KR102593509B1 - 질소 머스타드 유도체의 제조 방법 - Google Patents

질소 머스타드 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화합물 (II)를 환원제의 존재하에서 클로로아세트산과 반응시키는 단계를 포함하는, 화합물 (III) 또는 이의 탈보호된 생성물의 제조 방법을 제공한다:

,
상기 식에서, PG는 보호기이고, R은 적절히 보호된 형태의 OH 또는
이다.
본 발명은 본 발명의 제조 방법에서 형성되는 중간체 화합물, 및 중간체 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다.

Description

질소 머스타드 유도체의 제조 방법
본 발명은 멜플루펜 (melflufen) 또는 이의 염, 및 멜팔란 (melphalan) 또는 이의 염의 개선된 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 본 발명의 제조 방법에서 형성되는 신규 중간체 화합물을 추가로 제공한다.
알킬화제, 예컨대, 질소 머스터드로부터 유래된 약물, 즉, 비스(2-클로로에틸)아민 유도체는 다양한 암 치료의 화학 요법 약물로 사용된다. 멜팔란 또는 p-비스-(2-클로로에틸)-아미노-L-페닐알라닌 (화합물 (Id), CAS No. 148-82-3)은 질소 머스타드와 아미노산 페닐알라닌의 컨주게이트인 알킬화제이다 (US 3,032,584). 멜팔란은 전이성 흑색종 치료에 임상적으로 사용되나, 제한된 효능과 용량-제한적인 독성을 갖고, 내성이 발생될 수 있다:
Figure 112017121792600-pct00001
.m0
멜팔란 플루펜아미드 에틸 에스테르 (L-멜팔라닐-L-p-플루오로페닐알라닌 에틸 에스테르, 멜플루펜, 화합물 (Ib))는 아미노산 페닐알라닌에 컨주게이션되어 디펩티드를 생성하는 멜팔란 유도체이다 (WO 01/96367):
.
멜플루펜의 모노하이드로클로라이드 염 (L-멜팔라닐-L-p-플루오로페닐알라닌 에틸 에스테르 모노하이드로클로라이드; (Ib)의 하이드로클로라이드 염; CAS No. 380449-54-7)이 멜플루펜 하이드로클로라이드로 지칭된다:
.
골수종을 비롯한 인간 암의 약 20가지 상이한 진단을 보이는 인간 종양 세포의 배양물을 연구한 경우, 멜플루펜이 멜팔란과 비교하여 50- 내지 100-배 높은 효능을 나타냈다 (http://www.oncopeptides.se/products/melflufen/accessed 26 March 2015). (2014) 제5차 ASH 연례 회의 및 박람회에서 문헌[Arghya, et al, abstract 2086 "A Novel Alkylating Agent Melphalan Flufenamide Ethyl Ester Induces an Irreversible DNA Damage in Multiple Myeloma Cells" 참조]에 기재된 데이터는, 멜플루펜은 빠르고 확고하며 불가역적인 DNA 손상을 유발하며, 이것이 다발성 골수종 세포에서 멜팔란-내성을 극복하는 능력을 설명할 수 있음을 제시한다. 멜플루펜은 현재 다발성 골수종의 제I/IIa상 임상 시험 중이다.
하이드로클로라이드 염 형태의 멜플루펜을 제조하기 위한 방법이 WO 01/96367에 기재되며, 하기 반응식 1에 예시된다. 이 경우, N-tert-부톡시카르보닐-L-멜팔란은 p-플루오로페닐알라닌 에틸 에스테르와 반응하여 N-tert-부톡시카르보닐-L-멜팔라닐-L-p-플루오로페닐알라닌 에틸 에스테르를 형성한다. 구배 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 후, 이러한 단계의 수율은 43%이다.
반응식 1. (하이드로클로라이드 염 형태의) 멜플루펜에 대한 현행 경로
반응식 1에 도시된 바와 같이, (하이드로클로라이드 염 형태의) 멜플루펜의 공지된 제조 방법은 출발 물질로서 세포독성제 멜팔란을 사용하며, 다단계 순서로 멜플루펜이 합성된다. 멜팔란은 매우 독성이고, 따라서, 출발 물질 및 모든 중간체, 및 또한 생성된 폐수 (waste stream)도 극도로 독성이다. 이는 대규모 생산에 사용할시 안정성, 환경적 영향 및 비용 측면에서 주요 난점이다. 따라서, 특히 멜플루펜을 대규모로 생산하기 위한 개선된 더 안전한 방법이 매우 요구된다. 또한, 시판되는 멜팔란의 순도는 열악한 안정성으로 인해 부적절하며, 각 제조 단계에서의 수율은 저조하고, 공지된 방법으로 제조된 최종 생성물의 순도는 높지 않다.
멜팔란의 제조 방법이 WO 2014/141294에 기재된다. WO 2014/141294에서, 비스(2-클로로에틸)기를 분자에 도입하는 단계는 에틸렌 옥사이드 가스와 반응함으로써 1급 페닐 아민을 3급 페닐 아민 디올로 전환하는 것을 포함한다. 이의 수율은 52.6%이다. 이어서, 아민 디올은 염화 포스포릴과 반응함으로써 비스(2-클로로에틸)페닐아민으로 전환된다. 에틸렌 옥사이드 또는 클로로에탄올을 사용하여, 방향족 아민을 상응하는 비스-(2-하이드록시에틸)아민으로 전환시키고, 이어서 중간체를 염소화하는 것 (chlorination)은 방향족 비스-(2-클로로에틸)아민을 생성하기 위한 일반적인 기술이다. 클로로아렌에서 출발하여 디에탄올아민과 SNAr-반응시키는 것 또한 공지된 기술이다. 본 발명자들은 하기 반응식 2에 도시된 바와 같이 이러한 방법을 적용하여 (염 형태의) 멜플루펜을 제조하였다.
반응식 2. 멜플루펜에 대한 대안적 경로
본 발명자들은 THF 중 에틸렌 옥사이드를 사용하면 (반응식 2의 경로 (a)), 55 oC에서 알킬화가 발생하지 않고; 온도를 60 oC로 증가시키면 형성된 중간체가 탈알킬화 (dialkylated)되나, 반응은 매우 느렸다는 사실을 발견했다. 수율 및 반응 속도를 증가시키기 위하여, 반응은 높은 온도를 필요로 하지만, 이 경우 압력이 증가되어 압력 반응기 내에서 반응이 수행되어야 할 것이다. 이러한 조건은 부수 생산물이 형성되기 쉽다. 에틸렌 옥사이드 및 아세트산의 50:50 혼합물을 사용하는 것 (반응식 2의 경로 (b))을 제외한 이와 유사한 반응 조건은 보다 빨리 반응하는 것이 가능했으나, 부수 생성물이 형성되었다. 탄산칼륨 및 클로로에탄올을 사용하는 것 또한 부수 생성물이 형성되었고, 이는 아마도 클로로에탄올이 에틸 에스테르와의 부분적 에스테르 교환반응 (trans-esterification)을 거친 것 때문일 가능성이 있다.
또한, 본 발명자들은 탈-알킬화된 화합물의 염소화를 시도하였다. 디클로로메탄 중 염화티오닐을 사용하여 반응식 2의 비스-(2-하이드록시에틸) 화합물 (4)를 염소화하는 것은 상당량의 탈-보호된 부수 생성물을 형성하였다. POCl3을 사용하여 반응식 2의 비스-(2-하이드록시에틸) 화합물 (4)를 염소화하는 것은 높은 온도와 긴 반응 시간을 필요로 하였다. 또한, 염화티오닐 및 POCl3은 안정성 문제로 인해 대규모 생산에 어려움을 겪고 있다. 본 발명자들은 또한 염화메탄설포닐 및 트리에틸아민을 처리함으로써 반응식 2의 비스-(2-하이드록시에틸) 화합물 (4)를 상응하는 디메실레이트로 전환시켰다. 이어서, 디메실레이트를 120 ℃에서 DMF 중 염화나트륨으로 처리하였다. 그러나, 이러한 반응의 조 생성물은 상당한 부수 생산물을 함유했으며, 이로 인해 경제적인 규모로 사용하기에는 부적절하다.
요약하면, 이들 경로 중 어느 것도 높은 순도의 멜플루펜을 대규모로 생산하기에 적합하지 않음이 밝혀졌다. 저조한 수율과 비효율성으로 인해 이들은 멜플루펜 합성에 적합하지 않다. 또한, 반응식 2에 도시된 경로는 N, N-비스-클로로에틸 아민을 형성하기 위하여 다단계를 필요로하며 독성 시약을 사용한다.
본 발명자들은 우수한 수율과 매우 높은 수준의 순도를 갖는 화합물을 제공하는, 멜플루펜 (특히, 하이드로클로라이드 염 형태의 멜플루펜)의 개선된 제조 방법을 개발하였다.
본 발명은 화합물 (III) 또는 이의 탈보호된 생성물의 제조 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
화합물 (II)를 환원제의 존재하에서 클로로아세트산과 반응시키는 단계:
,
상기 식에서, PG는 보호기이고, R은 적절히 보호된 형태의 OH 또는
이다.
놀랍게도 본 발명자들에 의해, 높은 수율과 높은 순도를 갖는 방향족 아민 화합물 (II)의 질소 머스타드로의 전환이 단일 단계로 달성될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
또한, 본 발명은 화합물 (I) 또는 이의 염의 제조 방법을 제공하며:
상기 방법은 상기 기재된 화합물 (III)의 제조를 수행하는 단계, 및 추가로 화합물 (III)를 탈보호시켜 화합물 (I) 또는 이의 염을 생성하는 단계를 포함하고,
여기서, R은 임의로 적절히 보호된 형태의 OH 또는 이다.
본 발명은 추가로 화합물 (VIb)의 제조 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
Figure 112017121792600-pct00011
화합물 (IV)를 화합물 (V)와 반응시키는 단계:
상기 식에서, PG는 보호기이다.
본 발명은 추가로 화합물 (II)의 제조 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
Figure 112017121792600-pct00014
화합물 (VI)를 환원제와 반응시키는 단계:
Figure 112017121792600-pct00015
상기 식에서, PG는 보호기이고, R은 임의로 적절히 보호된 형태의 OH 또는
이다.
본 발명은 추가로 하기 구조식을 갖는 화합물을 제공한다:
상기 식에서, Y는 NH-2 또는 N-O-2이고, PG는 보호기이다.
본 발명은 멜플루펜 또는 이의 염, 또는 멜팔란 또는 이의 염을 합성하기 위한 개선된 방법을 제공하며, 상기 방법은 클로로아세트산 및 환원제를 사용하여 단일 단계로 방향족 1급 아민 (화합물 (II))을 방향족 N, N-비스-클로로에틸 아민으로 전환시키는 단계를 포함한다. 이러한 방법은 매우 양호하게 진행되며, 높은 순도와 함께 생성물의 우수한 수율을 산출한다. 상기 방법은, 비스-하이드록시알킬화 및 염소화의 2 단계가 하나의 용기 내에서 1개 작업으로 대체되기 때문에 특히 효과적이다.
의심의 여지를 없애기 위하여, 달리 명시되지 않는 한, "멜플루펜"이 본원에 지칭되는 경우, 이는 멜플루펜 또는 이의 염 (예: 멜플루펜 하이드로클로라이드)을 지칭할 수 있다.
의심의 여지를 없애기 위하여, 본 발명의 방법 또는 본원에 기재된 화합물의 임의의 1가지 특징에 관한 일 실시형태 또는 바람직한 양태는 본 발명의 방법 또는 본원에 기재된 화합물의 또 다른 특징에 관한 임의의 실시형태 또는 바람직한 양태와 조합되어 추가의 실시형태를 만들어 낼 수 있다.
멜팔란은 'L' 입체화학을 가지며; 멜플루펜은 'LL' 입체화학을 가지고, 이는 본 발명에 도시된 구조의 'L' 및 'LL' 입체화학이다. 종래 발명의 방법 및 본원에 기재된 화합물은 'D', 또는 'DL', 'LD' 및 'DD' 이성질체 또는 이성질체의 혼합물 (라세미 혼합물 포함)에 동일하게 적용될 수 있다.
본 발명은 화합물 (III) 또는 이의 탈보호된 생성물의 제조 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
(c) 화합물 (II)를 환원제의 존재하에서 클로로아세트산과 반응시키는 단계:
상기 식에서, PG는 보호기이고; R은 적절히 보호된 형태의 OH 또는
이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, R은 이다.
따라서, 본 발명은 화합물 (IIIb) 또는 이의 탈보호된 생성물의 제조 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
(c) 화합물 (IIb)를 환원제의 존재하에서 클로로아세트산과 반응시키는 단계:
상기 식에서, PG는 보호기이다.
PG는 1급 아민을 보호하기 위한 적절한 보호기이다. 이러한 보호기는, 예를 들어, 문헌[Wuts, P.G. M., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition (2014) John Wiley & Sons, Inc 참조]에서와 같이 당업자에게 잘 공지되어 있다. 보호기를 선택하는 것은 통상적이며 숙련가의 업무 범주 내에 있다. 예를 들어, PG는 메틸 옥시카르보닐, 에틸 옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸 옥시카르보닐 (Fmoc), t-부틸 옥시카르보닐 (Boc), 벤질 옥시카르보닐 (Cbz), p-메톡시벤질 옥시카르보닐 (Moz), 1-아다만틸 옥시카르보닐 (Adoc), p-브로모벤질 옥시카르보닐, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 페닐아세틸, 벤즈아세틸, p-톨루엔설포닐 (tosyl, Ts), 2-니트로벤젠설포닐 (Nps), t-부틸설포닐 (Bus), 2- 또는 4-니트로벤젠설포닐 (Nosyl), 2,4-디니트로벤젠설포닐 (2,4-dinitronenzesulfonyl: DNs), 및 2-나프탈렌설포닐로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다.
예를 들어, 화학식 (IIIb)의 화합물은 다음일 수 있다: 메틸 옥시카르보닐-L-멜팔란, 에틸 옥시카르보닐-L-멜팔란, 9-플루오레닐메틸 옥시카르보닐-L-멜팔란, t-부틸 옥시카르보닐-L-멜팔란, 벤질 옥시카르보닐-L-멜팔란, p-메톡시벤질 옥시카르보닐-L-멜팔란, 1-아다만틸 옥시카르보닐-L-멜팔란, p-브로모벤질 옥시카르보닐-L-멜팔란, 트리플루오로아세틸-L-멜팔란, 클로로아세틸-L-멜팔란, 페닐아세틸-L-멜팔란, 벤즈아세틸-L-멜팔란, p-톨루엔설포닐-L-멜팔란, 2-니트로벤젠설포닐-L-멜팔란, t-부틸설포닐-L-멜팔란, 2- 또는 4-니트로벤젠설포닐-L-멜팔란, 2,4-디니트로벤젠설포닐-L-멜팔란, 2-나프탈렌설포닐-L-멜팔란; 메틸옥시카르보닐-L-멜팔라닐-L-p-플루오로페닐알라닌 에틸 에스테르, 에틸 옥시카르보닐-L-멜팔라닐-L-p-플루오로페닐알라닌 에틸 에스테르, 9-플루오레닐메틸 옥시카르보닐-L-멜팔라닐-L-p-플루오로페닐알라닌 에틸 에스테르, t -부틸 옥시카르보닐-L-멜팔라닐-L-p-플루오로페닐알라닌 에틸 에스테르, 벤질 옥시카르보닐-L-멜팔라닐-L-p-플루오로페닐알라닌 에틸 에스테르, p-메톡시벤질 옥시카르보닐-L-멜팔라닐-L-p-플루오로페닐알라닌 에틸 에스테르, 1-아다만틸 옥시카르보닐-L-멜팔라닐-L-p-플루오로페닐알라닌 에틸 에스테르, p-브로모벤질 옥시카르보닐-L-멜팔라닐-L-p-플루오로페닐알라닌 에틸 에스테르, 트리플루오로아세틸-L-멜팔라닐-L-p-플루오로페닐알라닌 에틸 에스테르, 클로로아세틸-L-멜팔라닐-L-p-플루오로페닐알라닌 에틸 에스테르, 페닐아세틸-L-멜팔라닐-L-p-플루오로페닐알라닌 에틸 에스테르, 벤즈아세틸-L-멜팔라닐-L-p-플루오로페닐알라닌 에틸 에스테르, p-톨루엔설포닐-L-멜팔라닐-L-p-플루오로페닐알라닌 에틸 에스테르, 2-니트로벤젠설포닐-L-멜팔라닐-L-p-플루오로페닐알라닌 에틸 에스테르, t-부틸설포닐-L-멜팔라닐-L-p-플루오로페닐알라닌 에틸 에스테르, 2- 또는 4-니트로벤젠설포닐-L-멜팔라닐-L-p-플루오로페닐알라닌 에틸 에스테르, 2,4-디니트로벤젠설포닐-L-멜팔라닐-L-p-플루오로페닐알라닌 에틸 에스테르, 또는 2-나프탈렌설포닐-L-멜팔라닐-L-p-플루오로페닐알라닌 에틸 에스테르.
예를 들어, 화학식 (II)의 화합물은 다음일 수 있다: 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-아미노페닐)-2-(메틸옥시카르보닐아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-아미노페닐)-2-(에틸옥시카르보닐아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-아미노페닐)-2-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-아미노페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-아미노페닐)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-아미노페닐)-2-(p-메톡시벤질옥시카르보닐아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-아미노페닐)-2-(1-아다만틸옥시카르보닐아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-아미노페닐)-2-(p-브로모벤질옥시카르보닐아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-아미노페닐)-2-(트리플루오로아세틸아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-아미노페닐)-2-(클로로아세틸아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-아미노페닐)-2-(페닐아세틸아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-아미노페닐)-2-(벤즈아세틸아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-아미노페닐)-2-(p-톨루엔설포닐아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-아미노페닐)-2-(2-니트로벤젠설포닐아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-아미노페닐)-2-(t-부틸설포닐아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-아미노페닐)-2-(4-니트로벤젠설포닐아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-아미노페닐)-2-(2-니트로벤젠설포닐아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-아미노페닐)-2-(2,4-디니트로벤젠설포닐아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, 또는 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-아미노페닐)-2-(2-나프탈렌설포닐 아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트.
바람직하게는, PG는 Fmoc, Boc, Cbz, Moz, Adoc, 브로모벤질 카르바메이트, 및 트리플루오로아세트아미드로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 보다 바람직하게는 PG는 Boc이다.
따라서, 본 발명은 화합물 (IIIa) 또는 이의 탈보호된 생성물의 제조 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
(c) 화합물 (IIa)를 환원제의 존재하에서 클로로아세트산과 반응시키는 단계:
상기 식에서, R은 적절히 보호된 형태의 OH 또는이다.
R이 적절히 보호된 형태의 OH인 실시형태에서, OH기 (및 임의로 인접한 카르보닐기)는 카르복실산의 보호에 적합한 임의의 기로 보호될 수 있다. 이러한 보호기는, 예를 들어, 문헌[Wuts, P.G. M., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition (2014) John Wiley & Sons, Inc 참조]에서와 같이 당업자에게 잘 공지되어 있다. 카르복실산에 대한 보호기를 선택하는 것은 통상적이며 숙련가의 업무 범주 내에 있다. 예를 들어, 보호기는 메틸 에스테르, 메톡시메틸 에스테르, 9-플루오레닐메틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 벤질 에스테르, 디페닐메틸 에스테르, 트리페닐메틸 에스테르, 2,6-디메틸페닐 에스테르, 트리메틸실릴 에스테르, 트리메틸실릴 에스테르, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 에스테르, 2-(트리메틸실릴)에틸 에스테르, S-t-부틸 에스테르, 및 2-알킬-1,3-옥사졸린으로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다.
특히 바람직한 실시형태에서, PG는 Boc이고, R은 이다.
따라서, 본 발명은 화합물 (IIIc) 또는 이의 탈보호된 생성물의 제조 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
Figure 112017121792600-pct00028
(c) 화합물 (IIc)를 환원제의 존재하에서 클로로아세트산과 반응시키는 단계:
Figure 112017121792600-pct00029
.
본 발명의 단계 (c)에 사용하기 위한 환원제는, 예를 들어, 환원적 아민화 또는 환원적 알킬화 반응에 사용하기에 적합한 환원제일 수 있다. 바람직하게는 환원제는 수소화물 공여체 (hydride donor), 예컨대, 보란, 보란-루이스 염기 착물, 붕소수소화물, 금속 수소화물 (metal hydride), 및 금속 촉매의 존재하 H2로 이루어진 그룹 중에서 선택된 환원제이다. 본 발명의 특정 실시형태에서, 환원제는 B2H6, B10H14, BH3SMe2 (보란 디메틸설파이드, BMS), BH3THF, NaBH4, LiBH4 , NaBH3CN, 수소화알루미늄 (알란), 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 및 금속 촉매의 존재하 H2 (예를 들어, 임의로 탄소와 같은 지지체 상의 팔라듐, 백금, 니켈, 루테늄, 로듐 및 이의 화합물 (예컨대, 이의 산화물))로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 상기 환원제가 H2인 경우, 바람직하게는 촉매는 팔라듐 (H2/Pd)이다. 보다 바람직하게는, 환원제는 보란 및 보란-루이스 염기 착물, 예컨대, B2H6, B10H14, BH3SMe2, BMS 또는 BH3THF으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 보다 바람직하게는, 환원제는 BMS 및 BH3THF로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 보다 더욱 바람직하게는, 환원제는 BMS이다.
반응은 바람직하게는 용매의 존재하에서 수행된다. 적절한 용매를 선택하는 것은 통상적이며 숙련가의 업무 범주 내에 있다. 바람직하게는, 용매는 극성, 비양성자성 용매이다. 예를 들어, 용매는 테트라하이드로푸란　(THF), 2-메틸테트라하이드로푸란 (2-MeTHF), 메틸 사이클로펜틸 에테르 및 이의 디부틸 에테르 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 용매일 수 있다. 보다 바람직하게는, 용매는 THF 및 2-MeTHF로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 일 바람직한 실시형태에서, 용매는 THF이다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 용매는 2-MeTHF이다.
바람직하게는 반응 온도는 1 내지 80 oC의 범위이다. 특정 바람직한 실시형태에서, 반응 온도는 1 내지 50, 바람직하게는 4 내지 45, 보다 바람직하게는 5 내지 40 oC, 예컨대, 5 내지 30 oC의 범위이다. 일 바람직한 실시형태에서, 반응은 5 내지 20 oC의 범위에서 수행되며, 예를 들어, 5 내지 7 oC에서 반응을 시작하여, 이어서 반응 동안에 온도를 20 내지 30 oC, 예컨대, 약 20 oC로 증가시킬 수 있다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, 반응은 1 내지 50 oC (보다 바람직하게는 4 내지 45oC)의 범위에서 수행되며, 예를 들어, 반응은 약 1 내지 10 oC (예컨대, 3 내지 7oC, 바람직하게는 4 내지 6oC)에서 시작하여 수행되어, 이어서, 반응 동안에 온도를 약 20 내지 30 oC, 예컨대, 약 20 내지 25 oC로 증가시킬 수 있다. 보다 바람직하게는, 반응은 약 1 내지 10 oC (예를 들어, 3 내지 7 oC, 바람직하게는 4 내지 6 oC)에서 시작하여 수행되어, 이어서, 반응 동안에 온도를 약 5 내지 15 oC, 예를 들어, 5 내지 13 oC, 이어서, 약 20 내지 30 oC, 예컨대, 약 20 내지 25 oC로 증가시킬 수 있다.
일 실시형태에서, 반응 온도는 초기에 약 40 내지 50 oC로 증가된다. 예를 들어, 반응 온도는 45 oC로 증가되고, 이어서 약 1 내지 10 oC (예를 들어, 3 내지 7 oC, 예컨대, 3, 4, 5, 6 또는 7 oC, 바람직하게는 약 4 내지 6 oC)로 냉각되고, 이어서 반응 동안에 온도는 약 20 내지 30 oC, 예컨대, 약 20 내지 25 oC로 증가된다. 보다 바람직하게는, 반응 온도는 45 oC로 증가되고, 이어서 약 1 내지 10 oC (예를 들어, 3 내지 7oC, 예컨대, 3, 4, 5, 6 또는 7 oC, 바람직하게는 약 4 내지 6 oC)로 냉각되고, 이어서, 반응 동안에 온도는 약 5 내지 15 oC, 예를 들어, 5 내지 13 oC, 이어서 약 20 내지 30 oC, 예컨대, 약 20 내지 25 oC로 증가된다.
바람직하게는 화합물 (II):클로로아세트산의 몰비는 1:2 이하, 바람직하게는 1:5 이하, 보다 바람직하게는 1:10 이하, 가장 바람직하게는 1:20 이하이다. 특정 바람직한 실시형태에서, 화합물 (II): 클로로아세트산의 몰비는 1:2 내지 1:00; 바람직하게는 1:5 내지 1:40; 보다 바람직하게는 1:10 내지 1:35; 더욱 보다 바람직하게는 1:15 내지 1:30; 및 가장 바람직하게는 1:20 내지 1:28, 예컨대, 1:20, 1:21, 1:22, 1:23, 1:24, 1:25, 1:26, 1:27 또는 1:28, 바람직하게는 1:26이다.
바람직하게는 화합물 (II):환원제의 몰비는 1:1 이하, 바람직하게는 1:3 이하, 및 보다 바람직하게는 1:7 이하이다. 특정 바람직한 실시형태에서, 화합물 (II):환원제의 몰비는 1:1 내지 1:50; 바람직하게는 1:3 내지 1:30; 보다 바람직하게는 1:5 내지 1:20; 더욱 보다 바람직하게는 1:8 내지 1:18; 및 가장 바람직하게는 1:10 내지 1:15, 예를 들어, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14 또는 1:25, 바람직하게는 1:13이다.
본 발명자들은 더욱 놀랍게도 상기 기재된 바와 같은 화합물 (III)를 수득하기 위한 화합물 (II)의 반응이 완충제, 예컨대, 클로로아세트산과 더불어 완충제로서 작용하는 클로로아세테이트 염으로 제공된 완충제의 존재하에 수행되는 경우, 더욱 개선된다는 것을 발견했다. 본 발명자들은 클로로아세트산을 단독으로 사용하는 방법에 비해, 완충제로서 클로로아세테이트 염을 사용하는 경우 높은 순도와 더욱 높은 수율로 수득된 화합물 (III)을 산출한다는 것을 발견하였다. 클로로아세테이트 염의 존재하에 반응이 수행되는 경우 부산물, 특히, PG기의 탈보호로부터 생성되는 부산물이 더 적은 것으로 관측된다. 예를 들어, 화합물 (II)이 화합물 (IIc)인 경우, Boc-기의 손실로부터 생성되는 부산물이 더 적은 것으로 관측된다.
특정 바람직한 실시형태에서, 반응은 완충제의 존재하에서 수행된다. 완충제는 또 다른 산 또는 염기가 첨가된 후 선택된 값 부근의 용액의 pH를 갖는 용액을 유지시키는 작용을 할 수 있다. 전형적으로 본 발명의 환원에 사용되는 비-수성 용매에서, 용액으로부터 산 (예: 양성자)을 제거할 수 있는 임의의 화합물이 완충제인 것으로 간주될 수 있다. 예를 들어, 완충제는, 약산 또는 염기의 염, 예컨대, 인산 및 인산염, 예컨대, 인산 나트륨 및/또는 인산 수소 나트륨 및/또는 인산 이수소 나트륨과 함께, 약산 또는 염기일 수 있다. 클로로아세트산이 반응물 중에 존재하기 때문에, 완충제는 클로로아세트산의 염일 수 있다.
일부 특히 바람직한 실시형태에서, 완충제는 클로로아세테이트 염이다. 클로로아세테이트 염은 나트륨 클로로아세테이트, 칼륨 클로로아세테이트, 마그네슘 클로로아세테이트, 칼슘 클로로아세테이트 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택될 수 있다. 바람직하게는 클로로아세테이트 염은 나트륨 클로로아세테이트이고, 즉, 나르륨 클로로아세테이트 염의 존재하에서 반응이 수행된다.
바람직하게는 클로로아세테이트 염의 존재하에서 반응이 수행되는 경우, 클로로아세테이트 염 및 클로로아세트산의 양은 완충 용액이 수득되는 양이다. 완충 용액은, 소량의 산 또는 알칼리가 첨가되는 경우, pH 변화 또는 비-수성 용매에서 용액 중 산 (즉, 양성자)의 양 변화에 저항하는 용액이다.
일 실시형태에서, 클로로아세테이트 염의 존재하에서 반응이 수행되는 경우, 본 발명자들은 화합물 (II):클로로아세테이트 염의 특정 몰비를 사용함으로써 부수 생성물의 형성이 최소화된다는 사실을 발견하였다. 바람직하게는, 클로로아세테이트 염의 존재하에서 반응이 수행되는 경우, 화합물 (II):클로로아세테이트 염의 몰비는 1:3 이하; 보다 바람직하게는 1:4 이하; 및 더욱 보다 바람직하게는 1:7 이하, 예컨대, 1:9 이하, 1:12 이하, 1:15 이하이다. 특정 바람직한 실시형태에서, 화합물 (II):클로로아세테이트 염의 몰비는 1:4 내지 1:50; 바람직하게는, 1:5 내지 1:30; 보다 바람직하게는 1:7 내지 1:20; 및 더욱 보다 바림직하게는 1:8 내지 1:15, 예컨대, 1:10이다.
특정 바람직한 실시형태에서, 클로로아세트산:클로로아세테이트 염의 몰비는 적어도 1:1, 바람직하게는 적어도 2:1이다. 특정 바람직한 실시형태에서, 클로로아세트산:클로로아세테이트 염의 몰비는 1:1 내지 10:1; 바람직하게는 1:1 내지 6:1; 보다 바람직하게는, 2:1 내지 5:1; 및 더욱 보다 바람직하게는 2:1 내지 4:1, 예컨대, 2.6:1이다.
바람직하게는 클로로아세테이트 염의 존재하에서 반응이 수행되는 경우, 화합물 (I)의 매 1 몰 당량에 대해, 적어도 2 몰 당량의 클로로아세트산, 적어도 1 몰 당량의 클로로아세테이트 염; 및 적어도 1 몰 당량의 환원제가 존재한다. 보다 바람직하게는, 화합물 (I)의 매 1 몰 당량에 대해, 적어도 8 몰 당량의 클로로아세트산, 적어도 4 몰 당량의 클로로아세테이트 염; 및 적어도 4 몰 당량의 환원제가 존재한다. 더욱 보다 바람직하게는, 화합물 (I)의 매 1 몰 당량에 대해, 적어도 14 몰 당량의 클로로아세트산; 및 적어도 7 몰 당량의 클로로아세테이트 염; 및 적어도 10 몰 당량의 환원제가 존재한다. 보다 더욱 바람직하게는, 화합물 (I)의 매 1 몰 당량에 대해, 적어도 20 몰 당량의 클로로아세트산, 적어도 7 몰 당량의 클로로아세테이트 염; 및 적어도 10 몰 당량의 환원제가 존재한다. 가장 바람직하게는, 화합물 (I)의 매 1 몰 당량에 대해, 적어도 24 몰 당량의 클로로아세트산 (예컨대, 24, 26, 28 또는 30 몰 당량), 적어도 9 몰 당량의 클로로아세테이트 염 (예컨대, 9, 10, 12 또는 15 몰 당량); 및 적어도 12 몰 당량의 환원제 (예컨대, 12, 13 또는 15 몰 당량)이 존재한다.
특정 바람직한 실시형태에서, 화합물 (I)의 매 1 몰 당량에 대해, 2 내지 60 몰 당량의 클로로아세트산, 1 내지 50 몰 당량의 클로로아세테이트 염; 및 1 내지 30 몰 당량의 환원제가 존재한다. 보다 바람직하게는 8 내지 60 몰 당량의 클로로아세트산, 4 내지 50 몰 당량의 클로로아세테이트 염; 및 4 내지 30 몰 당량의 환원제가 존재한다. 보다 더욱 바람직하게는, 화합물 (I)의 매 1 몰 당량에 대해, 14 내지 40 몰 당량의 클로로아세트산, 7 내지 25 몰 당량의 클로로아세테이트 염; 및 7 내지 20 몰 당량의 환원제가 존재하며; 가장 바람직하게는, 화합물 (I)의 매 1 몰 당량에 대해, 24 내지 30 (예: 26) 몰 당량의 클로로아세트산, 9 내지 15 (예: 10) 몰 당량의 클로로아세테이트 염; 및 12 내지 15 (예: 13) 몰 당량의 환원제가 존재한다.
바람직하게는, 반응 단계 (c)가 완료되면, 극성 양성자성 용매, 예컨대, 알콜 또는 물로 반응물을 퀀칭한다. 일 바람직한 실시형태에서, 반응물을 에탄올로 퀀칭한다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 반응물을 물로 퀀칭한다.
특정 바람직한 실시형태에서, 본 발명에 따라 형성된 화합물 (III)는 불순물을 제거하기 위하여 하나 이상의 용매 (예컨대, 에탄올, 에틸 아세테이트, 아세톤, 2-MeTHF 및 이의 혼합물 중에서 선택된 용매) 및 하나 이상의 항-용매 (anti-solvent) (예컨대, 헵탄) 중에서 재-결정화된다. 일 실시형태에서, 화합물 (III)이 화합물 (IIIc)인 경우, 본 발명자들은 승온에서 에탄올, 에틸 아세테이트, 아세톤 또는 2-MeTHF를 용해시키고, 온도를 낮추고, 예를 들어, 헵탄을 첨가함으로 순도를 증가시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 예를 들어, 50℃에서 약 7 부피의 아세톤 중에서 재결정화하고, 이어서 헵탄을 첨가하고, 냉각시킴으로 생성물의 순도를 HPLC에 의한 96.8 내지 98.6 면적%로 개선시킬 수 있다. 특정 실시형태에서, 화합물 (III) (예: 화합물 (IIIc))은 아세톤/헵탄의 혼합물 또는 2-MeTHF/헵탄의 혼합물 중에서 재결정화된다.
일 실시형태에서, 반응물을 물로 퀀칭하는 경우, 물을 첨가한 후, 화합물 (III)이 반응 용액으로부터 침전될 수 있고 (예를 들어, 약 4 내지 8 oC로 반응 용액을 냉각시킴으로써), 이어서, 승온 (예: 약 30 내지 40 oC)의 반응 용액 중에 재-용해될 수 있다. 이어서, 유기 및 수성 층이 분리될 수 있고, 유기 층을 염 용액으로 세척한다 (예를 들어, 수성 염 용액 (예: 수성 NaCl, 바람직하게는 20% 수성 NaCl)으로 세척함). 이어서, 유기 층이 농축되어 화합물 (III)을 침전시킬 수 있다. 바람직하게는, 화합물 (III)을 이어서 용매, 예컨대, 비양성자성 용매, 또는 비양성자성 용매의 혼합물, 및 보다 바람직하게는, 2-MeTHF/헵탄 혼합물로 세적할 수 있다. 일 실시형태에서, 화합물 (III)이 화합물 (IIIc)인 경우, 본 발명자들은 이러한 단리 단계가 놀랍게도 높은 순도의 화합물 (IIIc)를 산출하여 추가의 정제 단계 (예: 재-결정화)를 필요로 하지 않는다는 것을 발견하였다.
본 발명에 따른 화합물 (III) 또는 (IIIc)의 탈보호된 생성물은 화학식 (III) 또는 화학식 (IIIc)의 화합물이며, 여기서, PG 보호기는 제거되거나, 또는 R이 적절히 보호된 형태의 OH인 경우, OH 보호기는 제거된다. 바람직하게는, PG 보호기는 제거된다 (예: 화학식 (I)의 화합물). 보다 바람직하게는, PG 보호기는 제거되고, R이 적절히 보호된 형태의 OH인 경우, OH 보호기는 제거된다.
본 발명에 따른 화합물 (IIIb) 또는 (IIIc)의 화합물의 탈보호된 생성물은 화학식 (IIIb) 또는 (IIIc)의 화합물이며, 여기서, PG 보호기는 제거된다 (예: 화학식 (Ib)의 화합물).
본 발명의 특정 실시형태에서, 화합물 (III) 의 염 또는 화합물 (III)의 탈보호된 생성물의 염이 형성된다. 이와 같이, 본 발명은 또한 화합물 (III)의 염(예: 화합물 (IIIa), (IIIb) 또는 (IIIc)의 염) 또는 화합물 (III)의 탈보호된 생성물의 염 (예: 화합물 (IIIa), (IIIb) 또는 (IIIc)의 탈보호된 생성물의 염)의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 기재된 바와 같은 화합물 (III) (예: (IIIa), (IIIb) 또는 (IIIc))의 제조 방법, 및 염 형성 단계, 예컨대, 하이드로클로라이드 염의 형성 단계를 포함한다.
화합물 (III)의 염, 또는 화합물 (III)의 탈보호된 생성물의 염의 형성 단계는 화합물 (III) 또는 이의 탈보호된 생성물의 형성 단계에 대한 별도의 단계일 수 있거나; 또는 염을 형성하는 단계가 화합물 (III) 또는 이의 탈보호된 생성물의 형성 단계의 일부로 수행될 수 있다.
상기 방법은 임의로 화합물 (III)의 PG 보호기를 제거하여 화합물 (I) 또는 이의 염을 수득하는 단계 (d)를 추가로 포함할 수 있고:
상기 식에서, PG 및 R은 단계 (c)에 대해 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 화합물 (I)의 염은 약학적으로 허용가능한 염이다 (즉, 약학적으로 허용가능한 화합물 (I)의 염은 의약으로 사용하기에 적합함 (반대-이온 (counter-ion)은 약학적으로 허용가능함). 바람직하게는, 화합물 (I)의 염은 약학적으로 허용가능한 산 염, 및 보다 특히 하이드로클로라이드 염이다.
특히, 본 발명에 따른 산과 함께 형성된 적절한 염은, 무기산, 강 유기 카르복실산, 예를 들어, 할로겐에 의해 비치환된 또는 치환된 1 내지 4개 탄소 원자의 알칸카르복실산, 예컨대, 포화 또는 불포화 디카르-복실산, 예컨대, 하이드록시-카르복실산, 예컨대, 아미노산과 함께 형성된 것, 또는 유기 설폰산, 예컨대, 할로겐에 의해 비치환된 또는 치환된 (C1-C4)-알킬- 또는 아릴- 설폰산과 함께 형성된 것을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 시트르산, 타르타르산, 아세트산, 인산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 숙신산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 옥살아세트산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산, 이세티온산, 아스코르브산, 말산, 프탈산, 아스파르트산 및 글루탐산, 리신 및 아르기닌으로부터 형성된 것을 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 화합물 (I)의 염이 수득된다. 보다 바람직하게는, 약학적으로 허용가능한 염이 수득되며, 가장 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 산 염, 및 보다 특히는, 하이드로클로라이드 염이 수득된다.
바람직한 실시형태에서, R은 이고, 단계 (d)는 화합물 (IIIb)의 PG 보호기를 제거하여 화합물 (Ib) (멜플루펜) 또는 이의 염을 수득하는 단계를 포함하고; 여기서 PG는 단계 (c)에 상기 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 화합물 (Ib)의 염이 수득된다. 보다 바람직하게는, 약학적으로 허용가능한 염이 수득되고, 가장 바람직하게는 약학적으로 허용가능한 산 염, 및 보다 특히는 하이드로클로라이드 염이 수득된다.
다양한 범위의 반응 조건을 사용하여 단계 (d)에서 보호기 PG를 제거하는데 영향을 미칠 수 있다. 단계 (d)에 필수적인 반응 조건은 PG 보호기의 성질에 의존적이다. 상기 단계 (c)의 PG 정의에 따른 보호기의 제거를 위한 조건을 선택하는 것은 통상적이며 숙련가의 업무 범주 내에 있다. 예를 들어, 보호기가 카르바메이트기인 경우, 염산 (HCl) 또는 트리플루오로아세트산 (TFA) (바람직하게는 HCl)과 같은 산을 사용하여 보호기를 제거할 수 있다. 보호기 제거에 적절한 조건이 문헌[Wuts, P.G. M., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition (2014) John Wiley & Sons, Inc 참조]에 교시된다.
예를 들어, PG가 Boc (예컨대, 화합물 (III)가 화합물 (IIIa)임)인 경우, 단계 (d)는 산성 반응 조건하에서 화합물 (IIIa)를 반응시켜 화합물 (I) (멜플루펜 또는 멜팔란) 또는 이의 염 (바람직하게는, 이의 하이드로클로라이드 염)을 수득하는 단계를 포함하고; 여기서, PG 및 R은 단계 (c)에 상기 정의된 바와 같다.
또 다른 바람직한 실시형태에서, PG는 Boc이고, R은이고, 단계 (d)는 화합물 (IIIc)의 PG 보호기를 제거하여 화합물 (Ib) (멜플루펜) 또는 이의 염을 수득하는 것을 포함한다. 바람직하게는, 화합물 (Ib)의 염이 수득된다. 보다 바람직하게는, 화합물 (Ib)의 약학적으로 허용가능한 염이 수득되고, 가장 바람직하게는 화합물 (Ib)의 약학적으로 허용가능한 염, 보다 특히는, 화합물 (Ib)의 하이드로클로라이드 염이 수득된다:
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일 실시형태에서, PG가 산 불안정한 보호기, 예를 들어, Boc인 경우, 바람직하게는 화합물 (III) (예: 화합물 (IIIa) 또는 (IIIc))가 산성 반응 조건, 바람직하게는, HCl과 반응되어 보호기를 제거하고, 화합물 (I) (예: (Ib)) 또는 이의 염을 형성한다. 바람직하게는, 화합물 (I) (예: (Ib))의 하이드로클로라이드 염이 형성된다.
단계 (d)에 적합한 HCl 공급원의 예로는 1.3 M HCl/EtOH, 2.5 M HCl/EtOH, 1　M HCL/EtOAc, 3 M HCl/EtOH, 및 5-6 M HCl/iPrOH를 포함한다. 바람직하게는, 화합물 (III): HCl의 몰비는 1:1 내지 1:50; 보다 바람직하게는 1:3 내지 1:30; 더욱 보다 바람직하게는 1:5 내지 1:20; 가장 바람직하게는 1:7 내지 1:17, 예를 들어, 1:10이다.
바람직하게는, 탈보호를 위한 용매는 에탄올 (EtOH), 이소프로필 알콜, 에틸 아세테이트, THF, 아세톤 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 예를 들어, 반응은 HCl/EtOH, 에틸 아세테이트/HCl/EtOH, 아세톤/HCl/EtOH, 또는 THF/HCl/EtOH의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 예를 들어, HCl/EtOH, 아세톤/HCl/EtOH, 또는 THF/HCl/EtOH이다. 바람직하게는, HCl/EtOH 또는 에틸 아세테이트/HCl/EtOH의 혼합물 중에서 수행된다.
단계 (d)의 생성물은 정제될 수 있으며, 예를 들어, 용매로 세척함 (예컨대, 에탄올로 1회 이상 세척, 예를 들어, 에탄올로 3회 세척) 및/또는 재결정화 (예컨대, 에탄올 중에서 재결정화 및/또는 메틸 tert-부틸 에테르 중에서 재결정화; 예를 들어, 메틸 tert-부틸 에테르 중에서 재결정화; 또는 예를 들어, 메틸 tert-부틸 에테르 중에서 재결정화함에 이어 에탄올 중에서 재결정화) 함으로써 정제된다.
바람직하게는, 탈보호는 N, N-비스-클로로에틸 아민이 형성되는 단계 (c) 이후의 개별적인 단계이다. 그러나, 특정 실시형태에서, 탈보호는 원-포트 (one-pot) 합성으로 단계 (c)의 일부로서 수행될 수 있다. 이 경우, 본 발명의 방법은 탈보호된 생성물인 화합물 (I)을 직접 제공한다.
본 발명의 특정 실시형태에서, 화합물 (I) (예: 화합물 (Ib)의 염)이 형성된다. 이와 같이, 본 발명은 또한 화합물 (I)의 염 (예: 화합물 (Ib)의 염)의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 상기 기재된 바와 같이 화합물 (I) (예: (Ib))의 제조 방법, 및 화합물 (I)의 염 (예: 화합물 (Ib)의 염)의 형성 단계, 예를 들어, 하이드로클로라이드 염의 형성 단계를 포함한다.
화합물 (I)의 염 (예: 화합물 (Ib)의 염)의 형성 단계는 탈보호 단계 (d) 이후의 별도의 단계일 수 있거나, 또는 염 형성 단계는 탈보호 단계 (d)의 일부로서 수행될 수 있다. 일 바람직한 실시형태에서, 화합물 (I)의 염 형성 단계 (예: 화합물 (Ib)의 염, 바람직하게는 화합물 (Ib)의 하이드로클로라이드 염)는 탈보호 단계 (d)의 일부로서 수행된다. 이러한 실시형태에서, 바람직하게는 PG는 산 불안정한 보호기, 예컨대, Boc이고; 바람직하게는 화합물 (III) (예: 화합물 (IIIa) 또는 (IIIc))는 산성 반응 조건하 및, 보다 바람직하게는 HCl과 함께 반응되어 보호기를 제거하고 화합물 (I) (예: (Ib)) 및 이의 염을 형성한다. 보다 바람직하게는, 화합물 (I)의 하이드로클로라이드 염 (예: (Ib))이 형성된다.
또 다른 실시형태에서, 화합물 (I)의 염 (예: 화합물 (Ib)의 염)의 형성 단계 및 탈보호 단계는 원-포트 합성으로 단계 (c)의 일부로서 수행될 수 있다. 이 경우, 본 발명의 방법은 탈보호된 생성물인 화합물 (I)의 염을 직접 제공한다.
본 발명자들은 2개 치환된 페닐알라닌 (PG-p-니트로-L-페닐알라닌 (화합물 (IV)) 및 p-플루오로-L-페닐알라닌 에틸 에스테르 (화합물 (V))을 반응시켜 화합물 (VIb)를 생성하는 단계를 포함하는 신규 방법을 추가적으로 발견하였으며, 여기서, PG는 상기 단계 (c)에 정의된 바와 같다:
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아미노산은 커플링되어 화합물 (VIb)를 형성한다. 이어서, 화합물 (VIb)는 환원되어 방향족 아민 화합물 (IIb)을 형성할 수 있다. 화합물 (IIb)를 형성하는 방법은 비-독성 출발물질을 사용하며, 따라서, 멜플루펜을 합성하기 위한 방법에 사용되는 경우, 최종 단계 이전의 독성 생성물을 생성하는 것을 방지한다. 이와 같이, 이러한 방법은, 멜플루펜의 합성을 위한 공지된 방법에 사용되는 것과 같은 비스-(2-클로로에틸) 함유 출발 물질을 사용하는 것보다 훨씬 안전하다.
따라서, 본 발명은 또한 화합물 (VIb)의 생성 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
(a) 화합물 (IV)를 화합물 (V)과 반응시키는 단계:
Figure 112017121792600-pct00035
상기 식에서, PG는 단계 (c)에 상기 정의된 바와 같다.
특정 바람직한 실시형태에서, PG는 Boc이고, 제조 방법은 하기의 단계를 포함한다:
(a) 화합물 (IVc)를 화합물 (V)과 반응시켜 화합물 (VIc)를 수득하는 단계:
Figure 112017121792600-pct00037
.
본 발명의 제조 단계 (a)는 아미드 커플링 반응에 적합한 임의의 조건하에서 수행될 수 있다. 아미드 커플링 반응 조건을 선택하는 것은 통상적이며 숙련가의 업무 범주 내에 있다. 필수적인 반응 조건은 PG 보호기의 성질에 의존적일 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 적합한 아미드 커플링 시약은 다음을 포함한다: 카르보디이미드, 예를 들어, 디사이클로헥실카르보디이미드 (DCC), 디이소프로필카르보디이미드 (DIC), 에틸-(N',N'-디메틸아미노)프로필카르보디이미드 하이드로클로라이드 (EDC); 포스포늄-계 시약, 예를 들어, (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), 벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP); 알루미늄-계 시약, 예를 들어, N,N,N',N′'-테트라메틸-O-(1H-벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)- N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), O-(6-클로로벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HCTU), O-(3,4-디하이드로-4-옥소-1,2,3-벤조트리아진-3-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TDBTU); 임모늄 아미늄-계 시약, 예를 들어, (1H-벤조트리아졸-1-일옥시)-N,N-디메틸메탄이미늄 헥사클로로안티모네이트 (BOMI), 5-(1H-벤조트리아졸-1-일옥시)-3,4-디하이드로-1-메틸 2H-피롤리움 헥사클로로안티모네이트 (BDMP) 및 5-(7-아자벤조트리아졸-1-일옥시)-3,4-디하이드로-1-메틸 2H-피롤리움 헥사클로로안티모네이트 (AOMP); 산 염화물 생성 작용제, 예컨대, 염화티오닐, 오염화인, 트리포스겐, 트리아진 (예: 시아누르산 염화물, 시아누르산 불화물, 및 이의 유도체), 테트라메틸플루오로포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (TFFH), 비스(테트라메틸렌)플루오로포름아미디늄 (BTFFH), 및 1,3-디메틸-2-플루오로-4,5-디하이드로-1H-이미다졸리움 헥사플루오로포스페이트 (DFIH); 또는 다른 커플링제, 예를 들어, 3-(디에틸포스포릴옥시)-1,2,3-벤조트리아진-4(3H)-온 (DEPBT), 카르보닐디이미다졸 (CDI), 프로필포스폰산 무수물 (T3P), 및 N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디하이드로퀴놀린 (EEDQ).
추가의 작용제, 예를 들어, 하이드록시벤조트리아졸 (HOBt), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt), 에틸 2-시아노-2-(하이드록시이미노)아세테이트 (옥시마)가 아미드 커플링 조건에 포함되어 라세미화를 억제할 수 있다. 바람직하게는, 라세미화를 억제하기 위한 추가의 작용제는 HOBt이다.
특정 바람직한 실시형태에서, 아미드 커플링은 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 또는 N-메틸모르폴린 (NMM)을 사용하여; DIPEA 또는 NMM과 함께 EDC 및 하이드록시벤조트리아졸 (HOBt)을 사용하여; DIPEA과 함께 프로필포스폰산 무수물 (T3P)을 사용하여; 또는 DIPEA와 함께 PyBOP을 사용하여 수행된다.
바람직하게는, 단계 (a)는 EDC의 존재하에서 수행된다. 보다 바람직하게는, 단계 (a)는 EDC, HOBt 및 NMM의 존재하에서 수행된다. 이러한 반응 조건을 사용하여, 화합물 (VIb)는 매우 높은 조 순도, 예컨대, 96% 이상의 순도로 수득될 수 있다. 가장 바람직하게는, 단계 (a)는 1.1 당량의 EDC, 0.1 당량의 HOBt, 3.5 당량의 NMM의 존재하에서 약 1 당량의 각각의 화합물 (IV) 및 화합물 (V)를 사용하여 수행된다.
특이적 아미드 커플링 반응 조건을 위한 용매를 선택하는 것은 통상적이며 숙련가의 업무 범주 내에 있다. 바람직하게는, 반응을 위한 용매는 비양성자성 용매이다. 예를 들어, 용매는 에틸 아세테이트, 아세톤, THF, 2-MeTHF, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드; 사이클로펜틸 메틸 에스테르 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 일 수 있다. 바람직하게는, 용매는 DMF, 에틸 아세테이트, 아세톤, 2-MeTHF 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 보다 바람직하게는, 이는 에틸 아세테이트 또는 아세톤이다. 본 발명자들은 놀랍게도 아세톤이 본 발명의 아미드 커플링 반응을 위한 효과적인 용매이면서도, 반응 전반에 걸쳐 용액으로서 반응 혼합물을 유지한다는 것을 발견했다. 이와 같이, 가장 바람직하게는 용매는 아세톤이다.
단계 (a)의 생성물은 다음 반응 단계 이전에, 예를 들어, 결정화에 의해 정제되는 것과 같이 추가로 정제될 수 있다. 대안적으로, 단계 (a)의 생성물은 화합물 (VIb)의 추가의 단리 또는 정제 없이 제조 단계 (b) (하기 기재됨)에서 직접 사용될 수 있다.
예를 들어, 단계 (a)의 생성물의 순도가 다음 반응 단계 (b), (c) 및 (d)의 순도에 영향을 미치는 것과 같이, 각 단계에서의 불순물이 과정 동안 전달될 수 있기 때문에, 반응의 (a) 내지 (d)의 각 단계의 생성물의 순도가 중요한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 가장 높은 순도의 화합물 (III) 및 따라서 화합물 (I)을 수득하기 위하여, 제조의 각 단계가 가능한 높은 순도를 갖는 생성물을 산출하는 것이 중요하다. 본 발명의 (a) 내지 (d)의 각 단계는 높은 순도를 갖는 생성물을 생성하므로, 전반적인 반응 공정이, 높은 순도를 갖는 화합물(III) 및 따라서 화합물 (I)을 제조하는데 특히 효과적이게 한다.
본 발명은 또한 화합물 (II)의 생성을 위한 본 발명의 제조 방법으로서, 하기 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
(b) 화합물 (IV)를 환원제와 반응시키는 단계:
Figure 112017121792600-pct00039
.
상기 식에서, PG는 단계 (c)에 상기 정의된 바와 같고, R은 임의로 적절히 보호된 형태의 OH 또는
Figure 112017121792600-pct00040
이다.
예를 들어, 화학식 (VI)의 화합물은 다음 일 수 있다: 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-니트로페닐)-2-(메틸옥시카르보닐아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-니트로페닐)-2-(에틸옥시카르보닐아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-니트로페닐)-2-(9-플루오레닐메틸옥시카르보닐아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-니트로페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-니트로페닐)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-니트로페닐)-2-(p-메톡시벤질옥시카르보닐아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-니트로페닐)-2-(1-아다만틸옥시카르보닐아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-니트로페닐)-2-(p-브로모벤질옥시카르보닐아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-니트로페닐)-2-(트리플루오로아세틸아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-니트로페닐)-2-(클로로아세틸아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-니트로페닐)-2-(페닐아세틸아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-니트로페닐)-2-(벤즈아세틸아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-니트로페닐)-2-(p-톨루엔설포닐아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-니트로페닐)-2-(2-니트로벤젠설포닐아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-니트로페닐)-2-(t-부틸설포닐아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-니트로페닐)-2-(4-니트로벤젠설포닐아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-니트로페닐)-2-(2-니트로벤젠설포닐아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-니트로페닐)-2-(2,4-디니트로벤젠설포닐아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트, EH는 에틸 (2S)-2-[[(2S)-3-(4-니트로페닐)-2-(2-나프탈렌설포닐 아미노)프로파노일]아미노]-3-(4-플루오로페닐)프로파노에이트.
예를 들어, PG가 Boc인 경우, 제조 방법은 하기 단계를 포함할 수 있다:
(b) 화합물 (VIa)를 환원제, 예컨대, H2/Pd/C와 반응시켜 화합물 (IIa)를 수득하는 단계:
상기 식에서, R은 임의로 적절히 보호된 형태 또는이다.
특정 바람직한 실시형태에서, R은 하기이고:
,
상기 방법은, (b) 화합물 (VIb)를 환원제, 예컨대, H2/Pd/C와 반응시켜 화합물 (IIb)를 수득하는 단계를 포함할 수 있으며,
상기 식에서, PG는 단계 (c)에 상기 정의된 바와 같다.
특정 바람직한 실시형태에서, PG가 Boc인 경우, R은 하기이고:
,
상기 방법은 (b) 화합물 (VIc)를 환원제, 예컨대, H2/Pd/C와 반응시켜 화합물 (IIc)를 수득하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 제조 방법의 단계 (b)는 니트로기를 아민기로 환원하기에 적절한 조건하에서 수행될 수 있다. 필수적인 반응 조건은 PG 보호기의 성질에 의존적일 수 있다. 환원 반응 조건을 선택하는 것은 통상적이며 숙련가의 업무 범주 내에 있다.
특정 바람직한 실시형태에서, 단계 (b)의 환원 반응은 수소첨가 반응, 보다 바람직하게는 촉매적 수소첨가 반응일 수 있으며, 즉, 수소첨가 반응은 수소 및 촉매의 존재하에서 수행된다. 따라서, 단계 (b)의 환원제는 수소 (H2) 및 촉매일 수 있다. 바람직하게는, 촉매는 금속 촉매, 예를 들어, 백금, 팔라듐, 로듐, 루테늄, 니켈 (예: 레이니 (Raney) 니켈 또는 우루시바라 (Urushibara) 니켈), 철 및 이의 화합물 (예: 이의 산화물)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 촉매이다. 촉매는 균질적 또는 비균질적일 수 있으며; 바람직하게는 비균질적이다. 바람직하게는, 촉매는 촉매 지지체, 예를 들어, 탄소, 알루미나, 실리카 및 탄산칼슘으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 촉매 지지체이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 촉매는 팔라듐 (Pd), 보다 바람직하게는 탄소 상 팔라듐 (Pd/C)이며, 즉, 환원 반응 (b)는 Pd/C 촉매와 함께 H2 가스 (H2/Pd/C)를 사용한다 (즉, 단계 (b)의 환원제는 H2/Pd/C임). 보다 바람직하게는, Pd/C 촉매는 활성탄 상의 1 내지 15 % Pd, 바람직하게는 활성탄 상의 1 내지 10 % Pd, 보다 바람직하게는 활성탄 상의 3 내지 6 % Pd, 가장 바람직하게는 활성탄 상 3 내지 5 % Pd이다. 바람직하게는 Pd/C 촉매는 약 50% 습윤 촉매이다.
바람직하게는, H2 압력은 1 내지 8 bar, 보다 바람직하게는, 1 내지 3 bar이다. 촉매는 바람직하게는 1 내지 30 w/w%, 보다 바람직하게는 3 내지 20 w/w%; 더욱 보다 바람직하게는 3 내지 10 w/w%, 및 가장 바람직하게는 3 내지 6 w/w%, 예를 들어, 3, 4, 4.5, 5 또는 6 w/w%이다.
수소첨가 반응을 위한 용매를 선택하는 것은 통상적이며 숙련가의 업무 범주 내에 있다. 적절한 용매의 예로는 2-MeTHF, 에틸 아세테이트, 에탄올 및 이의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 용매는 2-MeTHF이다.
완료 후, 촉매를 여과, 예컨대, 탄소 프릿을 통한 여과에 의해 제거될 수 있다.
단계 (b)의 생성물 (화합물 (II))을 하나 이상의 용매 (예: 에탄올, 에틸 아세테이트, 2-MeTHF 및 이의 혼합물) 및 하나 이상의 항-용매 (예: 헵탄) 중에서 결정화하여, 제조 방법의 단계 (c)에 사용하기 전에 불순물을 제거할 수 있다. 본 발명자들은 승온에서 화합물 (II)를, 예를 들어, 에탄올, 에틸 아세테이트, 또는 2-MeTHF 또는 이의 혼합물 중에 용해시키고, 온도를 낮추고, 및 예를 들어, 헵탄을 첨가하여 순도를 증가시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 바람직하게는 화합물 (II)는 2-MeTHF/헵탄 혼합물로부터 결정화된다.
상기 기재된 바와 같이 단계 (b)를 상기 기재된 단계 (c) 및/또는 (d)와 조합하여 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 하나 이상의 하기 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
(b) 화합물 (VI)를 환원제와 반응시킴을 포함하는, 화합물 (II)의 제조 단계;
(c) 화합물 (II)를 환원제의 존재하에서 클로로아세트산과 반응시킴을 포함하는, 화합물 (III) 또는 이의 탈보호된 생성물 또는 이의 탈보호된 생성물의 염의 제조 단계; 및/또는
(d) 화합물 (III)를 탈보호시켜 화합물 (I) 또는 이의 염을 생성시킴을 포함하는, 화합물 (I) 또는 이의 염의 제조 단계.
상기 식에서, PG는 보호기이고, R은 임의로 적절히 보호된 형태의 OH 또는
이다. 바람직하게는, PG는 Boc이다.
일 바람직한 실시형태에서, 단계 (c)는 화합물 (III)의 탈보호된 생성물의 제조 방법이며, 화합물 (III)의 탈보호된 생성물의 염의 형성 단계를 추가로 포함하는 방법이다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 단계 (d)는 화합물 (I)의 염의 제조 방법이며, 상기 방법은 화합물 (I)의 염의 형성 단계를 추가로 포함한다.
일 바람직한 실시형태에서, R이인 경우, 상기 기재된 바와 같은 단계 (a) 및/또는 (b)는 상기 기재된 바와 같은 단계 (c) 및/또는 (d)와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 하나 이상의 하기 단계를 포함하는 방법을 제공한다:
(a) 화합물 (IV)를 화합물 (V)와 반응시킴을 포함하는, 화합물 (VIb)의 제조 단계; 및/또는
(b) 화합물 (VIb)를 환원제와 반응시킴을 포함하는, 화합물 (IIb)의 제조 단계; 및/또는
(c) 화합물 (IIb)를 환원제의 존재하에서 클로로아세트산과 반응시킴을 포함하는, 화합물 (IIIb) 또는 이의 탈보호된 생성물의 제조 단계; 및/또는
(d) 화합물 (IIIb)를 탈보호시켜 화합물 (Ib) 또는 이의 염을 생성시킴을 포함하는, 화합물 (Ib) 또는 이의 염의 제조 단계,
상기 식에서, PG는 단계 (c)에 상기 정의된 바와 같다.
이러한 실시형태에서, 바람직하게는 PG는 Boc이다.
일 바람직한 실시형태에서, 단계 (c)는 화합물 (IIIb)의 탈보호된 생성물의 제조 방법이며, 상기 방법은 화합물 (IIIb)의 탈보호된 생성물의 염의 형성 단계를 추가로 포함한다. 또 다른 바람직한 실시형태에서, 단계 (d)는 화합물 (Ib)의 염의 제조 방법이며, 상기 방법은 화합물 (Ib)의 염의 형성 단계를 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 방법으로 제조된 화합물 (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc) 또는 이의 탈보호된 생성물 또는 이의 탈보호된 생성물의 염; 본원에 기재된 방법으로 제조된 화학식 (I), (Ib)의 화합물 또는 이의 염; 본원에 기재된 방법으로 제조된 화학식 (VIb)의 화합물; 또는 본원에 기재된 방법으로 제조된 화학식 (II) 또는 (IIc)의 화합물을 제공한다.
또한, 임의로 적절히 보호된 형태의 화합물 (X) 또는 이의 염의 제조 방법이 기재되며:
,
상기 방법은 하기의 단계를 포함한다:
(c) 화합물 (XI)를 환원제 및 임의로 적절한 용매의 존재하에서 클로로아세트산과 반응시키는 단계:
.
바람직한 반응 조건은 상기 기재된 단계 (c)에 대해 선호되는 것이다.
실시예
일반 실험 세부사항
달리 지시되지 않는 한, 모든 시약/용매는 상업적 공급원으로부터 구매하였고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
C18 역상 컬럼이 구비되고, 262 nm 파장에서 UV 검출을 사용하는 HPLC 시스템 상에서 화합물을 정제하였다. 모든 화합물을 물 중 아세토니트릴의 구배 상에서 분리하였다.
실시예 1 - 화합물 ( VIc )의 합성
오버헤드 교반기 (overhead stirring)와 질소 주입구 및 환류 응축기가 구비된 반응기에 Boc-니트로페닐알라닌 (화합물 (IVc)) (35.0 g, 112.8 mmol, 1 eq.), 이어서, 아세톤 (420 mL), N-메틸모르폴린 (43.4 mL, 394.8 mmol, 3.5 eq.), 플루오로-L-페닐알라닌 에틸 에스테르 하이드로클로라이드 (화합물 (V)) (28.5 g, 115 mmol, 1.02 eq.), EDC (23.8 g, 124.1 mmol, 1.1 eq.) 및 HOBt·H2O (1.7 g, 11.3 mmol, 0.1 eq.)를 충전하였다. 슬러리를 실온에서 18.5 시간 동안 교반하여 HPLC로 화합물 (IVc)를 완전히 소모하였다. 물 (180 mL) 및 2-MeTHF (965 mL)를 충전하였다. 이어서, 투명한 2상 오렌지색의 혼합물로부터 증발시켜 (TJ: 35 ℃) 약 640g의 용매를 제거하였다. 다음, 360 mL의 2-MeTHF를 첨가하고 2회 증발시켰다. 수상을 58 mL의 2M 황산을 첨가하여 pH 3m으로 산성화하였다. 유기층을 35-40 ℃로 가열하고, 이어서 물 (90 mL), 포화 수성 NaHCO3 용액 (90 mL) 및 이어서 염수 (90 mL) 및 최종적으로 물 (90 mL)을 사용하여 연속 세척하였다. 2-MeTHF 용해된 생성물에 35-40 ℃에서 헵탄 (270 mL)을 적가하고, 이후 상기 혼합물을 실온에 도달시키고 밤새 교반하였다. 또 다른 135 mL의 헵탄을 적가하고, 그 후 베이지색 슬러리를 10 ℃로 냉각시켰다. 생성물을 단리하고, 100 mL의 차가운 2-MeTHF/헵탄 6/4로 이를 헹궜다. 생성물 화합물 (VIc)를 습기있는 상태로 (moist) 저장하였다 (82.5 g). 소량의 생성물 샘플을 검출 한계 (LOD)로 분석한 결과, 상기 고체가 43.8%의 용매 잔사를 함유하는 것으로 나타났다. 이를 바탕으로, 82% 수율의 정제된 생성물을 수득하였다. HPLC에 의해 순도는 99.4 면적 %로 측정되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 8.48 (광범위 d, 1H, J=7.5 Hz), 8.16 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.55 (2H, d, J=9 Hz), 7.28 (2H, dd, J=8,7, 8.1 Hz), 7.12-7.02 (3H, m), 4.49 (1H, dd, J=14.4, 7.2 Hz), 4.32-4.24 (1 H, m), 4.04 (2H, dd, J=14.4, 7.2 Hz), 3.08-2.95 (3H,m), 2.84 (1H, dd, J=13.2, 10.8 Hz), 1.27 (s, 9H), 1.11 (3H, t, J=7.2Hz)
13C-NMR (75 MHz, DMSO-D6) δ 171.4 (C=O), 171.2 (C=O), 161.2 (C-F, d, J=242.3 Hz), 155.2 (C=O), 146.6 (C), 146.2 (C), 133.1 (C), 131.1 (2 탄소, CH, d, J=8.3 Hz), 130.6 (2 탄소, CH), 123.1 (C), 114.9 (2 탄소, CH, J=20.4 Hz), 78.1 (C), 60.6 (CH2), 55.1 (CH), 53.6 (CH), 37.3 (CH2), 35.9 (CH2), 28.0 (3 탄소, CH3), 14.0 (CH3)
실시예 2 - 화합물 ( IIc )의 합성
수소첨가 오토클레이브에 습한 고체 생성물 화합물 (VIc) (약 4.9 g 건조 중량, 9.7 mmol, 1 eq.), 2-MeTHF (75 mL) 및 3 w/w%의 5% Pd/C-촉매 (147 mg, 50% 습도)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 탈기시키고, 이어서, 1 bar 수소 가스를 충전하였다. 600 rpm 및 TJ 내지 36 ℃로 교반을 설정하였다. 반응을 4시간 내 완료하였다. 수소첨가 오토클레이브를 10 mL 2-MeTHF로 헹구고, 헹군 부분을 E-플라스크 내 반응 용액에 첨가하였다. 이어서, 목탄 (250 mg, 5 wt%)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이후 이를 여과하였다. 필터를 10 mL 2-MeTHF로 헹구고, 헹군 부분을 필터에 첨가하였다. 담황색/분홍색 여액은 백색의 침전 생성물을 함유하였다. 슬러리를 약 40 ℃로 가열하여 고체를 용해시키고, 이후 헵탄 (42 mL)을 1시간 동안 적가하였다. 가열을 멈추고, 혼합물을 실온으로 도달하게끔 하여 밤새 교반하였다. 이어서, 추가로 21 mL 헵탄을 첨가하고, 이후 혼합물을 약 7 ℃로 냉각시켰다 (얼음/물 조). 고체를 단리하고, 10 mL 차가운 2-MeTHF/헵탄 6/4으로 세척하였다. 습한 고체 (5.7 g)를 35 ℃에서 밤새 진공 건조시켜, 91%의 수율에 달하는 건조 중량 4.2 g의 화합물 (IIc)를 생성하였다. HPLC에 의해 순도는 99.1 면적 %로 측정되었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 8.26 (1H, d, J=7.5Hz), 7.26 (dd, 2H, J=8.1, 5.7 Hz), 7.09 (2H, t, J=8.7 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.1 Hz), 6.71 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.45 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.87 (2H, s), 4.45 (1H, dd, J=14.4, 7.5 Hz), 4.07-4.00 (3H, m), 3.06-2.91 (2H, m), 2.71 (1H, dd, J=13.8, 3.9 Hz), 2.54-2.46 (1H, m), 1.31 (s, 9H), 1.11 (3H, t, J=6.9 Hz).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-D6) δ 171.4 (C=O), 171.2 (C=O), 161.2 (C-F, d, J=242.3 Hz), 155.1 (C=O), 146.9 (C), 133.2 (C, d, J=3.0 Hz), 131.1 (2 탄소, CH, d, J=8.3 Hz), 129.5 (2 탄소, CH), 124.8 (C), 114.8 (2 탄소, CH, J=21.1 Hz), 113.6 (2 탄소, CH), 77.9 (C), 60.5 (CH2), 56.0 (CH), 53.5 (CH), 36.7 (CH2), 35.9 (CH2), 28.1 (3 탄소, CH3), 13.9 (CH3)
본 발명자들은 출발물질로서 조 화합물 (VIc) 또는 재결정화된 화합물 (VIc) (순도: 99.1 면적%)을 사용하고, 다양한 반응 조건, 예컨대, H2의 압력, Pd/C의 w/w%, 용매 및 온도에 차이를 주어, 실시예 2를 여러차례 반복하였다. 조 순도 (97.2 면적%)는, 출발 물질로서 재결정화된 화합물 (VIc)를 사용하는 경우, 조 순도가 일반적으로 95-96 면적%인 조 화합물 (VIc)를 사용하는 경우 보다 다소 높았다. 또한, 최종 수율 및 순도는 조 화합물 (VIc)로부터 시작된 경우에 다소 높다 (98-98.5 면적%).
또한, 본 발명자들은 Pd/C w/w%, 온도, H2의 압력 및 농도를 변화시키면서, 용매로 2-MeTHF를 사용하여, 실시예 2를 여러차례 반복하였다. 3 내지 6 bar의 Pd/C w/w%; 30 내지 40 ℃의 온도; 1 내지 6 bar의 H2 압력, 및 다양한 반응 농도에 대해서, 화합물 (VIc)의 높은 전환율 (>99.5 면적%)을 달성하였다. 생성된 조 순도는, 2-MeTHF/헵탄으로부터 결정화된 이후 단리된 생성물의 순도와 같이 (98.0-98.5 면적%), 모든 시도에서 유사하였다 (95.3-96.2 면적%).
실시예 3 - 화합물 ( IIIc )의 제조
(i) 클로로아세테이트 염의 존재하에 BH 3 SMe 2 를 사용한 수행
TI=5-13℃에서, 오버헤드 교반기가 있는 0.5 L 건조된 반응기 중에 화합물 (IIc) (6.99 g, 14.76 mmol)를 첨가하고, 이어서 무수 테트라하이드로푸란 (46 mL), 클로로아세트산 (36.3 g, 383.8 mmol), 클로로아세트산 나트륨 염 (17.2 g, 147.6 mmol)을 첨가하였다. 이어서, BH3SMe2 (14.6 g, 191.9 mmol, 18.2 mL)의 용액을 45분 동안 첨가하였다. 첨가 후, 반응 온도를 TI=25-30℃로 조정하고, 이러한 온도에 도달한 후 2시간 동안 유지시켰다. 반응을 에탄올 (17.7 g, 383.8 mmol, 22.4 mL)로 천천히 퀀칭하고, TJ=5℃에서 밤새 교반하고, 이어서, 증류수 (138 mL)로 이를 천천히 희석하여 생성물인 화합물 (IIIc)를 침전시켰다. 온도를 TI=15℃로 조정하고, 교반 속도를 증가시키고, 이후 수성 K2CO3 (8.0 M, 27 mL)를 첨가하여 pH = 7.0-7.5로 조정하였다. 반응 슬러리를 필터 상에 수집하고, 반응 용기 및 필터-케이크를 물 (2×40 mL)로 세척하였다. 필터-케이커를 물 (200 mL) 중에서 1시간 동안 재-슬러리화하고 (TJ=20℃), 이어서, 다시 여과하였다. 물 (50 mL)로 세척하고, 이어서 고 진공하 TJ=35℃에서 건조시켜, 7.85 g (88.8%)의 비교정된 (uncorrected) 수율의 조 백색 생성물로 화합물 (IIIc)를 생성하였다. HPLC 순도: 97.5 면적%.
기술된 절차에 따라 제조된 조 화합물 (IIIc) (7.5 gram)을 반응기에 충전하고, 2-MeTHF (80 mL)로 깨끗이 헹궜다. TJ=50℃에서 용해된 물질을 가열하였다. TI=45-50℃에서 교반하면서 헵탄 (80 mL)을 첨가하고, 이어서 교반하고, 이후 온도를 TJ=10℃로 조정하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 고 진공하 TJ=35℃에서 건조시켜, 6.86 g (91.5%)의 백색 생성물로 화합물 (IIIc)를 생성하였다. HPLC 순도: 99.1면적 %.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 8.30 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.26 (2H, dd, J=8.1, 6 Hz), 7.09-7.05 (3H, m), 6.79 (1H, d, J=8.9 Hz), 6.63 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.49-4.42 (1H, dd, J=14.7, 7.5 Hz), 4.07-3.99 (3H, m), 3.68 (8H, s), 3.06-2.91 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J=13.8, 4.2 Hz), 2.56 (1H, m), 1.29 (9H, s), 1.1 (3H, t, J=6.6 Hz)
13C-NMR (75 MHz, DMSO-D6) δ 172.1 (C=O), 171.3 (C=O), 161.2 (C-F, d, J=242.3 Hz), 155.2 (C=O), 144.7 (C), 133.2 (C, d, J=3.0 Hz), 131.1 (2 탄소, CH, d, J=7.5 Hz), 130.2 (2 탄소, CH), 126.1 (C), 114.9 (2 탄소, CH, J=21.1 Hz), 111.6 (2 탄소, CH), 78.0 (C), 60.6 (CH2), 55.9 (CH), 53.5 (CH), 52.2 (CH2), 41.2 (CH2), 36.4 (CH2), 35.9 (CH2), 28.1 (3 탄소, CH3), 14.0 (CH3)
(ii) 클로로아세테이트 염의 존재하에 BH 3 SMe 2 를 사용한 수행
오버헤드 교반기가 있는 0.5 L 건조된 반응기 중에 화합물 (IIc) (7.5 g, 15.84 mmol)에 이어서 2-MeTHF (150 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 45 ℃로 가열하여 투명한 용액을 형성하였다. 용액을 4 ℃로 냉각시키고, TI=5-13℃에서 클로로아세트산 (38.9 g, 411.8 mmol)에 이어서 클로로아세트산 나트륨 염 (18.4 g, 158.4 mmol)을 첨가하였다. 이어서, BH3SMe2 (15.6 g, 205.9 mmol, 19.5 mL)의 용액을 90분 동안 첨가하였다. 첨가 후, 반응 온도를 TI=20-25℃로 조정하고, 이러한 온도에 도달한 이후 5시간 동안 유지시켰다. TI=15-25 ℃ (150 g, 8333 mmol, 150 mL)에서, 수상 pH=3.5의 물로 반응물을 천천히 퀀칭하고, 교반없이 TI=6 ℃에서 밤새 놔두었다. 생성물인 화합물 (IIIc)가 유기상 중에 침전되었고, 교반하면서 온도를 TI=35 ℃로 조정하여 2개의 투명한 상을 형성하였다. 상을 분리시키고, 수상을 제거하였다. 유기상을 20% NaCl(aq)로 3회 세척하였다. 3개 수상의 pH는 1.7, 1.1, 및 1.1이었다. 3번째 수상을 제거한 후, 유기상을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 증발기 상에서 부피를 절반으로 농축시켰다. 생성물인 화합물 (IIIc)의 침전이 시작되며, 생성물 슬러리를 6 ℃에서 19시간 동안 성숙 (mature)시켰다. 슬러리를 필터 상에 수집하고, 둥근 바닥 플라스크 및 필터-케이크를 2-MeTHF:n-헵탄 (2×40 mL)으로 세척하고, 이어서 고 진공하 TJ=35 ℃에서 건조시켜, 8.3 g (87.6%)의 비교정된 수율의 조 백색 생성물로 화합물 (IIIc)를 생성하였다. HPLC 순도: 99.4 면적%.
(iii) 클로로아세테이트 염의 존재하에 보란- 테트라하이드로푸란을 사용한 수행
자석 교반 막대가 있는 100 mL 건조된 둥근 바닥 플라스크에 화합물 (IIc) (0.75 g, 1.58 mmol)를 느린 질소 흐름하에 첨가하고, 이어서, 무수 테트라하이드로푸란 (6 mL), 클로로아세트산 (3.89 g, 41.2 mmol), 및 클로로아세트산 나트륨 염 (1.84 g, 15.8 mmol)을 첨가하였다. TI=5-13℃에서, 1 M의 BH3THF (20.6 mmol, 20.6 mL) 용액을 30분 동안 첨가하였다. 첨가 후, 반응 온도를 TI=23 내지 28 ℃로 조정하고, 이러한 온도에 도달한 후 2시간 동안 유지시켰다. 과정 중 대조군 샘플 (HPLC)이 불-완전 반응을 나타내어, 재킷 온도를 TJ=40℃로 설정하였으며, 내부 온도가 TJ=40℃에 도달한 경우 반응을 이러한 온도에서 2시간 동안 유지시켰고, 이 경우 과정-중 (in-prcess)의 샘플 (HPLC)은 6.7 면적%의 출발 물질, 7.1%의 아실화 첨가물 (불순물) 및 84.1%의 화합물 (IIIc)를 나타냈다. 반응을 TI=23℃에서 진행하고, 4일 동안 놔두고, 이후 에탄올 (2.4 g, 3 mL)로 서서히 퀀칭하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 1 M 수성 K2CO3로 pH를 7로 조정하였다. 반응 슬러리를 필터 상에 수집하고, 반응 용기 및 필터-케이크를 물 (2×20 mL)로 세적하고, 이어서 고 진공하 TJ=35℃에서 건조시켜 0.85 g (89.6%) 비교정된 수율의 조 무색 생성물을 생성하였다. HPLC 순도는 94.3 면적%였고, 불순물은 주로 3.8 면적%의 출발 물질의 클로로아실화 첨가물로 인한 것이었다.
(iv) 클로로아세테이트 염 첨가없이 BH 3 SMe 2 를 사용한 수행
자석 교반 막대가 있는 100 mL 건조된 둥근 바닥 플라스크에 화합물 (IIc) (0.75 gram, 1.58 mmol)를 느린 질소 흐름하에 첨가하고, 이어서, 무수 테트라하이드로푸란 (6 mL) 및 클로로아세트산 (3.89 g, 41.2 mmol)을 첨가하였다. TI=5-16℃에서 BH3SMe2 (1.56 g, 20.6 mmol, 2.0 mL) 용액을 30분 동안 첨가하였다. 첨가 후 반응 온도를 TI=25℃ 부근으로 조정하고, 이러한 온도에 도달한 후 2.5시간 동안 유지시켰다. 제조 대조군 샘플 (HPLC)은 66 면적%의 Boc-탈보호된 형태의 화합물 (IIIc)인 멜플루펜 (화합물 (Ib))을 나타냈다. 반응을 에탄올 (2.9 g, 3.7 mL)로 천천히 퀀칭하였다. 반응물의 pH를 1 M 수성 K2CO3 용액을 사용하여 pH=8로 조정하고, 이어서, EtOAc (40 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (50 mL)로 재-추출하였다. 유기층을 합하고, <30 mbar / 35℃에서 오일로 감소시켰다. 오일을 EtOAc (30 mL)로부터 2회 재-증류하고, 잔사를 TJ=23℃ / 5 mbar에서 건조시켜 1.6g의 갈색 오일을 수득하였다. 화합물 (Ib)의 HPLC 순도는 66.1 면적%였다.
실시예 4 - 하이드로클로라이드 염으로의 화합물 ( Ib )의 제조
자석 교반 막대 및 질소 주입구가 구비된 둥근 바닥 플라스크에 Boc-멜플루펜 (화합물 (IIIc)) (5.0 g, 8.3 mmol)를 충전하였다. 에탄올 (64 mL, 83.5 mmol, 10 eq.) 중 1.3 M HCl (무수)를 첨가하였다. 19시간 후의 전환율은 99.4% 였다. TJ=33℃, 회전 증발기 상에서 용매를 부분적으로 증류하고, 이어서, 에탄올 (18 mL)을 첨가하였다. 이를 2회 반복하였다. 종정 (seed crystal)을 첨가하고, 30분 후 생성이 침전되었다. 21시간 동안 슬러리를 교반하고, 이어서, 이를 농축시켰다. 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE) (108 mL)를 실온에서 30분 동안 동일한 속도로 첨가하였다. 실온에서 교반한지 100분 후, 침전물을 진공 여과기로 수집하고, 2×25 mL 에탄올:MTBE (1:6)로 세척하였다. 이를 진공 오븐 내 TJ=35℃ / 5 mbar에서 밤새 건조시켰다. 화합물 (Ib)의 하이드로클로라이드 염 형태의 수율은 4.0 g (90%)였다. HPLC-순도: 98.7 면적%.
1H-NMR (300 MHz, MeOH-D4) δ 7.26 (2H, dd, J=8.4, 8.1 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.02 (2H, dd, J=9, 8.4 Hz), 6.74 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.69 (1H, dd, J=7.8, 6.3 Hz), 4.15 (2H, dd, J=14.1, 7.2 Hz), 4.04 (1H, dd, J=8.4, 5.4 Hz), 3.76 (4H, dd, J=6.3, 6 Hz), 3.67 (4H, dd, 6.6, 5.7 Hz), 3.17 (2H, dd, J=14.4, 6 Hz), 3.06-2.88 (2H, m), 1.22 (3H, t, J=7.2 Hz)
13C-NMR (75 MHz, MeOH-D4) δ 172.2 (C=O), 169.8 (C=O), 163.4 (C-F, d, J=244.5 Hz), 147.4 (C), 133.9 (C, d, J=3 Hz), 132.1 (2 탄소, CH, d, J=7.5 Hz), 131.8 (2 탄소, CH), 123.4 (C), 116.2 (2 탄소, CH, d, J=21.9 Hz), 113.7 (2 탄소, CH), 62.6 (CH2), 55.6 (CH), 55.5 (CH), 54.3 (CH2), 41.6 (CH2), 37.6 (CH2), 37.6 (CH2), 14.5 (CH3)
HCl 농도를 1.3 M 내지 2.5 M로 변화시키고 온도를 6 oC 내지 실온으로 변화시키면서, 에틸 아세테이트의 존재하에서 실시예 4를 성공적으로 반복하였다.

Claims (28)

  1. 화합물 (II)를 환원제의 존재하에서 클로로아세트산과 반응시키는 단계를 포함하는, 화합물 (III) 또는 이의 탈보호된 생성물의 제조 방법:
    Figure 112017121792600-pct00054

    Figure 112017121792600-pct00055

    상기 식에서, PG는 보호기이고, R은 적절히 보호된 형태의 OH 또는
    이다.
  2. 제1항에 있어서,
    보란, 보란-루이스 염기 착물, 붕소수소화물, 금속 수소화물, 및 금속 촉매 존재하 H2로 이루어진 그룹 중에서 선택된 환원제의 존재하에서 수행되는 것인, 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    환원제가 BH3 또는 보란 디메틸설파이드인 것인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    PG가 메틸 옥시카르보닐, 에틸 옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸 옥시카르보닐, t-부틸 옥시카르보닐, 벤질 옥시카르보닐, p-메톡시벤질 옥시카르보닐, 1-아다만틸 옥시카르보닐, p-브로모벤질 옥시카르보닐, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 페닐아세틸, 벤즈아세틸, p-톨루엔설포닐, 2-니트로벤젠설포닐, t-부틸설포닐, 2- 또는 4-니트로벤젠설포닐, 2,4-디니트로벤젠설포닐, 및 2-나프탈렌설포닐로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것인, 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    PG가 t-부틸 옥시카르보닐인 것인, 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    3 내지 50 ℃의 온도 범위에서 수행되는 것인, 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    4 내지 45 ℃의 온도 범위에서 수행되는 것인, 방법.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    5 내지 40 ℃의 온도 범위에서 수행되는 것인, 방법.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    완충제의 존재하에서 수행되는 것인, 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    완충제가 클로로아세테이트 염인 것인, 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    클로로아세테이트 염이 나트륨 클로로아세테이트인 것인, 방법.
  12. 제10항에 있어서,
    클로로아세트산: 클로로아세테이트 염의 몰비가 2:1 내지 5:1인 것인, 방법.
  13. 제10항에 있어서,
    화합물 (II): 클로로아세테이트 염의 몰비가 1:7 내지 1:20인 것인, 방법.
  14. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R이인 것인, 방법.
  15. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 방법 및 염을 형성하는 단계를 포함하는, 화합물 (III)의 염 또는 화합물 (III)의 탈보호된 생성물의 염의 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서, 염을 형성하는 단계가 하이드로클로라이드 염을 형성하는 단계인, 방법.
  17. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물 (II)가 화합물 (VI)를 환원제와 반응시킴으로써 제조되는 것인, 방법:

    상기 식에서, PG는 화합물 (II)에서 정의된 바와 같고, R은 임의로 적절히 보호된 형태의 OH 또는이다.
  18. 제17항에 있어서,
    환원제가 수소 및 촉매인 것인, 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    수소 및 촉매인 환원제가 H2/Pd/C인 것인, 방법.
  20. 제17항에 있어서,
    R이이고,
    화합물 (VI)이 화합물 (IV)과 화합물 (V)를 반응시킴으로써 제조되는 것인, 방법:

    상기 식에서, PG는 화합물 (II)에서 정의된 바와 같다.
  21. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 방법을 수행하는 단계, 및 추가로 화합물 (III)을 탈보호시켜 화합물 (I) 또는 이의 염을 생성하는 단계를 포함하는, 화합물 (I) 또는 이의 염의 제조 방법:

    상기 식에서, R은 임의로 적절히 보호된 형태의 OH 또는
    이다.
  22. 제21항에 있어서,
    화합물 (I)이 화합물 (Ib) 또는 이의 염인 것인, 방법:
    Figure 112023045861137-pct00065
    .
  23. 제21항에 따른 방법 및 염을 형성하는 단계를 포함하는, 화합물 (I)의 염의 생성 방법.
  24. 제23항에 있어서, 염을 형성하는 단계가 하이드로클로라이드 염을 형성하는 단계인, 방법.
  25. 제23항에 있어서,
    방법이 화합물 (Ib)의 하이드로클로라이드 염의 생성을 위한 것인, 방법:
    .
  26. 화합물 (IV)를 화합물 (V)와 반응시키는 단계를 포함하는, 화합물 (VIb)의 제조 방법:


    상기 식에서, PG는 보호기이다.
  27. 하기 화학식을 갖는 화합물:

    상기 식에서, Y는 NH2 또는 NO2이고, PG는 보호기이다.
  28. 제27항에 있어서,
    PG가 t-부틸 옥시카르보닐인 것인, 화합물.
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