JP6162795B2 - リシン−グルタミン酸ジペプチド誘導体 - Google Patents
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Description
[式中、
R1及びR2は、同一又は異なっており、水素又はエステル保護基を示し、
R3は、水素又はアミノ保護基であり、そして
R4は、C12−20−アルキルである]
で表される化合物ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー及び塩に関する。
[式中、
R1及びR2は、同一又は異なっており、水素又はエステル保護基を示し、
R3は、水素又はアミノ保護基であり、そして
R4は、C12−20−アルキルである]
で表される本発明の化合物ならびにそのエナンチオマー、ジアステレオマー及び塩が非常によくこの目的にかなう可能性を有することが見いだされた。
・ R1 t−ブチル、R2 水素、R3 Fmoc、R4 C15−アルキル、特定すると、ペンタデシル。
・ R1 t−ブチル、R2 アリル、R3 Fmoc、R4 C15−アルキル、特定すると、ペンタデシル。
a)式:
[式中、R1及びR4は、上記のとおりである]
で表されるグルタミン酸誘導体又はその塩を、式:
[式中、R2’は、エステル保護基であり、そして、R3は、上記のとおりである]
で表されるリシン誘導体又はその塩とカップリングさせて、式:
[式中、R1、R2’、R3及びR4は、上記のとおりである]
で表される化合物を形成する工程、及び
b)エステル保護基R2’を除去する工程。
工程a)は、式IIのグルタミン酸誘導体と式IIIのリシン誘導体のカップリングを要する。
工程b)は、式Iaの化合物を形成するためのエステル保護基R2’の除去を要する。
略語:
r.t.=室温、DCM=ジクロロメタン、THF=テトラヒドロフラン、TBME=tert−ブチルメチルエーテル、EtOAc=酢酸エチル、TLC=薄層クロマトグラフィー。
(S)−2−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−6−((S)−5−tert−ブトキシ−5−オキソ−4−パルミトアミドペンタンアミド)ヘキサン酸
a)(S)−5−ベンジル 1−tert−ブチル 2−パルミトアミドペンタンジオエート
200mLの3口フラスコ中、(S)−5−ベンジル 1−tert−ブチル 2−アミノ−ペンタンジオエート塩酸塩(5.00g、14.9mmol)、トリエチルアミン(3.12g、30.7mmol)及びテトラヒドロフラン(100mL)の混合物を0〜5℃で15分間撹拌した。この懸濁液に、パルミトイルクロリド(4.35g、15.5mmol)を10分以内にシリンジで加えた。反応混合物を0〜5℃でさらに30分間撹拌した。TLC(EE/ヘプタン 1:1、出発物質のRF=0.1、生成物のRF=0.6、254nmでKomarowsky試薬によって検出した(cf. P. Stevens, J. Chromatog. 1964, 14, 269))に関しては、変換は完了していた。反応混合物に、水(60mL)及びtert−ブチルメチルエーテル(70mL)を加え、混合物をr.t.で5分間撹拌した。有機層を分離し、ブライン(120mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固して、(S)−5−ベンジル 1−tert−ブチル 2−パルミトアミドペンタンジオエート(8.21g、>99%)を白色の固体として98.9%の化学純度(LC法は、以下を参照されたい)で得た。
M.p.47℃;EI−MS:m/z=531.39(M+H)+
250mLの3口フラスコ中、粗(S)−5−ベンジル 1−tert−ブチル 2−パルミトアミドペンタンジオエート(13.2g、24.8mmol)、10%パラジウム炭素(1.31g、1.20mmol)及びTHF(150mL)の混合物を、水素雰囲気下、室温で撹拌した。TLC(EE/ヘプタン 1:1、出発物質のRF=0.5、生成物のRF=0.2、Komarowsky試薬によって検出した(cf. P. Stevens, J. Chromatog. 1964, 14, 269))に関しては、23時間後に変換は完了していた。黒色の懸濁液をガラス繊維フィルターに通し、得られた無色の濾液を蒸発乾固して粗生成物(11.3g)を得て、次いで、これをヘプタンから結晶化させることによって精製して、(S)−5−tert−ブトキシ−5−オキソ−4−パルミトアミドペンタン酸(8.78g、収率76%)を白色の固体として97.7%の化学純度(LC法は、以下を参照されたい)で得た。
M.p.63℃;EI−MS:m/z=440.33(M−H)−
500mLの3口フラスコ中、(S)−5−tert−ブトキシ−5−オキソ−4−パルミトアミドペンタン酸(8.77g、19.4mmol)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(3.30g、20.4mmol)及びDCM(125mL)の混合物を室温で90分間撹拌した。得られた白色の懸濁液に、DCM(50mL)中の(S)−アリル 6−アミノ−2−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−6−アミノヘキサノエート(8.68g、19.5mmol)及びトリエチルアミン(1.96g、19.4mmol)の溶液を15分以内に加えた。反応混合物をr.t.でさらに90分間撹拌して変換を完了した(TLC(EE/ヘプタン 1:1、出発物質のRF=0、生成物のRF=0.5、Komarowsky試薬によって検出した(cf. P. Stevens, J. Chromatog. 1964, 14, 269))によって決定した)。次に、DCM(50mL)及び水(40mL)を混合物に加え、層を分離した。水層をDCM(20mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発後、残留した粗生成物(16.0g)をジエチルエーテルから結晶化することによって精製して、(S)−アリル 2−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−6−((S)−5−tert−ブトキシ−5−オキソ−4−パルミトアミドペンタンアミド)ヘキサノエート(15.2g、91%)を白色の固体として96.5%の化学純度(LC法は、以下を参照されたい)ならびに>99.9%のエナンチオマー及びジアステレオマー純度(キラルLC法は、以下を参照されたい)で得た。
M.p.118℃;EI−MS:m/z=832.55(M+H)+
(S)−2−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−6−((S)−5−tert−ブトキシ−5−オキソ−4−パルミトアミドペンタンアミド)ヘキサン酸
500mLの3口フラスコ中、(S)−アリル 2−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−6−((S)−5−tert−ブトキシ−5−オキソ−4−パルミトアミドペンタンアミド)ヘキサノエート(10.0g、11.4mmol)、フェニルシラン(7.02g、62.9mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.00g、0.85mmol)及びDCM(250mL)の混合物を室温で撹拌した。TLC(EE/ヘプタン 3:1、出発物質のRF=0.2、生成物のRF=0、254nmでのUVで検出した)に関しては、11分後に変換は完了していた。反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、水(50mL)、ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム水溶液(0.5%、30mL)及びブライン(30mL)で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固した。残留した粗生成物を、r.t.で、最初にヘプタン(25mL)で、その後、ヘプタン/DCM(9:1)で温浸して、濾過及び乾燥後、粗(S)−2−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−6−((S)−5−tert−ブトキシ−5−オキソ−4−パルミトアミドペンタンアミド)ヘキサン酸(8.92g)を77.2%の化学純度(LC法は、以下を参照されたい)で得た。粗生成物は、主要不純物としてトリフェニルホスフィンオキシドを11%含有していた。粗生成物の試料1gの分取超臨界流体クロマトグラフィー(SFC法、以下を参照されたい)は、純粋な(S)−2−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−6−((S)−5−tert−ブトキシ−5−オキソ−4−パルミトアミドペンタンアミド)ヘキサン酸(0.75g、72%)を白色の固体として96.7%の化学純度(LC法は、以下を参照されたい)、98.0%のエナンチオマー純度及び99.8%のジアステレオマー純度(キラルLC法は、以下を参照されたい)で与えた。
M.p.119℃;EI−MS:m/z=792.52(M+H)+
(S)−2−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−6−((S)−5−tert−ブトキシ−5−オキソ−4−パルミトアミドペンタンアミド)ヘキサン酸
250mLの3口フラスコ中、(S)−アリル 2−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−6−((S)−5−tert−ブトキシ−5−オキソ−4−パルミトアミドペンタンアミド)ヘキサノエート(12.0g、13.7mmol)、フェニルシラン(2.28g、20.4mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(96.0mg、0.08mmol)及びDCM(120mL)の混合物をr.t.で撹拌した。TLC(DCM/MeOH 9:1、出発物質のRF=0.9、生成物のRF=0.3、254nmでのUVで検出した)に関しては、3時間後に変換は完了していた。次いで、反応混合物を、ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム水溶液(0.5%、20mL)及びブライン(75mL)で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固して、粗(S)−2−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−6−((S)−5−tert−ブトキシ−5−オキソ−4−パルミトアミドペンタンアミド)ヘキサン酸(11.6g)を93.5%の化学純度(LC法は、実施例2を参照されたい)、>99.9%のエナンチオマー純度及び99.7%のジアステレオマー純度(キラルLC法は、実施例2を参照されたい)で得た(残留トリフェニルホスフィンオキシドを1.2%含有していた)。次いで、粗生成物をヘプタン(230mL)にr.t.で1時間懸濁し、混合物を濾過し、フィルターケーキをヘプタン(50mL)で洗浄して、(S)−2−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−6−((S)−5−tert−ブトキシ−5−オキソ−4−パルミトアミドペンタンアミド)ヘキサン酸(10.9g、収率97%)を帯黄色の固体として96.2%の化学純度(LC法は、実施例2を参照されたい)、>99.9%のエナンチオマー純度及び99.8%のジアステレオマー純度(キラルLC法は、実施例2を参照されたい)で得た(残留トリフェニルホスフィンオキシドを0.8%含有していた)。
M.p.119℃;EI−MS:m/z=792.52(M+H)+
((R)−アリル 2−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−6−((S)−5−tert−ブトキシ−5−オキソ−4−パルミトアミドペンタンアミド)ヘキサノエート
25mLの3口フラスコ中、(S)−5−tert−ブトキシ−5−オキソ−4−パルミトアミドペンタン酸(500mg、1.12mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(175mg、1.14mmol)、1,1’−カルボニルジイミダゾール(200mg、1.23mmol)及びDCM(10mL)の混合物を室温で90分間撹拌した。得られた白色の懸濁液に、DCM(5mL)中の(R)−アリル6−アミノ−2−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−6−アミノヘキサノエート(507mg、1.12mmol)及びトリエチルアミン(113mg、1.12mmol)の溶液を5分以内に加えた。反応混合物を室温でさらに60分間撹拌して、変換を完了した(TLC(DCM/MeOH 95:5、出発物質のRF=0、生成物のRF=0.2、254nmでのUVで検出した))によって決定した。次に、水(10mL)を混合物に加え、層を分離した。水層をDCM(30mL)で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発後、残留した粗生成物(983mg)をジエチルエーテルから結晶化することによって精製して、(R)−アリル2−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−6−((S)−5−tert−ブトキシ−5−オキソ−4−パルミトアミドペンタンアミド)ヘキサノエート(686mg、70%)を白色の固体として94.2%の化学純度(LC法は、以下を参照されたい)ならびに>99.9%のエナンチオマー及びジアステレオマー純度(キラルLC法は、実施例1cを参照されたい)で得た。
M.p.114℃;EI−MS:m/z=832.54(M+H)+
LC法:X-Bridgeフェニルカラム、50×4.6mm、ID2.5μm;移動相、A:水/NCMe(95:5)、B:NCMe、C:0.1%ギ酸水溶液;流速:2ml/分;65/25/10(A/B/C)〜10/80/10(A/B/C)の勾配で10分以内、10/80/10(A/B/C)の定組成で2分間。保持時間:9.55分((R)−アリル 2−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−6−((S)−5−tert−ブトキシ−5−オキソ−4−パルミトアミドペンタンアミド)ヘキサノエート))。
(R)−2−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−6−((S)−5−tert−ブトキシ−5−オキソ−4−パルミトアミドペンタンアミド)ヘキサン酸
25mLの3口フラスコ中、(R)−アリル 2−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−6−((S)−5−tert−ブトキシ−5−オキソ−4−パルミトアミドペンタンアミド)ヘキサノエート(675mg、0.76mmol)、フェニルシラン(351mg、3.14mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20.0mg、0.02mmol)及びDCM(7mL)の混合物を10℃で撹拌した。TLC(DCM/MeOH 95:5、出発物質のRF=0.8、生成物のRF=0.2、254nmでのUVで検出した)に関しては、25分後に変換は完了していた。さらに15分後、反応混合物をDCM(10mL)で希釈し、水(10mL)、ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム水溶液(0.5%、10mL)及びブライン(10mL)で連続して洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて、ロータリーエバポレーターで蒸発乾固して、粗(R)−2−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−6−((S)−5−tert−ブトキシ−5−オキソ−4−パルミトアミドペンタンアミド)ヘキサン酸(631mg)を87.4の化学純度(LC法は、以下を参照されたい)、>99.9%のエナンチオマー純度及び98.8%のジアステレオマー純度(キラルLC法は、実施例2を参照されたい)で得た。粗生成物は、主要不純物としてトリフェニルホスフィンオキシドを6%含有していた。粗生成物の試料603mgの分取超臨界流体クロマトグラフィー(SFC法は、実施例2を参照されたい)は、純粋な(R)−2−(((9H−フルオレン−9−イル)メトキシ)カルボニルアミノ)−6−((S)−5−tert−ブトキシ−5−オキソ−4−パルミトアミドペンタンアミド)ヘキサン酸(348mg、59%)を白色の固体として98.7%の化学純度(LC法は、以下を参照されたい)、>99.9%のエナンチオマー純度及び99.4%のジアステレオマー純度(キラルLC法は、実施例2を参照されたい)で与えた。
M.p.125℃;EI−MS:m/z=792.52(M+H)+
Claims (12)
- R1が、水素又はC1−4−アルキルであり、そして、R2が、水素又はC2−4−アルケニルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、t−ブチルであり、そして、R2が、水素又はアリルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R3が、9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、C14−16−アルキルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、t−ブチルであり、R2が、水素であり、R3が、9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルであり、そして、R4が、C15−アルキルである;又は
R1が、t−ブチルであり、そして、R2が、アリルであり、R3が、9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルであり、そして、R4が、C15−アルキルである
請求項6又は7に記載の化合物。 - R1が、t−ブチルであり、そして、R2が、水素であり、R3が、9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルであり、そして、R4が、ペンタデシルである;又は
R1が、t−ブチルであり、そして、R2が、アリルであり、R3が、9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルであり、そして、R4が、ペンタデシルである
請求項8に記載の化合物。 - 式I:
R2は、水素であり、
R 3 は、水素又は9H−フルオレン−9−イルメトキシカルボニルであり、そして
R 4 は、C 12−20 −アルキルである)
の化合物の調製のためのプロセスであって、以下の工程を含むプロセス:
a)式:
[式中、R1及びR4は、上記のとおりである]
で表されるグルタミン酸誘導体又はその塩を、式:
[式中、R2’は、エステル保護基であり、そして、R3は、上記のとおりである]
で表されるリシン誘導体又はその塩とカップリングさせて、式:
[式中、R1、R2’、R3及びR4は、上記のとおりである]
で表される化合物を形成する工程、及び
b)エステル保護基R2’を除去する工程。 - ペプチド鎖のLys部分に連結されたGlu−脂肪族アルキル側鎖構成単位を含むペプチドの固相ペプチド合成における、請求項1に記載の式Iの化合物の使用。
- 固相ペプチド合成が、FMOC固相ペプチド合成である、請求項11に記載の使用。
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