TW201920132A - 用於製造藥物之新穎化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於如說明書及申請專利範圍中所定義之式(I)化合物。該式(I)化合物可用於製造藥物。

Description

用於製造藥物之新穎化合物
本發明係關於用於製造藥物之新穎化合物。本發明尤其係關於式(I)化合物
(I)
及其製造方法。
式(I)化合物由於給出獲得式(IX)化合物之簡單且方便通道而係尤其有利的
(IX)。
式(IX)化合物係合成若干有用醫藥活性化合物(包括例如稱為JQ1之分子)的關鍵中間體。
然而，式(IX)化合物之已知合成涉及許多步驟，有時具有有限產率且由於選擇性問題及要求，必需使用昂貴的起始材料及試劑。
以上問題已藉由提供本發明之化合物及方法解決。
根據本發明之方法，式(I)化合物由此驚訝地自式(II)化合物與式(III)化合物之反應作為主要產物獲得，儘管式(III)化合物係差的親核劑。其胺基由於立體阻礙及羰基上之電子離域至噻吩環而具有降低之反應性。
式(III)化合物與式(II)化合物在不存在活化劑之情形中區域選擇性地反應。CF3 CO-基團保護式(II)化合物上之胺基且由於其拉電子性質而有助於區域選擇性。
式(II)化合物係便捷地自(S)-天冬胺酸(IV)(一種價廉、可商業獲得之前體)藉助達成親電子位點之活化及胺基之保護的單一步驟來獲得。
式(I)及(V)之化合物可例如根據方案1製得。
方案 1
式(III)化合物可藉由已知方法來製備，例如藉由3-(4-氯苯基)-3-側氧基丙腈在丁-2-酮、硫及鹼之存在下反應以獲得式(III)化合物。次要不期望異構物(III’)可藉助草酸鹽之結晶去除(WO 2018/109053)。
胺基噻吩(III)利用酸酐(II)醯化產生作為主要產物之期望區域異構物(I)，其可藉助添加反溶劑(例如庚烷)自反應混合物沈澱。次要異構物(I’)在很大程度上保留在母液中。藉由此方式，約5:1 (I/I’)之初始反應產物比率在經分離物質中可富集至約7:1。儘管外消旋化可係經活化胺基酸反應之一問題，但所回收產物(1)之S/R比率高(99:1)。利用眾多種路易斯酸(Lewis acid)或布氏酸(Bronsted acid)進行催化未能改良區域選擇性，然而溶劑類型之影響係顯著的。在非極性溶劑、特定地CH2 Cl2 或甲苯中獲得I/I’之最佳比率。溫度對結果之效應較小，但在0℃與RT之間獲得最佳區域及對映選擇性結果。低於0℃，反應速率極慢。保護基團之性質決定了區域選擇性，即，拉電子能力越高，比率I/I’越好。諸如MeCO、HCO、BOC及BnOCO之取代基所有均導致較低選擇性。全氟醯基不會引起對CF3 CO之任何改良，且與預期相反，未保護之胺基酸酐(作為HCl鹽)不能有效地進行縮合。
不僅CF3 CO基團賦予期望反應選擇性，而且化合物(II)可容易地在單一步驟中自(S)-天冬胺酸以優良產率獲得而沒有外消旋化，且保護基團可容易地在合成後期去除，同樣沒有外消旋化。酸酐(II)之其他衍生物通常以兩個步驟製備且其形成以及之後去保護可能不那麼簡單。直接自反應混合物分離之經富集物質(I)可進行至下一步驟。
中間體(I)之去保護係利用甲醇氨或更有效地利用於MeOH中之水性NH3 在回流下實施。在反應條件下發生伴隨的環形成，獲得酸(V)作為主要產物。然而，殘餘少量(＜10%)開環形式(V’)，其可藉由萃取分離至某一量及/或在酸性條件下轉化為亞胺(V)，但具有一些外消旋。由殘餘(I’)產生之去保護區域異構體之形成要慢得多且留在水相中。中間體(V’)亦在隨後反應條件下轉化為酯(VI)。
式(V)化合物可根據以下方案2進一步反應以獲得式(IX)化合物。此遵循前面針對(VI)之tBu-酯闡述之類似方式(WO 2018/109053, Tetrahedron Letters 2015, 56, 3454-3457；WO 2015/131113；Nature 2010, 468, 1067-1073)，藉此將內醯胺活化，利用乙醯肼醯化且中間體(VII)環化為三唑(VIII)。由式(VIII)代表之個別酯之水解產生酸(IX)。
方案 2
在方案2中，R係烷基，如例如Me、Et、iPr或iBu，較佳地iBu。
在本說明書中，「室溫」可為例如約20℃。
因此，本發明進一步係關於：
一種製造如上文所定義式(I)化合物之方法，其包含使式(II)化合物
(II)
與式(III)化合物反應
(III)；
一種如上文所定義之方法，其中式(II)化合物與式(III)化合物之方法係在適宜、較佳非極性溶劑中實施；
一種如上文所定義之方法，其中該適宜溶劑選自丙酮、三氟乙醇、乙腈、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、第三丁基甲基醚、甲苯、三氟甲苯及庚烷，具體而言乙酸乙酯、二氯甲烷、第三丁基甲基醚、甲苯、三氟甲苯及庚烷。
一種如上文所定義之方法，其中該非極性溶劑係二氯甲烷或甲苯，具體而言二氯甲烷；
一種如上文所定義之方法，其中反應係在介於約0℃與約室溫之間之溫度下實施；
一種如上文所定義之方法，其中該式(II)化合物係藉由以下製備：使式(IV)化合物
(IV)
與三氟乙酸酐反應；
一種製造式(V)化合物之方法，
(V)
該方法包含使式(I)化合物之胺基-NHCOCF3 去保護成一級胺基-NH2 及伴隨的環形成，以獲得式(V)化合物；
一種如上文所定義之方法，其中式(I)化合物之胺基-NHCOCF3 去保護成一級胺基 -NH2 係藉由使式(I)化合物與鹼在含醇介質(即，包含醇及視情況水之介質)中反應來實施；
一種如上文所定義之方法，其中該鹼係胺，例如MeNH2 、Me2 NH、EtNH2 、Et2 NH、吡咯啶、六氫吡啶或嗎啉；或金屬氫氧化物或碳酸鹽，例如I族金屬氫氧化物或碳酸鹽，如例如Li、Na、K、Rb、Cs、Mg、Ca、Sr或Ba氫氧化物或碳酸鹽；
一種如上文所定義之方法，其中該含醇介質包含甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、第二丁醇或第三丁醇；
一種如上文所定義之方法，其中式(I)化合物之胺基 -NHCOCF3 去保護成一級胺基-NH2 係藉由式(I)化合物與甲醇氨或於甲醇中之氨水、具體而言於甲醇中之氨水反應來實施；
一種如上文所定義之方法，其中式(I)化合物之胺基-NHCOCF3 去保護成一級胺基及伴隨的環形成係在介於約室溫與約100℃之間之溫度下完成；
一種如上文所定義之方法，其中將在式(I)化合物之胺基-NHCOCF3 去保護成一級胺基-NH2 期間獲得之式(V’)之未環化副產物自粗製反應產物分離
(V’)
並與酸反應以獲得式(V)化合物；
一種如上文所定義之方法，其中與式(V’)化合物反應之酸係乙酸、甲酸或磺酸，如例如甲烷磺酸或對甲苯磺酸，具體而言乙酸；
一種如上文所定義之方法，其中該式(V’)化合物與酸在甲苯或乙酸異丙酯中、具體而言在乙酸異丙酯中反應，如WO 2018/109053中所述；及
一種式(I)化合物在製造式(IX)化合物中之用途
(IX)。
如上文所定義之方法，其中該式(II)化合物係藉由式(IV)化合物與三氟乙酸酐反應來製備，其可有利地藉由已知方法之改編來實施(Chemische Berichte 1965, 98, 72-82及WO 99/15494)，其中三氟乙酸溶劑可在很大程度上由二氯甲烷替代且產物藉由直接過濾分離。
已發現，如WO 2018/109053中所述之式(IX)化合物之合成在Me、Et及iPr酯之情形中經歷第三丁基酯未經歷之不同程度之ee-侵蝕及/或副產物(VII’)之形成。在本案例中不能實現tBu酯自(V)之有效合成。然而，已驚訝地發現該兩個問題均可藉助用iBu酯代替來解決。因此，利用此酯避免在最低碳數酯(VI) (R = Me)之情形中以高達10%形成之(VII’)之形成。此副產物係經由自中間體(VII)之替代環閉合路徑而產生。
(VII')
因此，本發明亦係關於製造式(IX)化合物之方法，其包含：
(a) 式(V)化合物與異BuOH在酸催化下反應，以獲得式(VI’)化合物
(VI’)；
(b) 式(VI’)化合物與氯磷酸二乙酯、氯磷酸二苯酯或雙(2-側氧基-3-噁唑啶基)膦醯氯及鹼反應；
(c) 步驟(b)之產物與乙醯肼反應，隨後加熱至室溫以上，以獲得式(VIII’)化合物
(VIII’)；及
(d) 使式(VIII’)化合物之羧基去保護，以獲得如上文所定義之式(IX)化合物。
在步驟(a)中，酸催化可有利地利用三甲基矽氯(TMSCl)實施。
步驟(b)可在介於例如-78℃與室溫之間之溫度下實施。
在步驟(c)中，步驟(b)之產物與乙醯肼之反應可有利地在-78℃與20℃之間之溫度下實施。
步驟(c)高於室溫之加熱可有利地在25℃與100℃之間之溫度下實施。其迫使反應完成而未觀察到外消旋化。
步驟(b)之產物可作為粗產物用於步驟(c)中。
步驟(c)之產物可作為粗產物用於步驟(d)中。
式(IX)化合物可有利地在不分離或純化步驟(b)及(c)後所形成之中間體產物之情況下獲得。
步驟(b)之鹼可有利地為第三戊醇鉀、第三丁醇鉀、氫化鈉、第三戊醇鋰、第三丁醇鋰、第三戊醇鈉或第三丁醇鈉，更特定地氫化鈉。
在步驟(d)中，式(VIII’)化合物之羧基的去保護在於使iBu-酯水解以產生酸(IX)。
步驟(d)可藉由使步驟(c)之產物與鹼在質子介質中反應來實施。
步驟(d)之鹼可有利地為氫氧化鈉，具體而言於溶劑(如甲醇或甲醇/水混合物)中。
LiOH及Cs2 CO3 亦可用於步驟(d)中。
步驟(d)可例如有利地藉由使步驟(c)之產物與氫氧化鈉在水及甲醇之混合物中反應來實施。
式(IX)化合物可例如在步驟(d)之後藉由自異丙醇及正庚烷之混合物結晶來分離。
現將藉由以下實例來說明本發明，該等實例不具有限制性特徵。
實例
實例 1 ： N-((S)-2,5- 二側氧基四氫呋喃 -3- 基 )-2,2,2- 三氟乙醯胺 (II)

在攪拌的同時將(S)-天冬胺酸(IV) (4.0 g, 30 mmol)懸浮於二氯甲烷(15 ml)中並添加三氟乙酸(2.6 ml, 33 mmol)。將混合物冷卻至0-5℃並經5分鐘添加三氟乙酸酐(12.6 ml, 90 mmol)。使反應介質升溫至環境溫度並攪拌16 h。形成白色濃懸浮液，將其用二氯甲烷(10 ml)稀釋並過濾。殘餘物用額外的二氯甲烷洗滌，然後在45℃/25 mb乾燥6 h；產量5.6 g，白色結晶固體(約90%)。
實例 2 ： (S)-N-[3-(4- 氯苯甲醯基 )-4,5- 二甲硫基苯 -2- 基 ]-3-(2,2,2- 三氟乙醯基胺基 )- 琥珀醯胺酸 (I)

將胺基噻吩(III) (1.9 g, 7 mmol)及酸酐(II) (1.6 g, 7.7 mmol)懸浮於二氯甲烷(15 ml)中。在將混合物攪拌0.25 h時，產生深紅色溶液且1 h後反應完成。添加庚烷(25 ml)並將所形成之黃-橙色懸浮液過濾並用9:1 庚烷-二氯甲烷(20 ml)洗滌。將產物在45℃/25mb乾燥4h；產量2.8 g，黃色結晶固體(約85%)，HPLC: 82% (I) + 13% (I’)，其中I由99:1 S/R組成。
擴大至20 mmol以類似方式進行幾乎定量地產生藉由HPLC含有81% (I)及14% (I’)之產物。
實例 3 ： [(S)-5-(4- 氯苯基 )-6,7- 二甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 噻吩并 [2,3-e][1,4] 二氮呯 -3- 基 ]- 乙酸 (V)

將醯胺(2.1 g, 4.4 mmol)吸收於甲醇(10 ml)中並用25%氨水(4.7 ml, 31 mmol)處理。將混合物在50℃加熱4 h並將所得深紅色溶液在減壓下離心。將殘餘物在10%碳酸氫鈉水溶液(25 ml)與乙酸乙酯(25 ml)之間分配。分離有機相並用額外的碳酸氫鹽溶液(25 ml)洗滌。合併的水相用乙酸(8.8 ml)酸化至約pH 4，然後用乙酸乙酯(3×25 ml)萃取。有機萃取物用水(25 ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發。產量：1.5 g橙色泡沫狀物(約90%)，HPLC 93%, 94:6 S/R。
利用10當量氨水在環境溫度下將反應重複16 h，此給出96:4之經改良S/R比率。反應產物係由約9:1 (V):(V’)組成。當將此物質用存於乙酸異丙酯中之2當量乙酸處理並於90℃加熱約5 h時，殘餘(V’)環化成(V)。然而，利用此環化方法，當在RT下實施去保護步驟時，S/R比率降低至約80:20，或若在50℃下實施去保護反應，則降低至約70:30。或者，可使用乙酸異丙酯代替乙酸乙酯作為萃取介質，添加乙酸並如上所述直接處理萃取物。
實例 4 ： [(S)-5-(4- 氯苯基 )-6,7- 二甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 噻吩并 [2,3-e][1,4] 二氮呯 -3- 基 ]- 乙酸甲酯 (VI)

將於甲醇(0.5 ml)中之酸(V) (27 mg, 75 µmol)用三甲基矽氯(0.29 µl, 225 µmol)處理並將溶液在環境溫度攪拌22 h。在減壓下去除溶劑，提供呈HCl鹽之產物(VI)。產量：30 mg，黃色結晶固體(約95%)。
實例 5 ： [(S)-5-(4- 氯苯基 )-6,7- 二甲基 -2- 側氧基 -2,3- 二氫 -1H- 噻吩并 [2,3-e][1,4] 二氮呯 -3- 基 ]- 乙酸異丁酯 (VI)

將於異丁醇(5 ml)中之酸(V) (1.0 g, 2.5 mmol, 94:6 S/R)用三甲基矽氯(0.64 ml, 5 mmol)處理。將懸浮液於80℃攪拌0.5 h，產生黃色溶液。在減壓下去除溶劑之後，將殘餘物吸收於乙酸乙酯(15 ml)中並用飽和碳酸氫鈉水溶液(1M, 10 ml)及水(10 ml)洗滌。分離之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發。產量：0.97 g，黃色泡沫狀物(約95%, 94:6 S/R)。
自33%乙酸水溶液重結晶使S/R比率升高至99.6:0.4 (80-85%回收率)
實例 6 ： [(S)-4-(4- 氯 - 苯基 )-2,3,9- 三甲基 -6H-1- 硫雜 -5,7,8,9a- 四氮雜 - 環戊烯并 [e] 薁 -6- 基 ]- 乙酸異丁酯

向冷卻至0-5℃之氫化鈉(0.085 g, 3.5 mmol)於無水四氫呋喃(10 ml)中之懸浮液經0.1 h添加異丁酯(VI)於四氫呋喃(10 ml)中之溶液。產生黃色懸浮液，將其在5℃攪拌0.1 h，然後一次性用雙(2-側氧基-3-噁唑啶基)膦醯氯(0.89 g, 3.4 mmol)處理。將隨後之米色懸浮液於＜5℃攪拌2h並添加乙醯肼(0.35 g, 4.5 mmol)。於RT下攪拌3 h後，將所得橙色濃懸浮液於65℃加熱2 h。在減壓下蒸發溶劑並將殘餘物吸收於乙酸乙酯(10 ml)中並用水(10 ml)洗滌兩次，將其用乙酸乙酯反萃取。合併之有機相經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發。產量：1.00 g，淺棕色泡沫狀物(約95%, 94:6 S/R)。
實例 7 ： [(S)-4-(4- 氯 - 苯基 )-2,3,9- 三甲基 -6H-1- 硫雜 -5,7,8,9a- 四氮雜 - 環戊烯并 [e] 薁 -6- 基 ]- 乙酸 (IX)

將粗製異丁酯(VII’) (70 mg, 0.015 mmol)吸收於甲醇(0.7 ml)中並添加氫氧化鈉(44 mg)於水(0.02 ml)中之溶液。將褐色溶液於40℃加熱1 h。使反應混合物在乙酸乙酯(10 ml)與水(5 ml)之間分配。水相用乙酸乙酯(10 ml)萃取且有機相用水(5 ml)萃取。將合併之有機相用乙酸(0.02 ml)處理以達到pH 5且產物萃取於乙酸乙酯(2×5ml)中。合併之有機相用水(5 ml)洗滌兩次，然後經硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發。產量：50 mg，褐色漿狀物(約80%, 94:6 S/R)。
內醯胺 (V) --＞ 三唑 (IX) 之轉化：對 S/R 比率結果之效應
R = Me: 94:6 à 95:5 S/R (具有內醯胺VII’之構象)
R = iPr: 94:6 à 86:14 S/R
R = iBu: 94:6 à 94:6 S/R
R = tBu: ＞99.5:0.5 à ＞99.5:0.5 S/R (WO 2018/109053)

Claims (15)

  1. 一種式(I)化合物，(I)。
  2. 一種製造如請求項1之式(I)化合物之方法，其包含使式(II)化合物(II) 與式(III)化合物反應(III)。
  3. 如請求項2之方法，其中該反應係在選自以下之溶劑中實施：丙酮、三氟乙醇、乙腈、四氫呋喃、甲基四氫呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、第三丁基甲基醚、甲苯、三氟甲苯或庚烷。
  4. 如請求項2或3之方法，其中該反應係在非極性溶劑中實施。
  5. 如請求項3之方法，其中該溶劑係二氯甲烷或甲苯，具體而言二氯甲烷。
  6. 3及5中任一項之方法，其中該反應係在介於約0℃與約室溫之間之溫度下實施。
  7. 3及5中任一項之方法，其中如請求項2中所定義之該式(II)化合物係藉由以下製備：使式(IV)化合物(IV) 與三氟乙酸酐反應。
  8. 一種製造式(V)化合物之方法，(V) 其包含使如請求項1之式(I)化合物之胺基-NHCOCF3 去保護成一級胺基-NH2 及伴隨的環形成，以獲得該式(V)化合物。
  9. 如請求項8之方法，其中使如請求項1之式(I)化合物之胺基-NHCOCF3 去保護成一級胺基-NH2 係藉由該式(I)化合物與鹼在含醇介質中反應來實施。
  10. 如請求項8或9之方法，其中該去保護及伴隨的環形成係在介於約室溫與約100℃之間之溫度下實施。
  11. 如請求項8或9之方法，其中將在請求項8至10之反應期間獲得之式(V’)之未環化副產物自粗製反應產物分離(V’) 並與酸反應以獲得如請求項8中所定義之式(V)化合物。
  12. 如請求項11之方法，其中該酸係乙酸、甲酸或磺酸，具體而言乙酸。
  13. 如請求項11之方法，其中該式(V’)化合物與該酸在甲苯或乙酸異丙酯中、具體而言在乙酸異丙酯中反應。
  14. 一種式(I)化合物在製造式(IX)化合物中之用途，(IX)。
  15. 一種製造如請求項14中所定義之式(IX)化合物之方法，其包含： (a) 式(V)化合物與異BuOH在酸催化下反應，以獲得式(VI’)化合物(VI’)； (b) 式(VI’)化合物與氯磷酸二乙酯、氯磷酸二苯酯或雙(2-側氧基-3-噁唑啶基)膦醯氯及鹼反應； (c) 步驟(b)之產物與乙醯肼反應，隨後加熱至室溫以上，以獲得式(VIII’)化合物(VIII’)；及 (d) 使該式(VIII’)化合物之羧基去保護，以獲得如請求項14中所定義之該式(IX)化合物。
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