 6.3, 2.7 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.27 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.04 - 4.87 (m, 3H), 4.49 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.58 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.44 (s, 1H), 1.95 (dd, J = 14.2, 3.3 Hz, 1H), 1.35 (d, J = 6.2 Hz, 6H)O la-2：
NMR (400 MHz, CDCh) 5 7.63 (s, 1H), 7.44 (dt, J = 8.2, 3.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 5.92 (s, 1H), 5.25 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.94 (td, J = 12.5, 6.5 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.50 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.75 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.44 (s, 1H), 1.96 (d, 7 = 13.2 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.3 Hz, 6H) = 步骤 13.合成 1-14
Figure imgf000049_0001
在 0°C下向 1-10 ( 1.8 g, 4.0 mmol) 于 DCM ( 10 mL) 中的溶液中添加 TFA (5 mL), 在 0°C下搅拌 1小时。 完成后， 将反应混合物添加到饱和 NaHCOa溶液 ( lOO mL) 中， 随 后用 DCM ( 100 mL*3)萃取。 将合并的有机层经 NazSCU干燥， 并加以过滤。 减压浓缩滤 液， 得到呈黄色油状的粗 1-14 (2.0 g, >100%产率)， 其无需进一步纯化即用于下一步骤。 LC-MS [M+l]+ = 346.1 步骤 14.合成 1-15
Figure imgf000049_0002
向 1-14 (2.0 g, 粗物质)于 CH3CN (20 mL) 中的溶液中添加 1-12 ( 1.5 g, 4.0 mmol) 和 KHCO3 (800 mg, 8.0 mmol) 0 在 40 °C下搅拌所得混合物 2小时， 并随后减压浓缩。 通 过反相柱色谱 (C18, CH3CN/H2O =80/20)纯化残余物，得到呈白色固体状的 1-15 (500 mg, 24%产率)。 LC-MS [M+l]+ = 528.2 步骤 15和 16.合成 lb-1和 lb-2
Figure imgf000050_0001
在 0°C下向 1-15 (500 mg, 0.95 mmol)于 DCM (2 mL)中的溶液中添加 TFA (3 mL), 在 0°C下搅拌 30分钟。 完成后， 将反应物添加到饱和 NaHCO3溶液 (30 mL) 中， 随后用 EtOAc (30 mL*3)萃取。合并的有机层用饱和 NaHCO3洗涤， 经 Na2SO4干燥并加以过滤。 减压浓缩滤液， 并通过反相柱色谱 (C18, CH3CN/H2O = 80/20), 之后通过 prep-HPLC (流 动相： A (H2O) /B (MeCN)； 比率范围： A/B (80%/20% ) 至 A/B (55%/45%) ( 10分钟) 以及至 A/B (20%/80%) (35分钟)；峰的 Rt： (B的 67%)； V =80毫升 /分钟，波长 214 nm), 和 prep-TLC (DCM/MeOH = 10/1 ) 纯化残余物， 得到 lb (50 mg, 11%产率)。 lb通过手 性柱色谱纯化， 得到 lb-1和 lb-2o lb：
LC-MS [M+l]+ = 472.1 rH NMR (400 MHz, 氯仿- 5 7.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.27 (s, 2H), 5.77-5.65 (m, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.25 (dd, J = 12.0, 6.3 Hz, 1H), 5.19-5.11 (m, 1H), 4.92-4.83 (m, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.70 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 3.52 (dd, J = 34.3, 12.2 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 12.9 Hz, 0.5H), 2.98 (d, J = 12.5 Hz, 0.5H), 2.90-2.84 (m, 0.5 H), 2.78-2.61 (m, 1.5 H), 2.31-2.16 (m, 1 H), 1.97-1.82 (m, 1H), 1.28 (d, J = 5.4 Hz, 6H)。 lb-1: rH NMR (400 MHz, CDCla) 5 7.60-7.57 (m, 1H), 7.41-7.39 (m, 1H), 7.33一 7.26 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 5.41 (s, 1H), 5.25 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.91 - 4.81 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.47 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 22.5, 10.6 Hz, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 1.92 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 6H)o lb-2: OS
Figure imgf000051_0001
99L0S0/£Z0Zai/13d Z8LPPI/CZ0Z OM 在 -60°C下在 N?下向 2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯 (20.6 g, 86.5 mmol) 于 THF (300 mL) 中的溶液中添加 KHMDS (75 mL, 74.9 mmol), 在 -60°C下搅拌 1小时。 随后在 -60 °C下逐滴添加 2-1 (20.0 g, 57.6 mmol), 并在 -10°C下搅拌所得混合物 0.5小时。 随后将反 应混合物添加到饱和 NH4C1 ( 1000 mL) 中。 用 EtOAc (500 mL*2) 萃取所得混合物。 合 并的有机层用盐水洗涤， 经 Na2SO4干燥并加以过滤。 真空浓缩滤液并通过硅胶色谱 (石 油 M/EtOAc= 60/1 ) 纯化残余物， 得到呈淡黄色油状的 2-3 (7.5 g, 30%产率) 和呈淡黄色 油状的 2-2 (4.5 g, 18%产率)。
2-2： rH NMR (400 MHz, CDCI3) 8 5.76 (s, 1H), 5.50 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.23 (d, 7 = 12.1 Hz, 1H), 4.97-4.83 (m, 2H), 4.23-4.06 (m, 3H), 4.01-3.91 (m, 1H), 3.91-3.77 (m, 2H), 3.28-3.12 (m, H,), 2.23- 2.10 (m, 1H), 1.88 (dd, J = 23.1, 11.5 Hz, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.31-1.24 (m, 9 H)。
2-3：
NMR (400 MHz, CDCI3) 5 5.83 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.28 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.94-4.82 (m, 1H), 4.32-4.09 (m, 3H), 4.03-3.85 (m, 2H), 3.23-3.05 (m, 1H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.89 (dd, / = 14.2, 1.9 Hz, 1H), 1.44 (s, 10H), 1.31-1.23 (m, 10H)。 步骤 2.合成 2-4
Figure imgf000052_0001
在 0°C下向 2-3 (3.0 g, 7.2 mmol) 于 DCM (20 mL) 中的溶液中添加 TFA (9 mL), 在 0°C下搅拌反应混合物 30分钟。完成后，将所得混合物添加到饱和 NaHCO3溶液 (200 mL) 中。 随后用 DCM (200 mL)萃取所得混合物。 经 NazSCU干燥有机层并加以过滤。 减压浓 缩滤液， 得到呈黄色油状的粗 2-4 (3.0 g, >100%产率)， 其无需进一步纯化即用于下一步 骤。
LC-MS [M+l-100]+ = 318.1 步骤 3.合成 2a
Figure imgf000053_0001
向 2-4 (3.0 g, 粗物质) 于 CH3CN ( 15 mL) 中的溶液中添加 1-12 (2.8 g, 7.2 mmol) 和 KHCO3 ( 1.4 g, 14.4 mmoDo 在 40°C下搅拌所得混合物 1小时。 完成后， 减压浓缩反 应混合物并通过反相柱色谱 (C18, CH3CN/H2O = 80/20)纯化残余物，得到 2a ( 1.7 g, 47% 产率)。
LC-MS [M+l]+ = 500.1
Figure imgf000053_0002
7.52 (m, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 7.25 (s, 2H), 5.80 (s, 1H), 5.22 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.97-4.79 (m, 3H), 4.49 (dd, J = 63.7, 12.8 Hz, 1H), 4.18-3.99 (m, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.71 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 3.47 (dd, J = 38.1, 13.2 Hz, 1H), 2.72 (dd, J =
45.3, 17.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 1H), 1.87 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H) = 步骤 4.合成 2-5
Figure imgf000053_0003
2-2 步骤 4 2-5 在 0°C下向 2-2 ( 100 mg, 0.26 mmol)于 D CM ( 3 mL)中的溶液中添加 TFA (0.6 mL), 在 0°C下搅拌反应混合物 30分钟。完成后，将反应混合物添加到饱和 NaHCCh溶液 (20 mL) 中。 随后用 DCM (20 mL) 莘取所得混合物。 将有机层经 NazSCk干燥， 并加以过滤。 减 压浓缩滤液， 得到呈黄色油状的粗 2-5 ( 120.0 mg, >100%产率)， 其无需进一步纯化即用 于下一步骤。
LC-MS [M+l-100]+ = 318.1 步骤 5.合成 2b
Figure imgf000054_0001
2-5 步骤 S 2b 向 2-5 ( 120.0 mg，粗物质)于 C H3CN (3 mL)中的溶液中添加 1-12 (88 mg, 0.23 mmol) 和 KHCO3 (92 mg, 0.92 mmol)。 在 40 °C下搅拌所得混合物 1小时。 完成后， 减压浓缩反 应混合物并通过反相柱色谱 (C18, CH3CN/H2O = 80/20) 纯化残余物， 得到 2b (23 mg, 20%产率)。
LC-MS [M+l]+ = 500.1。 rH NMR (400 MHz, CDCI3) 8 7.59 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 5.74 (s, 0.5H), 5.61 (s, 0.5H), 5.43 (s, 1H), 5.25 (dd, J = 11.9, 5.4 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 11.9, 4.6 Hz, 1H), 4.93-4.81 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.23-4.06 (m, 2H), 3.69 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 3.51 (d, J = 11.9 Hz, 0.5H), 3.42 (d, J = 12.1 Hz, 0.5H), 3.14 (d, J = 12.3 Hz, 0.5H), 2.97-2.80 (m, 1H), 2.77-2.67 (m, 0.5H), 2.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.31-2.10 (m, 1H), 1.88 (dd, J = 21.5, 15.1 Hz, 1H), 1.26 (s, 9H) = 合成实施例 3
Figure imgf000055_0001
在 16°C下搅拌 3-2 (79.98 g, 0.64 mol) 和 KI (142.76 g, 0.86 mol) 于丙酮 (1.5L) 中的溶液 16小时。 其后， 减压浓缩反应混合物。 将残余物溶解于 DMF (1.5L) 中， 并向 以上溶液中添加 3-1 ( 150.0 g, 0.43 mol)和 K2CO3 ( 88.32 g, 0.64 mol)。添加之后， 在 16 °C下搅拌混合物 2小时。 将反应物用水 (3 L) 稀释并通过 EtOAc ( 1 L*3) 萃取。 合并的 有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。 通过硅胶色谱 (石油酰 /EtOAc = 20/1 ) 纯化 残余物， 得到呈无色油状的 3-3 (79.0 g, 28%产率)。
Figure imgf000056_0001
5.25 (m, 2H), 4.02-3.91 (m, 1H), 3.88-3.83 (m, 1H),
3.80 (s, 3H), 3.52-3.41 (m, 1H), 2.98-2.84 (m, 2H), 2.84-2.74 (m, 1H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 0.12 (s, 6H)。 步骤 2.合成 3-4
Figure imgf000056_0003
3-3 步骤 2 3-4 在搅拌下使 3-3 (79.0 g, 0.18 mol)和 Et3N.3HF (90.4 g, 0.54 mol)于 THF (800 mL) 中的溶液回流 16 小时。 冷却到室温之后， 减压浓缩反应混合物。 通过硅胶色谱 (石油醍 /EtOAc =3/1 ) 纯化残余物， 得到呈无色油状的 3-4 (41.0 g, 68%产率)。 步骤 3.合成 3-5
Figure imgf000056_0002
34 奔骤 3 3-5 在 20°C下向 3-4 (41.0 g, 0.12 mol) ^ DCM (500 mL)中的溶液中添加戴斯 -马丁 (64.9 g, 0.15 mol) 0添加之后，在 20 °C下搅拌混合物 30分钟。用饱和 Na2SO3水溶液 (500 mL)、 饱和 NaHCO3水溶液 (500 mL*2) 和盐水洗涤所得混合物。 将有机层分离， 经 Na2SO4干 燥并加以过滤。 真空浓缩滤液并通过硅胶色谱（石油 /EtOAc =3/1） 纯化残余物， 得到呈黄 色油状的 3-5 （37.0 g, 92%产率）。 步骤 4.合成 3-7-Z和 3-7-E
Figure imgf000057_0001
在 -60°C下在 N?环境中向 3-6 (37.9 g, 0.15 mol) 于无水 THF (500 mL) 中的溶液中 添加 LiHMDS ( 151 mL, 0.15 mol)。将所得混合物在 -60°C下搅拌 30分钟， 之后在 -60C下 逐滴添加 3-5 (37.0 g, 0.11 mol)o 使反应混合物升温到 0°C并在 0~10°C下搅拌 1小时。 随 后将所得混合物添加到饱和 NHKl ( lOO mL, 水溶液) 中， 并用 EtOAc (500 mL*2)萃取 所得混合物。 合并的有机层用盐水洗涤， 经 Na2SO4干燥并加以过滤。 真空浓缩滤液并通 过硅胶色谱 (石油醍 /EtOAc = 50/1 ) 纯化残余物， 得到 3-7-Z (7.0 g, 14%产率) 和 3-7-E ( 14 g, 28%产率)。
3-7-Z： rH NMR (400 MHz, 氯仿 -<> 5 5.76 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.32 (d, J = 12 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.32-3.87 (m, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.24-3.03 (m, 1H), 2.13-2.00 (m, 1H), 1.93-1.85 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.45 (s, 9H)。
3-7-E：
Figure imgf000057_0002
5.68 (s, 1H), 5.52-5.43 (s, 1H), 5.26 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.97-3.85 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.27-3.13 (m, 1H), 2.21-2.09 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.43 (s, 9H)。 步骤 5.合成 3-8
Figure imgf000058_0001
3-7-Z 步骤 S 3-8 在 20°C下搅拌 3-7-Z (5.5 g, 13.2 mmol) 和 TsOH.H2O (5.0 g, 26.4 mmol) 于 DCM
(60 mL) 中的溶液 16小时。 其后， 用饱和 NaHCO3水溶液 ( 100 mL) 稀释反应混合物并 通过 DCM (50 mL*2) 萃取。 合并的有机层用盐水洗涤， 经 Na2SO4干燥并加以过滤。 真 空浓缩滤液，得到呈黄色油状的 3-8 (3 g, 71%产率)， 其无需进一步纯化即用于下一步骤。
LC-MS [M+l]+ = 318.1 步骤 6： 合成 3-10
Figure imgf000058_0002
3-8 步骤 6 3-10 向 3・8 (3.0 g, 9.4 mmol)于 CH3CN ( lO mL) 中的溶液中添加 3・9 (3.6 g, 9.4 mmol) 和 KHC03 (2.8 g, 28.2 mmoDo 在 40C下搅拌所得混合物 4小时。 完成后， 减压浓缩反 应混合物并通过反相柱色谱 (C18, CH3CN/H2O = 90/10) 纯化残余物， 得到呈黄色油状的 3-10 (2.5 g, 53%产率)。 LC-MS [M+l] + = 500.2 步骤 7.合成 3
Figure imgf000059_0001
向 3-10 (2.5 g, 5.0 mmol) 于 DCM (20 mL) 中的溶液中添加 TFA (5 mL), 在 20°C 下搅拌 1小时。完成后，将反应物添加到饱和 NaHCO3水溶液 (50 mL)中，并用 DCM (50 niL*3) 莘取。 合并的有机层用盐水洗涤， 经 NazSCU干燥并加以过滤。 减压浓缩滤液并通 过 Prep-TLC (DCM/MeOH = 10/1 )纯化残余物，得到 3 (800 mg, 36%产率 )O LC-MS [M+l]+ = 444.1 o
Figure imgf000059_0002
7.54 (m, 1H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.31-7.22 (m, 2H), 5.77 (s, 0.5H), 5.65 (s, 0.5H), 5.43-5.37 (m, 1H), 5.30-5.23 (m, 1H), 5.19-5.12 (m, 1H), 4.81-4.77 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.69 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.54 (d, J = 12.4 Hz, 0.5H), 3.45 (d, J = 12.4 Hz, 0.5H), 3.17 (d, J = 12.4 Hz, 0.5H), 2.96 (d, J = 12.4 Hz, 0.5H), 2.85 (d, J = 12.0 Hz,
0.5H), 2.73 (d, J = 12.0 Hz, 0.5H), 2.70-2.62 (m, 1H), 2.30-2.13 (m, 1H), 2.02-1.82 (m, 1H)。 合成实施例 4
Figure imgf000059_0003
步骤 1.合成 4-2
Figure imgf000060_0001
在 20°C下搅拌 4-1 (64 g, 0.43 mol) 和 KI (96.3 g, 0.86 mol) 于丙酮 (0.8 L) 中的 溶液 3小时。 减压浓缩反应混合物。 将残余物溶解于 DMF ( 1 L) 中。 向以上溶液中添加
1-5 ( 150.0 g, 0.43 mol) 和 K2CO3 ( 120 g, 0.864 mol)。 在添加后， 在 20°C下搅拌所得混 合物 2小时。 将反应物用水 (2 L) 稀释并通过 EtOAc (600 L*2) 萃取。 合并的有机层经 无水硫酸钠干燥并减压浓缩， 得到呈深色油状的 4-2 (250 g, 100%产率)， 其无需进一步 纯化即用于下一步骤。 步骤 2.合成 4-3
Figure imgf000060_0003
4-2 步骤 2 4-3 在 40°C下搅拌 4-2 (250 g, 0.43 mol)
Figure imgf000060_0002
1.296 mol) 于 THF ( I L) 中的溶液持续 16小时。减压浓缩所得混合物且用 EAC 1.5 L)稀释残余物。用盐水 (500 ml*2) 洗涤所形成的溶液且分离有机层，经 Na2SO4干燥并减压浓缩 -通过硅胶色谱 (石油 M/EtOAc =3/1 )纯化残余物，得到呈白色固体状的 4-3( 108 g, 73%产率 ) = LC-MS [M+l]+ -100= 246.2 = (400 MHz, CDC13) 5 4.19 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.52 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 2.90 - 2.78 (m, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 1H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.02 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.63 - 1.49 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)。 步骤 3.合成 4-4
Figure imgf000061_0001
43 专骤 3 4-4 在 20°C下向 4-3（108 g, 0.313 mol）于。 CM（I L）中的溶液中添加戴斯 -马丁（159 g, 0.375 mol） o 添加之后， 在 20°C下搅拌所得混合物 30分钟。 用饱和 Na2S2O3溶液（1 L）、 饱和 NaHCO3溶液（1L*2）、 盐水洗涤反应混合物， 经 NazSCU干燥并真空浓缩。 通过硅胶 色谱（石油 /EtOAc =3/1）纯化残余物，得到呈橙色油状的 4-4（80.0 g, 74.5%产率）。 LC-MS [M+1]+ +Na=366.1 o NMR (400 MHz, CDC13) 5 4.29 (d, J = 17.9 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 3.82 (s,
1H), 3.48 (d, J二 15.6 Hz, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 3.27 (s, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.09 - 2.04 (m, 1H), 1.46 (s, 9H) O 步骤 4.合成 4-6-Z和 4-6-E
Figure imgf000061_0002
在 -60°CT N2环境中， 向 4-5 (77 g, 0.302 mol）于无水 THF（800 mL） 中的溶液中添 加 LiHMDS (303 mL, 0.303 mol)。 在 -60°C下搅拌反应混合物 30分钟， 之后在 -60°C下逐 滴添加 4-4 ( 80 g, 0.233 mol)。 在 0~10°°CT搅拌所得混合物 1小时。 随后将反应混合物 添加到饱和 NH4CI溶液 ( 800 mL) 中， 并用 EtOAc (700 mL*2) 萃取。 合并的有机层用 盐水洗涤， 经 Na2SO4干燥并加以过滤。 真空浓缩滤液并通过硅胶色谱 (石油酰 /EtOAc = 20/1 )纯化残余物，得到呈淡橙色油状的 4-6-Z ( 12 g, 9%产率)和呈灰白色固体状的 4-6-E ( 15 g, 11%产率)。 LC-MS [M+l]+ +23= 464.2。
4-6-Z：
NMR (400 MHz, CDCh) 5 5.74 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.07 - 3.83 (s, 2H), 3.68 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.25 - 3.10 (m,lH), 2.09 (s, 3H), 2.02 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.54 - 1.32 (m, 18H) =
4-6-Es
Figure imgf000062_0001
5.59 (s, 1H), 5.49 (d, J= 15.6 Hz, 1H), 4.00 (d, 15.7 Hz,
1H), 3.95 - 3.80 (m, 1H), 3.61 (s, 1H), 3.40 - 3.14 (m, 3H), 2.21- 2.11 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.89 (d, J二 11.4 Hz, 1H), 1.52- 1.42 (m,18H)。 步骤 5： CG-0246-07
Figure imgf000062_0002
在 20°C下搅拌 4-6-Z ( 10 g, 0.023 mol) 和 TFA (20 ml) 于 DCM (80 mL) 中的溶液 持续 2小时。 真空浓缩所得混合物， 得到呈深色油状的 4-7 ( 15 g, 100%产率)， 其无需进 一步纯化即用于下一步骤。 LC-MS [M+l]+ = 286.2。 步骤 6.合成 4
Figure imgf000063_0001
在 20°C下向 4-7 ( 15 g, 粗物质， 0.023 mol)和 4-8 (5 mL) 于 DCM中的溶液逐滴添 加 Et3N。在添加之后，在 20°C T搅拌混合物 4小时。减压浓缩所得混合物。用 EA C200 mL) 和水 (300 ml) 稀释残余物。 用 HC1 ( 1 M, 水溶液) 将 pH值调整至 3。 分离有机层， 用 盐水洗涤，经 Na2SO4干燥并减压浓缩。通过反相柱 (C18, ACN/H2O =70/30)纯化残余物, 得到 4 ( 1.8 g, 16.7%产率)。 LC-MS [M+l]+ = 468.1 □ rH NMR (400 MHz, CDC13) 5 7.57 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 5.79 (s, 0.5H), 5.67 (s, 0.5H), 5.23 (s, 1H), 4.77 - 4.67 (m, 1H), 3.71 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 3.60- 3.52 (m, 1.5H), 3.50 - 3.36 (m, 1.5H), 3.17 (d, J = 12.3 Hz, 0.5H), 2.97 (d, J = 12.4 Hz, 0.5H), 2.90- 2.82 (m, 0.5H), 2.80- 2.70 (m, 0.5H), 2.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 2.30- 2.13 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.93 - 1.81 (m, 1H)。
II. 药物组合物 实施例 1 按照如下表 1所示的组成制备药物组合物。 向 36 mL注射用水中加入 SBECD, 搅拌 至完全溶解， 之后加入一水枸檄酸， 搅拌至完全溶解后， 加入盐酸调节 pH至 1.2。 向溶液 中加入化合物 lb-2, 搅拌至完全溶解后， 向溶液中加入氢氧化钠调节 pH至 4, 加注射用 水定容至 60 mLo 表 1
Figure imgf000063_0002
Figure imgf000064_0001
实施例 2 按照如下表 2所示的组成制备药物组合物。 向 36 mL注射用水中加入 SBECD, 搅拌 至完全溶解， 之后加入一水枸椽酸， 搅拌至完全溶解后， 加入盐酸调节 pH至 1.2。 向溶液 中加入化合物 lb-2, 搅拌至完全溶解后， 向溶液中加入氢氧化钠调节 pH至 4, 加注射用 水定容至 60 mLo 表 2
Figure imgf000064_0002
实施例 3 按照如下表 3所示的组成制备药物组合物。 向 36 mL注射用水中加入 SBECD, 搅拌 至完全溶解， 之后加入一水枸檄酸， 搅拌至完全溶解后， 加入盐酸调节 pH至 1.2。 向溶液 中加入化合物 lb-2, 搅拌至完全溶解后， 向溶液中加入氢氧化钠调节 pH至 4, 加注射用 水定容至 60 mLo 表 3
Figure imgf000064_0003
实施例 4 按照如下表 4所示的组成制备药物组合物。 向 30 mL注射用水中加入 HPCD, 搅拌至 完全溶解， 之后加入盐酸调节 pH至 1.2。 向溶液中加入化合物 lb-2, 搅拌至完全溶解后， 向溶液中加入氢氧化钠调节 pH至 4, 加注射用水定容至 50 mLo 表 4
Figure imgf000065_0001
实施例 5 按照如下表 5所示的组成制备药物组合物。 向 36 mL注射用水中加入 SBECD, 搅拌 至完全溶解， 之后加入一水枸椽酸， 搅拌至完全溶解后， 加入盐酸调节 pH至 1.2。 向溶液 中加入化合物 lb-2, 搅拌至完全溶解后， 向溶液中加入氢氧化钠调节 pH至 3.5, 加注射用 水定容至 60 mLo 表 5
Figure imgf000065_0002
实施例 6 按照如下表 6所示的组成制备药物组合物。 向 20 mL注射用水中加入 SBECD, 搅拌 至完全溶解，之后加入盐酸调节 pH至 1.2。向溶液中加入化合物 lb-2,搅拌至完全溶解后， 向溶液中加入氢氧化钠调节 pH至 4, 加注射用水定容至 28 mLo 表 6
Figure imgf000066_0001
实施例 7 按照如下表 7所示的组成制备药物组合物。 向 36 mL注射用水中加入 SBECD, 搅拌 至完全溶解， 之后加入一水枸椽酸， 搅拌至完全溶解后， 加入盐酸调节 pH至 1.2。 向溶液 中加入化合物 lb-2, 搅拌至完全溶解后， 向溶液中加入氢氧化钠调节 pH至 4, 加注射用 水定容至 56 mLo 表 7
Figure imgf000066_0002
实施例 8 按照如下表 8所示的组成制备药物组合物。 向 36 mL注射用水中加入 SBECD, 搅拌 至完全溶解， 之后加入一水枸檄酸， 搅拌至完全溶解后， 加入盐酸调节 pH至 1.2。 向溶液 中加入化合物 lb-2, 搅拌至完全溶解后， 向溶液中加入氢氧化钠调节 pH至 4, 加注射用 水定容至 112 mLo 表 8
Figure imgf000066_0003
Figure imgf000067_0001
实施例 9-11 按照如下表 9所示的组成， 以与实施例 1相同的方式制备药物组合物。 表 9
Figure imgf000067_0002
III. 生物化学分析 分析 1： 大鼠中的药代动力学 使用雄性史泊格-多利大鼠 （Sprague-Dawley rat） 进行药代动力学实验。 向禁食状态下的大鼠口服施用测试化合物（氯毗格雷和本文所提供的示例性化合物）。 经由颈静脉在 5分钟、 15分钟、 30分钟、 60分钟和 120分钟时间点， 使用 EDTA-K2（抗 凝剂） 、 3，-甲氧基苯甲酰甲基漠 （MPBr, 衍生化试剂） 和苯基甲基磺酰氟（PMSF, 稳定 剂） 收集血液样品。 随后通过在 2~8°C下以 1500 g离心 10分钟收集血浆样品， 并在分离 之后储存于 -80°C下。 在提取之后将血浆样品装载到 LC-MS/MS仪器以测定硫醇活性代谢 物的浓度。 图 1和 2中展示大鼠血浆中的浓度结果。 如图 1所示， 在 10 mg/kg的剂量水平下， 与在施用之后约 30分钟时达到硫醇活性代 谢物峰值浓度的氯毗格雷相比，本文所提供的化合物 la、 lb和 2a在施用之后小于 20分钟 内达到峰值浓度。 此外， 化合物 la、 lb和 2a的硫醇活性代谢物的峰值浓度显著高于氯毗 格雷。 这些结果表明， 相较于氯毗格雷， 化合物 la、 lb和 2a提供更快并且更有效的活性 代谢物释放。 如图 2所示， 当口服施用时， 与在 10 mg/kg的更高剂量水平下施用之后约 30分钟时 达到硫醇活性代谢物峰值浓度的氯毗格雷相比， 本文所提供的化合物 3在 2 mg/kg的剂量 水平下施用之后约 20分钟时达到峰值浓度。 当静脉注射施用时， 本文所提供的化合物 3 在仅 1 mg/kg的剂量水平下施用之后约 6分钟时达到硫醇活性代谢物峰值浓度。 这些结果 表明， 相较于氯毗格雷， 化合物 3提供更快并且更有效地活性代谢物释放。 分析 2：大鼠中的抗凝集作用 将雄性史泊格-多利大鼠用于离体血小板凝集实验。在向大鼠口服施用（氯毗格雷、本 文所提供的示例性化合物和媒剂 （对照组） ） 之后， 经由颈静脉在 0.5小时、 1小时和 2 小时时间点， 使用 3.8% （w/v） 柠檬酸钠溶液作为抗凝剂 （全血的 1/9体积） 收集血液。 将含柠檬酸盐的血液样品以 1000 rmp的低速离心 5分钟，获得富含血小板的血浆（PRP）。 分离 PRP之后， 将剩余的血液以 3000 rmp的高速进一步离心 10分钟， 获得去血小板血浆 （PPP） 。 通过血液学分析仪 （西门子 （Siemens） , ADVIA2120） 测量 PRP中的血小板 数目， 并被 PPP调整到 4xl08/mLo 通过自动血小板凝集仪（PRECIL LBY-NJ4） 使用比浊凝集法测定血小板凝集。 将凝 集仪首先升温到 37°C , 并将 PRP（290 |iL）样品添加到比色皿中， 并安置在自动血小板凝 集仪中。 在 5分钟预培育之后， 使用 PPP表示 100%凝集度并使用 PRP表示 0%凝集度来 校准聚集仪。 最后， 将体积为 10 |iL的 ADP溶液 （最终浓度为 IO JJM） 添加到 PRP样品 中以开始血小板凝集。监测血小板凝集 5分钟并在持续时间内报告最大血小板凝集度（％）。 测试化合物的抗凝集作用表示为通过以下关系式测定的抑制 （％） : 抑制（%） =（对照组的最大血小板凝集度（%）一测试化合物的最大血小板凝集度（%）） /（对照组的最大血小板凝集度 （%） ） *100 测试化合物的抑制（％）结果展示于图 3中。 对于氯毗格雷、 la和 lb, 剂量水平分别 为 10 mg/kg、 0.5 mg/kg和 2 mg/kg 0 如从图 3可以看出， 氯毗格雷在施用后约 120分钟内 达到呈约 45%的最大血小板凝集抑制， 而化合物 lb在施用后 60分钟内以比氯毗格雷低得 多的剂量水平即达到呈约 45%的最大抑制， 表明其起效时间比氯毗格雷早得多并且效力比 氯毗格雷强得多。
IV. 制剂稳定性 分别将实施例中得到的制剂样品做如下处理： 将样品通过 0.22微米滤膜进行过滤， 并 置于透明玻璃小瓶中。 将水浴调整至 25°C, 将装有制剂的样品小瓶放入水浴中， 分别于 0 小时， 1小时， 2小时， 4小时分别测定制剂样本的稳定性。 样品稳定性通过以下方法进行测定： 使用超高效液相色谱 /紫外检测器分析样本含量。 色谱条件如下： 色谱柱： ACQUIT Y UPLC BEH Cl 8 1.7pm 2.1 x 100mm； 流动相 A： 0.1 %甲酸水溶液； 流动相 B： 0.1 %甲酸乙腊溶液。 相关结果如下表所示： 表 10不同时间样品中化合物 lb-2的含量
Figure imgf000069_0001
由表 10可以看出， 在 4小时内， 不同实施例的样品中化合物 lb-2的含量均为 97%以 上， 表明本公开的制剂在不同的配比和不同的配制浓度下均具有良好的稳定性。
V. 药效实验 将上述实施例 1-3的制剂，分别使用 0.9%氯化钠注射液稀释至 0.12 mg/mL（以化合物 lb-2计） ， 得到配方 1-3。 另外， 将一水枸楼酸溶解于注射用水， 用氢氧化钠调节 pH至 4 后， 用注射用水定容， 得到枸椽酸含量为 2 mg/mL的第一溶液， 将所述第一溶液与 0.9% 的氯化钠注射液按照 3:17的比例混合， 得到第二溶液； 将一水枸椽酸溶解于注射用水， 用 盐酸调节 pH至 1后， 用注射用水定容， 得到枸椽酸含量为 2 mg/mL的第三溶液。 将化合 物 lb加入适量的第三溶液中完全溶解， 之后加入适量第二溶液， 用氢氧化钠溶液调节 pH M 4.0+0.04, 用第二溶液定容至化合物 lb-2含量为 0.12 mg/mL（以化合物 lb-2计） ， 得 到配方 4。 将受试动物雄性比格犬分为 4组， 每组分别将上述配方 1-4按照 5 mL/Kg/h的剂量静 脉输注给药 0.5 h, 并进行如下实验。
PK 实验： 每组动物在给药前、 给药后 0.17, 0.33, 0.5, 1 , 2, 4, 8, 24小时分别通 过颈部静脉采集 0.5 mL全血。 取出的全血立即转移至已加入 E甲氧基苯甲酰漠 （MPBr, 衍生化试剂）及苯甲基磺酰氟溶液（PMSF, 稳定剂）和 EDTA-K2的采血管中混匀， 经离 心后， 采集血浆， 于 -70。（2以下保存。 将血浆样品处理后采用 LC-MS/M S仪器 （岛津 20A/API4000 Qtrap液质联用仪） 进行测定， 以确定硫醇活性代谢物的峰浓度（Cmax）以及曲 线下面积 （AUCoQ o 结果如下表 11所示： 表 11： 不同配方的 PK实验结果
Figure imgf000070_0001
由表 11可以看出， 与不添加环糊精的配方 4相比， 本公开制剂所对应的配方在实验 动物体内的暴露量有了显著提升。
PD 实验： 每组动物分别在给药前、 给药后的 0.17, 0.5, 2, 4, 8, 24, 48, 72, 96 小时通过颈部静脉采集 1.8 mL全血， 3.2%枸檄酸钠抗凝， 抗凝剂与全血按体积比 1:9混合 抗凝， 得到枸椽酸钠抗凝血样。 将上述枸椽酸钠抗凝血样中， 取一部分通过迈瑞全自动血液细胞分析仪进行血小板计 数；剩余的枸檄酸钠抗凝血样通过 RT 100g lOmin非制动离心制备 PRP,并测定 PLT浓度。 之后通过 RT 2000g, lOmin制动离心分离 PPP, 并测定 PLT浓度。 同时准备聚集诱导剂 （ADP, 150皿） o 测定血小板聚集率的反应体系为： 145 nl PRP + 5W诱导剂。 测定时， 首先使用 PPP 血浆进行 100%标定， PRP标定为 0%; PRP测定时， 反应杯底加入 145（11 PRP, 并混匀， 37度预温 1 min后， 加入 5以聚集诱导物， 测定在 ADP刺激 lO min下的最大聚集率， 用 于评价抗血小板聚集能力。 同时计算抑制率， 计算公式为： 抑制率 =（给药时间点最大聚集率-给药前最大聚集率） /给药前最大聚集率 *100%。 结果如下表 12所示： 表 12： 各配方不同给药时间点的抑制率
Figure imgf000071_0001
由表 12中可以看出， 与不添加环糊精的配方 4相比， 本公开制剂所对应的配方在实 验动物上 10 min的抑制率有了显著提升， 表现出更快的起效速度和更好的药效。 上述描述仅被视为本公开的原理的说明。 此外， 由于许多修改和变化对于本领域的技 术人员来说将显而易见，所以并不期望将本发明限于如上文所示的确切构造和过程。因此, 所有适合的修改和等效方案可以被视为属于由所附权利要求书界定的本发明的范围内。

Claims

权 利 要 求 书
1. 一种药物组合物， 其包含: 式⑴所示 的化合物：
Figure imgf000072_0001
或其药学上可接受的盐， 和 环糊精 ， 其 中
6= 表示具有 Z或 E构型的双键；
Ri选 自下组： 氢、 卤素、 硝基、 氤基、 羟基、 氨基、 烷基、 烯基、 块基、 杂烷基、 杂 烯基和杂块基， 其中烷基、 烯基、 块基、 杂烷基、 杂烯基和杂块基各自任选地被一个或多 个 Ra取代；
R2为 -C(O)Rb；
R3选 自下组： 氢、 烷基、 烯基、 块基、 杂烷基、 杂烯基、 杂块基、 饱和或部分不饱和 的环烷基、 饱和或部分不饱和的杂环基、 芳基和杂芳基， 其中烷基、 烯基、 块基、 杂烷基、 杂烯基、 杂块基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基各自任选地被氤基、 卤素、 羟基、 氨基、 烷基、 烯基、 块基、 杂烷基、 杂烯基或杂块基取代；
L 选自下组： 直键、 烷基、 烯基、 块基、 杂烷基、 杂烯基、 杂块基、 饱和或部分不饱 和的环烷基、 饱和或部分不饱和的杂环基、 芳基和杂芳基， 其中烷基、 烯基、 块基、 杂烷 基、 杂烯基、 杂块基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个 Rf取代；
W 选 自下组：
Figure imgf000072_0002
Figure imgf000073_0001
其中 的*末端连接至 L；
R4选自下组： 氢、 烷基、 烯基、 块基、 杂烷基、 杂烯基、 杂块基、 饱和或部分不饱和 的环烷基、 饱和或部分不饱和的杂环基、 芳基和杂芳基， 其中烷基、 烯基、 块基、 杂烷基、 杂烯基、 杂块基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基各自任选地被氤基、 卤素、 羟基、 氨基、 烷基、 烯基、 块基、 杂烷基、 杂烯基或杂块基取代； 各个 Ra独立地选自氢、 卤素、 羟基、 氨基、 氤基、 硝基或 -NRCRd；
Rb选自下组： 氢、 羟基、 烷基、 烯基、 块基、 杂烷基、 杂烯基、 杂块基、 饱和或部分 不饱和的环烷基、 饱和或部分不饱和的杂环基、 芳基、 杂芳基、 -NRCRd和 -ORe；
RC和 Rd各自独立地选自下组： 氢、 烷基、 烯基、 块基、 杂烷基、 杂烯基、 杂块基、 芳 基和杂芳基， 其中烷基、 烯基、 块基、 杂烷基、 杂烯基、 杂块基、 芳基和杂芳基任选地被 氤基、 卤素、 羟基或氨基取代；
Re选自下组： 氢、 烷基、 烯基、 块基、 杂烷基、 杂烯基、 杂块基、 饱和或部分不饱和 的环烷基、 饱和或部分不饱和的杂环基、 芳基和杂芳基， 其中烷基、 烯基、 块基、 杂烷基、 杂烯基、 杂块基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基任选地被氤基、 卤素、 羟基、 氨基、 烷 基、 烯基、 块基、 杂烷基、 杂烯基或杂块基取代； 各个 Rf独立地选自下组： 氢、 氤基、 卤素、 羟基、 氨基、 烷基、 烯基、 块基、 杂烷基、 杂烯基、 杂块基、 饱和或部分不饱和的环烷基、 饱和或部分不饱和的杂环基、 芳基和杂芳 基； 或者 两个 Rf与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的环烷基或者饱和或部分不饱 和的杂环基， 其中环烷基和杂环基各自任选地被氤基、 卤素、 羟基、 氨基或烷基取代；
Rg选自下组： 氢、 烷基、 烯基、 块基、 杂烷基、 杂烯基、 杂块基、 饱和或部分不饱和 的环烷基、 饱和或部分不饱和的杂环基、 芳基和杂芳基， 其中烷基、 烯基、 块基、 杂烷基、 杂烯基、 杂块基、 环烷基、 杂环基、 芳基和杂芳基任选地被氤基、 卤素、 羟基或氨基取代; n为 0、 1、 2、 3、 4或 5。
2. 根据权利要求 1所述的药物组合物， 其中所述环糊精为 8 -环糊精。
3. 根据权利要求 2所述的药物组合物， 其中所述 m环糊精为磺丁基醍书-环糊精、 环丁基 烷基醍书-环糊精或羟丙基书-环糊精。
4. 根据权利要求 1-3中任一项所述的药物组合物， 其中所述药物组合物为溶液。
5. 根据权利要求 4所述的药物组合物， 其中所述溶液包含 0.1-10 mg/mL, 0.2-10 mg/mL, 0.3-5 mg/mL, 0.4-2 mg/mL, 0.5-1 mg/mL或 0.6-0.9 mg/mL的所述化合物或其药学上可接 受的盐。
6. 根据权利要求 4或 5所述的药物组合物， 其中所述溶液包含 20-400 mg/mL, 30-300 mg/mL, 40-300 mg/mL, 50-250 mg/mL, 60-200 mg/mL, 70-150 mg/mL或 80-100 mg/mL 的所述环糊精。
7. 根据权利要求 1-6中任一项所述的药物组合物， 其中所述环糊精与所述化合物或其药 学上可接受的盐的重量比为 50:1至 400:1 , 50:1至 300:1, 50:1至 250:1, 60:1至 250:1, 70:1 至 200:1, 80:1至 150:1或 90:1至 120:1 , 其中所述化合物的药学上可接受的盐的重量以其 中包含的所述化合物的重量计。
8. 根据权利要求 1-7中任一项所述的药物组合物， 其还包含缓冲剂。
9. 根据权利要求 8所述的药物组合物， 其中所述缓冲剂为酸性缓冲剂。
10. 根据权利要求 9所述的药物组合物， 其中所述酸性缓冲剂选自磷酸、 盐酸、 琥珀酸、 乙酸、 酒石酸、 乳酸、 枸椽酸、 苹果酸、 羟基乙酸或其水合物。
11. 根据权利要求 10所述的药物组合物， 其中所述酸性缓冲剂为一水枸椽酸。
12. 根据权利要求 11所述的药物组合物， 其中所述溶液包含 1-3 mg/mL, 1-2.5 mg/mL或 1-2 mg/mL的一水枸椽酸。
13. 根据权利要求 4-11中任一项所述的药物组合物， 其具有 3至 4的 pH值。
14. 根据权利要求 4-11中任一项所述的药物组合物， 其为将所述溶液冻干后形成的冻干组 合物。
15. 根据权利要求 1-14中任一项所述的药物组合物， 其中 &选自下组： 氢、 卤素、 硝基、 氤基、 羟基、 氨基、 烷基和杂烷基， 其中烷基和杂烷基各自任选地被一个或多个 Ra取代。
16. 根据权利要求 15所述的药物组合物， 其中 Ra各自独立地选自卤素、 羟基、 氨基、 氤 基或硝基。
17. 根据权利要求 15所述的药物组合物， 其中 &为卤素、 氤基、 甲基或三氟甲基。
18. 根据权利要求 17所述的药物组合物， 其中 Ri为氟或氯。
19. 根据权利要求 1-14中任一项所述的药物组合物， 其中 R2为 -C(O)Rb, Rb选自下组： 氢、 羟基、 烷基、 烯基、 块基、 杂烷基、 杂烯基、 杂块基、 饱和或部分不饱和的环烷基、 -NRCRd 和 -ORe。
20. 根据权利要求 19所述的药物组合物， 其中 T和 Rd各自独立地选自氢、 烷基或烯基， 其中烷基和烯基各自任选地被卤素或羟基取代。
21. 根据权利要求 19所述的药物组合物，
Figure imgf000075_0001
烷基、 烯基、 杂烷基、 杂烯 基、 芳基和杂芳基， 其中烷基、 烯基、 杂烷基、 杂烯基、 芳基和杂芳基各自任选地被氤基、 卤素、 羟基、 氨基或烷基取代。
22. 根据权利要求 19所述的药物组合物， 其中 R2为 -C(O)Rb, Rb为氢、 羟基、 烷基、 饱和 的环烷基或 -OReo
23. 根据权利要求 22所述的药物组合物， 其中 IT为烷基， 例如甲基、 乙基、 正丙基或异 丙基。
24. 根据权利要求 19所述的药物组合物， 其中 R2为 -C(O)-环丙基或 -C(O)OCH3 O
25. 根据权利要求 1-14中任一项所述的药物组合物， 其中 R3选自氢、 烷基、 烯基、 杂烷 基或杂烯基， 其中烷基、 烯基、 杂烷基和杂烯基各自任选地被氤基、 卤素、 羟基、 氨基或 烷基取代。
26. 根据权利要求 25所述的药物组合物， 其中 R3为氢或任选地被卤素、 羟基、 氤基或氨 基取代的烷基。
27. 根据权利要求 25所述的药物组合物， 其中 R3为氢、 甲基、 乙基或丙基。
28. 根据权利要求 1-14中任一项所述的药物组合物， 其中 L选自下组： 直键、 烷基、 杂烷 基、 饱和或部分不饱和的环烷基和饱和或部分不饱和的杂环基， 其中烷基、 杂烷基、 环烷 基和杂环基各自任选地被一个或多个 Rf取代。
29. 根据权利要求 28所述的药物组合物， 其中 Rf各自独立地选自氢、 卤素、 羟基、 氨基、 烷基和杂烷基。
30. 根据权利要求 28所述的药物组合物， 其中两个 Rf与它们所连接的原子一起形成任选 地被氤基、 卤素、 羟基、 氨基或烷基取代的饱和或部分不饱和的环烷基。
31. 根据权利要求 28所述的药物组合物， 其中 L为任选地被一个或多个 Rf取代的烷基。
32. 根据权利要求 31所述的药物组合物， 其中各个 Rf独立地选自氢、 卤素、 羟基、 甲基 和乙基。
33. 根据权利要求 28所述的药物组合物， 其中 L为直键、 - CH/、 -CH(CH3)-或 -C(CH3)2-。
? *
Figure imgf000076_0001
34. 根据权利要求 1-14中任一项所述的药物组合物， 其中 W为*。 。圣 、 或
Figure imgf000076_0002
Figure imgf000076_0003
37. 根据权利要求 36所述的药物组合物， 其中 Rg选自氢、 烷基或杂烷基， 其中烷基和杂 烷基各自任选地被卤素、 羟基、 氤基或氨基取代。
38. 根据权利要求 37所述的药物组合物， 其中 Rg为氢、 甲基或乙基。
39. 根据权利要求 1-14中任一项所述的药物组合物， 其中 R4为氢、 烷基、 烯基、 杂烷基、 杂烯基或芳基， 其中烷基、 烯基、 杂烷基、 杂烯基和芳基各自任选地被氤基、 卤素、 羟基、 氨基或烷基取代。
40. 根据权利要求 39所述的药物组合物， 其中 R4为氢或任选地被卤素、 羟基、 氤基或氨 基取代的烷基或芳基。
41. 根据权利要求 40所述的药物组合物， 其中 R4为氢、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基或叔丁基， 上述各自任选地被卤素、 羟基、 氤基或氨基取代。
42. 根据权利要求 40所述的药物组合物， 其中 R4为氢、 (压、 -CH2CH3、 -CH(CH3)2> -C(CH3)3> -CH(CH3)(NH2)或苯基。
43. 根据权利要求 1-14中任一项所述的药物组合物， 其中- 为具有 z构型的双键。
44. 根据权利要求 1-14中任一项所述的药物组合物， 其中 为具有 E构型的双键。
45. 根据权利要求 1-14中任一项所述的药物组合物， 其中 n为 1。
46. 根据权利要求 1-14中任一项所述的药物组合物， 其具有选自下组的式:
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
47. 根据权利要求 1-14中任一项所述的药物组合物， 其具有选自下组的式:
Figure imgf000078_0002
,
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000079_0002
(Vila),
(Villa), 和
(IXa)o 选 白下组的式:
Figure imgf000079_0003
PCT/IB2023/050766
Figure imgf000080_0001
(VUIb), 和
Figure imgf000081_0001
(IXb)o 根据权利要求 46-48中任一项所述的药物组合物, 其中 5=为具有 z构型的双键。 根据权利要求 46-48中任一项所述的药物组合物, 其中 为具有 E构型的双键。 根据权利要求 46-48中任一项所述的药物组合物, 其中 Ri为卤素， n为 1。 根据权利要求 1-51中任一项所述的药物组合物， 其中所述化合物选自下组:
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
54. 一种制备如权利要求 1-53中任一项所述的药物组合物的方法， 其包括: 将所述环糊精与水混合， 以形成第一混合物； 任选地向所述第一混合物中加入缓冲剂， 以形成第二混合物； 向所述第二混合物中加入酸性 pH调节剂， 调节 pH至 1-1.5, 以形成第三混合物； 向所述第三混合物中加入所述化合物或其药学上可接受的盐， 以形成第四混合物； 向所述第四混合物中加入碱性 pH调节剂， 调节 pH至 3-4, 以形成第五混合物； 以及 任选地向所述第五混合物中加入注射用水， 以形成所述药物组合物。
55. 根据权利要求 54所述的方法， 其还包括冻干所述药物组合物以形成冻干组合物。
56. 一种治疗有需要的受试者的血管疾病的方法， 其包括向所述受试者施用治疗有效量的 如权利要求 1-53中任一项所述的药物组合物。
57. 根据权利要求 56所述的方法， 其中所述血管疾病选自动脉粥样硬化血栓形成、局部缺 血、 中风、 脑血栓、 动脉血栓、 血栓性脑血管病、 心血管病和血凝块。
58. 一种在有需要的受试者中抑制血小板聚集的方法， 其包括向所述受试者施用治疗有效 量的如权利要求 1-53中任一项所述的药物组合物。
84
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Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101579337A (zh) * 2009-02-25 2009-11-18 牛华英 氯吡格雷组合物及其制备方法
CN101686681A (zh) * 2007-04-27 2010-03-31 锡德克斯药物公司 包含氯吡格雷和磺基烷基醚环糊精的制剂和其使用方法
CN102625658A (zh) * 2009-05-13 2012-08-01 锡德克斯药物公司 包含普拉格雷和环糊精衍生物的药物组合物及其制备和使用方法
CN106554368A (zh) * 2015-09-25 2017-04-05 陕西合成药业股份有限公司 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途
CN106554303A (zh) * 2015-09-25 2017-04-05 陕西合成药业股份有限公司 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途
CN111848497A (zh) * 2020-07-28 2020-10-30 内蒙古医科大学 氯吡格雷活性代谢物衍生物、其前药及其制备方法与应用
WO2022022559A1 (en) * 2020-07-29 2022-02-03 Shanghai Curegene Pharmaceutical Co., Ltd. Antiplatelet drugs and uses thereof

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101686681A (zh) * 2007-04-27 2010-03-31 锡德克斯药物公司 包含氯吡格雷和磺基烷基醚环糊精的制剂和其使用方法
CN101579337A (zh) * 2009-02-25 2009-11-18 牛华英 氯吡格雷组合物及其制备方法
CN102625658A (zh) * 2009-05-13 2012-08-01 锡德克斯药物公司 包含普拉格雷和环糊精衍生物的药物组合物及其制备和使用方法
CN106554368A (zh) * 2015-09-25 2017-04-05 陕西合成药业股份有限公司 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途
CN106554303A (zh) * 2015-09-25 2017-04-05 陕西合成药业股份有限公司 噻吩并吡啶类衍生物及其制备方法和用途
CN111848497A (zh) * 2020-07-28 2020-10-30 内蒙古医科大学 氯吡格雷活性代谢物衍生物、其前药及其制备方法与应用
WO2022022559A1 (en) * 2020-07-29 2022-02-03 Shanghai Curegene Pharmaceutical Co., Ltd. Antiplatelet drugs and uses thereof

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FURLONG, M.T. ET AL.: "A Validated HPLC-MS/MS Assay for Quantifying Unstable Pharmacologically Active Metabolites of Clopidogrel in Human Plasma: Application to a Clinical Pharmacokinetic Study", JOURNAL OF CHROMATOGRAPHY B, vol. 926, 1 March 2013 (2013-03-01), XP028545018, DOI: 10.1016/j.jchromb.2013.02.031 *
LIU CAI, LU YOUMING, SUN HONGBIN, YANG JIN, LIU YONGQIANG, LAI XIAOJUAN, GONG YANCHUN, LIU XUEFANG, LI YONGGUO, ZHANG YIFAN, CHEN : "Development and validation of a sensitive and rapid UHPLC–MS/MS method for the simultaneous quantification of the common active and inactive metabolites of vicagrel and clopidogrel in human plasma", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL AND BIOMEDICAL ANALYSIS, ELSEVIER B.V., AMSTERDAM, NL, vol. 149, 1 February 2018 (2018-02-01), AMSTERDAM, NL , pages 394 - 402, XP055892338, ISSN: 0731-7085, DOI: 10.1016/j.jpba.2017.11.019 *
SHAW, S.A. ET AL.: "Synthesis of Biologically Active Piperidine Metabolites of Clopidogrel: Determination of Structure and Analyte Development", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 80, no. 14, 7 July 2015 (2015-07-07), XP055398316, DOI: 10.1021/acs.joc.5b00632 *

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