CN111454180A - 一种索马鲁肽侧链中间体及其制备方法 - Google Patents

一种索马鲁肽侧链中间体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种索马鲁肽侧链中间体及其制备方法，属于有机合成领域。该索马鲁肽侧链中间体的结构通式为：

Description

一种索马鲁肽侧链中间体及其制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种索马鲁肽侧链中间体及其制备方法。
背景技术
索马鲁肽是一种长效GLP-1受体激动剂，每周只须注射1次。它是继艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、利司那肽、贝那鲁肽之后，全球第7个上市的GLP-1受体激动剂。索马鲁肽降糖和减肥双重疗效，2型糖尿病患者接受每周1次索马鲁肽注射治疗后的降糖和减重效果明显优于安慰剂、西格列汀、甘精胰岛素U100或缓释艾塞那肽。索马鲁肽在减肥方面的表现甚至优于同门药物Saxenda(利拉鲁肽3mg)。
索马鲁肽的多肽序列如下：
H-His7-Aib8-Glu9-Gly10-Thr11-Phe12-Thr13-Ser14-Asp15-Val16-Ser17-Ser18-Tyr19-Leu20-Glu21-Gl y22-Gln23-Ala24-Ala25-Lys26(AEEA-AEEA-γ-Glu-Octadecanedioic Acid)-Glu27-Phe28-Ile29-Ala30- Trp31-Leu32-Val33-Arg34-Gly35-Arg36-Gly37-OH
其中，Lys26(AEEA-AEEA-γ-Glu-Octadecanedioic Acid)结构示意式如下：
Figure BDA0002445368060000011
Lys26的侧链AEEA-AEEA-γ-Glu-Octadecanedioic Acid可以通过一些方法引入到肽链上。专利CN109456402A公开了一种索马鲁肽的合成方法，该方法是直接将Octadecanedioic Acid(OtBu)-γ-Glu-OtBu-AEEA-AEEA-OH偶联到Lys26的侧链胺基上，这些侧链的原料非常昂贵，用长链片段与主链偶联收率低，成本高。
专利CN106478806A公开了一种索马鲁肽的固相合成方法，该方法是把片段中的Octadecanedioic Acid(OtBu)AEEA、氨基酸和逐个偶联到Lys26的侧链上后，脱掉Lys26的主链胺基保护基，再完成主肽链的连接。
专利CN106749613A公开了一种索马鲁肽的合成方法，该方法是先合成Fmoc-Lys(AEEA-AEEA-γ-Glu-OtBu-Octadecanedioic Acid(OtBu))，再将片段当成单个氨基酸参与主肽链的合成。此方法同样面临收率低，成本高的问题。
专利CN109369798A公开了一种索马鲁肽的合成方法，该方法采用Octadecanedioic Acid(OtBu)、Fmoc-Glu-OtBu、固相合成法得到的二肽片段Fmoc-AEEA-AEEA依次偶联到Lys26的侧链。该方法用固相合成方法来制备短肽Fmoc-AEEA-AEEA明显是不可取的，这些基础物料可以通过液相合成大量制备。
发明内容
针对上述问题，本发明提供了一种索马鲁肽侧链中间体及其制备方法，该索马鲁肽侧链中间体合成索马鲁肽时，是先将PG-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH引入多肽主链，然后脱除K，再引入γ-Glu-OtBu-Octadecanedioic Acid(OtBu)，完成Lys26的侧链。该索马鲁肽侧链中间体解决了现有制备工艺制备的索马鲁肽侧链中间体存在的杂质多、粗品纯度低的问题，该制备方法解决了现有制备工艺中废液量大，生产成本高的问题，具有广阔的应用前景。
一种索马鲁肽侧链中间体(PG-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH)，其化学结构通式如下所示：
Figure BDA0002445368060000021
其中，PG为2-砜丁基氧羰基、2-(4-硝基苯基砜)乙基氧羰基、N-芴甲氧羰基或三苯基甲基及其同系物中的一种；
所述2-砜丁基氧羰基(Msc)、2-(4-硝基苯基砜)乙基氧羰基(Nsc)的结构式分别为：
Figure BDA0002445368060000022
所述N-芴甲氧羰基(Fmoc)的结构式为：
Figure BDA0002445368060000031
所述三苯基甲基及其同系物的结构式为：
Figure BDA0002445368060000032
式中R1代表氢原子、甲基、甲氧基中的一种。
所述K的结构通式具体如下：
Figure BDA0002445368060000033
以上通式中，R为甲基(Me)或异丙基(i-Pr)；
当R为甲基时，对应的索马鲁肽侧链中间体为PG-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH；其中，Dde为：
Figure BDA0002445368060000034
当R为异丙基时，对应的索马鲁肽侧链中间体为PG-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH；其中， ivDde为：
Figure BDA0002445368060000041
所述的PG-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH(R为i-Pr)或PG-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH(R为 Me)的制备方法，路线如下：
Figure BDA0002445368060000042
其中，本发明的索马鲁肽侧链中间体(PG-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH)的制备方法，包括以下步骤：
(1)合成K-AEEA-AEEA
室温下，将2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸-2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸(AEEA- AEEA)和K源，溶解在溶剂中，加入酸催化剂进行缩合反应，反应时间为8～24h，得到 K-AEEA-AEEA；
其中，K源为2-(1-羟基亚异戊基)-5，5-二甲基-1，3-环己二酮(ivDde)或2-(1-羟基亚乙基)-5， 5-二甲基-1，3-环己二酮(Dde)；
其中，按摩尔比，AEEA-AEEA：K源：酸催化剂＝1：(0.8～2.0)：(0.05～0.2)；
所述的酸催化剂为三氟乙酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸中的一种；
所述的步骤(1)中，溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、四氢呋喃中的一种。
(2)合成K-AEEA-AEEA-X
按摩尔比，将K-AEEA-AEEA、XH耦合剂、缩合试剂混合于溶剂中，搅拌4～24h，滴加摩尔浓度为1～3mol/L的醋酸，并伴随搅拌1～2h，直至无白色固体生成，固液分离，向得到的滤液中加入水，然后减压旋干，得到K-AEEA-AEEA-X；
其中，按摩尔比，K-AEEA-AEEA、XH耦合剂、缩合试剂＝1:(1.0～2.0):(1.0～2.0)；
所述的缩合试剂为N，N'-环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)或N，N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)中的一种；
所述的XH耦合剂为HoSu、对硝基苯酚、五氟苯酚中的一种；
所述的步骤(2)中，K-AEEA-AEEA-X中，K为ivDde或Dde，X为OSu、对硝基苯酚脂或五氟苯酚脂中的一种。
所述的步骤(2)中，溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、四氢呋喃中的一种。
(3)合成Boc-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH
以K-AEEA-AEEA-X和Boc-Lys-OH(Nα-叔丁氧羰基-L-赖氨酸)作为反应原料，无机碱作为缚酸剂，有机水混合溶液作为溶剂，室温搅拌8～12h，然后用酸溶液调节反应液的pH值为4.0～5.0，析出糖状物，得到Boc-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH；
其中，按摩尔比，K-AEEA-AEEA-X：Boc-Lys-OH＝1:(1.0～2.0)；按固液比， K-AEEA-AEEA-X：有机水混合溶剂＝(20～30)g：(100～200)mL；
有机水混合溶液为有机溶剂和水的混合液，其中，按体积比，有机溶剂：水＝1:(1～2)；所述的有机溶剂为四氢呋喃、丙酮、1，4二氧六环中的一种；
所述的无机碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾或碳酸钠中的一种或几种；
(4)合成H-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH.TFA
将Boc-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH溶解在二氯甲烷中，然后滴加三氟乙酸(TFA)的二氯甲烷溶液，在≤15℃下，切除Boc，得到H-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH.TFA；
所述的步骤(4)中，切除BoC的具体方法为：
将Boc-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH溶于二氯甲烷中，然后冷却至0℃，然后滴加三氟乙酸 (TFA)的二氯甲烷溶液中，并维持反应温度≤15℃，反应1h后，向反应液中加入石油醚，析出糖状物，静止过滤，过滤的糖状物用甲基叔丁基醚反复漂洗去除未反应原料，得到 H-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH.TFA；
其中，按摩尔比，Boc-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH：三氟乙酸＝1:(20～100)；
Boc-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH的二氯甲烷溶液中，Boc-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH的质量浓度为：10％～40％；
三氟乙酸(TFA)的二氯甲烷溶液中，三氟乙酸占二氯甲烷的体积百分浓度为40～60％。
(5)合成PG-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH
将H-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH.TFA、碱、胺基保护试剂搅拌反应，得到PG-Lys (AEEA-AEEA-K)-OH；其中，按摩尔比，H-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH.TFA：碱：胺基保护试剂＝：1:(1.0～3.0):(1.0～3.0)；所述的胺基保护试剂为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺(Fmoc-Osu)、2-(4- 硝基苯基砜)乙基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯(Nsc-OSu)、2-甲砜丁基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯(Msc-OSu)、三苯基氯甲烷(Ttr-Cl)、4-甲基三苯基氯甲烷(Mtt-Cl)、对氯甲酰基苯甲酸甲酯 (Mmt-Cl)中的一种。
当胺基保护试剂为Fmoc-Osu、Nsc-OSu、Msc-OSu时，所述的碱为无机碱，优选为碳酸钠；
当胺基保护试剂为Ttr-Cl、Mtt-Cl、Mmt-Cl时，所述的碱为有机碱，优选为三乙胺、N- 甲基吗啉、二异丙基乙胺中的一种。
所述的步骤(5)中，PG-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH的具体制备过程为：
(1)当胺基保护试剂为Fmoc-Osu、Nsc-OSu、Msc-OSu时，PG-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH的合成方法如下：
将H-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH.TFA溶于有机水混合溶液中，依次加入无机碱和胺基保护试剂，室温下搅拌8～36h，加入水，然后加入乙酸乙酯/石油醚混合溶剂萃取，在加入3mol/L 的磷酸调pH值为3.0～4.0，再加入二氯甲烷萃取，得到二氯甲烷萃取液，加入水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，纯化后，减压旋干后，得到PG-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH。
所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂中，按体积比，乙酸乙酯：石油醚＝4:1。
(2)当胺基保护试剂为Ttr-Cl、Mtt-Cl、Mmt-Cl时，PG-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH的合成方法如下：
在0～5℃下，将H-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH.TFA溶于二氯甲烷溶液中，再依次加入有机碱和胺基保护试剂，0～5℃搅拌8～36h，然后反应液每次用冷水洗至少2次，再用无水硫酸钠干燥，纯化后，减压旋干后，得到粗品PG-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH，粗品 PG-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH用色谱柱纯化得到纯品PG-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH。
制备的PG-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH的质量纯度≥96％。
本发明的一种索马鲁肽侧链中间体及其制备方法，其相比于现有技术，其有益效果在于：
本发明提供的索马鲁肽侧链中间体的制备方法解决索马鲁肽侧链现有制备工艺中存在操作复杂和分离纯化难度大的问题。本发明通过采用固相合成法将PG-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH 引入多肽主链后，再采用固相合成引入十八烷酸单叔丁酯片段，此合成侧链的方法分离纯化容易，节省时间，其制备效率高、得到的产品杂质少、粗品纯度高、废液量少、与现有的索马鲁肽生产成本比，要比使用AEEA-AEEA或Fmoc-AEEA-AEEA片段和逐个偶联氨基酸的制备方法，其生产成本要下降很多。
本发明使用的缩写及英文所对应的含义
Figure BDA0002445368060000071
Figure BDA0002445368060000081
具体实施方式
本发明公布了索马鲁肽侧链中间体及其制备方法，实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例。实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
采用PG-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH或者PG-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH片段来引入索马鲁肽Lys26的侧链部分。
下面结合实施例进一步阐明本发明。
实施例1
一种Fmoc-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH的制备方法，包括以下步骤：
1)ivDde-AEEA-AEEA合成
将19.6g(0.12mol)AEEA-AEEA和22.4g(0.1mol)ivDde混合于100mL二氯甲烷，向得到的混合液中加入2.3g三氟乙酸，然后室温搅拌过夜，反应结束。反应液用1mol/LHCl(30mL×2) 洗涤除去未反应的剩余AEEA-AEEA，再用水(50mL×2)洗涤，得到的二氯甲烷溶液经无水硫酸钠干燥，减压旋干后得到粗品ivDde-AEEA-AEEA为32.1g，HPLC测试其质量纯度为95.3％，其含ivDde的质量百分数为4％，未经纯化直接用于下一步合成。
2)ivDde-AEEA-AEEA-Osu合成
36.9g(0.1mol)ivDde-AEEA-AEEA，24.7g(0.12mol)DCC，13.8g(0.12mol)HOSu混合于 150mL二氯甲烷中室温搅拌过夜。向反应液中滴加入2mL的2mol/L的醋酸水溶液，室温搅拌2小时，滤掉生成的白色固体，滤液用水洗涤(50mL×2)，然后减压旋干，得到33.2g粗产品，为ivDde-AEEA-AEEA-Osu。粗产品ivDde-AEEA-AEEA-Osu未经纯化直接用于下一步合成。
3)Boc-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH合成
将24.6g(0.1mol)Boc-Lys-OH，15.9g(0.15mol)无水碳酸钠混入120mL体积比为1:1的四氢呋喃和水的混合液中，再加入43.4g(0.1mol)ivDde-AEEA-AEEA-Osu，室温搅拌过夜。向反应液中加入100mL水，再用3mol/L磷酸调节反应液的pH到4.0～5.0，析出糖状物。静止1 小时后，滗出水层，糖状物用200mL甲醇溶解。搅拌下往甲醇溶液中加入300mL水，有大量糖状物析出，如此重复2次，分解的ivDde-AEEA-AEEA被完全除去。糖状物用200mL二氯甲烷溶解，再用无水硫酸钠干燥，得到Boc-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH，其未经纯化直接用于下一步合成。取10mL二氯甲烷溶解糖状物的溶液，减压旋干后推算得到粗品为54g， HPLC检测其质量纯度96.1％，得到Boc-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH中含ivDde的质量百分比为3.5％。
4)H-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH.TFA合成
将上述含Boc-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH粗品54g的200mL二氯甲烷溶液冷却到0℃，然后滴加入200mL体积比为50％三氟乙酸/二氯甲烷溶液，保持反应温度不超过15℃。1小时后反应完全，往反应液中加入500mL石油醚，析出大量糖状物。静止1小时后，滗出有机溶液。糖状物用500mL甲基叔丁基醚漂洗1次，再滗出甲基叔丁基醚，得到H-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH.TFA糖状物67g，TLC单点，收率大于100％。
5)Fmoc-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH合成
将60g(0.09mol)H-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH.TFA溶于150mL水和150mL四氢呋喃混合溶液，依次加入19.6g(0.18mol)碳酸钠和40.5g(0.12mol)Fmoc-OSu，室温下搅拌4小时H-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH被消耗完全。往反应液中加入200mL水，混合体系用体积比为4:1的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂萃取(200mL×3)，然后用3mol/L磷酸调pH到3.0～4.0，再用二氯甲烷萃取(150mL×2)，得到的二氯甲烷萃取液用水(100mL×2)洗涤，加入无水硫酸钠干燥，再加入装有硅胶的砂芯漏斗简单纯化，经减压旋干后得到52g Fmoc-Lys(AEEA-AEEA -ivDde)-OH纯品，HPLC纯度98.6％，收率：80.2％，ESI-MS：720.68[M+1]。
对制备的样品Fmoc-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH进行核磁共振氢谱检测，数据如下：
H1NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.90～0.93(m,12H),1.43～1.46(m,2H),1.57～1.62(m,3H),1.82～1. 84(m,2H),2.24(s,4H),2.97～3.01(m,2H),3.39～3.43(t,4H),3.44～3.48(m,4H),3.59～3.62(t,4H),3.66～3.6 8(d,4H),3.74～3.76(t,2H),3.90～3.97(m,1H),4.18～4.22(s,4H),4.23～4.28(m,1H),4.29～4.31(m,2H),5.3 8(s,1H),7.30～7.32(t,2H),7.34～7.39(t,2H),7.41～7.44(s,1H),7.71～7.73(d,2H),7.88～7.90(d,2H),13.61 ～13.63(s,1H)。
经分析，该物质Fmoc-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH的结构为：
Figure BDA0002445368060000101
实施例2
一种Fmoc-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH的制备方法，包括以下步骤：
1)ivDde-AEEA-AEEA合成，同实施例1。
2)ivDde-AEEA-AEEA-对硝基苯酚脂的制备方法如下：
将36.9g(0.1mol)ivDde-AEEA-AEEA，24.7g(0.12mol)DCC，16.7g(0.12mol)对硝基苯酚混合于150mL二氯甲烷中室温搅拌过夜。向反应液中滴加入2mL的2mol/L的醋酸水溶液，室温搅拌2小时，滤掉生成的白色固体，滤液用水洗涤(50mL×2)，然后减压旋干，得到35.1g 粗产品ivDde-AEEA-对硝基苯酚脂。粗产品ivDde-AEEA-AEEA-对硝基苯酚脂未经纯化直接用于下一步合成。
3)Boc-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH合成，同实施例1。
4)H-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH.TFA合成，同实施例1。
5)Fmoc-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH合成，同实施例1。
实施例3
一种Msc-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH的制备方法，包括以下步骤：
1)ivDde-AEEA-AEEA合成，同实施例1。
2)ivDde-AEEA-AEEA-Osu合成，同实施例1。
3)Boc-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH合成，同实施例1。
4)H-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH.TFA合成，同实施例1。
5)Msc-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH合成，具体步骤如下：
将30g(0.045mol)H-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH.TFA溶于70mL水和70mL四氢呋喃混合溶液，依次加入9.8g(0.09mol)碳酸钠和15.9g(0.06mol)Nsc-OSu，室温下搅拌3小时H-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH被消耗完全。
向反应液中加入100mL水，混合体系用体积比为4:1的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂萃取 (100mL×3)，然后用3mol/L磷酸调pH到3.0～4.0，再用二氯甲烷萃取(80mL×2)，得到的二氯甲烷萃取液用水(50mL×2)洗涤，加入无水硫酸钠干燥，再加入装有20g硅胶的砂芯漏斗简单色谱纯化，经减压旋干后得到19.53g Msc-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH纯品，HPLC检测其质量纯度为97.4％，收率：67％，ESI-MS 648.78[M+1]。
对制备的样品Msc-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH进行核磁共振氢谱检测，数据如下：
H1NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.90～0.93(m,12H),1.43～1.46(m,2H),1.57～1.62(m,3H),1.82～1. 84(m,2H),2.24(s,4H),2.82～2.84(s,3H),2.97～3.01(m,2H),3.39～3.42(t,4H),3.43～3.48(m,4H),3.59～3. 62(t,4H),3.66～3.68(d,4H),3.72～3.74(t,2H),3.75～3.77(t,2H),3.90～3.97(m,1H),4.18～4.22(s,4H),4.23 ～4.28(m,1H),4.29～4.31(m,2H),4.73～4.75(t,2H),5.38(s,1H),7.41～7.44(s,1H),13.61～13.63(s,1H)。
经分析，该物质Msc-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH结构为：
Figure BDA0002445368060000111
实施例4
一种Trt-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH的制备方法，包括以下步骤：
1)ivDde-AEEA-AEEA合成，同实施例1。
2)ivDde-AEEA-AEEA-Osu合成，同实施例1。
3)Boc-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH合成，同实施例1。
4)H-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH.TFA合成，同实施例1。
5)Trt-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH合成，具体步骤如下：
将三乙胺50.6mL(0.36mol)、Trt-Cl 30.67g(0.11mol)分别加入60g (0.09mol)H-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH.TFA溶于250mL二氯甲烷的冷溶液当中，0～5℃搅拌5小时，H-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH约10％未被消耗完全。反应液每次用100mL冷水洗2次，再用无水硫酸钠干燥，减压旋干得到69g粗产品Trt-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH。粗产品Trt-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH用色谱柱纯化(200g硅胶，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺为 60：1：0.5的混合液作为流动相)，得到31.9g纯品，HPLC纯度97.2％，收率：48％，ESI-MS 740.98[M+1]。
对制备的纯化后的Trt-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH样品进行核磁共振氢谱检测，数据如下：
H1NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.90～0.93(m,12H),1.43～1.46(m,2H),1.57～1.62(m,3H),1.82～1. 84(m,2H),2.24(s,4H),2.97～3.01(m,2H),3.39～3.42(t,4H),3.43～3.48(m,4H),3.59～3.62(t,4H),3.66～3.6 8(d,4H),3.74～3.76(t,2H),3.90～3.97(m,1H),4.18～4.22(s,4H),4.23～4.28(m,1H),4.29～4.31(m,2H),5.3 8(s,1H),7.29～7.31(d,4H),7.32～7.33(d,4H),7.34～7.35(d,4H),7.41～7.44(s,1H),13.61～13.63(s,1H)。
经分析，该物质Trt-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH结构为：
Figure BDA0002445368060000121
实施例5
一种Fmoc-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH的制备方法，包括以下步骤：
1)Dde-AEEA-AEEA合成
将16.3g(0.1mol)AEEA-AEEA和18.2g(0.1mol)Dde混合于100mL二氯甲烷，向得到的混合液中加入1.6g三氟乙酸，然后室温搅拌过夜，反应结束。反应液用1mol/LHCl(30mL×2) 洗涤除去未反应的剩余AEEA-AEEA，再用水(50mL×2)洗涤，得到的二氯甲烷溶液经无水硫酸钠干燥，减压旋干后得到粗品Dde-AEEA-AEEA为32.7g，HPLC测试其质量纯度为96.7％，其含Dde的质量百分数为3％，未经纯化直接用于下一步合成。
2)Dde-AEEA-AEEA-Osu合成
37.4g(0.1mol)Dde-AEEA-AEEA，24.7g(0.12mol)DCC，13.8g(0.12mol)HOSu混合于150mL 二氯甲烷中室温搅拌过夜。向反应液中滴加入2mL的2mol/L的醋酸水溶液，室温搅拌2小时，滤掉生成的白色固体，滤液用水洗涤(50mL×2)，然后减压旋干，得到34.1g粗产品。粗产品为Dde-AEEA-AEEA-Osu，其未经纯化直接用于下一步合成。
3)Boc-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH合成
将24.6g(0.1mol)Boc-Lys-OH，15.9g(0.15mol)无水碳酸钠混入120mL体积比为1:1的四氢呋喃和水的混合液中，再加入42.4g(0.1mol)Dde-AEEA-AEEA-Osu，室温搅拌过夜。向反应液中加入100mL水，再用3mol/L磷酸调节反应液的pH到4.0～5.0，析出糖状物。静止1小时后，滗出水层，糖状物用200mL甲醇溶解。搅拌下往甲醇溶液中加入300mL水，有大量糖状物析出，如此重复2次，分解的Dde-AEEA-AEEA被完全除去。糖状物用150mL二氯甲烷溶解，再用无水硫酸钠干燥，得到Boc-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH，其未经纯化直接用于下一步合成。取10mL二氯甲烷溶解糖状物的溶液，减压旋干后推算得到粗品为51g，HPLC 检测其质量纯度96.1％，得到Boc-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH中含Dde的质量百分比为3.5％。
4)H-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH.TFA合成
将上述含Boc-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH粗品51g的150mL二氯甲烷溶液冷却到0℃，然后滴加中入150mL体积比为50％三氟乙酸/二氯甲烷溶液，保持反应温度不超过15℃。1小时后反应完全，往反应液中加入500mL石油醚，析出大量糖状物。静止1小时后，滗出有机溶液。糖状物用500mL甲基叔丁基醚漂洗1次，再滗出甲基叔丁基醚，得到 H-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH.TFA糖状物62g，TLC单点，收率大于100％。
5)Fmoc-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH合成
将50g(0.09mol)H-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH.TFA溶于150mL水和150mL四氢呋喃混合溶液，依次加入19.6g(0.18mol)碳酸钠和40.5g(0.12mol)Fmoc-OSu，室温下搅拌4小时H-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH被消耗完全。往反应液中加入200mL水，混合体系用体积比为 4:1的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂萃取(200mL×3)，然后用3mol/L磷酸调pH到3.0～4.0，再用二氯甲烷萃取(150mL×2)，得到的二氯甲烷萃取液用水(100mL×2)洗涤，加入无水硫酸钠干燥，粗品用色谱柱纯化(250g硅胶，用二氯甲烷/甲醇为40：1的混合液作为流动相)，经减压旋干后得到50.5g纯品Fmoc-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH，HPLC检测其质量纯度98.2％，，收率： 82.8％，ESI-MS 677.8(M+1)。
对制备的样品Fmoc-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH进行核磁共振氢谱检测，数据如下：
H1NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.92～0.94(s,6H),1.41～1.42(m,2H),1.56～1.60(m,4H), 2.24～2.27(4H,s),2.47～2.49(s,3H),3.38～3.40(t,2H),3.41～3.43(m,4H),3.58～3.62(t,4H), 3.65～3.67(d,4H),3.74～3.76(t,4H),3.90～3.97(m,1H),4.19～4.22(s,4H),4.23～4.28 (m,1H),4.29～4.31(m,2H),5.37(s,1H)，7.30～7.32(t,2H),7.34～7.39(t,2H),7.41～7.44(s,1H), 7.71～7.73(d,2H),7.88～7.90(d,2H),13.26～13.27(s,1H)。
经分析，该物质Fmoc-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH结构为：
Figure BDA0002445368060000131
实施例6
1)Dde-AEEA-AEEA合成，同实施例5。
2)Dde-AEEA-AEEA-对硝基苯酚脂的制备方法如下：
将37.4g(0.1mol)Dde-AEEA-AEEA，24.7g(0.12mol)DCC，16.7g(0.12mol)对硝基苯酚混合于150mL二氯甲烷中室温搅拌过夜。向反应液中滴加入2mL的2mol/L的醋酸水溶液，室温搅拌2小时，滤掉生成的白色固体，滤液用水洗涤(50mL×2)，然后减压旋干，得到35.2g粗产品Dde-AEEA-AEEA-对硝基苯酚脂。粗产品Dde-AEEA-AEEA-对硝基苯酚脂未经纯化直接用于下一步合成。
3)Boc-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH合成，同实施例5，不同之处为：
Dde-AEEA-AEEA-对硝基酚脂加入量为59.4g(0.1mol)。
4)H-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH.TFA合成，同实施例5。
5)Fmoc-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH合成，同实施例5。
实施例7
一种Mcs-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH的制备方法，包括以下步骤：
1)Dde-AEEA-AEEA合成，同实施例5。
2)Dde-AEEA-AEEA-Osu合成，同实施例5。
3)Boc-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH合成，同实施例5。
4)H-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH.TFA合成，同实施例5。
5)Msc-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH合成，具体步骤如下：
将40g(0.07mol)H-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH.TFA溶于80mL水和80mL四氢呋喃混合溶液，依次加入15.9g(0.15mol)碳酸钠和18.6g(0.07mol)Msc-OSu，室温下搅拌3小时 H-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH被消耗完全。往反应液中加入100mL水，混合体系用体积比为 4:1的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂萃取(100mL×3)，然后用3mol/L磷酸调PH到3.0～4.0，再用二氯甲烷萃取(80mL×2)，得到的二氯甲烷萃取液液用水(50mL×2)洗涤，加入无水硫酸钠干燥，用色谱柱纯化(250g硅胶，用二氯甲烷/甲醇为40：1的混合液作为流动相)，经减压旋干后得到34.6g Msc-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH纯品，HPLC检测其质量纯度为98.3％，收率：81.6％。 ESI-MS 606.7[M+1]。
对制备的样品Msc-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH进行核磁共振氢谱检测，数据如下：
H1NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.92～0.94(s,6H),1.41～1.42(m,2H),1.56～1.60(m,4H), 2.24～2.27(s,4H),2.47～2.49(s,3H),2.82～2.84(s,3H),3.38～3.40(t,4H),3.41～3.43(m,4H), 3.58～3.62(t,4H),3.65～3.67(d,4H),3.71～3.73(t,2H),3.74～3.76(t,2H),3.90～3.97(m,1H),4.19～ 4.23(s,4H),4.24～4.28(m,1H),4.29～4.31(m,2H),4.73～4.75(t,2H),5.37(s,1H)，7.41～7.44(s,1H), 13.26～13.27(s,1H)。
经分析，该物质结构为：
Figure BDA0002445368060000141
实施例8
一种Mtt-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH的制备方法，包括以下步骤：
1)Dde-AEEA-AEEA合成，同实施例5。
2)Dde-AEEA-AEEA-Osu合成，同实施例5。
3)Boc-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH合成，同实施例5。
4)H-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH.TFA合成，同实施例5。
5)Mtt-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH合成，具体步骤如下：
将三乙胺34.6mL(0.25mol)、Mtt-Cl 21.01g(0.072mol)分别加入31.2g(0.06mol)H-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH.TFA溶于250mL二氯甲烷的冷溶液当中，0～5℃搅拌5小时，H-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH约10％未被消耗完全。反应液每次用100mL冷水洗2 次，再用无水硫酸钠干燥，减压旋干得到69g粗产品。粗品用色谱柱纯化(200g硅胶，用二氯甲烷/甲醇/三乙胺为60：1：0.5的混合液作为流动相)，得到31.9g Mtt-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH纯品，HPLC检测其质量纯度为97.2％，收率：48％。ESI-MS 740.98[M+1]。
对制备的样品Mtt-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH进行核磁共振氢谱检测，数据如下：
H1NMR(400MHz,DMSO-d6):δ0.92～0.94(s,6H),1.41～1.42(m,2H),1.56～1.60(m,4H), 2.21～2.23(s,3H),2.24～2.27(s,4H),2.47～2.49(s,3H),3.39～3.40(t,4H),3.41～3.43(m,4H), 3.58～3.62(t,4H),3.65～3.67(d,4H),3.74～3.76(t,2H),3.90～3.97(m,1H),4.19～4.23(s,4H),4.23～4.28 (m,1H),4.29～4.31(m,2H),5.37(s,1H,s),7.08～7.11(d,2H),7.22～7.24(d,2H),7.28～7.30(d,4H), 7.31～7.32(d,4H),7.33～7.34(m,4H),7.41～7.44(s,1H),13.26～13.27(s,1H)。
经分析，该物质Mtt-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH结构为：
Figure BDA0002445368060000151

Claims (10)

1.一种索马鲁肽侧链中间体，其特征在于，该索马鲁肽侧链中间体的化学结构通式如下所示：
Figure FDA0002445368050000011
其中，PG为2-砜丁基氧羰基、2-(4-硝基苯基砜)乙基氧羰基、N-芴甲氧羰基或三苯基甲基及其同系物中的一种；
所述K的结构通式具体如下：
Figure FDA0002445368050000012
其中，R为甲基或异丙基。
2.根据权利要求1所述的索马鲁肽侧链中间体，其特征在于，所述的索马鲁肽侧链中间体具体结构为以下结构中的一种：
Figure FDA0002445368050000013
Figure FDA0002445368050000021
其中，R1为氢原子、甲基、甲氧基中的一种。
3.根据权利要求1所述的索马鲁肽侧链中间体，其特征在于，当R为甲基时，对应的索马鲁肽侧链中间体为PG-Lys(AEEA-AEEA-Dde)-OH；其中，Dde为：
Figure FDA0002445368050000022
4.根据权利要求1所述的索马鲁肽侧链中间体，其特征在于，当R为异丙基时，对应的索马鲁肽侧链中间体为PG-Lys(AEEA-AEEA-ivDde)-OH；其中，ivDde为：
Figure FDA0002445368050000031
5.权利要求1所述的索马鲁肽侧链中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)合成K-AEEA-AEEA
室温下，将2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸-2-(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酸和K源，溶解在溶剂中，加入酸催化剂进行缩合反应，反应时间为8～24h，得到K-AEEA-AEEA；
其中，K源为2-(1-羟基亚异戊基)-5，5-二甲基-1，3-环己二酮、或2-(1-羟基亚乙基)-5，5-二甲基-1，3-环己二酮中的一种；
其中，按摩尔比，AEEA-AEEA：K源：酸催化剂＝1：(0.8～2.0)：(0.05～0.2)；
所述的酸催化剂为三氟乙酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸中的一种；
(2)合成K-AEEA-AEEA-X
按摩尔比，将K-AEEA-AEEA、XH耦合剂、缩合试剂混合于溶剂中，搅拌4～24h，滴加摩尔浓度为1～3mol/L的醋酸，并伴随搅拌1～2h，直至无白色固体生成，固液分离，向得到的滤液中加入水，然后减压旋干，得到K-AEEA-AEEA-X；
其中，按摩尔比，K-AEEA-AEEA、XH耦合剂、缩合试剂＝1:(1.0～2.0):(1.0～2.0)；
所述的缩合试剂为N，N'-环己基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐或N，N'-二异丙基碳二亚胺中的一种；
所述的XH耦合剂为HoSu、对硝基苯酚、五氟苯酚中的一种；
(3)合成Boc-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH
以K-AEEA-AEEA-X和Boc-Lys-OH作为反应原料，无机碱作为缚酸剂，有机水混合溶液作为溶剂，室温搅拌8～12h，然后用酸溶液调节反应液的pH值为4.0～5.0，析出糖状物，得到Boc-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH；
其中，按摩尔比，K-AEEA-AEEA-X：Boc-Lys-OH＝1:(1.0～2.0)；按固液比，K-AEEA-AEEA-X：有机水混合溶剂＝(20～30)g：(100～200)mL；
有机水混合溶液为有机溶剂和水的混合液，其中，按体积比，有机溶剂：水＝1:(1～2)；所述的有机溶剂为四氢呋喃、丙酮、1，4二氧六环中的一种；
所述的无机碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾或碳酸钠中的一种或几种；
(4)合成H-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH.TFA
将Boc-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH溶解在二氯甲烷中，然后滴加三氟乙酸的二氯甲烷溶液，在≤15℃下，切除Boc，得到H-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH.TFA；
(5)合成PG-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH
将H-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH.TFA、碱、胺基保护试剂搅拌反应，得到PG-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH；其中，按摩尔比，H-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH.TFA：碱：胺基保护试剂＝：1:(1.0～3.0):(1.0～3.0)；所述的胺基保护试剂为芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺、2-(4-硝基苯基砜)乙基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯、2-甲砜丁基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯、三苯基氯甲烷、4-甲基三苯基氯甲烷、对氯甲酰基苯甲酸甲酯中的一种。
6.根据权利要求1所述的索马鲁肽侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤(1)中，溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、四氢呋喃中的一种。
7.根据权利要求1所述的索马鲁肽侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，K-AEEA-AEEA-X中，K为ivDde或Dde，X为OSu、对硝基苯酚脂或五氟苯酚脂中的一种。
8.根据权利要求1所述的索马鲁肽侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、苯、甲苯、四氢呋喃中的一种。
9.根据权利要求1所述的索马鲁肽侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤(4)中，切除BoC的具体方法为：
将Boc-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH溶于二氯甲烷中，然后冷却至0℃，然后滴加三氯乙酸，并维持反应温度≤15℃，反应1h后，向反应液中加入石油醚，析出糖状物，静止过滤，过滤的糖状物用甲基叔丁基醚反复漂洗去除未反应原料，得到H-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH.TFA；
其中，按摩尔比，Boc-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH：三氯乙酸＝1:(20～100)；
Boc-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH的二氯甲烷溶液中，Boc-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH的质量浓度为：10％～40％；
三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，三氟乙酸占二氯甲烷的体积百分浓度为40～60％。
10.根据权利要求1所述的索马鲁肽侧链中间体的制备方法，其特征在于，所述的步骤(5)中，PG-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH的具体制备过程为：
(1)当胺基保护试剂为Fmoc-Osu、Nsc-OSu、Msc-OSu时，PG-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH的合成方法如下：
将H-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH.TFA溶于有机水混合溶液中，依次加入无机碱和胺基保护试剂，室温下搅拌8～36h，加入水，然后加入乙酸乙酯/石油醚混合溶剂萃取，在加入3mol/L的磷酸调pH值为3.0～4.0，再加入二氯甲烷萃取，得到二氯甲烷萃取液，加入水洗涤，加入无水硫酸钠干燥，纯化后，减压旋干后，得到PG-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH；
所述的乙酸乙酯/石油醚混合溶剂中，按体积比，乙酸乙酯：石油醚＝4:1；
(2)当胺基保护试剂为Ttr-Cl、Mtt-Cl、Mmt-Cl时，PG-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH的合成方法如下：
在0～5℃下，将H-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH.TFA溶于二氯甲烷溶液中，再依次加入有机碱和胺基保护试剂，0～5℃搅拌8～36h，然后反应液每次用冷水洗至少2次，再用无水硫酸钠干燥，纯化后，减压旋干后，得到粗品PG-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH，粗品PG-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH用色谱柱纯化得到纯品PG-Lys(AEEA-AEEA-K)-OH；
有机碱为三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺中的一种。
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