JP2020502148A - ジアゼピン誘導体の製造のための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
の化合物の製造のための方法であって:
(a)少なくとも70:30のエナンチオマー比を有する式(II)
の化合物を、酸と反応させて式(I)の化合物を得る工程、及び
(b)酢酸イソプロピルから工程(a)で取得した式(I)の化合物を結晶化する工程
を含み、
R1がアルキルである、方法に関する。
(f)式(III)
[式中、R1は上記に規定される通りであり、R2はアミン保護基である]の化合物のアミノ基R2−NH−の脱保護
により調製される、本発明による方法に関する。
(g)式(IV)
の化合物を、ペプチドカップリング剤、及び任意選択的に塩基の存在下で、式(V)
[式中、R1及びR2は上記に規定される通りである]の化合物と反応させることにより調製される、本発明による方法に関する。
(h)3−(4−クロロ−フェニル)−3−オキソ−プロピオニトリルを、ブタン−2−オン、硫黄及び塩基の存在下で反応させて、式(IV)の化合物を得る工程;
(i)式(IV)の化合物のシュウ酸塩を形成する工程;及び
(j)式(IV)のシュウ酸塩を結晶化する工程
により調製される、本発明による方法に関する。
の除去が可能であることがわかった。このように、本発明の方法は、式(IV)の化合物を高純度で調製することができる。
の化合物の製造のための方法であって、
(g)式(IV)
の化合物を、ペプチドカップリング剤及び任意選択的に塩基の存在下で、式(V)
の化合物と反応させることを含み、ペプチドカップリング剤はプロパンホスホン酸無水物(T3P)であり、R1及びR2は上記で規定される通りである、方法に関する。
の化合物の調製のための方法であって:
(h)3−(4− クロロ−フェニル)−3−オキソ−プロピオニトリルを、ブタン−2−オン、硫黄及び塩基の存在下で反応させて、式(IV)の化合物を得る工程;
(i)式(IV)の化合物のシュウ酸塩を形成する工程;及び
(j)式(IV)の化合物のシュウ酸塩を結晶化する工程
を含む方法に関する。
の化合物の調製のための方法であって:
(h)3−(4−クロロ−フェニル)−3−オキソ−プロピオニトリルを、ブタン−2−オン、硫黄及びDMAPの存在下で反応させて、式(IV)の化合物を得る工程
を含む方法に関する。
(c1)上記に規定される式(I)の化合物を、クロロリン酸ジエチル、クロロリン酸ジフェニル又はビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド、及び塩基と、−10℃を上回る温度で反応させる工程;
(c2)式(II)の化合物をビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド及び塩基と反応させる工程;又は
(c3)少なくとも92:8のエナンチオマー比を有する式(II)の化合物を、クロロリン酸ジエチル、クロロリン酸ジフェニル又はビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド、及び塩基と反応させる工程;
(d)工程(c1)から(c3)のいずれか一つの生成物を、アセチルヒドラジドと反応させ、任意選択的に続いて室温より高い温度に加熱することにより、式(I−d)の化合物を得る工程;並びに
(e)式(I−d)の化合物のカルボキシル基を脱保護し、上記に規定した式(I−d)の化合物を得る工程
を含む方法に関する。
この物質は、活性化パートナーとしてのモルホリンを使用して(例:国際公開第2015/156601号、同第2015/131113号、Angewandte Chemie, International Edition (2013), 52, 14060-14064, Journal of Biological Chemistry (2012), 287, 28840-28851、国際公開第2011/143660号、Nature (2010), 468, 1067-1073&米国特許第6323214号)又はジエチルアミン(2009/06301)を用いて調製された。すべての報告において、この生成物はクロマトグラフィーと、その後の再結晶化によって精製され、副生成物としてのエチル異性体への言及はどこにも記録されていない。
メタノール(50ml)中に、クルードなアミノチオフェン(5.0g、19mmol)及びシュウ酸(1.7g、1当量)を取った。明るいオレンジ色の懸濁液を加熱還流させて暗赤色の溶液を生成し、次いで常温に冷却した。形成された褐色の懸濁液を、45℃/250〜25mbのロータリーエバポレーターでエバポレートし、クルードなシュウ酸塩を、45℃/25mbarで4時間乾燥させ、黄色−オレンジ色の結晶性固体(6.2g、GC:生成物87%、エチル異性体13%)を得た。
収率:1.4gの黄色の固体のGC(面積):生成物99%、エチル異性体1%
ろ液:1.6gの褐色の固体のGC(面積):生成物71%、エチル異性体25%。ろ液から得られた物質をアセトニトリル(15ml)中に再懸濁し、加熱還流した。25℃に冷却した後、赤色の溶液に上から精製塩を播き、0〜5℃に冷却して1時間撹拌した。沈殿物をろ過し、ジクロロメタン(3ml)で洗浄し、単離された物質を45℃/25mbで3時間乾燥させた。ろ液をエバポレートした。
収率:0.2gの黄色の固体のGC(面積):生成物97%、エチル異性体3%
ろ液:1.3gの褐色の樹脂のGC(面積):生成物58%、エチル異性体26%
収率:1.2gの黄色の固体のGC(面積):生成物99%、エチル異性体1%(平均回収率40〜45%)。
収率:1.7gの黄色の固体のGC(面積):生成物〜100%、微量のエチル異性体(<0.5%)
ろ液:1.4gの褐色の固体のGC(面積):生成物67%、エチル異性体28%
収率:1.5gの黄色の固体のGC(面積):生成物>99.5%、エチル異性体<0.5%(平均回収率45〜50%)
エタノール(48.0kg)中の2−ブタノン(3.2kg)に対し、4−クロロベンゾイルアセトニトリル(6.0kg)、4−ジメチルアミノピリジン(1.0kg)、及び硫黄(1.20kg)を順次添加した。混合物を窒素雰囲気下で25℃で3時間、次いで75℃で18時間撹拌した。活性炭(0.3kg)を暗色の溶液に添加し、0.5時間撹拌した後、高温の混合物をろ過し、残留物をエタノール(5.0kg)で洗浄し、ろ過液を水(90.0kg)に注ぎ、20〜30℃に維持して生成物を沈殿させた。2時間撹拌を継続した後5℃にし、その後懸濁液をろ過した。ろ過ケーキを、水(12.0kg)で希釈したエタノール(5.0kg)の混合物で2回洗浄し、70℃及び30mbで16時間乾燥させた。HPLC分析では、〜75%の純度と、エチル異性体が〜14%、開始ニトリルが〜1%であることが示された。
2−アミノ−4,5−ジメチル−3−チエニル)−(4−クロロフェニル)−メタノン(3.0kg、段階1で得たもの)及び(S)−2−[(9H−フルオレン−9−イルメチル)−アミノ)−コハク酸 4−tert−ブチルエステル(6.9kg)に対し、HCTU(9.3kg)及びピリジン(7.2kg)を追加した。混合物を、窒素雰囲気下で25℃で18時間撹拌した後、酢酸イソプロピル(26.2kg)で希釈し、5%の塩酸水溶液(38.0kg)で処理した。
酢酸エチル(60ml)中、(2−アミノ−4,5−ジメチル−3−チエニル)−(4−クロロフェニル)メタノン(30.0g、段階1で得たもの)及び(S)−2−[(9H−フルオロレン−9−イルメチル)−アミノ]−コハク酸 4−tert−ブチルエステル(69.7g)に対し、酢酸エチル(143.6g)中50%のT3Pを、続いてピリジン(35.8g)を加えた。混合物を、窒素雰囲気下で25℃で18時間撹拌し、次いで酢酸イソプロピル(300ml)で希釈し、2.5Nの塩酸水溶液(200ml)で処理した。
複数の反応条件と試薬を試験した。結果を以下の表に示す。
段階2(実施例2.1に記載のように調製)で得た溶液を、追加の酢酸イソプロピル(16.5kg)で希釈し、ピペラジン(1.65kg)を添加し、混合物を16時間25℃で撹拌した。スラリーを、酢酸イソプロピル(2× 9.5kg)を援用してセライト(1.6kg)を通してろ過し、5%の塩酸水溶液(19.0kg)及び二相溶液(pH3〜4)で処理したろ液を25℃で0.5時間激しく撹拌した。
段階3(98%ee)のトシル酸塩(2.0kg)を、酢酸イソプロピル(10.6kg)に取り、10%の炭酸カリウム水溶液(13.1kg)で処理した。混合物を、25℃で2時間撹拌し、次いでろ過した。残留物を酢酸イソプロピル(2× 2.0kg)ですすぎ、ろ液を水(2.7kg)で洗浄した。酢酸イソプロピル(4.7kg)を用いて水性相を順次抽出し、混合有機抽出物に対して酢酸(0.2kg)を加えた。
酢酸イソプロピル(480ml)に懸濁した、段階3の実行で得たトシル酸塩(80.0g)(73:27のエナンチオマー比を示す)に対し、10%の炭酸カリウム水溶液(480ml)を加え、混合物を25℃で2時間撹拌した。有機相を、分離し、水(100ml)で洗浄し、酢酸(7.9g)で処理した。
テトラヒドロフラン(320ml)中、段階4で得た生成物(20.0g)の溶液を、−40℃に冷却し、カリウムアミレート(27.3g)の25%トルエン溶液を用いて1時間滴下処理した。−40℃で1時間撹拌した後、テトラヒドロフラン中クロロリン酸ジフェニル(16.8g)の溶液を、0.3時間かけて添加した。反応混合物を、1.5時間かけて−10℃に温め、0.5時間この温度で撹拌した。
0〜5℃に冷却した乾燥テトラヒドロフラン(1ml)中、水素化ナトリウム(油中60%、30mg、0.75mmol)の懸濁液に対し、5分かけて、乾燥テトラヒドロフラン(1.5ml)中、段階4で得た生成物(209mg、0.5mmol)の液を加えた。黄色の溶液を5分間攪拌し、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)−ホスフィン酸クロリド(197mg、0.75mmol)の溶液を一回で加えた。形成された黄色の懸濁液を0〜5℃で2時間撹拌した。
HPLC(面積):イミノホスフェート中間体93%及び開始物質1%。
収率:230mgの明褐色のシロップ(〜100%)HPLC(面積%)分析では、〜93%の純度が示され、残留した出発物質は2%であった。
段階5で得た生成物(24.6g;実施例5.1に記載のように調製;24.6g)を、トリフルオロ酢酸(80ml)に溶解し、溶液を20℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をトルエン(200ml)に取った。余分なトリフルオロ酢酸を、減圧濃縮により排除した。
段階5(21.8g)で得た生成物を40℃のメタノール(65ml)に溶解し、28%の水酸化ナトリウム水溶液(10.4ml)で処理した。溶液を水(7ml)で希釈し、40℃で4時間撹拌した。反応混合液を20℃に冷却した後、水(175ml)とt−ブチルメチルエーテル(220ml)とに分けた。水性相のpHを、水(55ml)中で希釈した硫酸(1.5ml)で約10に調整した。0.2時間撹拌した後、分離した水層のpHを、水(55ml)中で希釈した硫酸(1.5ml)で約7.5に下げ、t−ブチルメチルエーテル(220ml)で相を抽出した。水(20ml)中で希釈した硫酸(0.1ml)を用いてpHをさらに6.5に調整し、t−ブチルメチルエーテル(220ml)で抽出することを繰り返した。同じ手段によりpHを6.5に維持したまま、t−ブチルメチルエーテルによる抽出をさらに2回実施した。最後に、水(5ml)中で希釈した硫酸(0.8ml)によりpHを5.9に設定し、生成物をジクロロメタン(220ml)中に抽出した。硫酸水溶液を慎重に添加することによりpHを5.9に保持しながら、ジクロロメタンで分離した水性相の抽出を繰り返し、混合有機抽出物を減圧下でエバポレートした。
Claims (21)
- 工程(a)の反応を、トルエン又は酢酸イソプロピル、特に酢酸イソプロピル中において行う、請求項1に記載の方法。
- 工程(a)の反応の間に生成される水が、反応混合物から除去される、請求項1又は2に記載の方法。
- 工程(a)の酸が、酢酸、ギ酸又はメタンスルホン酸、特に酢酸である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- ペプチドカップリング剤が、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−5−クロロベンゾトリアゾリウム 3−オキシド ヘキサフルオロホスフェート(HCTU)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−5−クロロベンゾトリアゾリウム 3−オキシド ヘキサフルオロホスフェート(HCTU)及びヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HBTU)及びヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシド ヘキサフルオロホスフェート(HATU)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシド ヘキサフルオロホスフェート(HATU)及びヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)及びヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)又はプロパンホスホン酸無水物(T3P)、特にプロパンホスホン酸無水物(T3P)である、請求項7に記載の方法。
- 工程(g)の塩基が、ジイソプロピレルエチルアミン、N−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ルチジン又はピリジン、特にピリジンである、請求項7又は8に記載の方法。
- 請求項7に記載の式(IV)の化合物が:
(h)3−(4−クロロ−フェニル)−3−オキソ−プロピオニトリルを、ブタン−2−オン、硫黄及び塩基の存在下で反応させて、式(IV)の化合物を得る工程;
(i)式(IV)の化合物のシュウ酸塩を形成する工程;及び
(j)式(IV)のシュウ酸塩を結晶化する工程
により調製される、請求項7から9のいずれか一項に記載の方法。 - 塩基が、モルホリン、ジエチルアミン又は4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、特に4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)である、請求項10に記載の方法。
- 請求項7に記載の式(IV)の化合物のシュウ酸塩が、水、アルコール、特にメタノール、エタノール又はイソプロパノール、エステル、特に酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸n−ブチル又は酢酸t−ブチル、アセトニトリル、ジクロロメタン又はクロロベンゼン、特にアセトニトリルから結晶化される、請求項10又は11に記載の方法。
- 請求項7に記載の式(IV)の化合物を精製するための方法であって、式(V)の化合物のシュウ酸塩を形成すること、及び前記塩を結晶化することを含む方法。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物を精製するための方法であって、酢酸イソプロピルから少なくとも70:30のエナンチオマー比を有する式(I)の化合物を結晶化することを含む方法。
- R1がtert−ブチルである、請求項1から17のいずれか一項に記載の方法。
- R2がFmocである、請求項6から18のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項1から19のいずれか一項に記載の方法により製造される化合物。
- 上に記載の発明。
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