JP2018515512A - ナイトロジェンマスタード誘導体の調製方法 - Google Patents

ナイトロジェンマスタード誘導体の調製方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、化合物（ＩＩＩ）：【化１】またはその脱保護された生成物の製造のための方法を提供し、この方法は、化合物（ＩＩ）：【化２】をクロロ酢酸と、還元剤の存在下に反応させることを含み、式中、ＰＧは保護基であり、Ｒは、適切に保護された形のＯＨであるか、または、【化３】である。本発明は、さらに、本発明の方法において生成される中間体化合物、および中間体化合物の製造のための方法を提供する。

Description

本発明は、メルフルフェン（melflufen）、またはその塩、およびメルファラン、またはその塩を調製するための改善された方法に関する。本発明は、さらに、本発明の方法において生成される新規中間体化合物を提供する。
発明の背景
アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタードに由来する薬剤、すなわちビス（２−クロロエチル）アミン誘導体は、様々な癌の治療において化学療法剤として使用される。メルファラン、すなわち、ｐ−ビス−（２−クロロエチル）−アミノ−Ｌ−フェニルアラニン（化合物（Ｉｄ）、ＣＡＳ Ｎｏ．１４８−８２−３）は、ナイトロジェンマスタードとアミノ酸のフェニルアラニンとのコンジュゲートであるアルキル化剤である（ＵＳ ３，０３２，５８４）。メルファランは、転移性黒色腫の治療において臨床的に使用されるが、限られた効能、用量制限毒性を有し、耐性が現れることがある。
Figure 2018515512
メルファランフルフェンアミドエチルエステル（Ｌ−メルファラニル−Ｌ−ｐ−フルオロフェニルアラニンエチルエステル、メルフルフェン、化合物（Ｉｂ））は、アミノ酸のフェニルアラニンにコンジュゲートしてジペプチドを生成したメルファランの誘導体である（ＷＯ ０１／９６３６７）。
Figure 2018515512
メルフルフェンの一塩酸塩（Ｌ−メルファラニル−Ｌ−ｐ−フルオロフェニルアラニンエチルエステル一塩酸塩；（Ｉｂ）の塩酸塩；ＣＡＳ Ｎｏ．３８０４４９−５４−７）は、メルフルフェン塩酸塩と呼ばれる。
Figure 2018515512
骨髄腫を含めて、ヒトの癌の約２０種類の異なる診断結果に対応するヒト腫瘍細胞の培養で研究されたとき、メルフルフェンは、メルファランの効能に比べて、５０から１００倍高い効能を示した（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｏｎｃｏｐｅｐｔｉｄｅｓ．ｓｅ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｍｅｌｆｌｕｆｅｎ／２０１５年３月２６日にアクセスされた）。Ａｒｇｈｙａ， ｅｔ ａｌ． ａｂｓｔｒａｃｔ ２０８６「Ａ Ｎｏｖｅｌ Ａｌｋｙｌａｔｉｎｇ Ａｇｅｎｔ Ｍｅｌｐｈａｌａｎ Ｆｌｕｆｅｎａｍｉｄｅ Ｅｔｈｙｌ Ｅｓｔｅｒ Ｉｎｄｕｃｅｓ ａｎ Ｉｒｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ ＤＮＡ Ｄａｍａｇｅ ｉｎ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｍｙｅｌｏｍａ Ｃｅｌｌｓ」（２０１４）５ｔｈ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ａｎｄ Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎにおいて開示されたデータは、メルフルフェンが、急速に、活発（robust）で、不可逆的なＤＮＡの損傷を引き起こし、これは、多発性骨髄腫細胞におけるメルファラン耐性を克服する、その能力の説明となり得る。メルフルフェンは、現在、多発性骨髄腫における第Ｉ／ＩＩａ相の臨床試験を受けている。
塩酸塩の状態のメルフルフェンを調製するための方法は、ＷＯ ０１／９６３６７に記載されており、下に、スキーム１に示される。その方法では、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−メルファランが、ｐ−フルオロフェニルアラニンエチルエステルと反応させられて、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−メルファラニル−Ｌ−ｐ−フルオロフェニルアラニンエチルエステルを生じる。勾配カラムクロマトグラフィーによる精製後、その工程の収率は４３％である。
Figure 2018515512
スキーム１に示されているように、メルフルフェン（塩酸塩の状態の）を調製するための既知の方法は、出発材料として細胞毒性剤のメルファランを用い、メルフルフェンは、複数の工程を順次行って合成される。メルファランは、非常に毒性が強く、このため、出発材料および中間体の全て、さらには発生する廃棄物流も、極めて毒性が強い。これが、該方法を大規模に用いるとき、安全性、環境への影響およびコストの点で、主要な不都合である。したがって、改善された、より安全な方法が、特にメルフルフェンを大規模に製造するために、非常に望まれている。さらに、市販のメルファランの純度は、その劣った安定性のせいで、低く、該方法の各工程の収率は低く、既知の方法によって製造される最終製品の純度は、高くない。
メルファランを調製するための方法が、ＷＯ ２０１４／１４１２９４に記載されている。ＷＯ ２０１４／１４１２９４において、分子にビス（２−クロロエチル）基を導入するための工程は、エチレンオキシドガスとの反応による、第３級フェニルアミンジオールへの第１級フェニルアミンの変換を含む。これは、５２．６％の収率を示す。次いで、アミンジオールは、塩化ホスホリルとの反応によって、ビス（２−クロロエチル）フェニルアミンに変換される。芳香族アミンを、対応するビス−（２−ヒドロキシエチル）アミンに変換するために、エチレンオキシド、またはクロロエタノールを用い、その後、その中間体を塩素化することは、芳香族ビス−（２−クロロエチル）アミンを製造するための一般的技法である。クロロアレーンから出発し、それにジエタノールアミンとのＳＮＡｒ−反応を行うこともまた知られている。本発明者等は、スキーム２に、下で示されるように、メルフルフェン（その塩の状態の）を製造するために、これらの方法を適用した。
Figure 2018515512
本発明者等は、ＴＨＦ中のエチレンオキシドを用いると（スキーム２の経路（ａ））、５５℃でアルキル化は起こらないこと；温度を６０℃に上げると、ジアルキル化中間体が生成されるが、反応は非常に遅いことを見出した。収率および反応速度を上げるためには、反応は、高い温度を必要とするであろうが、これは、圧力の増加を引き起こし、その結果、反応は、圧力容器で行われる必要があるであろう。このような条件は、副生成物の生成に繋がる可能性がある。類似の反応条件であるが、エチレンオキシドと酢酸の５０：５０混合物を用いると（スキーム２の経路（ｂ））、反応時間は、より速くなるが、副生成物が生成される。炭酸カリウムおよびクロロエタノールを用いると（スキーム２の経路（ｃ））、恐らくはエチルエステルと部分エステル交換を行うクロロエタノールのせいで、やはり副生成物が生成される。
本発明者等は、ジ−アルキル化化合物の塩素化も試みた。ジクロロメタン中の塩化チオニルを用いる、スキーム２のビス−（２−ヒドロキシエチル）化合物（４）の塩素化は、脱保護された副生成物を、かなり生成した。ＰＯＣｌ3を用いる、スキーム２のビス−（２−ヒドロキシエチル）化合物（４）の塩素化は、高い温度および長い反応時間を要した。加えて、塩化チオニルとＰＯＣｌ3の両方は、安全性への懸念のせいで、大規模に取り扱うのは難題である。本発明者等はまた、スキーム２のビス−（２−ヒドロキシエチル）化合物（４）を、メタンスルホニルクロリドおよびトリエチルアミンによる処理によって、対応するジメシレートに変換した。次いで、ジメシレートは、１２０℃で、ＤＭＦ中の塩化ナトリウムにより処理された。しかし、この反応の粗生成物は、かなりの副生成物を含み、この経路を大規模に経済的に用いることを不適切にしていた。
要約すると、これらの経路のどれも、高純度メルフルフェンの大規模生産に適していないことが見出された。それらは、メルフルフェンの合成では、うまくいかず、結果として、収率は悪く、効率的ではない。さらに、スキーム２に示された経路は、Ｎ，Ｎ−ビス−クロロエチルアミンを生成するために複数の工程を必要とし、毒性のある試薬を用いる。
本発明者等は、メルフルフェン（特に、その塩酸塩の状態のメルフルフェン）の製造のための改善された方法を見出したが、これは、優れた収率で、また非常に高いレベルの純度を有する化合物を提供する。
本発明は、化合物（ＩＩＩ）：
Figure 2018515512
またはその脱保護された生成物の製造のための方法を提供し、
この方法は、化合物（ＩＩ）：
Figure 2018515512
をクロロ酢酸と、還元剤の存在下に反応させること、
を含み、
式中、ＰＧは保護基であり、Ｒは、適切に保護された形のＯＨであるか、または
Figure 2018515512
である。
本発明者等によって、驚くべきことに、ナイトロジェンマスタードへの芳香族アミン化合物（ＩＩ）の変換は、高収率および高純度で、１工程だけで達成できることが見出された。
本発明はまた、化合物（Ｉ）：
Figure 2018515512
またはその塩の製造のための方法も提供し、
この方法は、上記の化合物（ＩＩＩ）の製造のための方法を行うこと、および、さらに、化合物（ＩＩＩ）を脱保護して、化合物（Ｉ）またはその塩を生成することを含み、
式中、Ｒは、任意に適切に保護された形のＯＨであるか、または
Figure 2018515512
である。
本発明は、さらに、化合物（ＶＩｂ）：
Figure 2018515512
の製造のための方法を提供し、
この方法は、化合物（ＩＶ）：
Figure 2018515512
を化合物（Ｖ）：
Figure 2018515512
と反応させることを含み、
式中、ＰＧは保護基である。
本発明は、さらに、化合物（ＩＩ）：
Figure 2018515512
の製造のための方法を提供し、
この方法は、化合物（ＶＩ）：
Figure 2018515512
を還元剤と反応させることを含み、
式中、ＰＧは保護基であり、Ｒは、任意に適切に保護された形のＯＨであるか、または、
Figure 2018515512
である。
本発明は、さらに、次の構造を有する化合物：
Figure 2018515512
を提供し、
式中、ＹはＮＨ2またはＮＯ2であり、ＰＧは保護基である。
詳細な説明
本発明は、クロロ酢酸および還元剤を用いる、たった１つの工程だけで、芳香族第１級アミン（化合物（ＩＩ））を芳香族Ｎ，Ｎ−ビス−クロロエチルアミンに変換することを含む、メルフルフェン、もしくはその塩、またはメルファラン、もしくはその塩の合成のための改善された方法を提供する。この方法は、非常にうまくいき、高純度を有する生成物の良好な収率をもたらす。この方法は、２つの単一工程であるビス−ヒドロキシアルキル化および塩素化が、１つの容器における１つの作業工程によって置き換えられるという理由で、特に効率的である。
不確かさを避けるために記すと、ここで「メルフルフェン」に言及される場合、特に断わらなければ、それは、メルフルフェンまたはその塩（例えば、メルフルフェン塩酸塩）を表し得る。
不確かさを避けるために記すと、本発明の方法、またはここで記載される化合物のいずれか１つの特徴の態様もしくは好ましい側面は、さらなる態様を生み出すために、本発明の方法、またはここで記載される化合物の別の特徴のいずれかの態様もしくは好ましい側面と組み合わされてもよい。
メルファランは、「Ｌ」型立体配置を有し；メルフルフェンは、「ＬＬ」型立体配置を有し、本出願において描かれた構造においての、「Ｌ」型および「ＬＬ」型立体配置である。本発明の方法、およびここで記載される化合物は、「Ｄ」型、または「ＤＬ」型、「ＬＤ」型および「ＤＤ」型異性体または異性体の混合物（ラセミ混合物を含めて）に、同様に適用可能である。
本発明は、化合物（ＩＩＩ）：
Figure 2018515512
またはその脱保護された生成物の製造のための方法を提供し、
この方法は、次の工程：
（ｃ）化合物（ＩＩ）：
Figure 2018515512
をクロロ酢酸と、還元剤の存在下に反応させること、
を含み、
式中、ＰＧは保護基であり、Ｒは、適切に保護された形のＯＨであるか、または
Figure 2018515512
である。
本発明の好ましい態様において、Ｒは、
Figure 2018515512
である。こうして、本発明は、化合物（ＩＩＩｂ）：
Figure 2018515512
またはその脱保護された生成物の製造のための方法を提供し、
この方法は、次の工程：
（ｃ）化合物（ＩＩｂ）
Figure 2018515512
をクロロ酢酸と、還元剤の存在下に反応させること、
を含み、
式中、ＰＧは保護基である。
ＰＧは、第１級アミンの保護に適する保護基である。このような保護基は、当業者によく知られている、例えば、Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１４）（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．）を参照。保護基の選択は、一般に行われており、当業者の通常の実施の範囲内にある。例えば、ＰＧは、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）、１−アダマンチルオキシカルボニル（Ａｄｏｃ）、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、フェニルアセチル、ベンズアセチル、ｐ−トルエンスルホニル（トシル、Ｔｓ）、２−ニトロベンゼンスルホニル（Ｎｐｓ）、ｔ−ブチルスルホニル（Ｂｕｓ）、２−または４−ニトロベンゼンスルホニル（ノシル）、２，４−ジニトロベンゼンスルホニル（ＤＮｓ）、および２−ナフタレンスルホニルからなる群から選択され得る。
例えば、式（ＩＩＩｂ）の化合物は、メチルオキシカルボニル−Ｌ−メルファラン、エチルオキシカルボニル−Ｌ−メルファラン、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル−Ｌ−メルファラン、ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−メルファラン、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−メルファラン、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−Ｌ−メルファラン、１−アダマンチルオキシカルボニル−Ｌ−メルファラン、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル−Ｌ−メルファラン、トリフルオロアセチル−Ｌ−メルファラン、クロロアセチル−Ｌ−メルファラン、フェニルアセチル−Ｌ−メルファラン、ベンズアセチル−Ｌ−メルファラン、ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−メルファラン、２−ニトロベンゼンスルホニル−Ｌ−メルファラン、ｔ−ブチルスルホニル−Ｌ−メルファラン、２−または４−ニトロベンゼンスルホニル−Ｌ−メルファラン、２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−Ｌ−メルファラン、２−ナフタレンスルホニル−Ｌ−メルファラン；メチルオキシカルボニル−Ｌ−メルファラニル−Ｌ−ｐ−フルオロフェニルアラニンエチルエステル、エチルオキシカルボニル−Ｌ−メルファラニル−Ｌ−ｐ−フルオロフェニルアラニンエチルエステル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル−Ｌ−メルファラニル−Ｌ−ｐ−フルオロフェニルアラニンエチルエステル、ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−メルファラニル−Ｌ−ｐ−フルオロフェニルアラニンエチルエステル、ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−メルファラニル−Ｌ−ｐ−フルオロフェニルアラニンエチルエステル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−Ｌ−メルファラニル−Ｌ−ｐ−フルオロフェニルアラニンエチルエステル、１−アダマンチルオキシカルボニル−Ｌ−メルファラニル−Ｌ−ｐ−フルオロフェニルアラニンエチルエステル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル−Ｌ−メルファラニル−Ｌ−ｐ−フルオロフェニルアラニンエチルエステル、トリフルオロアセチル−Ｌ−メルファラニル−Ｌ−ｐ−フルオロフェニルアラニンエチルエステル、クロロアセチル−Ｌ−メルファラニル−Ｌ−ｐ−フルオロフェニルアラニンエチルエステル、フェニルアセチル−Ｌ−メルファラニル−Ｌ−ｐ−フルオロフェニルアラニンエチルエステル、ベンズアセチル−Ｌ−メルファラニル−Ｌ−ｐ−フルオロフェニルアラニンエチルエステル、ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−メルファラニル−Ｌ−ｐ−フルオロフェニルアラニンエチルエステル、２−ニトロベンゼンスルホニル−Ｌ−メルファラニル−Ｌ−ｐ−フルオロフェニルアラニンエチルエステル、ｔ−ブチルスルホニル−Ｌ−メルファラニル−Ｌ−ｐ−フルオロフェニルアラニンエチルエステル、２−または４−ニトロベンゼンスルホニル−Ｌ−メルファラニル−Ｌ−ｐ−フルオロフェニルアラニンエチルエステル、２，４−ジニトロベンゼンスルホニル−Ｌ−メルファラニル−Ｌ−ｐ−フルオロフェニルアラニンエチルエステル、または２−ナフタレンスルホニル−Ｌ−メルファラニル−Ｌ−ｐ−フルオロフェニルアラニンエチルエステルであり得る。
例えば、式（ＩＩ）の化合物は、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−（メチルオキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−（エチルオキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−（１−アダマンチルオキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−（ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−（トリフルオロアセチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−（クロロアセチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−（フェニルアセチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−（ベンズアセチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−（２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−（ｔ−ブチルスルホニルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−（２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−（２，４−ジニトロベンゼンスルホニルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、または、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−アミノフェニル）−２−（２−ナフタレンスルホニルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチルであり得る。
好ましくは、ＰＧは、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｍｏｚ、Ａｄｏｃ、ブロモベンジルカルバメート、および、トリフルオロアセトアミドからなる群から選択される。より好ましくは、ＰＧはＢｏｃである。
こうして、本発明は、化合物（ＩＩＩａ）：
Figure 2018515512
またはその脱保護された生成物の製造のための方法を提供し、
この方法は、次の工程：
（ｃ）化合物（ＩＩａ）：
Figure 2018515512
をクロロ酢酸と、還元剤の存在下に反応させること、
を含み、
式中、Ｒは、適切に保護された形のＯＨであるか、または
Figure 2018515512
である。
Ｒが、適切に保護された形のＯＨである態様において、ＯＨ基（および任意に、隣接するカルボニル基）は、カルボン酸の保護に適する何らかの基によって保護され得る。このような保護基は、当業者によく知られている、例えば、Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１４）（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．）を参照。カルボン酸の保護基の選択は、一般に行われており、当業者の通常の実施の範囲内にある。例えば、保護基は、メチルエステル、メトキシメチルエステル、９−フルオレニルメチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ベンジルエステル、ジフェニルメチルエステル、トリフェニルメチルエステル、２，６−ジメチルフェニルエステル、トリメチルシリルエステル、トリエチルシリルエステル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルエステル、２−（トリメチルシリル）エチルエステル、Ｓ−ｔ−ブチルエステル、および、２−アルキル−１，３−オキサゾリンからなる群から選択され得る。
特に好ましい態様において、ＰＧはＢｏｃであり、Ｒは、
Figure 2018515512
である。
こうして、本発明は、化合物（ＩＩＩｃ）：
Figure 2018515512
またはその脱保護された生成物の製造のための方法を提供し、
この方法は、次の工程：
（ｃ）化合物（ＩＩｃ）：
Figure 2018515512
をクロロ酢酸と、還元剤の存在下に反応させること、
を含む。
本発明の工程（ｃ）において使用される還元剤は、例えば、還元的アミノ化または還元的アルキル化反応において使用されるのに適する還元剤であってよい。好ましくは、還元剤は、ヒドリドドナー、例えば、ボラン、ボラン−ルイス塩基錯体、ボロヒドリド、メタルヒドリド、および、金属触媒の存在下のＨ2からなる群から選択される還元剤である。本発明のある態様において、還元剤は、Ｂ2Ｈ6、Ｂ10Ｈ14、ＢＨ3ＳＭｅ2（ボランジメチルスルフィド、ＢＭＳ）、ＢＨ3ＴＨＦ、ＮａＢＨ4、ＬｉＢＨ4、ＮａＢＨ3ＣＮ、水素化アルミニウム（アラン）、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、および、金属触媒（例えば、任意に担体上の、例えばカーボン上の、パラジウム、白金、ニッケル、ルテニウム、ロジウム、およびそれらの化合物（例えば、それらの酸化物）からなる群から選択される触媒）の存在下のＨ2からなる群から選択される。還元剤がＨ2である場合、好ましくは、触媒はパラジウムである（Ｈ2／Ｐｄ）。より好ましくは、還元剤は、ボラン、およびボラン−ルイス塩基錯体、例えば、Ｂ2Ｈ6、Ｂ10Ｈ14、ＢＨ3ＳＭｅ2、ＢＭＳまたはＢＨ3ＴＨＦからなる群から選択される。最も好ましくは、還元剤は、ＢＭＳおよびＢＨ3ＴＨＦからなる群から選択される。より一層好ましくは、還元剤はＢＭＳである。
反応は、好ましくは、溶媒の存在下に行われる。適切な溶媒の選択は、一般に行われており、当業者の通常の実施の範囲内にある。好ましくは、溶媒は、極性の非プロトン性溶媒である。例えば、溶媒は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）、メチルシクロペンチルエーテルおよびジブチルエーテル、またはこれらの混合物からなる群から選択される溶媒であってよい。より好ましくは、溶媒は、ＴＨＦおよび２−ＭｅＴＨＦからなる群から選択される。好ましい一態様において、溶媒はＴＨＦである。別の好ましい態様において、溶媒は２−ＭｅＴＨＦである。
好ましくは、反応温度は、１から８０℃の範囲にある。ある好ましい態様において、反応温度は、１から５０、好ましくは４から４５、より好ましくは５から４０℃の範囲に、例えば５から３０℃の範囲にある。好ましい一態様において、反応は、５から２０℃の範囲で行われ、例えば、反応は、５から７℃で始めて、次いで、反応の間に、温度を約２０乃至３０℃に、例えば約２０℃に上げて行われてもよい。
別の好ましい態様において、反応は、１から５０℃（より好ましくは４から４５℃）の範囲で行われ、例えば、反応は、約１から１０℃（例えば、３から７℃、好ましくは４から６℃）で始めて、次いで、反応の間に、温度を約２０乃至３０℃に、例えば約２０℃乃至２５℃に上げて行われてもよい。より好ましくは、反応は、約１から１０℃（例えば、３から７℃、好ましくは４から６℃）で始めて、次いで、反応の間に、温度を約５乃至１５℃に、例えば５乃至１３℃に、次に、約２０乃至３０℃に、例えば約２０乃至２５℃に、上げて行われてもよい。
一態様において、反応温度は、最初に、約４０乃至５０℃に上げられる。例えば、反応温度は、反応の間に、４５℃に上げられ、次いで、約１乃至１０℃（例えば、３乃至７℃、例えば、３、４、５、６、または７℃、好ましくは約４乃至６℃）に冷却され、次に、温度は、約２０乃至３０℃に、例えば約２０乃至２５℃に上げられる。より好ましくは、反応温度は、反応の間に、４５℃に上げられ、次いで、約１乃至１０℃（例えば、３から７℃、例えば、３、４、５、６、または７℃、好ましくは約４乃至６℃）に冷却され、次に、温度は、約５乃至１５℃に、例えば５乃至１３℃に、次いで、約２０乃至３０℃に、例えば約２０乃至２５℃に上げられる。
好ましくは、化合物（ＩＩ）：クロロ酢酸のモル比は、１：２以下、好ましくは１：５以下、より好ましくは１：１０以下、最も好ましくは１：２０以下である。ある好ましい態様において、化合物（ＩＩ）：クロロ酢酸のモル比は、１：２から１：１００、好ましくは１：５から１：４０、より好ましくは１：１０から１：３５、より一層好ましくは１：１５から１：３０、最も好ましくは１：２０から１：２８、例えば、１：２０、１：２１、１：２２、１：２３、１：２４、１：２５、１：２６、１：２７、または１：２８であり、好ましくは１：２６である。
好ましくは、化合物（ＩＩ）：還元剤のモル比は、１：１以下、好ましくは１：３以下、より好ましくは１：７以下である。ある好ましい態様において、化合物（ＩＩ）：還元剤のモル比は、１：１から１：５０、好ましくは１：３から１：３０、より好ましくは１：５から１：２０、より一層好ましくは１：８から１：１８、最も好ましくは１：１０から１：１５、例えば１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、または１：２５であり、好ましくは１：１３である。
本発明者等は、さらに、驚くべきことに、上記の化合物（ＩＩＩ）を得るための化合物（ＩＩ）の反応は、緩衝剤、例えば、クロロ酢酸との組合せで緩衝剤として働くクロロ酢酸塩により提供される緩衝剤の存在下に行われるとき、さらに改善されることを見出した。本発明者等は、クロロ酢酸塩を緩衝剤として使用することより、クロロ酢酸だけを用いる方法に比べて、化合物（ＩＩＩ）が、結果として、より一層高い収率で、より高純度で得られることを見出した。反応がクロロ酢酸塩の存在下に行われるとき、副生成物、特にＰＧ基の脱保護により生じる副生成物が、より少ないことが認められる。例えば、化合物（ＩＩ）が化合物（ＩＩｃ）である場合、Ｂｏｃ基を失うことから生じる副生成物がより少ないことが認められる。
ある好ましい態様において、反応は、緩衝剤の存在下に行われる。緩衝剤は、溶液のｐＨを、別の酸または塩基の添加後に、選ばれた値の近くに保つ役割を果たすことができるものである。本発明の還元に通常使用される非水溶媒では、溶液から酸（すなわち、プロトン）を除去できる化合物はすべて、緩衝剤であると考えることができる。例えば、緩衝剤は、弱い酸または塩基の塩と組み合わせられた弱い酸または塩基、例えば、リン酸と、リン酸ナトリウムおよび／またはリン酸水素ナトリウムおよび／またはリン酸二水素ナトリウムのようなリン酸塩との組合せであってよい。クロロ酢酸が反応物中に存在するので、緩衝剤はクロロ酢酸の塩であってよい。
特に好ましいある態様において、緩衝剤はクロロ酢酸塩である。クロロ酢酸塩は、クロロ酢酸ナトリウム、クロロ酢酸カリウム、クロロ酢酸マグネシウム、クロロ酢酸カルシウムおよびこれらの混合物からなる群から選択されてよい。好ましくは、クロロ酢酸塩はクロロ酢酸ナトリウムである、すなわち、反応は、クロロ酢酸ナトリウムの存在下に行われる。
好ましくは、反応がクロロ酢酸塩の存在下に行われる場合、クロロ酢酸塩とクロロ酢酸の量は、緩衝溶液が得られるような量である。緩衝溶液は、それに少量の酸またはアルカリが添加されたとき、ｐＨ、または、非水溶媒では溶液中の酸（すなわち、プロトン）の量の変化を食い止める溶液である。
反応がクロロ酢酸塩の存在下に行われる態様において、本発明者等は、副生成物の生成が、特定のモル比の化合物（ＩＩ）：クロロ酢酸塩を用いることによって、最小限度に抑えられることを見出した。好ましくは、反応がクロロ酢酸塩の存在下に行われる場合、化合物（ＩＩ）：クロロ酢酸塩のモル比は、１：３以下、より好ましくは１：４以下、より一層好ましくは１：７以下、例えば、１：９以下、１：１２以下、１：１５以下である。ある好ましい態様において、化合物（ＩＩ）：クロロ酢酸塩のモル比は、１：４から１：５０、好ましくは１：５から１：３０、より好ましくは１：７から１：２０、より一層好ましくは１：８から１：１５、例えば１：１０である。
ある好ましい態様において、クロロ酢酸：クロロ酢酸塩のモル比は、少なくとも１：１、好ましくは少なくとも２：１である。ある好ましい態様において、クロロ酢酸：クロロ酢酸塩のモル比は、１：１から１０：１、好ましくは１：１から６：１、より好ましくは２：１から５：１、より一層好ましくは２：１から４：１、例えば２．６：１である。
好ましくは、反応がクロロ酢酸塩の存在下に行われる場合、化合物（Ｉ）の１モル当量毎に、少なくとも２モル当量のクロロ酢酸、少なくとも１モル当量のクロロ酢酸塩、および少なくとも１モル当量の還元剤が存在する。より好ましくは、化合物（Ｉ）の１モル当量毎に、少なくとも８モル当量のクロロ酢酸、少なくとも４モル当量のクロロ酢酸塩、および少なくとも４モル当量の還元剤が存在する。より一層好ましくは、化合物（Ｉ）の１モル当量毎に、少なくとも１４モル当量のクロロ酢酸、少なくとも７モル当量のクロロ酢酸塩、および少なくとも７モル当量の還元剤が存在する。より一層好ましくは、化合物（Ｉ）の１モル当量毎に、少なくとも２０モル当量のクロロ酢酸、少なくとも７モル当量のクロロ酢酸塩、および少なくとも１０モル当量の還元剤が存在する。最も好ましくは、化合物（Ｉ）の１モル当量毎に、少なくとも２４モル当量のクロロ酢酸（例えば、２４、２６、２８または３０モル当量）、少なくとも９モル当量のクロロ酢酸塩（例えば、９、１０、１２または１５モル当量）、および少なくとも１２モル当量の還元剤（例えば、１２、１３または１５モル当量）が存在する。
ある好ましい態様において、化合物（Ｉ）の１モル当量毎に、２から６０モル当量のクロロ酢酸、１から５０モル当量のクロロ酢酸塩、および１から３０モル当量の還元剤が存在する。より好ましくは、８から６０モル当量のクロロ酢酸、４から５０モル当量のクロロ酢酸塩、および４から３０モル当量の還元剤が存在する。より一層好ましくは、化合物（Ｉ）の１モル当量毎に、１４から４０モル当量のクロロ酢酸、７から２５モル当量のクロロ酢酸塩、および７から２０モル当量の還元剤が存在し；最も好ましくは、化合物（Ｉ）の１モル当量毎に、２４から３０（例えば、２６）モル当量のクロロ酢酸、９から１５（例えば、１０）モル当量のクロロ酢酸塩、および１２から１５（例えば、１３）モル当量の還元剤が存在する。
好ましくは、反応工程（ｃ）が一旦完了すると、反応は、極性プロトン性溶媒、例えばアルコールまたは水でクエンチされる。好ましい一態様において、反応はエタノールでクエンチされる。別の好ましい態様では、反応は水でクエンチされる。
ある好ましい態様において、本発明に従って生成される化合物（ＩＩＩ）は、不純物を除去するために、１種以上の溶媒（例えば、エタノール、酢酸エチル、アセトン、２−ＭｅＴＨＦおよびこれらの混合物から選択される溶媒）および１種以上の非溶媒（例えばヘプタン）で再晶析される。化合物（ＩＩＩ）が化合物（ＩＩＩｃ）である態様において、本発明者等は、化合物（ＩＩＩｃ）を、エタノール、酢酸エチル、アセトンまたは２−ＭｅＴＨＦに高温で溶かし、温度を下げ、そして、例えばヘプタンを加えると、純度を上げられることを見出した。例えば、約７倍の体積のアセトン中５０℃での再晶析、その後のヘプタンの添加および冷却は、生成物の純度を、ＨＰＬＣによる９６．８から９８．６面積％に向上させることができる。ある態様において、化合物（ＩＩＩ）（例えば、化合物（ＩＩＩｃ））は、アセトン／ヘプタンの混合物、または、２−ＭｅＴＨＦ／ヘプタンの混合物で再晶析される。
反応が水でクエンチされる態様において、水の添加後、化合物（ＩＩＩ）は、反応溶液から析出し得る（例えば、反応溶液を約４乃至８℃に冷却することによる）が、この場合、反応溶液に高温（例えば、約３０乃至４０℃）で再溶解され得る。次いで、有機および水性相は分離され、有機相は洗われ得る（例えば、塩の水溶液（例えば、ＮａＣｌ水溶液、好ましくは２０％のＮａＣｌ水溶液）により洗われる）。次に、有機相は、濃縮されて、化合物（ＩＩＩ）を析出し得る。好ましくは、次いで、化合物（ＩＩＩ）は、溶媒で、例えば非プロトン性溶媒、または非プロトン性溶媒の混合物、より好ましくは２−ＭｅＴＨＦ／ヘプタン混合物で、洗われ得る。化合物（ＩＩＩ）が化合物（ＩＩＩｃ）である態様において、本発明者等は、これらの単離工程は、さらなる精製工程（例えば再晶析）の必要なしに、驚くべき高純度の化合物（ＩＩＩｃ）を生じることを見出した。
本発明による化合物（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の脱保護された生成物は、ＰＧ保護基が取り除かれた、またはＲが適切に保護された形のＯＨである場合には、ＯＨ保護基が取り除かれた、式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩｃ）の化合物である。好ましくは、ＰＧ保護基は除去される（例えば、式（Ｉ）の化合物）。より好ましくは、ＰＧ保護基は除去され、Ｒが適切に保護された形のＯＨである場合、ＯＨ保護基は除去される。
本発明による化合物（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）の脱保護された生成物は、ＰＧ保護基が除去された式（ＩＩＩｂ）または（ＩＩＩｃ）の化合物である（例えば、式（Ｉｂ）の化合物）。
本発明のある態様において、化合物（ＩＩＩ）の塩または化合物（ＩＩＩ）の脱保護された生成物の塩が、生成される。このため、本発明はまた、化合物（ＩＩＩ）（例えば、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＩＩｃ）の製造のための上記プロセス、および、その塩を生成する工程、例えば塩酸塩を生成する工程を含む、化合物（ＩＩＩ）の塩（例えば、化合物（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＩＩｃ）の塩）、または化合物（ＩＩＩ）の脱保護された生成物の塩（例えば、化合物（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）もしくは（ＩＩＩｃ）の脱保護された生成物の塩）の製造のための方法も提供する。
化合物（ＩＩＩ）の塩もしくは化合物（ＩＩＩ）の脱保護された生成物の塩を生成する工程は、化合物（ＩＩＩ）もしくはその脱保護された生成物を生成する工程とは別個の工程であり得る；または、塩を生成する工程は、化合物（ＩＩＩ）またはその脱保護された生成物を生成する工程の一部として行われてもよい。
本発明の方法は、化合物（ＩＩＩ）のＰＧ保護基を除去して、化合物（Ｉ）：
Figure 2018515512
またはその塩を得る、さらなる工程（ｄ）を任意に含んでいてもよく、
ここで、ＰＧおよびＲは、工程（ｃ）に関して上で定義された通りである。
好ましくは、化合物（Ｉ）の塩は、薬学的に許容される塩（すなわち、薬学的に許容され、医薬品に使用されるのに適し、対イオンが薬学的に許容されるものである化合物（Ｉ）の塩）である。好ましくは、化合物（Ｉ）の塩は、薬学的に許容される酸性塩、より特別には塩酸塩である。
特に、本発明に係る、酸により生成される適切な塩には、無機酸、強い有機カルボン酸、例えば、無置換であるか、もしくは例えばハロゲンによって置換された１から４個の炭素原子のアルカンカルボン酸、例えば飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、例えばヒドロキシカルボン酸、例えばアミノ酸により、または、有機スルホン酸、例えば、無置換であるかもしくは例えばハロゲンによって置換された（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルもしくはアリールスルホン酸により、生成されるものが含まれる。薬学的に許容される酸付加塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシンおよびアルギニンから生成されるものが含まれる。
本発明の好ましい態様において、化合物（Ｉ）の塩が得られる。より好ましくは、薬学的に許容される塩が、最も好ましくは、薬学的に許容される酸性塩が、より特別には塩酸塩が得られる。
好ましい態様において、Ｒは、
Figure 2018515512
であり、工程（ｄ）は、化合物（ＩＩＩｂ）のＰＧ保護基を除去して、化合物（Ｉｂ）（メルフルフェン）、またはその塩を得ることを含み；ここで、ＰＧは、工程（ｃ）に関して上で定義された通りである。
好ましくは、化合物（Ｉｂ）の塩が得られる。より好ましくは、薬学的に許容される塩が、最も好ましくは薬学的に許容される酸性塩が、より特別には塩酸塩が得られる。
非常に広範な反応条件が、工程（ｄ）における保護基ＰＧの除去を行うために使用され得る。工程（ｄ）に必要な反応条件は、ＰＧ保護基の性質に依存する。上の工程（ｃ）におけるＰＧの定義に応じた保護基の除去のための条件の選択は、一般に行われており、当業者の通常の実施の範囲内にある。例えば、保護基がカルバメート基である場合、塩酸（ＨＣｌ）またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）のような酸（好ましくはＨＣｌ）が、保護基を除去するために使用され得る。保護基を除去するための適切な条件は、例えば、Ｗｕｔｓ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１４）（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．）に教示されている。
例えば、ＰＧがＢｏｃである（すなわち、化合物（ＩＩＩ）が化合物（ＩＩＩａ）である）場合、工程（ｄ）は、化合物（ＩＩＩａ）を、酸性反応条件下に反応させて、化合物（Ｉ）（メルフルフェンもしくはメルファラン）、またはその塩（好ましくは、その塩酸塩）を得ることを含み；ここで、ＰＧおよびＲは、工程（ｃ）に関して上で定義された通りである。
別の好ましい態様において、ＰＧはＢｏｃであり、Ｒは、
Figure 2018515512
であり、工程（ｄ）は、化合物（ＩＩＩｃ）のＰＧ保護基を除去して、化合物（Ｉｂ）（メルフルフェン）、またはその塩を得ることを含む。好ましくは、化合物（Ｉｂ）の塩が得られる。より好ましくは、化合物（Ｉｂ）の薬学的に許容される塩が、最も好ましくは、化合物（Ｉｂ）の薬学的に許容される酸の塩が、より特別には、化合物（Ｉｂ）の塩酸塩
Figure 2018515512
が得られる。
ＰＧが酸に不安定な保護基、例えばＢｏｃである態様において、好ましくは、化合物（ＩＩＩ）（例えば、化合物（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｃ））は、保護基を除去するために、酸性反応条件下に、好ましくはＨＣｌと反応させられて、化合物（Ｉ）（例えば（Ｉｂ））、またはその塩を生成する。好ましくは、化合物（Ｉ）（例えば（Ｉｂ））の塩酸塩が生成される。
工程（ｄ）での適切なＨＣｌ源の例には、１．３ＭのＨＣｌ／ＥｔＯＨ、２．５ＭのＨＣｌ／ＥｔＯＨ、１ＭのＨＣＬ／ＥｔＯＡｃ、３ＭのＨＣｌ／ＥｔＯＨ、および、５〜６ＭのＨＣｌ／ｉＰｒＯＨが含まれる。好ましくは、化合物（ＩＩＩ）：ＨＣｌのモル比は、１：１から１：５０であり、より好ましくは、それは、１：３から１：３０、より一層好ましくは１：５から１：２０、最も好ましくは１：７から１：１７、例えば１：１０である。
好ましくは、脱保護のための溶媒は、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、ＴＨＦ、アセトン、およびこれらの混合物からなる群から選択される。例えば、反応は、ＨＣｌ／ＥｔＯＨ、酢酸エチル／ＨＣｌ／ＥｔＯＨ、アセトン／ＨＣｌ／ＥｔＯＨ、またはＴＨＦ／ＨＣｌ／ＥｔＯＨの混合物中で行われ得る。例えば、ＨＣｌ／ＥｔＯＨ、アセトン／ＨＣｌ／ＥｔＯＨ、またはＴＨＦ／ＨＣｌ／ＥｔＯＨ。好ましくは、反応は、ＨＣｌ／ＥｔＯＨ、または、酢酸エチル／ＨＣｌ／ＥｔＯＨの混合物中で行われる。
工程（ｄ）の生成物は、精製され得る、例えば、溶媒で洗うこと（例えば、エタノールによる１回以上の洗浄、例えばエタノールによる３回の洗浄）および／または晶析（例えば、エタノールでの再晶析および／またはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルでの再晶析；例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルでの再晶析；または、例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルでの再晶析とそれに続くエタノールでの再晶析）によって精製され得る。
好ましくは、脱保護は、Ｎ，Ｎ−ビス−クロロエチルアミンが生成される工程（ｃ）の後の別個の工程である。しかし、ある態様において、脱保護は、ワンポット合成における工程（ｃ）の一部として行うことができる。その場合、本発明の方法は、脱保護された生成物である化合物（Ｉ）を、直接与える。
本発明のある態様において、化合物（Ｉ）の塩（例えば、化合物（Ｉｂ）の塩）が生成される。このため、本発明はまた、化合物（Ｉ）（例えば（Ｉｂ））の製造のための上記プロセス、および、化合物（Ｉ）の塩（例えば、化合物（Ｉｂ）の塩）を生成する工程、例えば塩酸塩を生成する工程を含む、化合物（Ｉ）の塩（例えば、化合物（Ｉｂ）の塩）の製造のための方法も提供する。
化合物（Ｉ）の塩（例えば、化合物（Ｉｂ）の塩）を生成する工程は、脱保護工程（ｄ）の後の別個の工程であってよい、または、その塩を生成する工程は、脱保護工程（ｄ）の一部として行われてもよい。好ましい一態様において、化合物（Ｉ）の塩（例えば、化合物（Ｉｂ）の塩、好ましくは化合物（Ｉｂ）の塩酸塩）を生成する工程は、脱保護工程（ｄ）の一部として行われる。このような態様において、好ましくは、ＰＧは、酸に不安定な保護基、例えばＢｏｃであり；好ましくは、化合物（ＩＩＩ）（例えば、化合物（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｃ））は、保護基を除去するために、酸性反応条件下に、より好ましくはＨＣｌと反応させられて、化合物（Ｉ）（例えば（Ｉｂ））をその塩として生成する。より好ましくは、化合物（Ｉ）（例えば（Ｉｂ））の塩酸塩が生成される。
別の態様において、化合物（Ｉ）の塩（例えば、化合物（Ｉｂ）の塩）を生成する工程、および脱保護工程は、ワンポット合成におけるステップ（ｃ）の一部として行われてもよい。その場合、本発明の方法は、脱保護された生成物である化合物（Ｉ）の塩を直接与える。
本発明者等は、さらに、２つの置換フェニルアラニンである、ＰＧ−ｐ−ニトロ−Ｌ−フェニルアラニン（化合物（ＩＶ））と、ｐ−フルオロ−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル（化合物（Ｖ））を反応させて、化合物（ＶＩｂ）：
Figure 2018515512
を生成することを含む、新規方法を見出したが、式中、ＰＧは、工程（ｃ）に関して上で定義された通りである。
アミノ酸がカップリングされて、化合物（ＶＩｂ）を生成する。次いで、化合物（ＶＩｂ）は還元されて、芳香族アミン化合物（ＩＩｂ）を生成し得る。化合物（ＩＩｂ）を生成する方法は、無毒の出発材料を用い、このため、メルフルフェンを合成するための方法に用いられる場合、最終工程の前の、毒性生成物の発生を回避する。このため、この方法は、メルフルフェンの合成のための既知の方法で使用されるように、ビス−（２−クロロエチル）含有出発材料を用いるより、ずっと安全である。
こうして、本発明はまた、次の工程：
（ａ）化合物（ＩＶ）：
Figure 2018515512
を化合物（Ｖ）：
Figure 2018515512
と反応させること、
を含み、式中、ＰＧは、工程（ｃ）に関して上で定義された通りである、化合物（ＶＩｂ）の製造のための方法も提供する。
ある好ましい態様において、ＰＧはＢｏｃであり、方法は、次の工程：
（ａ）化合物（ＩＶｃ）：
Figure 2018515512
を化合物（Ｖ）と反応させて、化合物（ＶＩｃ）：
Figure 2018515512
を得ること、
を含む。
本発明の方法の工程（ａ）は、アミドカップリング反応に適する任意の条件下に行われ得る。アミドカップリング反応の条件の選択は、一般に行われており、当業者の通常の実施の範囲内にある。必要な反応条件は、ＰＧ保護基の特質に依存し得る。
本発明で使用されるのに適するアミドカップリング剤には、カルボジイミド、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、エチル−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）；ホスホニウム系試薬、例えば、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）；アミニウム系試薬、例えば、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＤＢＴＵ）；インモニウムアミニウム系試薬、例えば、（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンイミニウムヘキサクロロアンチモネート（ＢＯＭＩ）、５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１−メチル２Ｈ−ピロリウムヘキサクロロアンチモネート（ＢＤＭＰ）、および、５−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１−メチル２Ｈ−ピロリウムヘキサクロロアンチモネート（ＡＯＭＰ）；酸クロリドを生じる作用剤、例えば、塩化チオニル、五塩化リン、トリホスゲン、トリアジン（例えば、シアヌル酸クロリド、シアヌル酸フルオリド、およびこれらの誘導体）、テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）、ビス（テトラメチレン）フルオロホルムアミジニウム（ＢＴＦＦＨ）、および、１，３−ジメチル−２−フルオロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリウムヘキサフルオロホスフェート（ＤＦＩＨ）；または、他のカップリング剤、例えば、３−（ジエチルホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、およびＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）が含まれる。
さらなる作用剤、例えば、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル（オキシマ）が、ラセミ化を抑えるために、アミドカップリング条件に含められてもよい。好ましくは、ラセミ化を抑える、さらなる作用剤は、ＨＯＢｔである。
ある好ましい態様において、アミドカップリングは、ＨＡＴＵまたはＨＢＴＵを、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）もしくはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）と共に用い；ＥＤＣおよびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を、ＤＩＰＥＡもしくはＮＭＭと共に用い；プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）を、ＤＩＰＥＡと共に；またはＰｙＢＯＰを、ＤＩＰＥＡと共に用い；行われる。
好ましくは、工程（ａ）は、ＥＤＣの存在下に行われる。より好ましくは、工程（ａ）は、ＥＤＣ、ＨＯＢｔおよびＮＭＭの存在下に行われる。これらの反応条件を用いると、化合物（ＶＩｂ）は、非常に高い粗生成物純度で、例えば９６％を超える純度で、得られ得る。最も好ましくは、工程（ａ）は、１．１当量のＥＤＣ、０．１当量のＨＯＢｔ、３．５当量のＮＭＭの存在下に、それぞれ約１当量の化合物（ＩＶ）および化合物（Ｖ）を用いて行われる。
特定のアミドカップリング反応条件に対する溶媒の選択は、一般に行われており、当業者の通常の実施の範囲内にある。好ましくは、反応に対する溶媒は、非プロトン性溶媒である。例えば、溶媒は、酢酸エチル、アセトン、ＴＨＦ、２−ＭｅＴＨＦ、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、シクロペンチルメチルエステルおよびこれらの混合物からなる群から選択されるものであってよい。好ましくは、溶媒は、ＤＭＦ、酢酸エチル、アセトン、２−ＭｅＴＨＦおよびこれらの混合物からなる群から選択される。より好ましくは、それは酢酸エチルまたはアセトンである。本発明者等は、アセトンが、反応の全体を通して反応混合物を溶液に保ち、本発明のアミドカップリング反応にとって、驚くほど有効な溶媒であることを見出した。このため、最も好ましくは、溶媒はアセトンである。
工程（ａ）の生成物は、次の反応工程の前に、さらに精製され得る、例えば、晶析によって精製され得る。あるいは、工程（ａ）の生成物は、化合物（ＶＩｂ）のさらなる単離または精製なしに、プロセス工程（ｂ）（下に記載される）に直接使用されてもよい。
反応の（ａ）から（ｄ）の各工程における生成物の純度は、各工程における不純物が、プロセスを通して存続し得る、例えば、工程（ａ）の生成物の純度は、続く反応工程（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の純度に影響を及ぼすので、重要であることが見出された。したがって、最も高い純度の化合物（ＩＩＩ）を、したがって化合物（Ｉ）を得るためには、プロセスの各工程が、できるだけ高い純度を有する生成物に導くことが重要である。本発明の工程（ａ）から（ｄ）の各々は、高純度の生成物を生じさせ、全反応プロセスを、高純度を有する化合物（ＩＩＩ）を、したがって化合物（Ｉ）を製造するために特に有効にしている。
本発明はまた、次の工程：
（ｂ）化合物（ＩＶ）：
Figure 2018515512
を還元剤と反応させること、
を含む、化合物（ＩＩ）の製造のための本発明の方法を提供し、
式中、ＰＧは、工程（ｃ）に関して上で定義された通りであり、Ｒは、任意に適切に保護された形のＯＨであるか、または、
Figure 2018515512
である。
例えば、式（ＶＩ）の化合物は、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−（メチルオキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−（エチルオキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−（１−アダマンチルオキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−（ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−（トリフルオロアセチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−（クロロアセチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−（フェニルアセチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−（ベンズアセチルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−（ｐ−トルエンスルホニルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−（ｔ−ブチルスルホニルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ニトロベンゼンスルホニルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−（２，４−ジニトロベンゼンスルホニルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチル、または、（２Ｓ）−２−［［（２Ｓ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−（２−ナフタレンスルホニルアミノ）プロパノイル］アミノ］−３−（４−フルオロフェニル）プロパン酸エチルであり得る。
例えば、ＰＧがＢｏｃである場合、本発明の方法は、工程：
（ｂ）化合物（ＶＩａ）：
Figure 2018515512
を、還元剤と、例えばＨ2／Ｐｄ／Ｃと反応させて、化合物（ＩＩａ）を得ること、
を含み得、
式中、Ｒは、任意に適切に保護された形のＯＨであるか、または
Figure 2018515512
である。
Ｒが、
Figure 2018515512
である、ある好ましい態様において、本発明の方法は、工程：
（ｂ）化合物（ＶＩｂ）を、還元剤と、例えばＨ2／Ｐｄ／Ｃと反応させて、化合物（ＩＩｂ）を得ること、
を含み得、
式中、ＰＧは、工程（ｃ）に関して上で定義された通りである。
ＰＧがＢｏｃであり、Ｒが、
Figure 2018515512
である、ある好ましい態様において、本発明の方法は、工程：
（ｂ）化合物（ＶＩｃ）を、還元剤と、例えばＨ2／Ｐｄ／Ｃと反応させて、化合物（ＩＩｃ）を得ること、
を含み得る。
本発明の方法の工程（ｂ）は、ニトロ基をアミン基に還元するのに適する条件下に行われ得る。必要な反応条件は、ＰＧ保護基の特質に依存し得る。還元反応条件を選択することは、一般に行われており、当業者の通常の実施の範囲内にある。
ある好ましい態様において、工程（ｂ）の還元反応は、水素化反応、より好ましくは触媒による水素化反応（すなわち、水素化反応が水素および触媒の存在下に行われる）であってよい。したがって、工程（ｂ）の還元剤は、水素（Ｈ2）および触媒であってよい。好ましくは、触媒は、金属触媒、例えば、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、ニッケル（例えば、ラネーニッケルまたは漆原ニッケル）、鉄、およびこれらの化合物（例えば、これらの酸化物）からなる群から選択される触媒である。触媒は、均一であっても不均一であってもよい；好ましくは、それは不均一である。好ましくは、触媒は、触媒担体、例えば、カーボン、アルミナ、シリカおよび炭酸カルシウムからなる群から選択される触媒担体上に存在する。最も好ましくは、触媒担体はカーボンである。
本発明の好ましい態様において、触媒は、パラジウム（Ｐｄ）、より好ましくはカーボン上のパラジウム（Ｐｄ／Ｃ）である、すなわち、還元反応（ｂ）は、Ｈ2ガスとＰｄ／Ｃ触媒（Ｈ2／Ｐｄ／Ｃ）を用いる（すなわち、工程（ｂ）の還元剤は、Ｈ2／Ｐｄ／Ｃである）。より好ましくは、Ｐｄ／Ｃ触媒は、活性化されたカーボン上の１から１５％のＰｄ、好ましくは、活性化されたカーボン上の１から１０％のＰｄ、より好ましくは、活性化されたカーボン上の３から６％のＰｄ、最も好ましくは、活性化されたカーボン上の３から５％のＰｄである。好ましくは、Ｐｄ／Ｃ触媒は、約５０％の湿分を含む触媒である。
好ましくは、Ｈ2の圧力は、１から８ｂａｒ、より好ましくは１から３ｂａｒである。触媒は、好ましくは、１から３０重量／重量％、より好ましくは３から２０重量／重量％、より一層好ましくは３から１０重量／重量％、最も好ましくは３から６重量／重量％、例えば、３、４、４．５、５または６重量／重量％、存在する。
水素化反応のための溶媒の選択は、一般に行われており、当業者の通常の実施の範囲内にある。適切な溶媒の例には、２−ＭｅＴＨＦ、酢酸エチル、エタノールおよびこれらの混合物が含まれる。好ましくは、溶媒は、２−ＭｅＴＨＦである。
完了後、触媒は、濾過によって、例えばカーボンフリットを通しての濾過によって、除去され得る。
工程（ｂ）の生成物（化合物（ＩＩ））は、本発明の方法の工程（ｃ）において使用される前に不純物を除去するために、１種以上の溶媒（例えば、エタノール、酢酸エチル、２−ＭｅＴＨＦおよびこれらの混合物）および１種以上の非溶媒（例えばヘプタン）で晶析され得る。本発明者等は、化合物（ＩＩ）を、例えば、エタノール、酢酸エチル、または２−ＭｅＴＨＦ、またはこれらの混合物に、高温で溶かし、温度を下げ、例えばヘプタンを加えると、純度が高まることを見出した。好ましくは、化合物（ＩＩ）は、２−ＭｅＴＨＦ／ヘプタン混合物から晶析される。
上記の工程（ｂ）は、上記の工程（ｃ）および／または（ｄ）と組み合わせて用いられてもよい。こうして、本発明は、次の工程：
（ｂ）化合物（ＶＩ）を還元剤と反応させることを含む、化合物（ＩＩ）の製造のためのプロセス；
（ｃ）化合物（ＩＩ）を、クロロ酢酸と、還元剤の存在下に反応させることを含む、化合物（ＩＩＩ）、または脱保護されたその生成物、または脱保護されたその生成物の塩の製造のためのプロセス；および／または
（ｄ）化合物（ＩＩＩ）を脱保護して、化合物（Ｉ）またはその塩を生成することを含む、化合物（Ｉ）、またはその塩の製造のためのプロセス；
の１つ以上を含む方法を提供し、
式中、ＰＧは保護基であり、Ｒは、任意に適切に保護された形のＯＨであるか、または
Figure 2018515512
である。好ましくは、ＰＧはＢｏｃである。
好ましい一態様において、工程（ｃ）は、化合物（ＩＩＩ）の脱保護された生成物の製造のためのプロセスであり、このプロセスは、さらに、化合物（ＩＩＩ）の脱保護された生成物の塩を生成する工程を含む。別の好ましい態様において、工程（ｄ）は、化合物（Ｉ）の塩の製造のためのプロセスであり、このプロセスは、さらに、化合物（Ｉ）の塩を生成する工程を含む。
Ｒが、
Figure 2018515512
である好ましい一態様において、上記の工程（ａ）および／または（ｂ）は、上記の工程（ｃ）および／または（ｄ）と組み合わせて用いられてもよい。こうして、本発明は、次の工程：
（ａ）化合物（ＩＶ）を化合物（Ｖ）と反応させることを含む、化合物（ＶＩｂ）の製造のためのプロセス；および／または
（ｂ）化合物（ＶＩｂ）を還元剤と反応させることを含む、化合物（ＩＩｂ）の製造のためのプロセス；および／または
（ｃ）化合物（ＩＩｂ）を、クロロ酢酸と、還元剤の存在下に反応させることを含む、化合物（ＩＩＩｂ）、または脱保護されたその生成物の製造のためのプロセス；および／または
（ｄ）化合物（ＩＩＩｂ）を脱保護して、化合物（Ｉｂ）またはその塩を生成することを含む、化合物（Ｉｂ）またはその塩の製造のためのプロセス；
の１つ以上を含む方法を提供し、
ここで、ＰＧは、ステップ（ｃ）に関して上で定義された通りである。
このような態様において、好ましくは、ＰＧはＢｏｃである。
好ましい一態様において、工程（ｃ）は、化合物（ＩＩＩｂ）の脱保護された生成物の製造のためのプロセスであり、このプロセスは、さらに、化合物（ＩＩＩｂ）の脱保護された生成物の塩を形成する工程を含む。別の好ましい態様において、工程（ｄ）は、化合物（Ｉｂ）の塩の製造のためのプロセスであり、このプロセスは、さらに、化合物（Ｉｂ）の塩を生成する工程を含む。
本発明はまた、ここで記載された方法によって製造される、化合物（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）もしくはそれらの脱保護された生成物、もしくはそれらの脱保護された生成物の塩；ここで記載された方法によって製造される式（Ｉ）、（Ｉｂ）の化合物、もしくはそれらの塩；ここで記載された方法によって製造される式（ＶＩｂ）の化合物；または、ここで記載された方法によって製造される、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩｃ）の化合物；も提供する。
やはりここで開示されているのは、任意に適切に保護された形の、化合物（Ｘ）：
Figure 2018515512
またはその塩の製造のための方法であり、この方法は、次の工程：
（ｃ）化合物（ＸＩ）：
Figure 2018515512
をクロロ酢酸と、任意に適切な溶媒中で、還元剤の存在下に反応させること、
を含む。
好ましい反応条件は、上記の工程（ｃ）の場合に好ましいものである。
［実施例］
一般的な実験の詳細
特に断わらなければ、全ての試薬／溶媒は、市販品製造業者から購入され、さらなる精製なしに使用された。
化合物は、Ｃ１８逆相カラムを装備し、波長２６２ｎｍでＵＶ検出器を用いる、ＨＰＬＣ装置で精製された。全ての化合物は、水中のアセトニトリルの勾配を通じて分離された。
例１
化合物（ＶＩｃ）の合成
Figure 2018515512
窒素導入口および還流冷却器を装備し、オーバーヘッド攪拌している反応器に、Ｂｏｃ−ニトロフェニルアラニン（化合物（ＩＶｃ））（３５．０ｇ、１１２．８ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、続いて、アセトン（４２０ｍＬ）、Ｎ−メチルモルホリン（４３．４ｍＬ、３９４．８ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ．）、フルオロ−Ｌ−フェニルアラニンエチルエステル塩酸塩（化合物（Ｖ））（２８．５ｇ、１１５ｍｍｏｌ、１．０２ｅｑ．）、ＥＤＣ（２３．８ｇ、１２４．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）、および、ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ（１．７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ．）を投入した。スラリーを室温で１８．５時間攪拌すると、ＨＰＬＣによれば、化合物（ＩＶｃ）は完全に消費された。水（１８０ｍＬ）および２−ＭｅＴＨＦ（９６５ｍＬ）を投入した。次いで、透明な２相の有機混合物から、蒸発（ＴJ：３５℃）によって、約６４０ｇの溶媒を除去した。次に、３６０ｍＬの２−ＭｅＴＨＦを加え、２回蒸発除去した。水相を、５８ｍＬの２Ｍ硫酸の添加により、ｐＨ３に酸性化した。有機層を、３５〜４０℃に加熱し、次いで、順次、水（９０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（９０ｍＬ）により２回、次に塩水（９０ｍＬ）、最後に水（９０ｍＬ）により洗った。２−ＭｅＴＨＦに溶けた生成物に、３５〜４０℃で、ヘプタン（２７０ｍＬ）を滴下して加え、その後、混合物を、攪拌しながら、一夜放置して、室温にした。１３５ｍＬの別のヘプタンを滴下して加え、その後、ベージュ色のスラリーを１０℃に冷却した。生成物を単離し、１００ｍＬの冷２−ＭｅＴＨＦ／ヘプタン（６／４）ですすぎ洗いした。生成物化合物（ＶＩｃ）を、湿分のある状態で保存した（８２．５ｇ）。少量の生成物試料を、検出限界（ＬＯＤ）より上で分析すると、固形物が４３．８％の残留溶媒を含むことを示した。これに基づくと、精製された生成物は８２％の収率で得られた。純度は、ＨＰＬＣによって、９９．４面積％であると決定された。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 8.48 (広幅なd, 1H, J=7.5 Hz), 8.16 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.55 (2H, d, J=9 Hz), 7.28 (2H, dd, J=8,7, 8.1 Hz), 7.12-7.02 (3H, m), 4.49 (1H, dd, J=14.4, 7.2 Hz), 4.32-4.24 (1 H, m), 4.04 (2H, dd, J=14.4, 7.2 Hz), 3.08-2.95 (3H,m), 2.84 (1H, dd, J=13.2, 10.8 Hz), 1.27 (s, 9H), 1.11 (3H, t, J=7.2Hz)
13C-NMR (75 MHz, DMSO-D6) δ 171.4 (C=O), 171.2 (C=O), 161.2 (C-F, d, J=242.3 Hz), 155.2 (C=O), 146.6 (C), 146.2 (C), 133.1 (C), 131.1 (2炭素, CH, d, J=8.3 Hz), 130.6 (2炭素, CH), 123.1 (C), 114.9 (2炭素, CH, J=20.4 Hz), 78.1 (C), 60.6 (CH2), 55.1 (CH), 53.6 (CH), 37.3 (CH2), 35.9 (CH2), 28.0 (3炭素, CH3), 14.0 (CH3)
例２
化合物（ＩＩｃ）の合成
Figure 2018515512
水素化オートクレーブに、湿った固体の生成物化合物（ＶＩｃ）（約４．９ｇの乾燥重量、９．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、２−ＭｅＴＨＦ（７５ｍＬ）および３重量／重量％の５％Ｐｄ／Ｃ−触媒（１４７ｍｇ、５０％の湿分）を入れた。反応混合物を窒素で脱ガスし、次いで、１ｂａｒｇの水素を投入した。６００ｒｐｍに攪拌を、ＴJを３６℃に設定した。反応を４時間で終えた。水素化オートクレーブを、１０ｍＬの２−ＭｅＴＨＦですすぎ洗いし、Ｅ−フラスコの反応溶液に、すすぎ洗い分を加えた。次いで、チャコール（２５０ｍｇ、５重量％）を加え、得られた混合物を、室温で１５分間攪拌し、その後、それを濾過した。フィルターを、１０ｍＬの２−ＭｅＴＨＦですすぎ洗いし、すすぎ洗い分をフィルターに入れた。明るい黄色／ピンクの濾液は、析出した白色生成物を含んでいた。スラリーを、約４０℃に加熱して、固体を溶かし、その後、ヘプタン（４２ｍＬ）を、１時間の間に滴下して加えた。加熱を止め、混合物を、一夜攪拌しながら、放置して室温にした。さらに２１ｍＬのヘプタンを加え、その後、混合物を約７℃に冷却した（氷／水浴）。固体を単離し、１０ｍＬの冷２−ＭｅＴＨＦ／ヘプタン（６／４）により洗った。湿った固体（５．７ｇ）を、３５℃で一夜、真空乾燥して、４．２ｇの乾燥重量の化合物（ＩＩｃ）を得たが、これは、９１％の収率に相当する。純度は、ＨＰＬＣによって決定して、９９．１面積％であった。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 8.26 (1H, d, J=7.5Hz), 7.26 (dd, 2H, J=8.1, 5.7 Hz), 7.09 (2H, t, J=8.7 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.1 Hz), 6.71 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.45 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.87 (2H, s), 4.45 (1H, dd, J=14.4, 7.5 Hz), 4.07-4.00 (3H, m), 3.06-2.91 (2H, m), 2.71 (1H, dd, J=13.8, 3.9 Hz), 2.54-2.46 (1H, m), 1.31 (s, 9H), 1.11 (3H, t, J=6.9 Hz).
13C-NMR (75 MHz, DMSO-D6) δ 171.4 (C=O), 171.2 (C=O), 161.2 (C-F, d, J=242.3 Hz), 155.1 (C=O), 146.9 (C), 133.2 (C, d, J=3.0 Hz), 131.1 (2炭素, CH, d, J=8.3 Hz), 129.5 (2炭素, CH), 124.8 (C), 114.8 (2炭素, CH, J=21.1 Hz), 113.6 (2炭素, CH), 77.9 (C), 60.5 (CH2), 56.0 (CH), 53.5 (CH), 36.7 (CH2), 35.9 (CH2), 28.1 (3炭素, CH3), 13.9 (CH3)
本発明者等は、粗化合物（ＶＩｃ）または再晶析した化合物（ＶＩｃ）（純度：９９．１面積％）を出発材料として用い、また、様々な反応条件、例えば、Ｈ2の圧力、Ｐｄ／Ｃの重量／重量％、溶媒および温度を変えて、例２を数回、繰り返した。再晶析された化合物（ＶＩｃ）を出発材料として用いたとき、粗生成物純度（９７．２面積％）は、粗化合物（ＶＩｃ）を用いたとき（この場合、粗生成物純度は、一般に９５〜９６面積％である）より僅かに高かった。最終収率および純度も、粗化合物（ＶＩｃ）から出発したときより僅かに高い（９８〜９８．５面積％）。
本発明者等はまた、溶媒として２−ＭｅＴＨＦを用い、Ｐｄ／Ｃの重量／重量％、温度、Ｈ2の圧力、および濃度を変えて、例２を数回繰り返した。化合物（ＶＩｃ）の高い変換率（＞９９．５面積％）が、３から６ｂａｒのＰｄ／Ｃの重量／重量％；３０から４０℃の温度範囲；１から６ｂａｒｇのＨ2圧力で、また様々な反応物濃度で、達成された。得られた粗生成物純度は、全ての試行で似ており（９５．３〜９６．２面積％）、２−ＭｅＴＨＦ／ヘプタンから晶析後の単離生成物の純度も同様であった（９８．０〜９８．５面積％）。
例３
化合物（ＩＩＩｃ）の調製
（ｉ）クロロ酢酸塩の存在下にＢＨ3ＳＭｅ2を用いて行う
Figure 2018515512
オーバーヘッド攪拌機を有する０．５Ｌの乾燥した反応器に、ＴI＝５〜１３℃で、化合物（ＩＩｃ）（６．９９ｇ、１４．７６ｍｍｏｌ）を、続いて、無水テトラヒドロフラン（４６ｍＬ）、クロロ酢酸（３６．３ｇ、３８３．８ｍｍｏｌ）、クロロ酢酸ナトリウム塩（１７．２ｇ、１４７．６ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、ＢＨ3ＳＭｅ2（１４．６ｇ、１９１．９ｍｍｏｌ、１８．２ｍＬ）の溶液を、４５分間かけて添加した。添加後、反応温度を、ＴI＝２５〜３０℃に調節し、この温度に達した後、２時間保った。反応を、エタノール（１７．７ｇ、３８３．８ｍｍｏｌ、２２．４ｍＬ）で、ゆっくりとクエンチし、ＴJ＝５℃で一夜攪拌し、次に、蒸留水（１３８ｍＬ）でゆっくりと希釈して、生成物である化合物（ＩＩＩｃ）を析出させた。温度を、ＴI＝１５℃に調節し、攪拌速度を上げ、その後、Ｋ2ＣＯ3水溶液（８．０Ｍ、２７ｍＬ）を加えて、ｐＨ＝７．０〜７．５にした。反応物スラリーを、フィルター上に収集し、反応容器およびフィルターケーキを水（２×４０ｍＬ）で洗った。フィルターケーキを、ＴJ＝２０℃で、１時間で、水（２００ｍＬ）に再スラリー化し、次いで、再び濾過した。水（５０ｍＬ）で洗い、その後、ＴJ＝３５℃で、高真空下に乾燥すると、７．８５ｇ（８８．８％）の未補正収量で、白色粗生成物である化合物（ＩＩＩｃ）を生成した。ＨＰＬＣによる純度は９７．５面積％。
記載された手順に従って調製された粗化合物（ＩＩＩｃ）（７．５グラム）を、反応器に投入し、２−ＭｅＴＨＦ（８０ｍＬ）で洗い落した。ＴJ＝５０℃で加熱して、物質を溶かした。ヘプタン（８０ｍＬ）を、ＴI＝４５〜５０℃で、攪拌しながら加え、さらに攪拌し、その後、温度を、ＴJ＝１０℃に調節した。析出した固体を、濾過によって収集し、ＴJ＝３５℃で、高真空下に乾燥すると、６．８６ｇ（９１．５％）の白色の生成物である化合物（ＩＩＩｃ）を生成した。ＨＰＬＣによる純度は９９．１面積％。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ 8.30 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.26 (2H, dd, J=8.1, 6 Hz), 7.09-7.05 (3H, m), 6.79 (1H, d, J=8.9 Hz), 6.63 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.49-4.42 (1H, dd, J=14.7, 7.5 Hz), 4.07-3.99 (3H, m), 3.68 (8H, s), 3.06-2.91 (2H, m), 2.76 (1H, dd, J=13.8, 4.2 Hz), 2.56 (1H, m), 1.29 (9H, s), 1.1 (3H, t, J=6.6 Hz)
13C-NMR (75 MHz, DMSO-D6) δ 172.1 (C=O), 171.3 (C=O), 161.2 (C-F, d, J=242.3 Hz), 155.2 (C=O), 144.7 (C), 133.2 (C, d, J=3.0 Hz), 131.1 (2炭素, CH, d, J=7.5 Hz), 130.2 (2炭素, CH), 126.1 (C), 114.9 (2炭素, CH, J=21.1 Hz), 111.6 (2炭素, CH), 78.0 (C), 60.6 (CH2), 55.9 (CH), 53.5 (CH), 52.2 (CH2), 41.2 (CH2), 36.4 (CH2), 35.9 (CH2), 28.1 (3炭素, CH3), 14.0 (CH3)
（ｉｉ）クロロ酢酸塩の存在下にＢＨ3ＳＭｅ2を用いて行う
オーバーヘッド攪拌機を有する０．５Ｌの乾燥した反応器に、化合物（ＩＩｃ）（７．５ｇ、１５．８４ｍｍｏｌ）を、続いて２−ＭｅＴＨＦ（１５０ｍＬ）を入れた。混合物を、４５℃に加熱して、透明な溶液にした。溶液を４℃に冷却し、クロロ酢酸（３８．９ｇ、４１１．８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、ＴI＝５〜１３℃で、クロロ酢酸ナトリウム塩（１８．４ｇ、１５８．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＢＨ3ＳＭｅ2溶液（１５．６ｇ、２０５．９ｍｍｏｌ、１９．５ｍＬ）を９０分かけて添加した。添加後、反応温度を、ＴI＝２０〜２５℃に調節し、この温度に達した後、５時間保った。反応を、ＴI＝１５〜２５℃で、水（１５０ｇ、８３３３ｍｍｏｌ、１５０ｍＬ）により、水相のｐＨ＝３．５で、ゆっくりとクエンチし、ＴI＝６℃で、攪拌しないで一夜放置した。生成物である化合物（ＩＩＩｃ）は、有機相に析出していたが、攪拌しながら、温度をＴI＝３５℃に調節すると、２つの透明な相が生成した。放置して相分離させ、水相を除去した。有機相を、２０％ＮａＣｌ（ａｑ）で３回洗った。３つの水相のｐＨは、１．７、１．１、および１．１であった。第３の水相の除去の後、有機相を丸底フラスコに移し、その半分の体積にエバポレータで濃縮した。生成物である化合物（ＩＩＩｃ）が析出し始め、６℃で１９時間放置して、生成物スラリーを十分に析出させた。スラリーをフィルターで収集し、丸底フラスコおよびフィルターケーキを、２−ＭｅＴＨＦ：ｎ−ヘプタン（２×４０ｍＬ）で洗い、続いて、ＴJ＝３５℃で高真空下に乾燥すると、８．３ｇ（８７．６％）の未補正収量で、白色粗生成物である化合物（ＩＩＩｃ）を生成した。ＨＰＬＣによる純度は９９．４面積％。
（ｉｉｉ）クロロ酢酸塩の存在下にボラン−テトラヒドロフランを用いて行う
磁気攪拌子を有する１００ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、ゆっくりとした窒素流の下で、化合物（ＩＩｃ）（０．７５ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）を、続いて、無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）、クロロ酢酸（３．８９ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）、およびクロロ酢酸ナトリウム塩（１．８４ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を入れた。ＴI＝５〜１３℃で、１ＭのＢＨ3ＴＨＦ溶液（２０．６ｍｍｏｌ、２０．６ｍＬ）を、３０分かけて添加した。添加後、反応温度を、ＴI＝２３〜２８℃の間に調節し、この温度に達した後、２時間保った。インプロセスコントロール試料（ＨＰＬＣ）が、反応の未完了を示したので、ジャケットの温度を、ＴJ＝４０℃に設定し、内部温度がＴI＝４０℃に達したとき、この温度に２時間、反応物を保ち、その時点で、インプロセス試料（ＨＰＬＣ）は、６．７面積％の出発材料、７．１％のアシル化付加物（不純物）および８４．１％の化合物（ＩＩＩｃ）を示した。ＴI＝２３℃で、反応を進め、４日間放置し、その後、エタノール（２．４ｇ、３ｍＬ）でゆっくりとクエンチした。水（１００ｍＬ）を加え、１ＭのＫ2ＣＯ3水溶液で、ｐＨを７に調節した。反応物スラリーをフィルターで収集し、反応容器およびフィルターケーキを水（２×２０ｍＬ）で洗い、続いて、ＴJ＝３５℃で、高真空下に乾燥すると、０．８５ｇ（８９．６％）の未補正収量で、無色の粗生成物を生成した。ＨＰＬＣによる純度は９４．３面積％であり、１つの主要な不純物は、３．８面積％の、出発材料のクロロアセチル化付加物に帰属された。
（ｉｖ）クロロ酢酸塩の添加なしに、ＢＨ3ＳＭｅ2を用いて行う
磁気攪拌子を有する１００ｍＬの乾燥した丸底フラスコに、ゆっくりとした窒素流の下で、化合物（ＩＩｃ）（０．７５グラム、１．５８ｍｍｏｌ）を、続いて、無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）およびクロロ酢酸（３．８９ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を入れた。ＴI＝５〜１６℃で、ＢＨ3ＳＭｅ2（１．５６ｇ、２０．６ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）の溶液を、３０分かけて添加した。添加後、反応温度を、ＴI＝２５℃に調節し、この温度に達した後、２．５時間保った。プロセスコントロール試料（ＨＰＬＣ）は、化合物（ＩＩＩｃ）のＢｏｃ−脱保護形であるメルフルフェン（化合物（Ｉｂ）を、６６面積％で示した。反応を、エタノール（２．９ｇ、３．７ｍＬ）で、ゆっくりとクエンチした。反応物のｐＨを、１ＭのＫ2ＣＯ3水溶液で、ｐＨ＝８に調節し、続いて、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）を加えた。層分離させ、水層を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせ、＜３０ｍｂａｒ、３５℃で、減量して油状物とした。油状物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）から２回、再蒸留精製し、残留物を、ＴJ＝２３℃／５ｍｂａｒで乾燥すると、１．６ｇの茶色がかった油状物が残された。化合物（Ｉｂ）のＨＰＬＣによる純度は、６６．１面積％であった。
例４
塩酸塩としての化合物（Ｉｂ）の調製
Figure 2018515512
Ｂｏｃ−メルフルフェン（化合物（ＩＩＩｃ））（５．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌子、および窒素導入口を備える丸底フラスコに投入した。エタノール中１．３ＭのＨＣｌ（無水）（６４ｍＬ、８３．５ｍｍｏｌ、１０ｅｑ．）を加えた。１９時間後、変換率は９９．４％であった。溶媒を、ロータリエバポレータで、ＴJ＝３３℃で部分的に留去し、続いて、エタノール（１８ｍＬ）を加えた。これを２回繰り返した。種結晶を加えると、３０分後に生成物が析出した。スラリーを２１時間攪拌し、次いで、濃縮した。メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（１０８ｍＬ）を、一様な速度で、３０分に渡って、室温で加えた。室温での１００分間の攪拌の後、析出物を、真空濾過によって収集し、２×２５ｍＬのエタノール：ＭＴＢＥ（１：６）で洗った。真空オーブン中、ＴJ＝３５℃／５ｍｂａｒで、一夜乾燥した。その塩酸塩の状態の化合物（Ｉｂ）の収量は、４．０ｇ（９０％）。ＨＰＬＣによる純度は９８．７面積％。
1H-NMR (300 MHz, MeOH-D4) δ 7.26 (2H, dd, J=8.4, 8.1 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.02 (2H, dd, J=9, 8.4 Hz), 6.74 (2H, d, J=8.4 Hz), 4.69 (1H, dd, J=7.8, 6.3 Hz), 4.15 (2H, dd, J=14.1, 7.2 Hz), 4.04 (1H, dd, J=8.4, 5.4 Hz), 3.76 (4H, dd, J=6.3, 6 Hz), 3.67 (4H, dd, 6.6, 5.7 Hz), 3.17 (2H, dd, J=14.4, 6 Hz), 3.06-2.88 (2H, m), 1.22 (3H, t, J=7.2 Hz)
13C-NMR (75 MHz, MeOH-D4) δ 172.2 (C=O), 169.8 (C=O), 163.4 (C-F, d, J=244.5 Hz), 147.4 (C), 133.9 (C, d, J=3 Hz), 132.1 (2炭素, CH, d, J=7.5 Hz), 131.8 (2炭素, CH), 123.4 (C), 116.2 (2炭素, CH, d, J=21.9 Hz), 113.7 (2炭素, CH), 62.6 (CH2), 55.6 (CH), 55.5 (CH), 54.3 (CH2), 41.6 (CH2), 37.6 (CH2), 37.6 (CH2), 14.5 (CH3)
例４は、酢酸エチルの存在下に、１．３Ｍから２．５ＭまでＨＣｌの濃度を変えて、また６℃から室温まで温度を変えて、成功裏に繰り返された。

Claims (25)

  1. 化合物（ＩＩＩ）：
    Figure 2018515512
     またはその脱保護された生成物の製造のための方法であって、
    化合物（ＩＩ）：
    Figure 2018515512
     をクロロ酢酸と、還元剤の存在下に反応させることを含み、
    式中、ＰＧは保護基であり、Ｒは、適切に保護された形のＯＨであるか、または、
    Figure 2018515512
     である、方法。
  2. 前記方法が、ボラン、ボラン−ルイス塩基錯体、ボロヒドリド、メタルヒドリド、および、金属触媒の存在下のＨ2からなる群から選択される還元剤の存在下に行われる、請求項１に記載の方法。
  3. 前記還元剤が、ＢＨ3、またはボランジメチルスルフィドである、請求項２に記載の方法。
  4. ＰＧが、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、フェニルアセチル、ベンズアセチル、ｐ−トルエンスルホニル、２−ニトロベンゼンスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、２−または４−ニトロベンゼンスルホニル、２，４−ジニトロベンゼンスルホニル、および、２−ナフタレンスルホニルからなる群から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  5. ＰＧが、ｔ−ブチルオキシカルボニルである、請求項４に記載の方法。
  6. 前記方法が、３から５０℃の範囲の、例えば４から４５℃の範囲の温度で行われる、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記方法が、５から４０℃の範囲の温度で行われる、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記方法が、緩衝剤の存在下に行われる、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記緩衝剤が、クロロ酢酸塩である、例えばクロロ酢酸ナトリウムである、請求項８に記載の方法。
  10. クロロ酢酸：クロロ酢酸塩のモル比が、２：１から５：１である、請求項９に記載の方法。
  11. 化合物（ＩＩ）：クロロ酢酸塩のモル比が、１：７から１：２０である、請求項９または１０に記載の方法。
  12. Ｒが、
    Figure 2018515512
     である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. 化合物（ＩＩＩ）の塩または化合物（ＩＩＩ）の脱保護された生成物の塩の製造のための方法であって、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法および塩を生成する工程を、例えば塩酸塩を生成する工程を含む、方法。
  14. 化合物（ＩＩ）が、化合物（ＶＩ）：
    Figure 2018515512
     を還元剤と反応させることによって生成されたものであり、
    式中、ＰＧは、化合物（ＩＩ）に関して定義された通りであり、Ｒは、任意に適切に保護された形のＯＨであるか、または、
    Figure 2018515512
     である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記還元剤が、水素および触媒である、例えばＨ2／Ｐｄ／Ｃである、請求項１４に記載の方法。
  16. Ｒが、
    Figure 2018515512
     であり、化合物（ＶＩ）が、化合物（ＩＶ）：
    Figure 2018515512
     を、化合物（Ｖ）：
    Figure 2018515512
     と反応させることによって生成されたものであり、
    式中、ＰＧは、化合物（ＩＩ）に関して定義された通りである、請求項１４または１５に記載の方法。
  17. 化合物（Ｉ）：
    Figure 2018515512
     またはその塩の製造のための方法であって、
    請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法を行うこと、および、さらに、化合物（ＩＩＩ）を脱保護して、化合物（Ｉ）またはその塩を生成することを含み、
    式中、Ｒは、任意に適切に保護された形のＯＨであるか、または、
    Figure 2018515512
     である、方法。
  18. 化合物（Ｉ）が、化合物（Ｉｂ）：
    Figure 2018515512
     またはその塩である、請求項１７に記載の方法。
  19. 化合物（Ｉ）の塩の製造のための方法であって、請求項１７または１８に記載の方法および塩を生成する工程を、例えば、塩酸塩を生成する工程を含む、方法。
  20. 前記方法が、化合物（Ｉｂ）の塩酸塩：
    Figure 2018515512
     の製造のためである、請求項１９に記載の方法。
  21. 化合物（ＶＩｂ）：
    Figure 2018515512
     の製造のための方法であって、
    化合物（ＩＶ）：
    Figure 2018515512
     を、化合物（Ｖ）：
    Figure 2018515512
     と反応させることを含み、
    式中、ＰＧは保護基である、方法。
  22. 化合物（ＩＩ）：
    Figure 2018515512
     の製造のための方法であって、化合物（ＶＩ）：
    Figure 2018515512
     を、還元剤と反応させることを含み、
    式中、ＰＧは保護基であり、Ｒは、任意に適切に保護された形のＯＨであるか、または、
    Figure 2018515512
     である、方法。
  23. 前記還元剤が、水素および触媒である、例えばＨ2／Ｐｄ／Ｃである、請求項２２に記載の方法。
  24. 次の構造：
    Figure 2018515512
     を有し、
    式中、ＹはＮＨ2またはＮＯ2であり、ＰＧは保護基である化合物。
  25. ＰＧが、ｔ−ブチルオキシカルボニルである、請求項２４に記載の化合物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021120362A (ja) * 2020-01-30 2021-08-19 公立大学法人大阪 含窒素化合物およびその製造方法、ならびに該含窒素化合物を含む光機能性材料
JP2022512736A (ja) * 2018-10-18 2022-02-07 オンコペプティデス エービー 重水素を含有する化合物

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112546969B (zh) * 2020-12-07 2022-12-23 安徽贝克制药股份有限公司 催化加氢连续生产装置和利托那韦中间体的制备方法
EP4347615A1 (en) 2021-06-01 2024-04-10 Synthon B.V. Process for making melflufen or a salt thereof
GB202204171D0 (en) 2022-03-24 2022-05-11 Oncopeptides Ab Novel formulations

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004503564A (ja) * 2000-06-13 2004-02-05 オンコペプティド　アクチボラグ メルファラン誘導体及び癌の化学療法薬としてのその使用
JP2008519824A (ja) * 2004-11-10 2008-06-12 ニコラス・ピラマル・インディア・リミテッド 腫瘍壊死因子アルファの阻害剤としての縮合三環系化合物
JP2008540686A (ja) * 2005-05-20 2008-11-20 イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド Ｖｌａ−４アンタゴニストとしてのイミダゾロンフェニルアラニン誘導体
JP2012505224A (ja) * 2008-10-08 2012-03-01 セファロン、インク． ベンダムスチンの調製方法
US20130079383A1 (en) * 2011-07-13 2013-03-28 Arrowhead Research Corporation Lipid Compounds Targeting VLA-4
WO2014141294A2 (en) * 2013-03-11 2014-09-18 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. An improved process for the synthesis of melphalan and the hydrochloride salt
WO2014191426A1 (en) * 2013-05-31 2014-12-04 Farmabios S.P.A. Process for the purification of melphalan

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6992207B2 (en) * 2000-06-13 2006-01-31 Oncopeptides Ab Melphalan derivatives and their use as cancer chemotherapeutic drugs
PT1450799E (pt) * 2001-12-03 2007-01-31 Bayer Pharmaceuticals Corp Compostos de arilureia em combinação com outros agentes citostáticos ou citotóxicos para tratamento de cancros humanos
CN100491339C (zh) 2007-04-20 2009-05-27 苏州市立德化学有限公司 一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺
PL3228319T3 (pl) 2011-04-28 2021-02-08 Oncopeptides Ab Liofilizowany preparat cytotoksycznych dipeptydów
EP3628318A1 (en) 2012-10-26 2020-04-01 Oncopeptides AB Lyophilized preparations of melphalan flufenamide

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004503564A (ja) * 2000-06-13 2004-02-05 オンコペプティド　アクチボラグ メルファラン誘導体及び癌の化学療法薬としてのその使用
JP2008519824A (ja) * 2004-11-10 2008-06-12 ニコラス・ピラマル・インディア・リミテッド 腫瘍壊死因子アルファの阻害剤としての縮合三環系化合物
JP2008540686A (ja) * 2005-05-20 2008-11-20 イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド Ｖｌａ−４アンタゴニストとしてのイミダゾロンフェニルアラニン誘導体
JP2012505224A (ja) * 2008-10-08 2012-03-01 セファロン、インク． ベンダムスチンの調製方法
US20130079383A1 (en) * 2011-07-13 2013-03-28 Arrowhead Research Corporation Lipid Compounds Targeting VLA-4
WO2014141294A2 (en) * 2013-03-11 2014-09-18 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. An improved process for the synthesis of melphalan and the hydrochloride salt
WO2014191426A1 (en) * 2013-05-31 2014-12-04 Farmabios S.P.A. Process for the purification of melphalan

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KUPCZYK-SUBOTKOWSKA,LIDIA, JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 40, JPN6019050956, 1997, pages 1726 - 1730, ISSN: 0004183058 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022512736A (ja) * 2018-10-18 2022-02-07 オンコペプティデス エービー 重水素を含有する化合物
JP2021120362A (ja) * 2020-01-30 2021-08-19 公立大学法人大阪 含窒素化合物およびその製造方法、ならびに該含窒素化合物を含む光機能性材料
JP7475635B2 (ja) 2020-01-30 2024-04-30 公立大学法人大阪 含窒素化合物およびその製造方法、ならびに該含窒素化合物を含む光機能性材料

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