CN111094263A - 可用于制造药物的新化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及如说明书和权利要求书中定义的式(I)的化合物。所述式(I)的化合物可以用于制造药物。
Description
本发明涉及一种可用于制造药物的新化合物。本发明尤其涉及式(I)的化合物
以及用于其制造的方法。
式(I)的化合物是特别有利的，因为其能够容易和方便地获得式(IX)的化合物
式(IX)的化合物是包括例如已知为JQ1的分子在内的若干有用的药物活性化合物的合成中的关键中间体。
然而，已知的式(IX)的化合物的合成涉及许多步骤，有时收率受限，并且由于选择性问题和要求，必须使用昂贵的起始原料和试剂。
通过提供本发明的化合物和方法已经解决了上述问题。
因此，根据本发明的方法，令人惊奇地从式(II)的化合物与式(III)的化合物的反应获得作为主要产物的式(I)的化合物，尽管式(III)的化合物是不良的亲核试剂。由于空间位阻以及通过噻吩环在羰基上的电子离域作用，其氨基的反应性降低。
式(III)的化合物在不存在活化剂的情况下与式(II)的化合物区域选择性地反应。CF3CO-基团既保护式(II)的化合物上的氨基，又由于其吸电子特性而有助于区域选择性。
由(S)-天冬氨酸(IV)(一种便宜的市售前体)通过单一步骤便利地获得式(II)的化合物，该步骤可实现亲电位点的活化和氨基的保护。
式(I)和(V)的化合物可以例如根据方案1制备。
方案1
式(III)的化合物可以通过已知方法制备，例如通过3-(4-氯苯基)-3-氧代丙腈在丁-2-酮、硫和碱的存在下反应，以得到式(III)的化合物。可以通过草酸盐的结晶除去次要的不希望的异构体(III')(WO2018/109053)。
采用酸酐(II)酰化氨基噻吩(III)产生作为主要产物的所需的位置异构体(I)，可通过添加反溶剂(如庚烷)将其从反应混合物中沉淀。次要异构体(I')在很大程度上保留在母液中。通过这种方式，约5:1的原始反应产物比率(I/I')可以在所分离的材料中富集至～7:1。尽管活化氨基酸反应可能会导致外消旋化的问题，但回收产物(1)具有高S/R比率(99:1)。采用多种路易斯酸或布朗斯特酸的催化未能改善区域选择性，而溶剂类型的影响是显著的。在非极性溶剂中，特别是在CH2Cl2或甲苯中，可以达到最佳的I/I'比率。温度对结果的影响较小，但在0℃至室温之间获得了最佳的区域选择性和对映选择性结果。低于0℃，反应速度非常慢。保护基的性质对于区域选择性是决定性的——吸电子能力越高，则I/I'比率越好。诸如MeCO、HCO、BOC和BnOCO的取代基均导致较低的选择性。全氟酰基基团未引起任何相对于CF3CO的改善，并且与预期相反的是，未保护的氨基酸酐(HCl盐形式)未有效地进行缩合。
CF3CO-基团不仅可以提供所需的反应选择性，而且还可以轻松地由(S)-天冬氨酸以优异的收率一步制备化合物(II)而无外消旋化，并且该保护基可以在随后的合成中轻松去除且也无外消旋化。酸酐(II)的其他衍生物通常分两步制备，并且其形成以及随后的脱保护可能不那么直接。直接从反应混合物中分离的富集的物质(I)可以用于下一步骤。
中间体(I)的脱保护是用氨甲醇溶液或更有效地用MeOH中的NH3水在回流下实现的。在反应条件下会同时发生成环，生成作为主要产物的酸(V)。尽管如此，仍然保留少量(<10％)的开环形式(V')，其可以通过萃取而分离为一定量、和/或在酸性条件下转化为亚胺(V)(然而伴随一些外消旋化)。由残留(I')产生的脱保护的位置异构体形成要慢得多，并保留在水相中。在随后的反应条件下，中间体(V')也转化为酯(VI)。
式(V)的化合物可以根据以下方案2进一步反应以得到式(IX)的化合物。其按照类似于先前针对(VI)的叔丁酯所述的方式(WO 2018/109053，Tetrahedron Letters 2015，56，3454-3457；WO 2015/131113；Nature 2010，468，1067-1073)，由此内酰胺被活化、用乙酰肼酰化，并且中间体(VII)环化成三唑(VIII)。由式(VIII)表示的各个酯的水解产生酸(IX)。
方案2
在方案2中，R是烷基，例如Me、Et、iPr或iBu，优选iBu。
在本说明书中，“室温”可以例如为约20℃。
因此，本发明进一步涉及：
一种用于制造如上定义的式(I)的化合物的方法，其包括式(II)的化合物
与式(III)的化合物的反应
如上定义的方法，其中式(II)的化合物与式(III)的化合物的反应在合适的、优选非极性溶剂中进行；
如上定义的方法，其中合适的溶剂选自丙酮、三氟乙醇、乙腈、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、叔丁基甲基醚、甲苯、三氟甲基苯和庚烷，特别是乙酸乙酯、二氯甲烷、叔丁基甲基醚、甲苯、三氟甲基苯和庚烷。
如上定义的方法，其中非极性溶剂是二氯甲烷或甲苯，特别是二氯甲烷；
如上定义的方法，其中在约0℃和约室温之间的温度下进行反应；
如上定义的方法，其中式(II)的化合物是通过式(IV)的化合物
与三氟乙酸酐的反应制备的；
一种用于制造式(V)的化合物的方法
其包括将式(I)的化合物的氨基-NHCOCF3脱保护成伯氨基-NH2，并同时成环，以形成式(V)的化合物；
如上定义的方法，其中将式(I)的化合物的氨基-NHCOCF3脱保护成伯氨基-NH2是通过式(I)的化合物与碱在醇性介质(即，包含醇和任选的水的介质)中的反应而进行的；
如上定义的方法，其中碱是胺，例如MeNH2、Me2NH、EtNH2、Et2NH、吡咯烷、哌啶或吗啉，或金属氢氧化物或碳酸盐，例如I族金属氢氧化物或碳酸盐，例如Li、Na、K、Rb、Cs、Mg、Ca、Sr或Ba氢氧化物或碳酸盐；
如上定义的方法，其中醇性介质包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇或叔丁醇；
如上定义的方法，其中将式(I)的化合物的氨基-NHCOCF3脱保护成伯氨基-NH2是通过式(I)的化合物与氨甲醇或甲醇中的氨水反应而进行的，特别是与甲醇中的氨水反应而进行的；
如上定义的方法，其中将式(I)的化合物的氨基-NHCOCF3脱保护成伯氨基并同时成环是在约室温和约100℃之间的温度下进行的；
如上定义的方法，其中将在将式(I)的化合物的氨基-NHCOCF3脱保护成伯氨基-NH2的过程中获得的式(V')的未环化副产物
从粗反应产物中分离，并与酸反应，以得到式(V)的化合物；
如上定义的方法，其中与式(V')的化合物反应的酸是乙酸、甲酸或磺酸，例如甲磺酸或对甲苯磺酸，特别是乙酸；
如上定义的方法，其中式(V')的化合物与酸在甲苯或乙酸异丙酯中，特别是在乙酸异丙酯中反应(如WO 2018/109053中所述)；以及
式(I)的化合物在制造式(IX)的化合物中的用途
如上定义的方法，其中通过式(IV)的化合物与三氟乙酸酐的反应制备式(II)的化合物可以有利地通过改编已知方法来进行(Chemische Berichte 1965，98，72-82，和WO99/15494)，其中三氟乙酸溶剂可在很大程度上被二氯甲烷替代，并且产物通过直接过滤分离。
已发现，在甲酯、乙酯和异丙酯的情况下，如WO 2018/109053中所述的式(IX)的化合物的合成遭受不同程度的ee减少(ee-erosion)和/或副产物(VII')的形成，但在叔丁酯的情况下不发生该情形。在这种情况下，不能实现由(V)有效合成叔丁酯。但是，我们惊讶地发现，这两个问题都可以通过替代使用叔丁酯来解决。如此，利用这种酯避免了形成(VII')，其在最低级酯(VI)(R＝Me)的情况下形成至多10％。该副产物通过自中间体(VII)的另一种闭环途径产生。
因此，本发明还涉及一种用于制造式(IX)的化合物的方法，其包括：
(a)式(V)的化合物与i-BuOH在酸催化下反应，以得到式(VI')的化合物
(b)式(VI')的化合物与氯磷酸二乙酯、氯磷酸二苯酯或双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯、以及碱反应；
(c)步骤(b)的产物与乙酰肼反应，然后加热至高于室温，以得到式(VIII')的化合物
(d)将式(VIII')的化合物的羧基脱保护，以得到如上定义的式(IX)的化合物。
在步骤(a)中，酸催化可以有利地采用三甲基氯硅烷(TMSCl)进行。
步骤(b)可以在例如-78℃和室温之间的温度下完成。
在步骤(c)中，步骤(b)的产物与乙酰肼的反应可以有利地在-78℃和20℃之间的温度下完成。
步骤(c)的高于室温的加热可以有利地在25℃和100℃之间的温度下完成。其迫使反应完全进行而未观察到外消旋化。
步骤(b)的产物可以以粗产物形式用于步骤(c)。
步骤(c)的产物可以以粗产物形式用于步骤(d)。
可以有利地获得式(IX)的化合物而无需分离或纯化在步骤(b)和(c)之后形成的中间产物。
步骤(b)的碱可以有利地是叔戊醇钾、叔丁醇钾、氢化钠、叔戊醇锂、叔丁醇锂、叔戊醇钠或叔丁醇钠，更特别是氢化钠。
在步骤(d)中，式(VIII')的化合物的羧基的脱保护在于水解异丁酯以产生酸(IX)。
步骤(d)可以通过使步骤(c)的产物与碱在质子介质中反应来进行。
步骤(d)的碱可以有利地是氢氧化钠，特别是在溶剂如甲醇或甲醇/水混合物中。
LiOH和Cs2CO3也可以在步骤(d)中使用。
例如，步骤(d)可以有利地通过使步骤(c)的产物与氢氧化钠在水和甲醇的混合物中反应来进行。
式(IX)的化合物可以例如在步骤(d)之后通过从异丙醇和正庚烷的混合物中结晶来分离。
现在将通过以下实施例说明本发明，所述实施例不具有限制特性。
实施例
实施例1:N-((S)-2,5-二氧代四氢呋喃-3-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(II)
伴随搅拌将(S)-天冬氨酸(IV)(4.0g,30mmol)悬浮于二氯甲烷(15ml)中，并加入三氟乙酸(2.6ml,33mmol)。将混合物冷却至0-5℃，并经五分钟加入三氟乙酸酐(12.6ml,90mmol)。使反应介质达到环境温度并搅拌16小时。形成稠白色悬浮液，将其用二氯甲烷(10ml)稀释并过滤。将残余物用另外的二氯甲烷冲洗，然后在45℃/25mb下干燥6小时；得到5.6g白色结晶固体(约90％)。
实施例2:(S)-N-[3-(4-氯苯甲酰基)-4,5-二甲基噻吩-2-基]-3-(2,2,2-三氟乙酰氨基)-琥珀酸(I)
将氨基噻吩(III)(1.9g，7mmol)和酸酐(II)(1.6g，7.7mmol)悬浮于二氯甲烷(15ml)中。将混合物搅拌0.25小时后，出现深红色溶液，并在1小时后反应完成。加入庚烷(25ml)，将形成的橙黄色悬浮液过滤并用9:1庚烷-二氯甲烷(20ml)洗涤。将产物在45℃/25mb下干燥4小时；产生2.8g黄色结晶固体(约85％)，HPLC：82％(I)+13％(I')，其中I由99:1S/R组成。
以相似的方式放大至20mmol几乎定量地得到产物，其通过HPLC测定含有81％(I)和14％(I')。
实施例3:[(S)-5-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-噻吩并[2,3-e][1,4]二氮杂
-3-基]-乙酸(V)
将酰胺(2.1g，4.4mmol)加入(take up)甲醇(10ml)中，并用25％氨水(4.7ml，31mmol)处理。将混合物在50℃下加热4小时，并将得到的深红色溶液在减压下浓缩。将残余物在10％碳酸氢钠水溶液(25ml)和乙酸乙酯(25ml)之间分配。分离有机相，并用另外的碳酸氢盐溶液(25ml)洗涤。将合并的水相用乙酸(8.8ml)酸化至约pH 4，然后用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。将有机萃取物用水(25ml)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。收率：1.5g橙色泡沫(约90％)，HPLC 93％，94:6S/R。
采用10当量氨水在环境温度下重复反应16小时得到经改善的S/R比率96:4。反应产物由约9:1(V):(V')组成。当将该材料用乙酸异丙酯中的2当量乙酸处理，并在90℃下加热约5小时时，残留的(V')环化为(V)。然而，使用这种环化方法，S/R比率当在室温下进行脱保护步骤时降至约80:20，或者如果在50℃下进行脱保护反应则降至约70:30。或者，可以使用乙酸异丙酯代替乙酸乙酯作为萃取介质，加入乙酸，并如上所述直接处理萃取物。
实施例4:[(S)-5-(4-氯苯基)-6,7-二甲基-2-氧代-2,3-二氢-1H-噻吩并[2,3-e][1,4]二氮杂
-3-基]-乙酸甲酯(VI)
用三甲基氯硅烷(0.29μl，225μmol)处理甲醇(0.5ml)中的酸(V)(27mg，75μmol)，并将该溶液在环境温度下搅拌22小时。减压除去溶剂，得到HCl盐形式的产物(VI)。收率：30mg黄色结晶固体(约95％)。
实施例5:[(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-1-硫杂-5,7,8,9a-四氮杂-环戊二烯并[e]薁-6-基]-乙酸异丁酯(VI)
用三甲基氯硅烷(0.64ml，5mmol)处理异丁醇(5ml)中的酸(V)(1.0g，2.5mmol，94:6S/R)。将悬浮液在80℃下搅拌0.5小时，产生黄色溶液。减压除去溶剂后，将残余物加入乙酸乙酯(15ml)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液(1M，10ml)和水(10ml)洗涤。将分离的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。收率：0.97g黄色泡沫(约95％，94:6S/R)。
从33％乙酸水溶液中重结晶可将S/R比率提高至99.6:0.4(80-85％回收率)
实施例6:[(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-1-硫杂-5,7,8,9a-四氮杂-环戊二烯并[e]薁-6-基]-乙酸异丁酯
经0.1小时向冷却至0-5℃的氢化钠(0.085g，3.5mmol)在干燥四氢呋喃(10ml)中的悬浮液中加入异丁酯(VI)在四氢呋喃(10ml)中的溶液。产生黄色悬浮液，将其在5℃下搅拌0.1小时，然后用双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(0.89g，3.4mmol)一次性处理。将随后的米色悬浮液在<5℃下搅拌2小时并加入乙酰肼(0.35g，4.5mmol)。在室温下搅拌3小时后，将所得的稠橙色悬浮液在65℃下加热2小时。在减压下蒸发溶剂，并将残余物加入乙酸乙酯(10ml)中，并用水(10ml)洗涤两次，将其用乙酸乙酯回萃。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。收率：1.00g棕褐色泡沫(约95％,94:6S/R)。
实施例7:[(S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-1-硫杂-5,7,8,9a-四氮杂-环戊二烯并[e]薁-6-基]-乙酸(IX)
将粗异丁酯(VII')(70mg，0.015mmol)加入甲醇(0.7ml)中，并加入氢氧化钠(44mg)在水(0.02ml)中的溶液。将棕色溶液在40℃下加热1小时。将反应混合物在乙酸乙酯(10ml)和水(5ml)之间分配。用乙酸乙酯(10ml)萃取水相，并用水(5ml)萃取有机相。将合并的水相用乙酸(0.02ml)处理至pH 5，并将产物萃入乙酸乙酯(2×5ml)中。用水(5ml)洗涤合并的有机相两次，然后经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。收率：50mg棕色浆状物(约80％,94:6S/R)。
内酰胺(V)→三唑(IX)的转化率：对S/R比率结果的影响
R＝Me:94:6→95:5S/R(共同形成内酰胺VII')
R＝iPr:94:6→86:14S/R
R＝iBu:94:6→94:6S/R
R＝tBu:>99.5:0.5→>99.5:0.5S/R(WO 2018/109053)。
Claims (16)
1.式(I)的化合物
2.一种用于制造如权利要求1中定义的式(I)的化合物的方法，其包括式(II)的化合物
与式(III)的化合物的反应
3.根据权利要求2的方法，其中所述反应在选自丙酮、三氟乙醇、乙腈、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、叔丁基甲基醚、甲苯、三氟甲基苯或庚烷的溶剂中进行。
4.根据权利要求2或3的方法，其中所述反应在非极性溶剂中进行。
5.根据权利要求3或4的方法，其中所述溶剂是二氯甲烷或甲苯，特别是二氯甲烷。
6.根据权利要求2至5中任一项的方法，其中所述反应在约0℃和约室温之间的温度下进行。
7.根据权利要求2至6中任一项的方法，其中如权利要求2中定义的式(II)的化合物是通过式(IV)的化合物
与三氟乙酸酐的反应制备的。
8.一种用于制造式(V)的化合物的方法
其包括将如权利要求1中定义的式(I)的化合物的氨基-NHCOCF3脱保护成伯氨基-NH2，并同时成环，以形成式(V)的化合物。
9.根据权利要求8的方法，其中将如权利要求1中定义的式(I)的化合物的氨基-NHCOCF3脱保护成伯氨基-NH2是通过所述式(I)的化合物与碱在醇性介质中的反应而进行的。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其中所述脱保护基和同时成环是在约室温和约100℃之间的温度下进行的。
11.根据权利要求8至10中任一项的方法，其中将在权利要求8至10的反应过程中获得的式(V')的未环化副产物
从粗反应产物中分离，并与酸反应，以得到如权利要求8中定义的式(V)的化合物。
12.根据权利要求11的方法，其中所述酸是乙酸、甲酸或磺酸，特别是乙酸。
13.根据权利要求11或12的方法，其中所述式(V')的化合物与酸在甲苯或乙酸异丙酯中，特别是在乙酸异丙酯中反应。
14.式(I)的化合物在制造式(IX)的化合物中的用途
15.一种用于制造如权利要求14中定义的式(IX)的化合物的方法，其包括：
(a)式(V)的化合物与i-BuOH在酸催化下反应，以得到式(VI')的化合物
(b)式(VI')的化合物与氯磷酸二乙酯、氯磷酸二苯酯或双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯、以及碱反应；
(c)步骤(b)的产物与乙酰肼反应，然后加热至高于室温，以得到式(VIII')的化合物
(d)将式(VIII')的化合物的羧基脱保护，以得到如权利要求14中定义的式(IX)的化合物。
16.如以上所述的发明。
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