ES2637415T3 - Derivados del dipéptido de lisina-ácido glutámico - Google Patents

Derivados del dipéptido de lisina-ácido glutámico Download PDF

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Abstract

Compuestos de fórmula**Fórmula** en la que: R1 es t-butilo; R2 es alilo; R3 es 9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilo y R4 es alquilo C12-20, y sus enantiómeros, diastereómeros y sales.

Description

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DESCRIPCION
Derivados del dipeptido de lisina-acido glutamico La presente invencion se refiere a compuestos de formula
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en la que:
R1 es t-butilo;
R2 es alilo;
R3 es 9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilo y R4 es alquilo C12-20,
y sus enantiomeros, diastereomeros y sales.
En un modo de realizacion adicional, la invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de los compuestos de formula I y al uso de los compuestos de formula I en la sintesis de peptidos en fase solida.
Se ha encontrado que los compuestos de la presente invencion son productos intermedios peptidicos versatiles para la sintesis de peptidos en fase solida (SPPS) de farmacos peptidicos que comprenden una unidad estructural de cadena lateral Glu-alquilo graso unido a una parte Lys de la cadena peptidica. Por ejemplo, se puede mencionar la Liraglutida, que es un farmaco peptidico analogo de GLP-1 para tratar la diabetes tipo 2. La Liraglutida lleva un unidad estructural de cadena lateral Glu-hexadecanoilo en la posicion Lys26 (Wikipedia, la enciclopedia libre de 30.04.2012). El documento US 2006/258580 A1 divulga intermedios peptidicos para la sintesis en fase solida.
El objeto de la presente invencion es proporcionar nuevos productos intermedios peptidicos que lleven una cadena lateral Glu-alquilo graso y que se puedan insertar facilmente en la SPPS.
Se encontro que los compuestos de la presente invencion de formula
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en la que:
R1 es t-butilo;
R2 es alilo;
R3 es 9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilo y R4 es alquilo C12-20,
y sus enantiomeros, diastereomeros y sales tienen el potencial de ser muy utiles para este proposito.
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El termino «alquilo Ci2-20» usado para el sustituyente R4 se refiere a un radical hidrocarburo alifatico saturado monovalente, ramificado o de cadena lineal, de doce a veinte atomos de carbono, particularmente a un radical hidrocarburo alifatico saturado monovalente de cadena lineal. El termino se puede ejemplificar por los radicales dodecilo, tridecilo, tetradecilo, pentadecilo, hexadecilo, heptadecilo, octadecilo, nonadecilo y eicosanilo.
En un modo de realizacion particular, R4 se refiere a alquilo C14-16, aun mas particularmente a alquilo C15.
Mas particularmente, R4 es tetradecilo, pentadecilo o hexadecilo, pero particularmente pentadecilo.
El termino «sales» en relacion con los compuestos de la presente invencion abarca las sales habituales que aplicarian los expertos en la tecnica, tales como clorhidratos, acetatos, trifluoroacetatos o formiatos.
En un modo de realizacion particular de la presente invencion, los compuestos de formula I tienen la formula
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o
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en la que:
R1, R2, R3 y R4 son como anteriormente y sus enantiomeros, diastereomeros y sales.
Los compuestos de formula la o Ib con el patron de sustitucion que se muestra a continuacion son modos de realizacion aun mas particulares de la invencion:
■ R1 es t-butilo, R2 es alilo, R3 es Fmoc, R4 es alquilo C15, particularmente pentadecilo.
En un modo de realizacion mas particular, los compuestos de formula I tienen la formula la.
Los compuestos de la presente invencion se pueden preparar con procedimientos que en principio son conocidos por los expertos en la tecnica de sintesis de peptidos.
Para la preparacion de compuestos de formula I, el procedimiento comprende el acoplamiento del derivado de acido glutamico de formula
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en la que R1
y R4 son como anteriormente, o una sal de los mismos con un derivado de lisina de formula
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en la que R2 es alilo y R3 es como anteriormente, o una sal de los mismos para formar un compuesto de formula
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en la que R1, R2, R3 y R4 son como anteriormente;
El derivado de acido glutamico de formula II se puede preparar siguiendo el esquema 1 siguiente partiendo de materiales de partida comercialmente disponibles.
Esquema 1
imagen8
Un derivado de acido glutamico adecuado comercialmente disponible de formula II es el clorhidrato de (S)-2-amino- pentanodioato de 1-ferc-butilo 5-bencilo.
Los derivados de lisina de formula III estan comercialmente disponibles. Convenientemente, se usa (S)-6-amino-2- (((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-aminohexanoato de alilo.
El acoplamiento del derivado de acido glutamico de formula II con el derivado de lisina de formula III se puede realizar entonces aplicando las tecnicas clasicas para la sintesis de peptidos.
De acuerdo con ello, el derivado de acido glutamico de formula II se activa inicialmente con un agente activante que es habitual en la tecnica, tal como carbonildiimidazol (CDI), carbodiimidas seleccionadas, por ejemplo, de diciclohexilcarbodiimida (DCC) o diisoopropilcarbodiimida (DIC) o triazoles seleccionados, por ejemplo, de 1-hidroxi- benzotriazol (HOBt) o 1-hidroxi-7-aza-benzotriazol (HOAt).
Se han conseguido buenos resultados con CDI (1,1 '-carbonildiimidazol) aplicado en un disolvente organico adecuado como, por ejemplo, diclorometano.
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El acoplamiento puede entonces tener lugar con el derivado de lisina de formula III en presencia de una base organica tal como trietilamina, por regla general a temperatura ambiente.
El compuesto dipeptido resultante de formula Ib se puede obtener de la fase organica por evaporacion del disolvente y posterior cristalizacion del residuo en un disolvente organico adecuado, tal como eter dietilico.
Los compuestos de formula Ib como subgenero de formula Ia descritos anteriormente son modos de realizacion particulares de la presente invencion.
Representantes particulares de compuestos de formula Ib son (S)-2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-((S)- 5-terc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoato de alilo con R1 = t-butilo, R2 = alilo, R3 = Fmoc y R4 = pentadecilo.
Como se ha indicado anteriormente, los compuestos de formula I se pueden utilizar como productos intermedios versatiles en la sintesis de peptidos en fase solida, particularmente en la sintesis de peptidos que comprenden una unidad estructural de cadena lateral Glu-alquilo graso unido a una parte Lys de la cadena peptidica.
Incluso mas particularmente, los compuestos de formula I se pueden usar en la sintesis de peptidos en fase solida FMOC de dichos peptidos.
Ejemplos
Abreviaturas
t.a. = temperatura ambiente, DCM = diclorometano, THF = tetrahidrofurano, TBME = ferc-butil metil eter, EtOAc = acetato de etilo, TLC = cromatografia de capa fina
Ejemplo 1
Acido (S)-2-((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-((S)-5-terc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoico
a) (S)-2-paImitamidopentanodioato de 1-ferc-butilo 5-bencilo
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En un matraz de 3 bocas de 200 ml, una mezcla de clorhidrato de (S)-2-amino-pentanodioato de 1-ferc-butilo 5- bencilo (5,00 g, 14,9 mmol), trietilamina (3,12 g, 30,7 mmol) y tetrahidrofurano (100 ml) se agito a 0 0C-5 0C durante 15 min. A la suspension se le anadio cloruro de palmitoilo (4,35 g, 15,5 mmol) mediante una jeringa durante 10 min. La mezcla de reaccion se agito durante 30 min adicionales a 0 0C-5 0C. La TLC (EE/heptano 1:1, Rf del material de partida = 0,1, Rf del producto = 0,6, detectado con ayuda del reactivo de Komarowsky a 254 nm (vease P. Stevens, J. Chromafog. 1964, 14, 269)) confirmo que la conversion se habia completado. A la mezcla de reaccion se le anadio agua (60 ml) y ferc-butil metil eter (70 ml) y la mezcla se agito a t.a. durante 5 min. La fase organica se separo, se lavo con salmuera (120 ml), se seco sobre sulfato sodico y se evaporo a sequedad para proporcionar (S)- 2-paImitamidopentanodioato de 1-ferc-butilo 5-bencilo (8,21 g, > 99 %) como un solido blanco con un 98,9 % de pureza quimica (procedimiento de LC, vease mas adelante).
Mp: 47 0C. EI-MS: m/z = 531,39 (M+H+).
Procedimiento de LC: Columna X-Bridge fenilo n.° 823, 50 x 4,6 mm, DI 2,5 pm; fase movil, A: agua/MeCN (95:5), B: MeCN, C: agua/glicina (pH 9); caudal: 3 ml/min; gradiente de 50/4/55 (a/b/C) a 7/88/5 (A/B/C) en 2 min, gradiente isocratico 7/88/5 (A/B/C) durante 0,8 min. Tiempos de retencion: 0,54 min ((S)- y (R)-2-amino-pentanodioato de 1- terc-butilo 5-bencilo), 2,17 min ((S)- y (R)-2-paImitamidopentanodioato de 1 -terc-butilo 5-bencilo).
b) Acido (S)-5-terc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanoico
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En un matraz de 3 bocas de 250 ml, una mezcla de (S)-2-paImitamidopentanodioato de 1-terc-butilo 5-bencilo (13,2 g, 24,8 mmol), paladio al 10 % sobre carbon vegetal (1,31 g, 1,20 mmol) y THF (150 ml) se agito bajo atmosfera de hidrogeno a temperatura ambiente. Tras 23 h, la TLC (EE/heptano 1:1, Rf del material de partida = 0,5, Rf del producto = 0,2, detectado con ayuda del reactivo de Komarowsky (vease P. Stevens, J. Chromatog. 1964, 14, 269)) confirmo que la conversion se habia completado. La suspension negra se paso a traves de un filtro de fibra de vidrio y el filtrado incoloro resultante se evaporo a sequedad para proporcionar el producto en bruto (11,3 g), que luego se purifico por cristalizacion en heptano para producir acido (S)-5-terc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanoico (8,78 g, 76 % de rendimiento) en forma de un solido blanco con un 97,7 % de pureza quimica (procedimiento de LC, vease mas adelante).
Mp: 63 0C. EI-MS: m/z = 440,33 (M-H).
Procedimiento de LC: Columna X-Bridge fenilo n.° 823, 50 x 4,6 mm, DI 2,5 pm; fase movil, A: agua/MeCN (95:5), B: MeCN, C: agua/glicina (pH 9); caudal: 3 ml/min; gradiente de 50/4/55 (a/b/C) a 7/88/5 (A/B/C) en 2 min, gradiente isocratico 7/88/5 (A/B/C) durante 0,8 min. Tiempos de retencion: 0,77 min (acido (S)-y (R)-5-terc-butoxi-5-oxo-4- palmitamidopentanoico), 2,17 min ((S)- y (R)-2-paImitamidopentanodioato de 1-terc-butilo 5-bencilo).
c) (S)-2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-((S)-5-terc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoato de alilo
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En un matraz de 3 bocas de 500 ml, una mezcla de acido (S)-5-terc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanoico (8,77 g, 19,4 mmol), 1,1 '-carbonildiimidazol (3,30 g, 20,4 mmol) y DCM (125 ml) se agito a temperatura ambiente durante 90 min. A la suspension blanca resultante se le anadio una solucion de (S)-6-amino-2-((9H-fluoren-9- il)metoxi)carbonilamino)-6-aminohexanoato de alilo (8,68 g, 19,5 mmol) y trietilamina (1,96 g, 19,4 mmol) en DCM (50 ml) en 15 min. La mezcla de reaccion se agito durante otros 90 min a t.a. para completar la conversion (determinada mediante TLC (EE/heptano 1:1, Rf del material de partida = 0, Rf del producto = 0,5, detectado con ayuda del reactivo de Komarowsky (vease P. Stevens, J. Chromatog. 1964, 14, 269)). A continuacion, se anadio DCM (50 ml) y agua (40 ml) a la mezcla y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con DCM (20 ml) y la fase organica combinada se seco sobre sulfato sodico. Despues de la evaporacion del disolvente, el producto en bruto residual (16,0 g) se purifico por cristalizacion en eter dietilico para proporcionar
(S)-2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-((S)-5-terc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoato de
alilo (15,2 g, 91 %) como un solido blanco con un 96,5 % de pureza quimica (procedimiento de LC, vease mas adelante) y > 99,9 % de pureza enantio- y diastereomerica (procedimiento de LC quiral, vease mas adelante).
Mp: 118 0C. EI-MS: m/z = 832,55 (M+H+).
Procedimiento de LC: Columna X-Bridge fenilo, 50 x 4,6 mm, DI 2,5 pm; fase movil, A: agua/MeCN (95:5), B: MeCN, C: acido formico al 0,1 % en agua; caudal: 2 ml/min; gradiente de 65/25/10 (A/B/C) a 10/80/10 (a/b/C) en 10 min, gradiente isocratico 10/80/10 (A/B/C) durante 2 min. Tiempos de retencion: 9,59 min ((S)-2-(((9H-fluoren-9- il)metoxi)carbonilamino)-6-((S)-5-terc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoato de alilo).
Procedimiento de LC quiral: Columnas Chiracel OD-RH n.° 745 y n.° 702, 150 x 4,6 mm, DI 5 pm; fase movil, A: MeCN, B: agua/HCIO4 (pH 2); caudal: 1 ml/min, gradiente isocratico 68/32 (a/B) durante 32 min, gradiente de 68/32
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(A/B) a 75/25 (A/B) en 0,5 min, gradiente isocratico 75/25 (A/B) durante 29,5 min. Tiempos de retencion: 45,39 min ((R)-2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-((R)-5-ferc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoato de
alilo), 47,75 min ((R)-2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-((S)-5-ferc-butoxi-5-oxo-4-
palmitamidopentanamido)hexanoato de alilo), 51,98 min ((S)-2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-((R)-5-ferc- butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoato de alilo), 55,66 min ((S)-2-(((9H-fluoren-9-
il)metoxi)carbonilamino)-6-((S)-5-ferc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoato de alilo).
Ejemplo 2
(R)-2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-((S)-5-ferc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoato de
alilo
imagen12
En un matraz de 3 bocas de 25 ml, una mezcla de acido (S)-5-ferc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanoico (500 mg, 1,12 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (175 mg, 1,14 mmol), 1,1 '-carbonildiimidazol (200 mg, 1,23 mmol) y DCM (10 ml) se agito a temperatura ambiente durante 90 min. A la suspension blanca resultante se le anadio una solucion de (R)- 6-amino-2-((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-aminohexanoato de alilo (507 mg, 1,12 mmol) y trietilamina (113 mg, 1,12 mmol) en DCM (5 ml) en 5 min. La mezcla de reaccion se agito durante otros 60 min a temperatura ambiente para completar la conversion (determinada mediante TLC (DCM/MeOH 95:5, Rf del material de partida = 0, Rf del producto = 0,2, detectado con UV a 254 nm). A continuacion, se le anadio agua (10 ml) a la mezcla y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con DCM (30 ml) y la fase organica combinada se seco sobre sulfato sodico.
Despues de la evaporacion del disolvente, el producto en bruto residual (983 mg) se purifico por cristalizacion en eter dietilico para proporcionar (R)-2-(((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonilamino)-6-(S)-5-ferc-butoxi-5-oxo-4-
paImitamidopentanamido)hexanoato de alilo (686 mg, 70 %) en forma de un solido blanco con un 94,2 % de pureza quimica (procedimiento de LC, vease mas adelante) y > 99,9 % de pureza enantio- y diastereomerica (procedimiento de LC quiral, vease el ejemplo 1c).
Mp: 1140C. EI-MS: m/z = 832,54 (M+H+).
Procedimiento de LC: Columna X-Bridge fenilo, 50 x 4,6 mm, DI 2,5 pm; fase movil, A: agua/MeCN (95:5), B: MeCN, C: acido formico al 0,1 % en agua; caudal: 2 ml/min; gradiente de 65/25/10 (A/B/C) a 10/80/10 (a/b/C) en 10 min, gradiente isocratico 10/80/10 (A/B/C) durante 2 min. Tiempos de retencion: 9,55 min ((R)-2-(((9H-fluoren-9- il)metoxi)carbonilamino)-6-((S)-5-terc-butoxi-5-oxo-4-palmitamidopentanamido)hexanoato de alilo).

Claims (7)

  1. 5
    10
    15
    20
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    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de formula
    imagen1
    R1 es t-butilo;
    R2 es alilo;
    R3 es 9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilo y R4 es alquilo C12-20,
    y sus enantiomeros, diastereomeros y sales.
  2. 2. Compuestos de la reivindicacion 1, en los que R4 es alquilo C14-16.
  3. 3. Compuestos de las reivindicaciones 1 o 2 de formula
    imagen2
    en la que:
    R1, R2, R3 y R4 son como anteriormente y sus enantiomeros, diastereomeros y sales.
  4. 4. Compuestos de las reivindicaciones 1 a 3 de formula
    imagen3
    en la que:
    R1, R2, R3 y R4 son como anteriormente y sus enantiomeros, diastereomeros y sales.
  5. 5. Compuestos de las reivindicaciones 3 o 4, en los que
    R1 es t-butilo y R2 es alilo, R3 es 9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilo y R4 es alquilo C15.
  6. 6. Compuestos de la reivindicacion 5, en los que
    R1 es t-butilo y R2 es alilo, R3 es 9H-fluoren-9-ilmetoxicarbonilo y R4 es pentadecilo.
    5 7. Uso de los compuestos de formula I de acuerdo con la reivindicacion 1 en la sintesis de peptidos en fase solida de
    peptidos que comprenden una unidad estructural de cadena lateral Glu-alquilo graso unido a una parte Lys de la cadena peptidica.
  7. 8. Uso de la reivindicacion 7, en el que la sintesis de peptidos en fase solida es una sintesis de peptidos en fase 10 solida FMOC.
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