CN111848497A - 氯吡格雷活性代谢物衍生物、其前药及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了氯吡格雷活性代谢物衍生物、其前药及其制备方法与应用，其中所述衍生物具有如式(A)所示的结构式，其能有效应用于抗血小板聚集药物中，且活性高、生物利用度高，起效快，所述前药结构稳定、毒副作用小，所述制备方法立体选择性高，普适性强，过程简单，目标产物产率高，
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及氯吡格雷活性代谢物衍生物及其前药的技术领域。
背景技术
氯吡格雷
为不可逆型P2Y12受体拮抗剂，是目前临床上应用最广泛的抗血小板聚集前药，主要应用于动脉粥样硬化、极性冠脉综合征以及血栓并发症等多种心血管疾病，具有较好的药物活性以及较少的药物毒副作用。但其口服生物利用度低，起效慢，对血小板抑制有延迟作用,且存在“氯吡格雷抵抗”现象。
代谢研究发现氯吡格雷所产生的药物副作用均与其代谢问题以及个体差异相关，现有氯吡格雷药物进入人体后，有85％的药物经酯酶CES1水解后形成了无药物活性的羧酸衍生物，余下15％的药物经两步代谢形成
四种不同构型的活性代谢物，一些现有研究发现，其中仅第四种构型具有药物活性，
所述两步代谢的过程包括经CYP1A2、CYP2B6、CYP2C19等酶的氧化作用形成2-氧化氯吡格雷，再经过CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4、CYP3A5、PON1和CYP2B6等酶的水解作用形成活性代谢物。在第二步代谢中，因水解开环的作用，代谢物产生了三个立体化学位点C7,C3-C16,C4，代谢研究表明氯吡格雷的抗血小板凝聚的药理活性表达取决于这三个位点，其中C7位的S构型以及C3-C16位的双键Z构型是被认为在发挥药物活性中起关键作用，C4位的巯基可通过二硫键与二磷酸腺苷ADP的P2Y12受体裸漏半胱氨酸残基共价结合，使此受体连接的血小板蛋白受体的纤维蛋白原结合位点不被暴漏。在上述化学位点中，当C3-C16位的双键为E构型时，所得代谢物没有任何活性，是导致氯吡格雷生物利用度低以及抑制延迟的重要原因。
现有技术中为消除氯吡格雷的应用缺陷，对其活性代谢物进行了合成，其中最普遍的方法为生物酶催化法，该方法具有较高的效率，但其中生物酶成本高，酶催化反应条件严苛，同时因底物量受限难以得到足够的目标代谢产物。其他的一些技术手段通常缺少对C3-C16双键构型的选择以及C4位手性构型的选择，导致最终的活性代谢物产率低，副产物多。
发明内容
本发明的目的在于提出一系列基于代谢的氯吡格雷衍生物，其活性高、生物利用度高，起效快，可根据需求灵活更换取代基。
本发明的目的还在于提出上述衍生物的前药，其在体内能够有效避免被酯酶水解，极大地降低了无活性羧酸代谢物的产生，同时药物毒副作用小。
本发明的目的还在于提出上述衍生物和/或其前药的合成方法，其立体选择性高，目标产物的产率高，普适性高。
本发明首先提出了如下的技术方案：
氯吡格雷活性代谢物衍生物、其前药或药用盐，其中，所述衍生物具有如式(A)所示的结构式：
其中R1选自碳原子数为1～10的直链烷烃基、主链碳原子数为1～10的含有支链的烷烃基、碳原子数为1～10的烃酰基、芳香环酰基或脲基中的任一种；
R2选自氢、碳原子数为1～10的直链烷烃基或主链碳原子数为1～10的含有支链的烷烃基中的任一种。
发明人意外地发现，相对于现有的氯吡格雷活性代谢物，本发明的衍生物在C7位为氘代甲酯，在进入人体后，有效避免了酯酶水解，显著降低了无活性羧酸衍生物的产生，生物利用度高；同时其起效快，活性高，无氯吡格雷抵抗现象，显著减缓了血小板抑制延迟现象。
根据本发明的一些具体实施方式，所述衍生物为结构式AQ-10所示的(Z)-2-((S)-1-((S)-1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-D3-2-氧乙基)-4-(甲硫基)哌啶-3-亚叉)乙酸：
本发明进一步提供了含有(A)结构的基于代谢的氯吡格雷衍生物前药，为下述化合物中的一种或多种：
甲基-D3(S)-2-((S，Z)-4-乙酰硫基-3-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌啶-1-基)-2-(2-氯苯基)乙酸酯：
甲基-D3(S)-2-((S，Z)-4-异硫脲基-3-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌啶-1-基)-2-(2-氯苯基)乙酸酯：
(Z)-2-((S)-1-((S)-1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-D3-2-氧乙基)-4-(甲硫基)哌啶-3-亚叉)乙酸：
甲基-D3(S)-2-((S，Z)-4-苯甲酰硫基-3-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌啶-1-基)-2-(2-氯苯基)乙酸酯：
甲基-D3(S)-2-((S，Z)-4-苯乙酰硫基-3-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌啶-1-基)-2-(2-氯苯基)乙酸酯：
甲基-D3(S)-2-((S，Z)-4-异丙酰硫基-3-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌啶-1-基)-2-(2-氯苯基)乙酸酯：
甲基-D3(S)-2-((S，Z)-4-丙酰硫基-3-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌啶-1-基)-2-(2-氯苯基)乙酸酯：
根据本发明的一种具体实施方式，所述前药具有如式(B)所示的结构式：
该前药在C4位形成甲硫醚，在保持衍生物的高效药效的同时，显著降低了药物的毒副作用，提高了衍生物的结构稳定性。
本发明进一步提供了一种氯吡格雷活性代谢物衍生物的制备方法，其包括：
式XIV所示的化合物与化合物S-R1或化合物S-R1的盐通过双分子亲核取代反应(SN2)获得所述衍生物，
其中R1选自碳原子数为1～10的直链烷烃基、主链碳原子数为1～10的含有支链的烷烃基、碳原子数为1～10的烃酰基、芳香环酰基或脲基中的任一种；
R2选自氢、碳原子数为1～10的直链烷烃基或主链碳原子数为1～10的含有支链的烷烃基中的任一种；
LG选自氯、溴、碘、Tos(对甲苯磺酰基)、Ms(甲璜酰基)或Ns(对硝基苯磺酰基)中的任一种。
化合物S-R1或其盐为亲核性化合物。
根据本发明的一种具体实施方式，所述制备方法包括：
(1)式I所示化合物与乙醛酸乙酯在催化剂作用下合成式VI所示化合物；
(2)式VI所示化合物通过手性还原反应获得式VII所示化合物；
(3)式VII所示化合物与磺酰氯化合物通过取代反应获得式VIII所示化合物；
(4)式VIII化合物通过脱保护反应获得式XIII所示化合物；
(5)式XIII所示化合物与式II所示化合物通过SN2取代反应获得式XIV所示化合物；
(6)式XIV所示化合物与化合物S-R1或其盐通过SN2取代反应获得式AQ-10所示化合物(Z)-2-((S)-1-((S)-1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-D3-2-氧乙基)-4-(甲硫基)哌啶-3-亚叉)乙酸，
其中，各化合物结构式如下：
其中，P选自Boc(叔丁氧羰基)、Cbz(苄氧基羰基)、Fmoc(笏甲氧羰基)、Bn(苄基)、PMB(对甲氧基苯基)或三苯甲基及其衍生物中的任一种，优选为Boc。
该制备方法的合成路线如下反应式所示：
在该制备方法中，步骤(6)中化合物S-R1或其盐优选为Na·SCH3(甲硫醇钠)。
甲硫醇钠的强碱性可使R2酯团自然水解，因此在短暂地合成式AQ所示的化合物后，可直接得到式AQ-10所示的氯吡格雷活性代谢物衍生物。
根据本发明的一些具体实施方式，步骤(1)所述催化剂选自吗啉和/或哌啶。
发明人意外地发现，步骤(1)使用吗啉环和/或哌啶作为催化剂时，经过烯胺中间体能够反空间位阻的特异性合成C3-C16位为双键Z构型的化合物，实现对目标产物的高选择性，其ee值可达到95％以上。
根据本发明的一些具体实施方式，所述催化剂的物质的量为式I所示化合物的物质的量的0.1-2倍，优选为0.5-1.5倍。
根据本发明的一些具体实施方式，所述步骤(2)还原反应使用还原剂三叔丁氧基氢化铝锂。
根据本发明的一些具体实施方式，步骤(3)中所述VIII化合物为磺酰氯化合物。
根据本发明的一些具体实施方式，所述磺酰氯化合物选自甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯和对硝基苯磺酰氯中的一种或多种。
根据本发明的一些具体实施方式，步骤(4)脱保护反应在溶剂中进行，所述溶剂选自三氟乙酸、二氯甲烷、乙酸乙酯的饱和HCl溶液和四氢呋喃的HCl溶液中的一种或多种。
发明人意外地发现，在上述选择中，使用三氟乙酸与二氯甲烷的混合溶液的效果强于饱和HCl的乙酸乙酯溶液和/或四氢呋喃的HCl溶液。
根据本发明的一些具体实施方式，步骤(5)中式II所示化合物的离去基团LG优选为对硝基苯磺酰基。
根据对氯吡格雷衍生物的合成方法进一步研究，发明人在反应中设计了药物中间体XIV，并意外地发现通过其中LG的强离去能力可以有效地合成多种衍生物，大大增加了合成路线的普适性。
本发明进一步提供了上述氯吡格雷活性代谢物衍生物、其前药或药用盐和/或上述制备方法制备得到的氯吡格雷活性代谢物衍生物或其前药在抗血小板聚集药物上的应用。
本发明提出了一种新的氯吡格雷活性代谢物衍生物或其前药及药用盐，所述活性代谢物在抑制血小板聚集上活性高、起效快、生物利用度高，能避免酯酶的非活性水解，从而显著降低了无活性羧酸代谢物的产生；本发明的前药结构稳定、毒副作用小，同时保持了所述衍生物的高效药性；本发明的制备方法可选择性合成C3-C16位为双键Z构型以及C4位手性为S构型的化合物，且选择性高，副产物少，产率高。
附图说明
图1为本发明实施例3所述化合物VI的核磁共振氢谱图；
图2为本发明实施例3所述化合物VI的核磁共振碳谱图；
图3为本发明实施例3所述通过现有技术合成的化合物VI的碳谱中C1位置峰示意图；
图4为本发明实施例3所述化合物VI的碳谱图中C1位置峰示意图；
图5为本发明实施例4所述化合物VII的核磁共振氢谱图；
图6为本发明实施例4所示化合物VII的核磁共振碳谱图；
图7为本发明实施例5所述化合物VIII的核磁共振氢谱图；
图8为本发明实施例5所示化合物VIII的核磁共振碳谱图；
图9为本发明实施例7所述化合物XIV的核磁共振氢谱图；
图10为本发明实施例7所示化合物XIV的核磁共振碳谱图；
图11为本发明实施例8所述化合物AQ-10的核磁共振氢谱图；
图12为本发明实施例8所示化合物AQ-10的核磁共振碳谱图；
上述附图均横向排列于说明书附图中。
具体实施方式
以下结合实施例和附图对本发明进行详细描述，但需要理解的是，所述实施例和附图仅用于对本发明进行示例性的描述，而并不能对本发明的保护范围构成任何限制。所有包含在本发明的发明宗旨范围内的合理的变换和组合均落入本发明的保护范围。
以下各实施例选择如下的合成路线合成氯吡格雷活性代谢物衍生物：
并选择如下的具体步骤：
(1)由式I所示化合物与乙醛酸乙酯生成式VI所示化合物，其中保护基选择为Boc；
(2)由式VI化合物通过经过手性还原反应生成式VII化合物，其中还原剂选择为三叔丁氧基氢化铝锂；
(3)由式VII化合物通过磺酰氯化合物取代生成式VIII化合物，其中磺酰氯化合物选择甲基磺酰氯(Ms-Cl)或对甲苯磺酰氯(Tos-Cl)或对硝基苯磺酰氯(Ns-Cl)；
(4)由式VIII化合物经过脱保护反应生成化合物XIII；
(5)由式XIII化合物与式II化合物经过SN2取代反应生成化合物XIV；
(6)由式XIV化合物与甲硫醇钠经过SN2反应得到氯吡格雷活性代谢物衍生物AQ-10。
实施例1
(R)2-Cl-扁桃酸氘代甲酯的合成
于100ml干燥三口烧瓶中加入2-Cl-扁桃酸(2g,10.7mmol)溶于10ml氘代甲醇中，加热过程中通过恒压滴液漏斗剧烈搅拌下缓慢滴加浓硫酸1.5ml，回流3h反应完全，真空旋干后，加入乙酸乙酯30ml溶解，加入10％柠檬酸溶液(50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(50ml)以及饱和氯化钠溶液(50ml)萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，滤液旋去溶剂，粗产物经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)，得2-Cl-扁桃酸氘代甲酯白色固体2.0g，收率为91.79％。
其氢谱表征结果为：
(1H-NMR600MHzCDCl3),δ7.68-7.66(d,J＝12Hz,1H,-ArH)7.22-7.25(m,J＝18Hz,3H,-ArH)5.71(s,1H,-CH)5.05(s,1H,-OH)。
实施例2
(R)2-Cl-7-对硝基苯磺酰基扁桃酸氘代甲酯的合成
于100ml干燥圆底烧瓶中将2-Cl-扁桃酸氘代甲酯(2.0g,9.8mmol)溶于20ml二氯甲烷中，于冰盐浴下加入三乙胺(1.5ml，20mmol)搅拌3min后加入对硝基本磺酰氯(2.24g，11.7mmol)。于-10℃下反应20min反应完全，真空旋干得黄色油状液体，加入30ml乙酸乙酯溶解，加入10％柠檬酸溶液(50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(50ml)以及饱和氯化钠溶液(50ml)萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，滤液旋去溶剂，粗产物经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)，得2-Cl-7-对硝基苯磺酰基扁桃酸氘代甲酯白色固体3.6g，收率为93.37％。
其氢谱表征结果为：
(1H-NMR600MHzCDCl3),δ8.37-8.47(m,J＝60Hz,4H,-ArH)7.22-7.25(m,J＝18Hz,3H,-ArH)6.53(s,1H,-CH)。
实施例3
(3Z)-3-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在250ml圆底烧瓶中加入boc-4-哌啶酮(16g，80mmol)，加入70ml甲苯，充分溶解后，缓慢滴加吗啉(8ml，91mmol)，加入对甲苯磺酸(1.0g，5.8mmol)，分水器装置加热回流3h后自然冷却至室温，缓慢滴加乙醛酸乙酯50％甲苯溶液(16ml，80mmol)，加入对甲苯磺酸(4.0g，23.2mmol)，分水器装置加热回流2h后冷却至室温，剧烈搅拌下缓慢滴加4MHCl(10ml)并于室温搅拌3h后反应完全。下层水相由乙酸乙酯(20ml)萃取三次，有机层中加入10％柠檬酸溶液(50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(50ml)以及饱和氯化钠溶液(50ml)萃取，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，滤液旋去溶剂，粗产物经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)，得化合物VI淡黄色晶体14.0g收率为61.76％。
其氢谱表征图如附图1所示，表征结果为：
(1H-NMR600MHzCDCl3),δ6.65(s,1H,-CH)5.32(s,1H,-CH)4.89-4.88(t,J＝6Hz,2H,-CH2)4.26-4.24(q,J＝18Hz,2H,-CH2)3.80-3.77(t,J＝18Hz,2H,-CH2)2.67-2.65(t,J＝12Hz,2H,-CH2)1.48(s,9H,-C3H9)1.34-1.31(t,J＝18Hz,3H,-CH3)。
发明人进一步对其进行核磁共振碳谱表征，所得碳谱图如附图2所示，将其与现有专利技术文献(CN102911173A)中到的化合物VI的碳谱进行对比，如附图3-4所示，其中图3为该现有技术合成得到的化合物VI的碳谱，图4为本实施例合成得到的化合物VI，对比发现，本实施例得到的化合物VI的碳谱中，C1位发生了均值为δ123.57的化学位移，说明本反应能够选择性的合成双键构型为Z式的目标产物。
实施例4
(3Z)-3-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在100ml干燥圆底烧瓶中加入化合物VI(2.0g，7.06mmol)，加入无水乙醇(30ml)充分溶解后，冷却至0℃，并于此温度下分批加入三叔丁氧基氢化铝锂(2.15，8.47mmol)，于0℃反应30min后反应完全，4MHCl淬灭反应。抽滤，滤液真空旋干并加入乙酸乙酯(30ml)萃取三次，合并有机相无水硫酸钠干燥后，滤液旋去溶剂，粗产物经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝17：1)得化合物VII透明油状液体2.0g收率为99.29％。
其氢谱表征图如附图4所示，表征结果为：
(1H-NMR600MHzCDCl3),δ6.02(s,1H,-CH)5.39(s,1H,-OH)4.29-4.27(q,J＝12Hz,1H,-CH)4.21-4.18(q,J＝18Hz,2H,-CH2)3.93(s,2H,-CH2)3.23(s,2H,-CH2)2.07-2.05(m,J＝12Hz,1H,-CH2)1.71-1.65(m,J＝36Hz,1H,-CH2)1.44(s,9H,-C3H9)1.31-1.29(t,J＝12Hz,3H,-CH3)。
其碳谱表征图如附图5所示。
实施例5
(3Z)-3-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-4-甲磺酸基哌啶-1-羧酸叔丁酯的合成
在100ml干燥圆底烧瓶中加入化合物VII(2.0g，7.02mmol)，加入二氯甲烷(30ml)充分溶解后，冷却至0℃，并于此温度下滴加三乙胺(2ml，14.4mmol)，剧烈搅拌下缓慢滴加甲基磺酰氯(0.65ml，8.42mmol)，于0℃反应10min后自然升至室温，室温反应2h后反应完全，真空旋干，加入10％柠檬酸溶液(30ml)，加入乙酸乙酯(30ml)萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠萃取后有机层无水硫酸钠干燥，滤液旋去溶剂，粗产物经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)得化合物VIII无色油状液体2.4g收率为93.23％。
其氢谱表征图如附图6所示，表征结果为：
(1H-NMR600MHzCDCl3),δ6.020(s,1H,-CH)5.22-5.21(t,J＝6Hz,1H,-CH)4.72-4.70(q,J＝12Hz,2H,-CH2)4.23-4.20(q,J＝18Hz,2H,-CH2)3.68-3.56(m,J＝72Hz,2H,-CH2)3.16(s,3H,-CH3)3.09-2.93(m,2H,-CH2)2.12(s,2H,-CH2)1.45(s,9H,-C3H9)1.32-1.30(t,J＝12Hz,3H,-CH3)。
其碳谱表征图如附图7所示。
实施例6
(3Z)-3-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-4-哌啶甲磺酸酯的合成
于100ml干燥圆度烧瓶，将化合物VIII(2.4g，6.54mmol)溶于二氯甲烷：三氟乙酸1：118ml中，室温搅拌40min反应完全，反应液由无色变为黄色，真空旋干得黄色油状液体，该化合物不稳定，因此直接进行如实施例7的下一步反应。
实施例7
氯吡格雷甲基磺酸酯类似物的合成
于100ml干燥圆底烧瓶中加入上一步所得化合物XIII(约6.54mmol)，溶于无水乙腈20ml后加入2eq碳酸钾(1.8g，13.08mmol)。加入2-Cl-7-对硝基苯磺酸酰基扁桃酸氘代甲酯(3.04g，7.84mmol)，于氩气保护下70℃反应过夜，真空旋干，加入10％柠檬酸溶液(30ml)，加入乙酸乙酯(30ml)萃取三次，合并有机层，饱和氯化钠萃取后有机层无水硫酸钠干燥，滤液旋去溶剂，粗产物经柱层析分离。中压制备液相分离(石油醚：乙酸乙酯＝30：1)得化合物XIV淡黄色油状液体1.56g收率为53.23％。
其氢谱表征图如附图8所示，表征结果为：
(1H-NMR600MHzCDCl3),δ7.51-7.56(d,J＝30Hz,1H,-ArH)7.41-7.39(d,J＝12Hz,1H,-ArH)7.29-7.28(m,J＝6Hz,2H,-ArH)6.03-6.00(d,J＝18Hz,1H,-CH)5.13-5.11(t,J＝12Hz,1H,-CH)4.88-4.86(d,J＝12Hz,1H,-CH)4.13-4.10(q,J＝18Hz,2H,-CH2)3.72(s,3H,-CH3)2.97-2.83(m,J＝84Hz,1H,-CH2)2.77-2.76(m,J＝6Hz,1H,-CH2)2.22-2.06(m,J＝36Hz,2H,-CH2)1.27-1.25(t,J＝12Hz,3H,-CH3)。
其碳谱表征图如附图9所示。
实施例8
化合物AQ-10的合成
于50ml封管反应器中将化合物XIV(2.0g，4.45mmol)溶于20ml甲醇中，并滴加甲硫醇钠20％水溶液(5ml，17.8mmol)反应液产生白色沉淀，于氩气保护下60℃加热8h，反应液变澄清，真空旋干，加入20ml蒸馏水，加入20ml乙酸乙酯萃取，水层室温搅拌下缓慢滴加4MHCl调至PH6有白色沉淀产生，乙酸乙酯萃取有机层无水硫酸钠干燥，滤液旋去溶剂，粗产物经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯30：1)得化合物AQ-10淡黄色油状液体720mg收率为43.37％。
其氢谱表征图如附图10所示，表征结果为：
(1H-NMR600MHzDMSO-d6),δ7.52-7.50(m,J＝12Hz,2H,-ArH)7.41-7.39(m,J＝12Hz,2H,-ArH)5.70(s,1H,-CH)5.07(s,1H,-CH)4.83(s,1H,-CH)3.58-3.55(d,J＝18Hz,1H,-CH2)3.11-3.08(d,J＝18Hz,1H,-CH2)2.51-2.50(t,J＝6Hz,2H,-CH2)2.11-2.02(m,J＝54Hz,1H,-CH2)1.93(s,3H,-CH3)1.84-1.80(m,J＝24Hz,1H,-CH2)。
其碳谱表征图如附图11所示。
通过上述实施例可以发现，本发明的制备方法可选择性合成C3-C16位为双键Z构型以及C4位手性为S构型的化合物，且选择性高，副产物少，产率高。
根据现有技术可知，氯吡格雷代谢后所得代谢产物H4具有抗血小板活性，而具有结构式(A)的本发明的衍生物，口服后可在体内经小肠代谢为代谢物H4，产生相同的药理活性。同时，相对于现有技术，本发明的衍生物能有效避免酯酶的非活性水解，从而显著降低了无活性羧酸代谢物的产生，活性和生物利用度更高、起效更快，且与一些不需经过酶系代谢的其他药物如新型二硫化物ClopNPT等类似，本发明的衍生物或其前药在改善氯吡格雷生物利用度低的同时可缓解由于个体差别引起的氯吡格雷抵抗问题。
以上实施例仅是本发明的优选实施方式，本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例。凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应该指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下的改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.氯吡格雷活性代谢物衍生物、其前药或药用盐，其中，所述衍生物具有如式(A)所示的结构式：
其中，
R1选自碳原子数为1～10的直链烷烃基、主链碳原子数为1～10的含有支链的烷烃基、碳原子数为1～10的烃酰基、芳香环酰基或脲基中的任一种；
R2选自氢、碳原子数为1～10的直链烷烃基或主链碳原子数为1～10的含有支链的烷烃基中的任一种。
2.根据权利要求1所述的氯吡格雷活性代谢物衍生物，其特征在于：所述衍生物为结构式AQ-10所示的(Z)-2-((S)-1-((S)-1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-D3-2-氧乙基)-4-(甲硫基)哌啶-3-亚叉)乙酸：
3.根据权利要求1所述的氯吡格雷活性代谢物衍生物的前药，其特征在于：其选自下述化合物中的一种或多种：
甲基-D3(S)-2-((S，Z)-4-乙酰硫基-3-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌啶-1-基)-2-(2-氯苯基)乙酸酯；
甲基-D3(S)-2-((S，Z)-4-异硫脲基-3-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌啶-1-基)-2-(2-氯苯基)乙酸酯；
(Z)-2-((S)-1-((S)-1-(2-氯苯基)-2-甲氧基-D3-2-氧乙基)-4-(甲硫基)哌啶-3-亚叉)乙酸；
甲基-D3(S)-2-((S，Z)-4-苯甲酰硫基-3-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌啶-1-基)-2-(2-氯苯基)乙酸酯；
甲基-D3(S)-2-((S，Z)-4-苯乙酰硫基-3-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌啶-1-基)-2-(2-氯苯基)乙酸酯；
甲基-D3(S)-2-((S，Z)-4-异丙酰硫基-3-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌啶-1-基)-2-(2-氯苯基)乙酸酯；
甲基-D3(S)-2-((S，Z)-4-丙酰硫基-3-(2-乙氧基-2-氧乙基)哌啶-1-基)-2-(2-氯苯基)乙酸酯。
4.根据权利要求3所述的前药，其特征在于：所述前药具有如式(B)所示的结构式：
5.氯吡格雷活性代谢物衍生物的制备方法，其包括：
通过式XIV所示的化合物与化合物S-R1或化合物S-R1的盐通过双分子亲核取代反应获得所述衍生物，
其中，
R1选自碳原子数为1～10的直链烷烃基、主链碳原子数为1～10的含有支链的烷烃基、碳原子数为1～10的烃酰基、芳香环酰基或脲基中的任一种；
R2选自氢、碳原子数为1～10的直链烷烃基或主链碳原子数为1～10的含有支链的烷烃基中的任一种；
LG选自氯、溴、碘、对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰氯或甲璜酰基中的任一种，优选为对硝基苯磺酰基。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：其包括：
(1)式I所示化合物与乙醛酸乙酯在催化剂作用下合成式VI所示化合物；
(2)式VI所示化合物通过手性还原反应获得式VII所示化合物；
(3)式VII所示化合物与磺酰氯化合物通过取代反应获得式VIII所示化合物；
(4)式VIII化合物通过脱保护反应获得式XIII所示化合物；
(5)式XIII所示化合物与式II所示化合物通过双分子亲核取代取代反应获得式XIV所示化合物；
(6)式XIV所示化合物与所述化合物S-R1或所述化合物S-R1的盐通过双分子亲核取代取代反应获得式AQ-10所示化合物，
各化合物结构式如下：
其中，
P选自Boc、Cbz、Fmoc、Bn、PMB或三苯甲基及其衍生物中的任一种，优选为Boc；
所述磺酰氯化合物选自甲基磺酰氯、对甲苯磺酰氯和对硝基苯磺酰氯中的一种或多种；
所述化合物S-R1的盐优选为甲硫醇钠。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：其中步骤(1)所述催化剂选自吗啉和/或哌啶；优选的，所述催化剂的物质的量为式I所示化合物的物质的量的0.1-2倍，更优选为0.5-1.5倍。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：其中步骤(2)所述还原反应的还原剂选自三叔丁氧基氢化铝锂。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：其中步骤(4)所述脱保护反应在溶剂中进行，所述溶剂选自三氟乙酸、二氯甲烷、乙酸乙酯的饱和HCl溶液和四氢呋喃的HCl溶液中的一种或多种，优选为三氟乙酸与二氯甲烷的混合溶液。
10.权利要求1-4所述的氯吡格雷活性代谢物衍生物、其前药或药用盐和/或权利要求5-9所述的制备方法制备得到的氯吡格雷活性代谢物衍生物在抗血小板聚集药物上的应用。
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