WO2023058645A1 - 化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法 - Google Patents

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亮 南川
郷 松谷
祐哉 真方
真司 川西
瑞季 川平
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Ｅａファーマ株式会社
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    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a compound represented by the following formula (I) (hereinafter sometimes simply referred to as compound I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an ⁇ 4 integrin inhibitory action, and is expected to be used in medical applications, etc. (International Publication No. 2017/135472: Patent Document 1).
  • US Pat. No. 6,200,003 describes synthesis of compound I by a particular method, including purification by reversed-phase HPLC.
  • an object of the present invention is to provide a technique capable of improving productivity in a method for producing a sulfonamide derivative represented by compound I or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides, for example, the following matters.
  • step (d-1) and the step (d-2) are performed in one pot.
  • step (d-1) comprises a step of deprotecting the compound 10-R 3 in the presence of TMSX1 (X1 represents a halogen atom or a triflate). the method of.
  • the solvent in step (d-1) contains at least one selected from the group consisting of ketone solvents, nitrile solvents, and halogen solvents.
  • step (d-1) comprises a step of deprotecting compound 10-R 3 by catalytic hydrogenation.
  • the step of deprotecting by catalytic reduction comprises deprotecting the compound 10-R 3 in the presence of a catalyst
  • the manufacturing method further comprises removing the catalyst from the compound 16 solution
  • compound 15 is added to the compound 16 solution from which the catalyst has been removed, The method as described in (5).
  • the crystallization step (e) is selected from the group consisting of water, alcohols having 1 to 4 carbon atoms, acetic esters having 3 to 6 carbon atoms, ether solvents having 2 to 10 carbon atoms, and aromatic hydrocarbons.
  • (8) comprising crystallizing the compound of formula (I) in a solvent comprising at least one of (10)
  • the method of (8) or (9), wherein the crystallizing step (e) comprises crystallizing the compound of formula (I) in a solvent comprising isopropanol.
  • (11) The method according to any one of (8) to (10), further comprising a step of drying the crystallized compound of formula (I).
  • a step (b-1) of reacting the compound 8-R 3 with zinc and iodine according to the following scheme (b-1) to synthesize the compound 9-R 3 The method of (12) or (13), comprising: Scheme (b-1) (15) Furthermore, according to the following scheme (a-1), comprising a step (a-1) of synthesizing compound 5-X, Scheme (a-1) (Wherein, X represents a halogen atom or triflate, and R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms)
  • the step (a-1) is reacting compound 2 with a 2-aminopyridine derivative to synthesize compound 3-X; reacting compound 3-X with methylamine to synthesize compound 4-X; reacting compound 4-X with a chloroformate to synthesize compound 5-X;
  • the diffraction angle (2 ⁇ ) is 6.3° ⁇ 0.2°, 10.1° ⁇ 0.2°, 13.7° ⁇ 0.2°, 16.3° ⁇ 0.2° and 20.2° ⁇ 0.2°
  • the diffraction angle (2 ⁇ ) is 5.4° ⁇ 0.2°, 7.7° ⁇ 0.2°, 10.5° ⁇ 0.2°, 12.5° ⁇ 0.2° and 14.5° ⁇ 0.2°
  • the diffraction angle (2 ⁇ ) is 6.8° ⁇ 0.2°, 10.1° ⁇ 0.2°, 12.7° ⁇ 0.2°, 17.4° ⁇ 0.2° and 19.8° ⁇ 0.2°
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing an overview of the method for producing compound I.
  • FIG. FIG. 2 is a diagram showing an X-ray diffraction pattern of crystal A.
  • FIG. 3 is a diagram showing the X-ray diffraction pattern of Crystal B.
  • FIG. 4 shows the X-ray diffraction pattern of Crystal C.
  • FIG. 1 is a schematic diagram showing an overview of the method for producing compound I.
  • FIG. FIG. 2 is a diagram showing an X-ray diffraction pattern of crystal A.
  • FIG. 3 is a diagram showing the X-ray diffraction pattern of Crystal B.
  • FIG. 4 shows the X-ray diffraction pattern of Crystal C.
  • alkyl group refers to a functional group obtained by removing one hydrogen atom from an alkane (including cycloalkane).
  • Alkyl groups include straight chain, branched chain, and cyclic alkyl groups. Examples of alkyl groups include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, neopentyl group and n-hexyl group. be done.
  • halogen atom refers to an atom of an element of group 17 of the periodic table.
  • Halogen atoms include, for example, fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • alcohol having 1 to 4 carbon atoms refers to alcohol having 1 to 4 carbon atoms.
  • examples of “alcohol having 1 to 4 carbon atoms” include methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol, and isobutanol.
  • ketone solvent refers to a solvent using a compound having a ketone structure in its molecule.
  • examples of ketone solvents include acetone and methyl ethyl ketone.
  • acetic acid ester having 3 to 6 carbon atoms represents an ester formed from acetic acid and an alcohol having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples of “acetic acid ester having 3 to 6 carbon atoms” include ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate and isobutyl acetate.
  • ether solvent having 2 to 10 carbon atoms refers to a solvent based on a compound having an ether structure in the molecule and having 2 to 10 carbon atoms.
  • the “ether solvent having 2 to 10 carbon atoms” includes linear, branched or cyclic ether solvents. Specific examples include 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, cyclopentyl methyl ether, tert-butyl methyl ether and the like.
  • nitrile solvent refers to a solvent with a compound having a nitrile structure in its molecule.
  • nitrile solvents include acetonitrile and propionitrile.
  • halogen solvent refers to a solvent with a compound having a halogen atom in its molecule.
  • Halogen solvents include, for example, dichloromethane and chloroform.
  • Compound I is a compound represented by the following formula.
  • FIG. 1 shows an overview of the method for producing compound I or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to this embodiment.
  • the production method according to the present embodiment schematically comprises a step of synthesizing compound 5-X (step a), a step of synthesizing compound 10-R 3 (step b), compound 15 (step c), synthesizing compound I (step d), and crystallizing compound I (step e).
  • step d One of the features of this embodiment is in step d.
  • step d compound 10-R 3 is deprotected in a solvent to prepare compound 16 solution (step d-1). Then, without isolating compound 16, compound 15 is added to compound 16 solution to synthesize compound I in the presence of a condensing agent (step d-2).
  • the hydrochloride of compound 16 is deliquescent, difficult to handle, and unsuitable for mass production. Further, in the method described in Patent Document 1, compound I cannot be crystallized without performing reversed-phase HPLC after compound I is synthesized. It is necessary to purify compound I by reversed-phase HPLC, which is inferior to crystallization in mass productivity, and in this respect also, it is not suitable for mass production.
  • compound I can be synthesized without using the hydrochloride of compound 16, which is difficult to handle. As a result, productivity can be improved.
  • the obtained compound I can be purified by crystallization without using reversed-phase HPLC or the like. There is no need to use reversed-phase HPLC, which has productivity challenges. Productivity is improved also from this point of view.
  • Step a Synthesis of compound 5-X
  • compound 5-X is synthesized by step a-1 or step a-2. It is arbitrary whether step a-1 or step a-2 is used. Each step will be described below.
  • Step a-1 comprises a step of reacting compound 2 with a 2-aminopyridine derivative to synthesize compound 3-X (step a-1-1), and a step of reacting compound 3-X with methylamine to synthesize compound 4- It comprises a step of synthesizing X (step a-1-2) and a step of synthesizing compound 5-X by reacting compound 4-X with chloroformate (step a-1-3). Each step will be described below.
  • Step a-1-1-1 First, according to the following scheme, compound 2 and a 2-aminopyridine derivative are reacted to synthesize compound 3-X.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 1 is preferably a methyl group, an ethyl group or an n-propyl group, more preferably an ethyl group.
  • X represents a halogen atom or triflate. Halogen atoms include fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms. X is preferably a bromine atom or an iodine atom, with a bromine atom being particularly preferred.
  • the reaction can be carried out by heating to reflux in the presence of a base.
  • a base include, but are not limited to, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine and the like, with N,N-diisopropylethylamine being preferred.
  • the solvent for example, an aromatic hydrocarbon solvent can be used.
  • aromatic hydrocarbon solvents include toluene, xylene, benzene, and the like, with toluene being preferred.
  • the obtained compound 3-X can be precipitated as crystals, for example, by cooling the reaction solution.
  • the crystals can also be dried to obtain compound 3-X as dry crystals.
  • the reaction can be carried out, for example, in an alcohol having 1 to 4 carbon atoms, preferably methanol.
  • the resulting compound 4-X can be precipitated as crystals, for example, by cooling the reaction solution.
  • the crystals can also be dried to obtain compound 4-X as dry crystals.
  • compound 4-X is reacted with chloroformate in the presence of a base. Afterwards, more strong base is added. This allows compound 4-X to be converted to compound 5-X.
  • Examples of the base include triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine and the like, with N,N-diisopropylethylamine being preferred.
  • the chloroformate includes phenyl chloroformate, ethyl chloroformate, benzyl chloroformate, and the like, with phenyl chloroformate being preferred.
  • diazabicycloundecene or the like can be used as a strong base.
  • Solvents used in this step include ether solvents having 2 to 10 carbon atoms, ethyl acetate, and toluene. Examples of ether solvents having 2 to 10 carbon atoms include tetrahydrofuran and 2-methyltetrahydrofuran, with tetrahydrofuran being preferred.
  • the resulting compound 5-X can be purified by crystallization.
  • the crystallization solvent include ether solvents having 2 to 10 carbon atoms, alcohols having 1 to 4 carbon atoms, water, mixed solvents thereof, and the like. Preferred are a mixed solvent of methyl tert-butyl ether and isopropanol, a mixed solvent of methyl tert-butyl ether and isobutanol, and a mixed solvent of methyl tert-butyl ether and water.
  • a mixed solvent of methyl tert-butyl ether and isopropanol and a mixed solvent of methyl tert-butyl ether and isobutanol are more preferable.
  • activated carbon or the like In order to remove contaminants from the reaction solution, it is preferable to add activated carbon or the like before crystallization.
  • step a-1 generation of isomers can be reduced, and compound 5-X can be obtained in high yield and high purity. Further, since purification can be performed by crystallization, column purification is not required. Since there is no need for column purification, high productivity can be achieved.
  • Step a-2 comprises a step of synthesizing compound 7 from compound 2 and compound 6 (step a-2-1), and a step of coupling compound 7 with a pyridine derivative to synthesize compound 5-X (step a -2-2). Each step will be described in detail below.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 1 is a methyl group, an ethyl group, or an n-propyl group, more preferably an ethyl group.
  • acidic catalysts include sulfuric acid and p-toluenesulfonic acid monohydrate, with p-toluenesulfonic acid monohydrate being preferred.
  • Solvents include aromatic hydrocarbon solvents. Examples of aromatic hydrocarbon solvents include toluene, xylene, benzene, and the like, with toluene being preferred.
  • the obtained compound 7 can be precipitated as crystals, for example, by cooling the reaction solution.
  • the crystals can also be dried to give compound 7 as dry crystals.
  • the above coupling reaction can be carried out by using a copper-containing compound in the presence of a base.
  • a pyridine derivative for example, 2,5-dibromopyridine can be used.
  • X represents a halogen atom or triflate. Halogen atoms include fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms. X is preferably a bromine atom or an iodine atom, with a bromine atom being particularly preferred.
  • the base include 2,4,6-collidine and diazabicycloundecene, with 2,4,6-collidine being preferred.
  • Copper-containing compounds include copper(I) oxide and copper iodide, with copper(I) oxide being preferred.
  • the solvent include acetonitrile and N,N-dimethylformamide, with N,N-dimethylformamide being preferred.
  • the obtained compound 5-X can be purified by crystallization.
  • a crystallization solvent an ether solvent having 2 to 10 carbon atoms is preferable, and methyl tert-butyl ether is particularly preferable.
  • step a-1 can synthesize compound 5-X at a higher yield than step a-2. In this respect, step a-1 can be said to be a better method than step a-2.
  • Step b Synthesis of Compound 10 Next, step b will be described. Step b includes a step of synthesizing compound 9-R 3 from compound 8-R 3 (step b-1) and a step of synthesizing compound 10-R 3 by reacting compound 9-R 3 with compound 5-X. (Step b-2). Each step will be described below.
  • Step b-1) First, according to the scheme (b-1) below, compound 8-R 3 is reacted with zinc and iodine to synthesize compound 9-R 3 .
  • compound 9-R 3 can be obtained by adding zinc, iodine and compound 8-R 3 to N,N-dimethylformamide and stirring.
  • R 3 is not particularly limited as long as it is a protective group that does not leave during the reaction of step b-1.
  • R 3 can be a tert-butoxycarbonyl group (Boc group), a benzyloxycarbonyl group (Z group, Cbz group), an allyloxycarbonyl group (Alloc group), and a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group (Troc group) and the like.
  • R 3 preferably includes a tert-butoxycarbonyl group (Boc group) and a benzyloxycarbonyl group (Z group, Cbz group). More preferably, R 3 is a tert-butoxycarbonyl group (Boc group).
  • compound 9-R 3 is added to a mixed solution of compound 5-X, a phosphine ligand, and a palladium catalyst. This can be converted to compound 10-R 3 .
  • a phosphine ligand for example, S-Phos can be used.
  • a palladium catalyst for example, palladium acetate can be used.
  • the solvent include N,N-dimethylformamide, toluene, 2-methyltetrahydrofuran, N-methyl-2-pyrrolidone, and mixed solvents thereof, and N,N-dimethylformamide is preferred.
  • Compound 10-R 3 can be purified by crystallization.
  • the crystallization solvent include ether solvents having 2 to 10 carbon atoms.
  • methyl tert-butyl ether is used.
  • Compound 10-R 3 is obtained by the method described above. According to this method according to step b, compound 10-R 3 can be purified by crystallization. As far as the inventors are aware, there is no known synthetic method by which compound 10-R 3 can be purified by crystallization. In contrast, according to the method of the present embodiment, compound 10-R 3 can be purified without the need for column purification. Therefore, highly pure compound 10-R 3 can be obtained by a highly productive method.
  • Step c Synthesis of compound 15 Subsequently, compound 15 is synthesized according to step c. Step c is implemented by steps c-1 to c-3. Each step is detailed below.
  • step c-1 compound 11 is reacted with a pivaloylating agent according to the following scheme (c-1) to synthesize compound 12.
  • Scheme (c-1)
  • the amino group of compound 11 is pivaloylated by reacting compound 11 with a pivaloylating agent in the presence of a base.
  • pivaloylating agent examples include pivaloyl chloride, pivaloyl bromide, pivaloyl fluoride, and pivalic anhydride, with pivaloyl chloride being preferred.
  • base examples include triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine and the like, with triethylamine being preferred.
  • Dichloromethane etc. can be mentioned as a solvent.
  • Step c-2 compound 13 is synthesized by oxidizing compound 12 under acidic conditions.
  • compound 13 is synthesized by reacting compound 12 with an oxidizing agent in an acidic solvent.
  • Acetic acid for example, can be used as the acidic solvent.
  • an oxidizing agent for example, sodium hypochlorite can be used.
  • Crystals of compound 13 can be precipitated by cooling the reaction solution. Dry crystals of Compound 13 can also be obtained by drying the precipitated crystals.
  • R 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 2 include methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group and n-hexyl group, with methyl group being preferred.
  • Step c-3-1 Specifically, first, compound 14-R 2 is sulfonamidated with compound 13 according to the following scheme to synthesize compound 15-R 2 .
  • compound 13, compound 14-R 2 and a base are mixed in a solvent.
  • the base include pyridine, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine and the like, with pyridine being preferred.
  • Dichloromethane is preferred as the solvent.
  • compound 15 can be obtained by subjecting compound 15-R 2 to an ester hydrolysis reaction under alkaline conditions.
  • alkaline substances for making the reaction system alkaline include lithium hydroxide aqueous solution, sodium hydroxide aqueous solution, and potassium hydroxide aqueous solution.
  • the alkaline substance an aqueous sodium hydroxide solution is preferred.
  • the solvent include alcohols having 1 to 4 carbon atoms, ether solvents having 2 to 10 carbon atoms, and mixed solvents thereof.
  • a mixed solvent of methanol and tetrahydrofuran is preferably used.
  • Compound 15 can be purified to a high degree of purity by crystallization.
  • the crystallization solvent include alcohols having 1 to 4 carbon atoms, ether solvents having 2 to 10 carbon atoms, ketone solvents, mixed solvents thereof, and the like.
  • a mixed solvent of tetrahydrofuran, acetone and water is preferably used as the crystallization solvent.
  • step c described above since column purification is not required, compound 15 can be obtained in high yield and high purity by a highly productive method.
  • Step d Synthesis of compound I Subsequently, compound I is synthesized according to step d. Specifically, according to scheme (d-1), compound 10-R 3 is deprotected in a solvent to prepare compound 16 solution (step d-1).
  • step d-2 compound 15 is added to compound 16 solution without isolating compound 16, and the compound of formula (I) is synthesized in the presence of a condensing agent according to the following scheme (d-2) (step d-2 ).
  • step (d-1) The addition of compound 15 to the compound 16 solution means that after the compound 16 solution is obtained in step (d-1), the solvent is not removed, and compound 15 etc. is added to the compound 16 solution in step (d It means that the substances necessary for the reaction of -2) are introduced.
  • compound I can be synthesized without using the hydrochloride of compound 16, which is difficult to handle, as described above. As a result, productivity can be improved.
  • the synthesized compound I can be purified by crystallization. Since there is no need to use reversed-phase HPLC, which has problems with productivity, productivity is improved from this point of view as well.
  • step d the one-pot method and the catalytic reduction method described below are exemplified. Each method will be described below.
  • step d-1 and step d-2 are performed in one-pot. That is, the compound 16 solution obtained in step d-1 is used in step d-2 while being kept in the same reaction vessel.
  • Step (d-1) in the one-pot method compound 10-R 3 is deprotected using TMSX1 in step d-1.
  • TMS represents a trimethylsilyl group.
  • X1 represents a halogen atom or triflate.
  • X1 in TMSX1 includes an iodo group, a bromo group, a trifluoromethylsulfonyl group, and the like.
  • Examples of TMSX1 include trimethylsilyl iodide (TMSI), trimethylsilyl bromide (TMSBr), trimethylsilyl triflate (TMSOTf) and the like, with trimethylsilyl iodide (TMSI) being preferred.
  • Trimethylsilyl iodide can also be produced in situ by using trimethylsilyl chloride (TMSCl) and sodium iodide.
  • TMSCl trimethylsilyl chloride
  • the solvent include ketones solvents, nitrile solvents, halogen solvents and the like, with acetonitrile being preferred.
  • Step (d-2) in the one-pot method the compound 16 solution obtained in step (d-1) is used as it is without isolating compound 16, and step (d-2) is carried out. Specifically, compound 15, a condensing agent, a condensation aid, and a base are added to a solution of compound 16 to amidate compound 16 to obtain compound (I).
  • Condensing agents include, for example, 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (WSC hydrochloride), N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), O-(7-azabenzotriazole-1 -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU) and the like.
  • WSC hydrochloride 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride
  • WSC hydrochloride 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride
  • Condensation aids include 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) and 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt), with 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) being preferred.
  • Examples of the base include triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, and N-methylmorpholine, with N-methylmorpholine being preferred.
  • solvents examples include acetonitrile, N,N-dimethylformamide, and dichloromethane, with acetonitrile being preferred.
  • Step (d-1) in the catalytic reduction method in step (d-1), compound 10-R 3 is deprotected by catalytic reduction using a catalyst.
  • a metal catalyst is used as the catalyst. Ruthenium, rhodium, palladium, platinum and the like are preferable as the metal of the metal catalyst. Palladium on carbon is preferred as the metal catalyst.
  • the solvent for example, an ether solvent having 2 to 10 carbon atoms is used, and tetrahydrofuran is preferably used.
  • Step (d-2) in the catalytic reduction method the catalyst is removed from the compound 16 solution obtained. Although the catalyst is removed, no treatment is performed to isolate compound 16 from the compound 16 solution. Also, the solvent of the compound 16 solution is not removed. Step (d-2) is performed using the Compound 16 solution simply after removal of the catalyst. Step (d-2) can be carried out by a method similar to the one-pot method.
  • Step e Crystallization of compound I Subsequently, compound (I) is purified by crystallization. That is, compound (I) is crystallized in a crystallization solvent.
  • the crystallization solvent at least one selected from the group consisting of water, alcohols having 1 to 4 carbon atoms, acetic esters having 3 to 6 carbon atoms, ether solvents having 2 to 10 carbon atoms, and aromatic hydrocarbons. can be mentioned. Isopropanol is preferably used as the crystallization solvent.
  • the crystallized compound can be dried as necessary and used according to the application.
  • the obtained crystals can be recrystallized in a nitrile solvent, an acetic ester having 3 to 6 carbon atoms, an aliphatic hydrocarbon solvent (hexane, heptane, octane, etc.), or a mixed solvent thereof.
  • a nitrile solvent an acetic ester having 3 to 6 carbon atoms
  • an aliphatic hydrocarbon solvent hexane, heptane, octane, etc.
  • a mixed solvent thereof can be converted to the crystalline form of Acetonitrile, isopropyl acetate, heptane, or a mixed solvent thereof is preferable as the solvent used at this time.
  • Compound I can be produced by the method described above.
  • steps a to e were described as the method for producing compound I, but each of these steps can also be regarded as an independent method for producing a compound.
  • step a-1-1 can be independently regarded as a novel and useful method for producing compound 3-X. The same applies to other steps.
  • Crystals of Compound I This embodiment also relates to crystals of Compound I obtained by the method described above. That is, in step (e), crystals of compound (I) can be obtained by crystallizing compound (I) in a crystallization solvent. After step (d), the amorphous compound (I) can be obtained by simply removing the solvent.
  • the crystal forms include crystal A, crystal B, and crystal C. Each crystal form is described below.
  • Crystal A can be obtained, for example, by crystallizing compound (I) using ethanol or isopropanol as a crystallization solvent in step (e) above.
  • Crystal A is a crystal form having characteristic peaks at the following positions as diffraction angles (2 ⁇ ) in powder X-ray diffraction. 5.4° ⁇ 0.2° 10.5° ⁇ 0.2° 12.5° ⁇ 0.2° More specifically, crystal A is a crystal form having characteristic peaks at the following positions as diffraction angles (2 ⁇ ) in powder X-ray diffraction. 5.4° ⁇ 0.2° 7.7° ⁇ 0.2° 10.5° ⁇ 0.2° 12.5° ⁇ 0.2° 14.5° ⁇ 0.2°
  • Crystal B can be obtained, for example, by drying crystal A.
  • Crystal B is a crystal form having characteristic peaks at the following positions as diffraction angles (2 ⁇ ) in powder X-ray diffraction. 6.3° ⁇ 0.2° 10.1° ⁇ 0.2° 16.3° ⁇ 0.2° 20.2° ⁇ 0.2° More specifically, crystal B is a crystal form having characteristic peaks at the following positions as diffraction angles (2 ⁇ ) in powder X-ray diffraction. 6.3° ⁇ 0.2° 10.1° ⁇ 0.2° 13.7° ⁇ 0.2° 16.3° ⁇ 0.2° 20.2° ⁇ 0.2°
  • Crystal B has a high solubility. From this, it can be said that compound (I) has desirable properties when used as a tablet or the like, for example. Specifically, crystal B can achieve pH 6.9 solubility of 50 ⁇ g/ml or more. The pH 6.9 solubility is measured by HPLC analysis. Specifically, it can be measured by the method described in Examples below.
  • Crystal C can be obtained, for example, by crystallizing compound (I) using acetonitrile, isopropyl acetate and heptane as crystallization solvents.
  • Crystal C is a crystal form having characteristic peaks at the following positions as diffraction angles (2 ⁇ ) in powder X-ray diffraction. 6.8° ⁇ 0.2° 17.4° ⁇ 0.2° 19.8° ⁇ 0.2°
  • crystal B is a crystal form having characteristic peaks at the following positions as diffraction angles (2 ⁇ ) in powder X-ray diffraction. 6.8° ⁇ 0.2° 10.1° ⁇ 0.2° 12.7° ⁇ 0.2° 17.4° ⁇ 0.2° 19.8° ⁇ 0.2°
  • Crystal C has favorable physical properties in terms of stability due to its high melting point.
  • Example 6 Step (b) Compound 10-Boc(isobutyl (S)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-[6-(3,4-dimethyl-2,6-dioxo-3,6-dihydropyrimidine-1(2H )-yl)pyridin-3-yl]propanoate)
  • Step (b-1) N,N-dimethylformamide (240.0 L) and zinc (38.68 kg) were added to the reactor and stirred at 25° C. for 15 minutes. Furthermore, iodine (6.84 kg) was added and stirred for 10 minutes. Then, the compound 8-Boc (isobutyl (R)-2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-iodopropanoate) (85.24 kg) was dissolved in N,N-dimethylformamide (157.5 L). The resulting solution was added dropwise to the reaction vessel. The reaction solution was stirred at 30° C. for 10 minutes. This prepared compound 9-Boc ((R)- ⁇ 2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-3-isobutoxy-3-oxopropyl ⁇ zinc(II) iodide).
  • Step (c-3-1) Compound 14-Me (methyl 4-amino-2,5-difluorobenzoate) (18 g), dichloromethane (180 mL), compound 13 (28.9 g), and pyridine (38.7 mL) were added to a reaction vessel at 35°C or lower. added with After that, the reaction solution was stirred at 35° C. for 8 hours.
  • Step (c-3-2) After the reaction, tetrahydrofuran (90.0 mL) was added to the reaction solution, and the operation of concentrating under reduced pressure until the solution volume reached 72.0 mL was repeated three times. Tetrahydrofuran (90.0 mL) and methanol (90.0 mL) were added to the concentrated residue to dissolve the product. Then, 2M sodium hydroxide aqueous solution (221 mL) was added at 30°C or lower, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. After the reaction, the reaction solution was washed twice with methyl tert-butyl ether (270 mL).
  • Step (d-1) Compound 10-Boc (73.79 kg) prepared in Example 6, acetonitrile (900 L), sodium iodide (26.15 kg), and chlorotrimethylsilane (31.61 kg) were added to a reaction vessel and heated at 40°C. Stirred for 4 hours. The reaction solution was then cooled.
  • Step (d-2) Then, compound 15 obtained in Example 9 (59.94 kg), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (24.47 kg), N- Methylmorpholine (44.15 kg) and 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (30.53 kg) were added and stirred at 30° C. for 1 hour. After reaction, water (180 L) was added. Further, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. Thereafter, hydrochloric acid prepared from ethyl acetate (839 L), concentrated hydrochloric acid (63.0 L) and water (180 L) was added, and the aqueous layer was re-extracted with ethyl acetate.
  • step (e) Furthermore, isopropanol (300 L) was added and stirred at 35°C. After seed crystals of 0.600 kg were inoculated into the reaction solution, the solution was stirred at the same temperature for 8 hours. The reaction was then cooled to 25°C. After cooling, isopropanol (420 L) was added and stirred at the same temperature for 5 hours. The precipitated crystals were washed with isopropanol.
  • Crystals B of Compound I (50.0 g) and acetonitrile (75 mL) were added to a reactor and stirred at 40°C. Then, after performing clarification filtration, it was heated to 75°C. Isopropyl acetate (80 mL) was then added to the reaction vessel. After that, isopropyl acetate (125 mL) was added while removing acetonitrile by distillation under reduced pressure. Afterwards, 0.10 g of seed crystals were inoculated. Seed crystals were obtained by stirring compound I crystal B (20 g) in isopropyl acetate (100 mL) at 90° C.
  • Example 12-1 Powder X-ray Diffraction Pattern Measurement The powder X-ray diffraction patterns of crystal A and crystal B obtained in Example 10 and crystal C obtained in Example 11 were measured.
  • the measurement conditions for the powder X-ray diffraction pattern were as follows. (Measurement of powder X-ray diffraction pattern)
  • the powder X-ray diffraction measurement of the crystals obtained in each example was performed according to the powder X-ray diffraction measurement method described in the Japanese Pharmacopoeia General Test Methods. Measurement conditions are shown below.
  • Fig. 2 shows the results of the powder X-ray diffraction pattern of crystal A. Characteristic peaks are at 5.4°, 10.5° and 12.5°, more particularly at 5.4°, 7.7°, 10.5°, 12.5° and 14.5°. was 5°.
  • Fig. 3 shows the results of the powder X-ray diffraction pattern of crystal B. Characteristic peaks are at 6.3°, 10.1°, 16.3° and 20.2°, more particularly 6.3°, 10.1°, 13.7°, 16.3° °, and 20.2°.
  • Fig. 4 shows the results of the powder X-ray diffraction pattern of Crystal C. Characteristic peaks are at 6.8°, 17.4° and 19.8°, more particularly 6.8°, 10.1°, 12.7°, 17.4° and 19.8°. was 8°.
  • Example 12-2 Measurement of pH 6.9 solubility Crystal B and crystal C were measured for pH 6.9 solubility. Specifically, an excess sample was added to the elution test second liquid (pH 6.9) (manufactured by Kanto Chemical Co., Ltd.) and shaken at 20° C. for 24 hours to prepare a saturated solution. After removing undissolved specimens with a filter, the amount of the compound in the filtrate was quantified by HPLC, and the solubility ( ⁇ g/ml) was calculated. As a result, the pH 6.9 solubility of Crystal B was 150 ⁇ g/ml. The pH 6.9 solubility of crystalline C was 25.0 ⁇ g/ml. From this, it can be seen that crystal B is good for applications that require high solubility.
  • pH 6.9 solubility of Crystal B was 150 ⁇ g/ml.
  • the pH 6.9 solubility of crystalline C was 25.0 ⁇ g/ml. From this, it can be seen that crystal B is good for applications that require high solub
  • Example 12-3 Measurement of Hygroscopicity
  • the hygroscopicity of Crystal B and Crystal C was measured with an automatic vapor adsorption measurement device (BELSORP Aqua3, manufactured by Microtrac Bell).
  • BELSORP Aqua3 automatic vapor adsorption measurement device
  • the maximum hygroscopicity of Crystal B was 1.35%.
  • the maximum hygroscopicity of crystal C was 0.24%. From these results, it was found that any crystal form poses no particular problem in terms of hygroscopicity when used as a pharmaceutical composition. However, since crystal C has lower hygroscopicity, it can be said that crystal C is more preferable in this respect.
  • Example 12-4 Measurement of Melting Points Crystal B and Crystal C were measured for their melting points using a thermal analyzer (8225A600, manufactured by Rigaku Corporation). As a result, the melting point of Crystal B was 151.9°C. The melting point of crystalline C was 182.5°C. From this, it can be seen that crystal C has a high melting point and is more preferable in terms of stability.
  • Example 13 Preparation of crystal B with ethanol solvent Crystals B of compound I (5.93 g) and ethanol (24 mL) were added to a reactor and stirred at 70°C. It was then cooled to 45° C. and inoculated with 0.040 g of seed crystals. The seed crystal was obtained by the same procedure as the seed crystal used in Example 10. Then, the mixture was cooled to 30°C over 3 hours, cooled to 0°C over 3 hours, and stirred at the same temperature for 5 hours. The precipitated crystals were washed with ethanol. Crystals of compound I were thereby obtained. The crystal form of the obtained crystal was confirmed to be crystal A by powder X-ray diffraction pattern. Crystal A was dried under reduced pressure. This gave dry crystals of Compound I (5.25 g). The crystal form of the dried crystal obtained was confirmed to be crystal B by powder X-ray diffraction pattern.
  • Step (d-1) In a reaction vessel, the compound 10-Cbz(isobutyl (S)-2-(((benzyloxy)carbonyl)amino)-3-(6-(3,4-dimethyl-2,6-dioxo-3,6-dihydro Pyrimidin-1(2H)-yl)pyridin-3-yl)propanoate) (1.00 g), tetrahydrofuran (7.6 mL), and 10% palladium on carbon (0.10 g) were added and heated to 60 under a hydrogen atmosphere. °C for 22 hours. The reaction was cooled. After cooling, palladium carbon was removed by celite filtration. Furthermore, the celite was washed with tetrahydrofuran. This gave a compound 16 solution.
  • Step (d-2) Compound 15 (0.76 g), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (0.31 g), N- Methylmorpholine (1.04 g) and 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (0.39 g) were added and stirred at 30° C. for 15 hours. After the reaction, water (2.3 mL) was added. The reaction solution was then concentrated under reduced pressure. Ethyl acetate (11.4 mL) and water (7.6 mL) were then added and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate.
  • step (e) Further, isopropanol (3.0 mL) was added and stirred at 35°C. After inoculating the reaction solution with 7.6 mg of seed crystals, the solution was stirred at the same temperature. As the seed crystal, the same one as used in Example 10 was used. After cooling the reaction solution to 20° C., isopropanol (6.1 mL) was added and the mixture was stirred at the same temperature. The precipitated crystals were washed with isopropanol. Furthermore, the crystals were dried under reduced pressure. This gave dry crystals of Compound I (1.10 g).
  • Example 15 Preparation of compound I by one-pot method (steps (d)-(e)) Step (d-1) Compound 10-Boc (4.91 g) prepared in Example 6, acetonitrile (60 mL), sodium iodide (1.75 g), and chlorotrimethylsilane (2.11 g) were added to a reaction vessel and heated at 40°C. Stirred for 4 hours. The reaction solution was then cooled.
  • Step (d-2) Then, compound 15 obtained in Example 9 (4.00 g), 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (1.63 g), N- Methylmorpholine (2.94 g) and 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (2.05 g) were added and stirred at 30° C. for 1 hour. After the reaction, water (12 mL) was added. Further, the reaction solution was concentrated under reduced pressure. After that, ethyl acetate (56 mL) and 1N hydrochloric acid (40 mL) were added, and the aqueous layer was re-extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined and washed successively with water, 8% sodium hydrogencarbonate aqueous solution twice, and 10% brine. The organic layer was filtered and the filtrate was concentrated. Ethanol (12 mL) was added to the concentrate and concentrated again.
  • step (e) Further, ethanol (24 mL) was added and stirred at 45°C. After cooling to 30° C., the reaction solution was inoculated with 0.040 g of seed crystals and stirred at the same temperature for 1.5 hours. Then, the reaction solution was cooled to 0° C. over 3 hours and then stirred at the same temperature for 13 hours. The precipitated crystals were washed with ethanol.

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Abstract

化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の製造方法において、生産性を改善することのできる技術を提供する。化合物Ｉの製造方法は、溶媒中で化合物１０－Ｒ3を脱保護して化合物１６溶液を調製する工程と、化合物１６を単離することなく、化合物１６溶液に化合物１５を添加し、縮合剤の存在下で化合物Ｉを合成する工程とを備える。

Description

化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法
　本発明は、化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法に関する。
　下記式（Ｉ）で表される化合物（以下、単に化合物Ｉということがある）又はその薬学的に許容される塩は、α４インテグリン阻害作用を有し、医薬用途等における使用が期待されている（国際公開第２０１７／１３５４７２号公報：特許文献１）。特許文献１には、逆相ＨＰＬＣによる精製を含む特定の方法によって化合物Ｉを合成することが記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　特許文献１に記載された化合物Ｉに代表されるスルホンアミド誘導体の合成方法には、逆相ＨＰＬＣ等のカラム精製が必要であり、生産性の点から、更なる改善の余地があった。そこで、本発明の課題は、化合物Ｉに代表されるスルホンアミド誘導体又はその薬学的に許容される塩の製造方法において、生産性を改善することのできる技術を提供することにある。
　本発明者らは、特定の方法によって、上記課題を解決できることを見出した。すなわち、本発明は、例えば、以下の事項を提供する。
　（１）下記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　下記スキーム（ｄ－１）に従って、溶媒中で化合物１０－Ｒ3を脱保護して化合物１６溶液を調製する工程（ｄ－１）と、
　スキーム（ｄ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、Ｒ3はアミノ基の保護基を表す）
　前記化合物１６を単離することなく、前記化合物１６溶液に化合物１５を添加し、下記スキーム（ｄ－２）に従って縮合剤の存在下で式（Ｉ）の化合物を合成する工程（ｄ－２）と、
　スキーム（ｄ－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 を備える、
方法。
　（２）
　前記工程（ｄ－１）及び前記工程（ｄ－２）がワンポットで行われる、（１）に記載の方法。
　（３）
　前記工程（ｄ－１）は、化合物１０－Ｒ3を、ＴＭＳＸ１（Ｘ１はハロゲン原子またはトリフラートを表す）の存在下で、脱保護する工程を備えている、（１）又は（２）に記載の方法。
　（４）
　前記工程（ｄ－１）における前記溶媒が、ケトン類溶媒、ニトリル類溶媒、及びハロゲン類溶媒からなる群から選択される少なくとも一種を含んでいる、（２）又は（３）に記載の方法。
　（５）
　前記工程（ｄ－１）は、化合物１０－Ｒ3を、接触還元で脱保護する工程を備えている、（１）に記載の方法。
　（６）
　前記接触還元で脱保護する工程は、触媒の存在下で前記化合物１０－Ｒ3を脱保護する工程を備え、
　前記製造方法は、更に、前記化合物１６溶液から前記触媒を除去する工程を備え、
　前記工程（ｄ－２）において、前記触媒が除去された前記化合物１６溶液に化合物１５が添加される、
（５）に記載の方法。
　（７）
　前記工程（ｄ－１）における前記溶媒が、テトラヒドロフランを含んでいる、（５）又は（６）に記載の方法。
　（８）
　さらに、式（Ｉ）の化合物を晶析させる工程（ｅ）を備えている、請求項（１）～（７）のいずれかに記載の方法。
　（９）
　前記晶析させる工程（ｅ）は、水、炭素数１～４のアルコール、炭素数３～６の酢酸エステル、炭素数２～１０のエーテル系溶媒、および芳香族炭化水素からなる群から選択される少なくとも一種を含む溶媒中で式（Ｉ）の化合物を晶析させる工程を備えている、（８）に記載の方法。
　（１０）
　前記晶析させる工程（ｅ）は、イソプロパノールを含む溶媒中で式（Ｉ）の化合物を晶析させる工程を備えている、（８）又は（９）に記載の方法。
　（１１）
　更に、前記晶析した式（Ｉ）の化合物を、乾燥させる工程を備えている、（８）～（１０）のいずれかに記載の方法。
　（１２）
　更に、下記スキーム（ｂ－２）に従って、化合物５－Ｘと化合物９－Ｒ3とを反応させ、化合物１０－Ｒ3を合成する工程（ｂ－２）、
　スキーム（ｂ－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、Ｘはハロゲン原子またはトリフラートを表し、Ｒ3は、アミノ基の保護基を表す。）
を備える、（１）～（１１）のいずれかに記載の方法。
　（１３）
　Ｘが臭素原子である、（１２）に記載の方法。
　（１４）
　更に、前記工程（ｂ－２）の前に、下記スキーム（ｂ－１）に従って、化合物８－Ｒ3を、亜鉛及びヨウ素と反応させ、化合物９－Ｒ3を合成する工程（ｂ－１）を備える、（１２）又は（１３）に記載の方法。
　スキーム（ｂ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　（１５）
　更に、下記スキーム（ａ－１）に従って、化合物５－Ｘを合成する工程（ａ－１）を備え、
　スキーム（ａ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （式中、Ｘは、ハロゲン原子またはトリフラートを表し、Ｒ1は、炭素数１～６のアルキル基を表す）
　前記工程（ａ－１）は、
　　化合物２を２－アミノピリジン誘導体と反応させて化合物３－Ｘを合成する工程と、
　　化合物３－Ｘをメチルアミンと反応させて化合物４－Ｘを合成する工程と、
　　化合物４－Ｘをクロロギ酸エステルと反応させて化合物５－Ｘを合成する工程と、
を備える、（１２）～（１４）のいずれかに記載の方法。
　（１６）
　更に、下記スキーム（ａ－２）に従って、化合物５－Ｘを合成する工程（ａ－２）を備え、
　スキーム（ａ－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中、Ｘは、ハロゲン原子またはトリフラートを表し、Ｒ1は、炭素数１～６のアルキル基を表す）
　前記工程（ａ－２）は、
　　化合物２を化合物６と反応させて化合物７を合成する工程と、
　　化合物７をピリジン誘導体とカップリングして化合物５－Ｘを合成する工程と、
を備えている、
（１２）～（１４）のいずれかに記載の方法。
　（１７）
　更に、下記スキーム（ｃ－３）により、化合物１３と化合物１４－Ｒ2を反応させてスルホンアミド化し、アルカリにより加水分解して化合物１５を合成する工程（ｃ－３）を備える、
　スキーム（ｃ－３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、Ｒ2は炭素数１～６のアルキル基を表す）
　（１）～（１６）のいずれかに記載の方法。
　（１８）
　更に、前記工程（ｃ－３）の後に、前記化合物１５を晶析させる工程を備える、（１７）に記載の方法。
　（１９）
　更に、下記スキーム（ｃ－２）により、化合物１２を、酸性条件下で次亜塩素酸ナトリウムと反応させることにより、化合物１３を合成する工程、
　スキーム（ｃ－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 を備える、
（１７）又は（１８）のいずれかに記載の方法。
　（２０）
　更に、下記スキーム（ｃ－１）により、化合物１１をピバロイル化剤と反応させ、化合物１２を合成する工程（ｃ－１）を備える、（１９）に記載の方法。
　スキーム（ｃ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　（２１）
　下記式で表される化合物、又はその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （式中、Ｘはハロゲン原子またはトリフラートを表す。）
　（２２）
　下記式で表される化合物、又はその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中、Ｘはハロゲン原子またはトリフラートを表す。）
　（２３）
　下記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、の結晶。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　（２４）
　水、炭素数１～４のアルコール、炭素数３～６の酢酸エステル、炭素数２～１０のエーテル系溶媒および芳香族炭化水素からなる群から選択される少なくとも一種を含む溶媒中で式（Ｉ）の化合物を晶析させる工程を含む方法により得られたものである、（２３）に記載の結晶。
　（２５）
　前記溶媒が、イソプロパノールを含む、（２４）に記載の結晶。
　（２６）
　前記晶析させる工程の後に、晶析物を乾燥させることにより得られたものである、（２４）又は（２５）に記載の結晶。
　（２７）
　ｐＨ６．９溶解度が、５０μｇ／ｍｌ以上である、（２３）～（２６）のいずれかに記載の結晶。
　（２８）
　エタノールによる溶媒和物である、（２３）～（２７）のいずれかに記載の結晶。
　（２９）
　イソプロパノールによる溶媒和物である、（２３）～（２７）のいずれかに記載の結晶。
　（３０）
　粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）として、
　　６．３°±０．２°、
　　１０．１°±０．２°、
　　１３．７°±０．２°、
　　１６．３°±０．２°、及び
　　２０．２°±０．２°
にピークを有する結晶Ｂである、（２３）～（２９）のいずれかに記載の結晶。
　（３１）
　粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）として、
　　５．４°±０．２°、
　　７．７°±０．２°、
　　１０．５°±０．２°、
　　１２．５°±０．２°、及び
　　１４．５°±０．２°
にピークを有する結晶Ａである、（２３）～（２９）のいずれかに記載の結晶。
　（３２）
　粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）として、
　　６．８°±０．２°、
　　１０．１°±０．２°、
　　１２．７°±０．２°、
　　１７．４°±０．２°、及び
　　１９．８°±０．２°
にピークを有する結晶Ｃである、（２３）～（２９）のいずれかに記載の結晶。
　本発明によれば、化合物Ｉに代表されるスルホンアミド誘導体又はその薬学的に許容される塩の製造方法において、生産性を改善することのできる技術が提供される。
図１は、化合物Ｉの製造方法の全体像を示す概略図である。 図２は、結晶ＡのＸ線回折パターンを示す図である。 図３は、結晶ＢのＸ線回折パターンを示す図である。 図４は、結晶ＣのＸ線回折パターンを示す図である。
定義
　本明細書において、「アルキル基」とは、アルカン（シクロアルカンも包含する）から水素原子を一個取り除いた官能基を示す。アルキル基は、直鎖、分枝鎖、及び環状アルキル基を包含する。アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ネオペンチル基、及びｎ－ヘキシル基等が挙げられる。
　本明細書において、「ハロゲン原子」とは、周期表の第１７族元素の原子を指す。ハロゲン原子として、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子等が挙げられる。
　本明細書において、「炭素数１～４のアルコール」とは、１～４個の炭素原子を有するアルコールを指す。「炭素数１～４のアルコール」としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、及びイソブタノール等が挙げられる。
　本明細書において、「ケトン類溶媒」とは、分子内にケトン構造を有する化合物による溶媒を指す。ケトン類溶媒としては、アセトン及びメチルエチルケトン等が挙げられる。
　本明細書において、「炭素数３～６の酢酸エステル」とは、酢酸と炭素数１～４のアルコールとから形成されるエステルを表す。「炭素数３～６の酢酸エステル」としては、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル及び酢酸イソブチル等が挙げられる。
　本明細書において、「炭素数２～１０のエーテル系溶媒」とは、分子内にエーテル構造を有し、２～１０個の炭素原子を有する化合物による溶媒を指す。「炭素数２～１０のエーテル系溶媒」は、直鎖、分岐鎖又は環状のエーテル系溶媒を包含する。具体的には、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、及びｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル等が挙げられる。
　本明細書において、「ニトリル溶媒」とは、分子内にニトリル構造を有する化合物による溶媒を指す。ニトリル溶媒として、例えば、アセトニトリル及びプロピオニトリル等が挙げられる。
　本明細書において、「ハロゲン溶媒」とは、分子内にハロゲン原子を有する化合物による溶媒を指す。ハロゲン溶媒としては、例えば、ジクロロメタン及びクロロホルム等が挙げられる。
化合物Ｉの製造方法
　以下、本発明の実施形態に係る化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の製造方法について説明する。化合物Ｉとは、下記式により表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　図１は、本実施形態に係る化合物Ｉ又はその薬学的に許容される塩の製造方法の全体像を示す。
　図１に示されるように、本実施形態に係る製造方法は、概略的に、化合物５－Ｘを合成する工程（ステップａ）、化合物１０－Ｒ3を合成する工程（ステップｂ）、化合物１５を合成する工程（ステップｃ）、化合物Ｉを合成する工程（ステップｄ）、及び化合物Ｉを晶析させる工程（ステップｅ）を備えている。
　本実施形態における特徴の一つは、ステップｄにある。本実施形態においては、ステップｄにおいて、溶媒中で化合物１０－Ｒ3が脱保護され、化合物１６溶液が調製される（ステップｄ－１）。そして、化合物１６を単離することなく、化合物１６溶液に化合物１５が添加され、縮合剤の存在下で化合物Ｉが合成される（ステップｄ－２）。
　この方法は、特許文献１に記載される方法と比べて、生産性に優れている。特許文献１に記載された方法では、化合物１０－Ｒ3に対応する化合物を、塩酸を用いて脱保護し、固体をろ取することにより、化合物１６に対応する化合物の塩酸塩を得ている（特許文献１、段落００６８、等）。すなわち、溶媒が一度除去されており、化合物１６に対応する化合物が単離されている。そして、得られた化合物の塩酸塩を化合物１５に対応する化合物と反応させ、化合物Ｉに対応する化合物を合成している（特許文献１、００９０、００９２など）。更に、得られた化合物Ｉに対応する化合物を、逆相ＨＰＬＣによって精製している（特許文献１、００９０など）。
　ここで、本発明者らの知見によれば、化合物１６の塩酸塩には潮解性があり、取り扱いが難しく、大量生産には不向きである。また、特許文献１に記載された方法では、化合物Ｉの合成後に、逆相ＨＰＬＣを行うことなく、化合物Ｉを晶析させることができない。晶析よりも量産性に劣る逆相ＨＰＬＣにより化合物Ｉを精製する必要があり、この点でも大量生産には不向きである。
　これに対して、本実施形態に係る方法によれば、取り扱いが難しい化合物１６の塩酸塩を介することなく、化合物Ｉを合成することができる。その結果、生産性を改善することができる。
　また、本実施形態に係る方法によれば、驚いたことに、得られた化合物Ｉについて、逆相ＨＰＬＣ等を用いなくても、晶析により精製することができる。生産性に課題がある逆相ＨＰＬＣを使用する必要がない。この観点からも生産性が向上する。
　以下に、本実施形態に係る製造方法における各工程について、詳述する。
ステップａ：化合物５－Ｘの合成
　本ステップでは、ステップａ－１又はステップａ－２により、化合物５－Ｘが合成される。ステップａ－１を用いるか、ステップａ－２を用いるかは、任意である。以下、各ステップについて説明する。
ステップａ－１
　ステップａ－１は、化合物２を２－アミノピリジン誘導体と反応させて化合物３－Ｘを合成する工程（ステップａ－１－１）と、化合物３－Ｘをメチルアミンと反応させて化合物４－Ｘを合成する工程（ステップａ－１－２）と、化合物４－Ｘをクロロギ酸エステルと反応させて化合物５－Ｘを合成する工程（ステップａ－１－３）とを備えている。以下、各工程について説明する。
（ステップａ－１－１）
　まず、下記スキームに従って、化合物２と２－アミノピリジン誘導体とを反応させ、化合物３－Ｘを合成する。
　スキーム（ａ－１－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　Ｒ1は、炭素数１～６のアルキル基を表す。Ｒ1は、好ましくは、メチル基、エチル基、又はｎ－プロピル基であり、より好ましくはエチル基である。
　Ｘは、ハロゲン原子またはトリフラートを表す。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子等が挙げられる。Ｘは、好ましくは臭素原子またはヨウ素原子であり、臭素原子が特に好ましい。
　反応は、塩基存在下で加熱還流を行うことにより、実施することができる。
　塩基としては、特に限定されるものではないが、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、及びＮ－メチルモルホリン等が挙げられ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
　溶媒としては、例えば芳香族炭化水素溶媒を用いることができる。芳香族炭化水素溶媒としては、トルエン、キシレン、及びベンゼン等が挙げられ、トルエンが好ましい。
　得られた化合物３－Ｘは、例えば反応液を冷却することにより、結晶として析出させることができる。結晶を乾燥させ、乾燥結晶として化合物３－Ｘを得ることもできる。
（ステップａ－１－２）
　続いて、下記スキームに従って、化合物３－Ｘをメチルアミンと反応させて、化合物４－Ｘを合成する。
　スキーム（ａ－１－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　反応は、例えば炭素数１～４のアルコール、好ましくはメタノール中で行うことができる。
　得られた化合物４－Ｘは、例えば反応液を冷却することにより、結晶として析出させることができる。結晶を乾燥させ、乾燥結晶として化合物４－Ｘを得ることもできる。
（ステップａ－１－３）
　続いて、下記スキームに従って、化合物４－Ｘをクロロギ酸エステルと反応させて化合物５－Ｘを合成する。
　スキーム（ａ－１－３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　具体的には、化合物４－Ｘを塩基存在下でクロロギ酸エステルを反応させる。その後、更に、強塩基を加える。これにより、化合物４－Ｘを化合物５－Ｘに変換することができる。
　塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、及びＮ－メチルモルホリン等が挙げられ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。
　クロロギ酸エステルとしては、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸エチル、及びクロロギ酸ベンジル等が挙げられ、クロロギ酸フェニルが好ましい。
　強塩基としては、ジアザビシクロウンデセンなどを用いることができる。
　本ステップで使用する溶媒としては、炭素数２～１０のエーテル系溶媒、酢酸エチル、トルエンが挙げられる。炭素数２～１０のエーテル系溶媒としては、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン等が挙げられ、テトラヒドロフランが好ましい。
　得られた化合物５－Ｘは、結晶化により精製することができる。
　結晶化溶媒としては、炭素数２～１０のエーテル系溶媒、炭素数１～４のアルコール、水、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくは、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルとイソプロパノールの混合溶媒、メチルｔｅｒｔ-ブチルエーテルとイソブタノールの混合溶媒、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルと水の混合溶媒である。より好ましくは、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルとイソプロパノールの混合溶媒、メチルｔｅｒｔ-ブチルエーテルとイソブタノールの混合溶媒である。
　尚、反応液から夾雑物を除去するために、結晶化前に活性炭等を加えることが好ましい。
　以上説明した方法により、化合物５－Ｘが得られる。上述の方法（ステップａ－１）によれば、異性体の発生が少なくて済み、高収率、高純度で化合物５－Ｘを得ることができる。また、結晶化により精製を行うことができるので、カラム精製が必要ない。カラム精製の必要がないため、高い生産性を実現できる。
ステップａ－２
　続いて、ステップａ－２について説明する。ステップａ－２は、化合物２と化合物６とから化合物７を合成する工程（ステップａ－２－１）と、化合物７をピリジン誘導体とカップリングして化合物５－Ｘを合成する工程（ステップａ－２－２）とを備えている。以下に、各ステップについて詳述する。
（ステップａ－２－１）
　まず、下記スキームに従って、化合物２と化合物６とを酸性触媒下で加熱還流し、化合物７を合成する。
　スキーム（ａ－２－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 　なお、Ｒ1は、炭素数１～６のアルキル基を表す。好ましくは、Ｒ1は、メチル基、エチル基、又はｎ－プロピル基であり、より好ましくはエチル基である。
　酸性触媒としては、硫酸及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物等が挙げられ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物が好ましい。
　溶媒としては、芳香族炭化水素溶媒が挙げられる。芳香族炭化水素溶媒としては、トルエン、キシレン、及びベンゼン等が挙げられ、トルエンが好ましい。
　得られた化合物７は、例えば反応液を冷却することにより、結晶として析出させることができる。結晶を乾燥させ、乾燥結晶として化合物７を得ることもできる。
（ステップａ－２－２）
　続いて、下記スキームに示されるように、化合物７をピリジン誘導体とカップリングし、化合物５－Ｘを合成する。
　スキーム（ａ－２－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　上記のカップリング反応は、塩基存在下で、銅を含む化合物を用いることにより、実施することができる。
　ピリジン誘導体としては、例えば、２，５－ジブロモピリジンなどを用いることができる。
　Ｘは、ハロゲン原子またはトリフラートを表す。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子等が挙げられる。Ｘは、好ましくは臭素原子またはヨウ素原子であり、臭素原子が特に好ましい。
　塩基としては、２，４，６－コリジン及びジアザビシクロウンデセン等が挙げられ、２，４，６－コリジンが好ましい。
　銅を含む化合物としては、酸化銅（Ｉ）及びヨウ化銅等が挙げられ、酸化銅（Ｉ）が好ましい。
　溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等が挙げられ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが好ましい。
　得られた化合物５－Ｘは、結晶化することで精製できる。結晶化溶媒としては、炭素数２～１０のエーテル系溶媒中が好ましく、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルが特に好ましい。
　以上説明したステップａ－２によっても、ステップａ－１と同様に、カラム精製を行うことなく、化合物５－Ｘを得ることができる。カラム精製が必要ないので、生産性を向上させることができる。
　但し、ステップａ－１の方がステップａ－２に比べて、より高収率で化合物５－Ｘを合成できる。この点では、ステップａ－１は、ステップａ－２よりも優れた方法であると言える。
ステップｂ：化合物１０の合成
　続いて、ステップｂについて説明する。ステップｂは、化合物８－Ｒ3から化合物９－Ｒ3を合成する工程（ステップｂ－１）と、化合物９－Ｒ3を化合物５－Ｘと反応させて化合物１０－Ｒ3を合成する工程（ステップｂ－２）とを備えている。以下に各工程について説明する。
（ステップｂ－１）
　まず、下記スキーム（ｂ－１）に従って、化合物８－Ｒ3を、亜鉛及びヨウ素と反応させ、化合物９－Ｒ3を合成する。
　スキーム（ｂ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 　なお、Ｒ3は、アミノ基の保護基を表す。
　例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドに、亜鉛、ヨウ素、及び化合物８－Ｒ3を添加し、攪拌することにより、化合物９－Ｒ3を得ることができる。
　Ｒ3は、ステップｂ－１の反応中に脱離しない保護基であれば特に限定されない。例えば、Ｒ3として、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、ベンジルオキシカルボニル基（Ｚ基、Ｃｂｚ基）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ基）、及び２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ基）などが挙げられる。Ｒ3として、好ましくは、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、及びベンジルオキシカルボニル基（Ｚ基、Ｃｂｚ基）が挙げられる。より好ましくは、Ｒ3は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）である。
（ステップｂ－２）
　続いて、下記スキーム（ｂ－２）に従って、化合物５－Ｘと化合物９－Ｒ3とを反応させ、化合物１０－Ｒ3を合成する。
　スキーム（ｂ－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　具体的には、化合物５－Ｘ、ホスフィンリガンド、及びパラジウム触媒を混合した溶液に、化合物９－Ｒ3を加える。これにより、化合物１０－Ｒ3に変換できる。
　ホスフィンリガンドとしては、例えば、Ｓ－Ｐｈｏｓを用いることができる。
　パラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウムを用いることができる。
　溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、トルエン、２－メチルテトラヒドロフラン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、又はそれらの混合溶媒等が挙げられ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが好ましい。
　化合物１０－Ｒ3は、結晶化により精製できる。結晶化溶媒としては、例えば炭素数２～１０のエーテル系溶媒が挙げられる。好ましくは、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルが用いられる。
　以上説明した方法により、化合物１０－Ｒ3が得られる。このステップｂによる方法によれば、結晶化により、化合物１０－Ｒ3を精製することができる。本発明者が把握する限り、化合物１０－Ｒ3を結晶化により精製できる合成方法は知られていない。これに対して、本実施形態に係る方法によれば、カラム精製の必要なく、化合物１０－Ｒ3を精製することができる。よって、生産性が高い方法で、高純度の化合物１０－Ｒ3を得ることができる。
ステップｃ：化合物１５の合成
　続いて、ステップｃにより、化合物１５を合成する。ステップｃは、ステップｃ－１～ステップｃ－３により実現される。各ステップについて以下に詳述する。
（ステップｃ－１）
　ステップｃ－１では、下記スキーム（ｃ－１）により、化合物１１をピバロイル化剤と反応させ、化合物１２を合成する
　スキーム（ｃ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　具体的には、化合物１１を塩基存在下でピバロイル化剤と反応させることにより、化合物１１のアミノ基をピバロイル化する。
　ピバロイル化剤としては、例えば、塩化ピバロイル、臭化ピバロイル、フッ化ピバロイル、及び無水ピバル酸などが挙げられ、塩化ピバロイルが好ましい。
　塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、及びＮ-メチルモルホリン等が挙げられ、トリエチルアミンが好ましい。
　溶媒としては、ジクロロメタン等を挙げることができる。
（ステップｃ－２）
　続いて、下記スキーム（ｃ－２）により、化合物１２を、酸性条件下で酸化することにより、化合物１３を合成する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　具体的には、化合物１２を、酸性溶媒中で酸化剤と反応させることにより、化合物１３を合成する。
　酸性溶媒としては、例えば酢酸を用いることができる。
　酸化剤としては、例えば次亜塩素酸ナトリウムを用いることができる。
　尚、反応液を冷却することにより、化合物１３の結晶を析出させることができる。析出した結晶を乾燥させることにより、化合物１３の乾燥結晶を得ることもできる。
（ステップｃ－３）
　続いて、下記スキーム（ｃ－３）により、化合物１３と化合物１４－Ｒ2とを反応させ化合物１５を合成する。
　スキーム（ｃ－３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　なお、Ｒ2は、炭素数１～６のアルキル基を表す。Ｒ2としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、及びｎ－ヘキシル基等が挙げられ、メチル基が好ましい。
（ステップｃ－３－１）
　具体的には、まず、下記スキームに従って、化合物１４－Ｒ2を化合物１３によりスルホンアミド化し、化合物１５－Ｒ2を合成する。
　スキーム（ｃ－３－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　より具体的には、溶媒中で、化合物１３、化合物１４－Ｒ2、及び塩基を混合する。これにより、化合物１５－Ｒ2が得られる。
　塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、及びＮ－メチルモルホリン等が挙げられ、ピリジンが好ましい。
　溶媒としては、ジクロロメタンが好ましい。
　続いて、下記スキームに従って、化合物１５－Ｒ2を化合物１５に変換する。
　スキーム（ｃ－３－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　具体的には、化合物１５－Ｒ2に対して、アルカリ性条件下でエステルの加水分解反応を実施することにより、化合物１５を得ることができる。
　反応系をアルカリ性条件とするためのアルカリ物質としては、例えば、水酸化リチウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液、及び水酸化カリウム水溶液等が挙げられる。アルカリ物質としては、水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。
　溶媒としては、炭素数１～４のアルコール、炭素数２～１０のエーテル系溶媒、及びそれらの混合溶媒が挙げられる。溶媒としては、メタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒が好ましく用いられる。
　化合物１５は、結晶化により高純度に精製できる。結晶化溶媒としては、炭素数１～４のアルコール、炭素数２～１０のエーテル系溶媒、ケトン類溶媒、それらの混合溶媒等が挙げられる。結晶化溶媒としては、テトラヒドロフラン、アセトン及び水の混合溶媒が好ましく使用される。
　以上説明したステップｃによれば、やはりカラム精製を必要としないから、生産性が高い方法で、高収率かつ高純度に化合物１５を得ることができる。
ステップｄ：化合物Ｉの合成
　続いて、ステップｄにより、化合物Ｉを合成する。具体的には、スキーム（ｄ－１）に従って、溶媒中で化合物１０－Ｒ3を脱保護し、化合物１６溶液を調製する（ステップｄ－１）。
　スキーム（ｄ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　続いて、化合物１６を単離することなく、化合物１６溶液に化合物１５を添加し、下記スキーム（ｄ－２）に従って縮合剤の存在下で式（Ｉ）の化合物を合成する（ステップｄ－２）。
　スキーム（ｄ－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　尚、化合物１６溶液に化合物１５を添加するということは、ステップ（ｄ－１）において化合物１６溶液が得られた後、溶媒が除去されることなく、化合物１６溶液に化合物１５等のステップ（ｄ－２）の反応に必要な物質が投入されることを意味している。
　上記の方法によれば、既述のように、取り扱いが難しい化合物１６の塩酸塩を使用することなく、化合物Ｉを合成することができる。その結果、生産性を改善することができる。また、本実施形態に係る方法によれば、驚いたことに、合成された化合物Ｉを晶析により精製することができる。生産性に課題がある逆相ＨＰＬＣを使用する必要がないので、この観点からも生産性が向上する。
　ステップｄのより具体的な方法として、以下に説明するワンポット法及び接触還元法が例示される。以下に、各方法について説明する。
＜ワンポット法＞
　まず、ワンポット法について説明する。ワンポット法では、ステップｄ－１とステップｄ－２とがワンポットで実施される。すなわち、ステップｄ－１で得られた化合物１６溶液が、同じ反応容器に入れられたまま、ステップｄ－２において使用される。
（１）ワンポット法におけるステップ（ｄ－１）
　具体的には、ワンポット法では、ステップｄ－１において、ＴＭＳＸ１を用いることで、化合物１０－Ｒ3を脱保護する。尚、ＴＭＳは、トリメチルシリル基を表す。Ｘ１はハロゲン原子またはトリフラートを表す。
　ＴＭＳＸ１におけるＸ１としては、ヨード基、ブロモ基、又はトリフルオロメチルスルホニル基等が挙げられる。
　ＴＭＳＸ１としては、例えば、トリメチルシリルヨージド（ＴＭＳＩ）、トリメチルシリルブロミド（ＴＭＳＢｒ）、及びトリメチルシリルトリフラート（ＴＭＳＯＴｆ）等が挙げられ、トリメチルシリルヨージド（ＴＭＳＩ）が好ましい。トリメチルシリルヨージド（ＴＭＳＩ）は、トリメチルシリルクロリド（ＴＭＳＣｌ）とヨウ化ナトリウムを使用することにより、反応系中で生成させることもできる。
　溶媒としては、ケトン類溶媒、ニトリル溶媒、及びハロゲン溶媒等が挙げられ、アセトニトリルが好ましい。
（２）ワンポット法におけるステップ（ｄ－２）
　続いて、ステップ（ｄ－１）で得られた化合物１６溶液を、化合物１６を単離することなくそのまま使用し、ステップ（ｄ－２）を実施する。具体的には、化合物１６溶液に、化合物１５、縮合剤、縮合補助剤、及び塩基を加え、化合物１６をアミド化し、化合物（Ｉ）を得る。
　縮合剤としては、例えば、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ塩酸塩）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。縮合剤としては、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ塩酸塩）が好ましい。
　縮合補助剤としては、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、及び１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）等が挙げられ、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）が好ましい。
　塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、及びＮ-メチルモルホリン等が挙げられ、Ｎ-メチルモルホリンが好ましい。
　溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド、及びジクロロメタン等が挙げられ、アセトニトリルが好ましい。
＜接触還元法＞
　続いて、接触還元法について説明する。
（１）接触還元法におけるステップ（ｄ－１）
　接触還元法では、ステップ（ｄ－１）において、触媒を用いた接触還元により、化合物１０－Ｒ3が脱保護される。
　触媒としては、金属触媒が用いられる。金属触媒の金属としては、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、及び白金等が好ましい。金属触媒としては、パラジウム炭素が好ましい。
　溶媒としては、例えば、炭素数２～１０のエーテル系溶媒が用いられ、テトラヒドロフランが好ましく用いられる。
（２）接触還元法におけるステップ（ｄ－２）
　接触還元法では、得られた化合物１６溶液から触媒が除去される。触媒は除去されるものの、化合物１６溶液から化合物１６を単離する処理は実施されない。また、化合物１６溶液の溶媒も除去されない。単に触媒の除去後の化合物１６溶液を用いて、ステップ（ｄ－２）が実施される。ステップ（ｄ－２）は、ワンポット法と同様の方法により実施できる。
ステップｅ：化合物Ｉの晶析
　続いて、化合物（Ｉ）を、結晶化により、精製する。すなわち、結晶化溶媒中で化合物（Ｉ）を晶析させる。
　結晶化溶媒としては、水、炭素数１～４のアルコール、炭素数３～６の酢酸エステル、炭素数２～１０のエーテル系溶媒、および芳香族炭化水素からなる群から選択される少なくとも一種を挙げることができる。結晶化溶媒としては、イソプロパノールが好ましく用いられる。
　晶析した化合物は、必要に応じて乾燥させられ、用途に応じて使用することができる。
　なお、得られた結晶は、ニトリル溶媒、炭素数３～６の酢酸エステル、脂肪族炭化水素溶媒（ヘキサン、ヘプタン、及びオクタン等）、もしくはそれらの混合溶媒中で再度結晶化させることにより、他の結晶形に変換させることができる。
　この際に使用される溶媒としては、アセトニトリル、酢酸イソプロピル、ヘプタン、又はそれらの混合溶媒が好ましい。
　以上説明した方法により、化合物Ｉを製造することができる。尚、上述の説明では、化合物Ｉの製造方法として、ステップａ～ステップｅを説明したが、これら各ステップは独立した化合物の製造法として捉えることもできる。例えば、ステップａ－１－１は、独立に、化合物３－Ｘの新規かつ有用な製造方法であると捉えることもできる。その他の各ステップについても同様である。
化合物Ｉの結晶
　本実施形態は、上述の方法により得られる化合物Ｉの結晶にも関する。すなわち、ステップ（ｅ）において、化合物（Ｉ）を結晶化溶媒中で晶析させることにより、化合物（Ｉ）の結晶を得ることができる。
　尚、ステップ（ｄ）の後、単に溶媒を除去すれば、アモルファスの化合物（Ｉ）を得ることができる。
　本実施形態に係る方法によれば、化合物Ｉについて、複数の結晶形を得ることができる。具体的には、結晶形として、結晶Ａ、結晶Ｂ、及び結晶Ｃが挙げられる。以下に、各結晶形について説明する。
（結晶Ａ）
　結晶Ａは、例えば、上述のステップ（ｅ）において、結晶化溶媒としてエタノール又はイソプロパノールを用いて化合物（Ｉ）を晶析させることにより、得ることができる。
　結晶Ａは、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）として、以下の位置に特徴的なピークを有する結晶形である。
　　５．４°±０．２°
　　１０．５°±０．２°
　　１２．５°±０．２°
　また、より詳細には、結晶Ａは、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）として、以下の位置に特徴的なピークを有する結晶形である。
　　５．４°±０．２°
　　７．７°±０．２°
　　１０．５°±０．２°
　　１２．５°±０．２°
　　１４．５°±０．２°
（結晶Ｂ）
　結晶Ｂは、例えば、結晶Ａを乾燥させることにより、得ることができる。
　結晶Ｂは、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）として、以下の位置に特徴的なピークを有する結晶形である。
　　６．３°±０．２°
　　１０．１°±０．２°
　　１６．３°±０．２°
　　２０．２°±０．２°
　また、より詳細には、結晶Ｂは、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）として、以下の位置に特徴的なピークを有する結晶形である。
　　６．３°±０．２°
　　１０．１°±０．２°
　　１３．７°±０．２°
　　１６．３°±０．２°
　　２０．２°±０．２°
　結晶Ｂは、高い溶解度を有している。このことから、例えば、化合物（Ｉ）を錠剤等として使用する場合に望ましい特性を備えていると言える。
　具体的には、結晶Ｂは、５０μｇ/ｍｌ以上のｐＨ６．９溶解度を実現できる。尚、ｐＨ６．９溶解度は、ＨＰＬＣ分析により測定される。具体的には、後述する実施例に記載の方法により、測定することができる。
（結晶Ｃ）
　結晶Ｃは、例えば、アセトニトリル、酢酸イソプロピル及びヘプタンを結晶化溶媒として使用し、化合物（Ｉ）を結晶化させることにより、得ることができる。
　結晶Ｃは、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）として、以下の位置に特徴的なピークを有する結晶形である。
　　６．８°±０．２°
　　１７．４°±０．２°
　　１９．８°±０．２°
　また、より詳細には、結晶Ｂは、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）として、以下の位置に特徴的なピークを有する結晶形である。
　　６．８°±０．２°
　　１０．１°±０．２°
　　１２．７°±０．２°
　　１７．４°±０．２°
　　１９．８°±０．２°
　結晶Ｃは、融点が高いことから安定性の点で好ましい物理的性質を有している。
　以下に、本発明についてより詳細に説明するため、本発明者らにより実施された実施例について説明する。但し、本発明は、以下の実施例に限定して解釈されるべきものではない。なお、実施例で使用する試薬は特に記載されていない限り、商業的に入手可能な市販の試薬を購入して使用するか、当業者に公知の方法で調製して使用した。
実施例１：工程（ａ－１－１）
化合物３－Ｂｒ（Ｎ－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３－オキソブタンアミド）の調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　反応容器に、２－アミノ－５－ブロモピリジン（０．１０ｋｇ）、トルエン（０．９０Ｌ）、アセト酢酸エチル（０．１５ｋｇ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．００３７ｋｇ）を加え、１１７℃で１４時間攪拌した。その後、反応液を冷却し、結晶を析出させた。析出した結晶を、冷却したトルエンで洗浄した。洗浄後、結晶を減圧乾燥により乾燥させた。これにより、化合物３－Ｂｒの乾燥結晶（０．１３ｋｇ）を得た。
　得られた乾燥結晶の同定結果は、以下の通りであった。
 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ１０．７５（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１２-８．０２（ｍ，１Ｈ），　７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）
 13ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ２０２．６１，１６６．１６，１５０．７２，１４８．５１，１４０．６４，１１４．９８，１１３．５２，５２．０６，３０．２１
　ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，　ｍ／ｚ）：２５７［Ｍ＋Ｈ］+
実施例２：工程（ａ－１－２）
化合物４－Ｂｒ（（Ｚ）－Ｎ－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３－（メチルアミノ）ブト－２－エナミド）の調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　反応容器に、実施例１で調製した化合物３－Ｂｒ（０．１０ｋｇ）、及びメタノール（０．５Ｌ）を加えた。その後室温で反応溶液に９．８Ｍｏｌ／Ｌメチルアミンメタノール溶液（０．０９１Ｌ）を加えて２時間攪拌した。反応後、析出した結晶をメタノールで洗浄した。洗浄後、結晶を減圧乾燥により乾燥させた。これにより、化合物４－Ｂｒの乾燥結晶（０．１０ｋｇ）を得た。
　得られた乾燥結晶の同定結果は以下の通りであった。
 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ９．７４（ｓ，１Ｈ），９．１７-８．９６（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，０．７　Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８７（ｓ，３Ｈ）
 13ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ１６８．５２，１６１．７４，１５２．３９，１４８．０７，１３９．８０，１１４．１９，１１１．０１，８４．７４，２９．１４，１９．０８
　ＬＣ－ＭＳ　（ＥＳＩ，　ｍ／ｚ）：２７０［Ｍ＋Ｈ］+
　ＮＯＥＳＹの測定結果からＺ体であると決定した。
実施例３：工程（ａ－１－３）
化合物５－Ｂｒ（３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－１，６－ジメチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン）の調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　反応容器に、実施例２で調製した化合物４－Ｂｒ（１０．０ｇ）、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３．６ｍＬ）を加えて、室温で攪拌した。攪拌中に、クロロギ酸フェニル（８．４１ｍＬ）をゆっくり滴下した。反応液を２時間攪拌した。次いで、ジアザビシクロウンデセン（１２．７ｍＬ）を加えて、７０℃で１８時間攪拌した。次いで、反応液を５０℃に冷却した。冷却後、イソプロパノールを加えた。その後、酢酸エチル（２００ｍＬ）と活性炭（５．０１ｇ）を加え、５０℃で２時間攪拌した。その後、反応液を室温まで冷却して、セライトろ過した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回洗浄した後、ろ液を減圧濃縮した。次いで、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルとイソプロパノールの混合溶媒を加え、結晶を析出させた。析出した結晶をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄した。更に、減圧乾燥を行った。これにより、化合物５－Ｂｒの乾燥結晶（６．１０ｇ）を得た。
　得られた乾燥結晶の同定結果は以下の通りであった。
 1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ８．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），　８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．７Ｈｚ，　１Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｄ，Ｊ　＝０．９Ｈｚ，３Ｈ）
　ＬＣ－ＭＳ　（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９６［Ｍ＋Ｈ］+
実施例４：工程（ａ－２－１）
化合物７（１，６－ジメチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン）の調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　反応容器に、１－メチル尿素（１．０ｋｇ）、トルエン（１５Ｌ）、アセト酢酸エチル（３．５１ｋｇ）、及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．２６ｋｇ）を加え、１２０℃で４０時間攪拌した。その後、反応液を冷却し、結晶を析出させた。更に、析出した結晶をトルエンで洗浄した。得られた結晶に、エタノールと水の混合溶媒を加えて撹拌した。攪拌後、析出した結晶をエタノールと水の混合溶媒で洗浄した。更に、減圧乾燥を行い、化合物７の乾燥結晶（０．８５ｋｇ）を得た。
　得られた乾燥結晶の同定結果は以下の通りであった。
　1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ１１．１１（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｓ，１Ｈ）, ３．２３（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）
 13ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ１６２．５４，１５４．９４，１５１．７９，１００．４５，３０．１６，１９．６０
　ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１４１［Ｍ＋Ｈ］+
実施例５：工程（ａ－２－２）
化合物５－Ｂｒ（３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－１，６－ジメチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン）の調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　反応容器に、実施例４で合成した化合物７（１０．０ｋｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０Ｌ）、２，５－ジブロモピリジン（１８．６ｋｇ）、酸化銅（Ｉ）（５．１３ｋｇ）、及び２，４，６－コリジン（２０Ｌ）を加えて、反応溶液を１１０℃で１６時間攪拌した。その後、反応液を冷却し、ジクロロメタン（２００Ｌ）を滴下した。次いで、アンモニア水（１００Ｌ）を加えた。その後、反応溶液をセライトろ過した。更に、水で１回、アンモニア水で２回、クエン酸水溶液で２回、１０％食塩水で２回、順次有機層を洗浄した。ろ液を濃縮後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（１００Ｌ）を加えて攪拌した。次いで、析出した結晶をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄した。更に、減圧乾燥を行った。これにより、化合物５－Ｂｒの乾燥結晶（１２．０６ｋｇ）を得た。
　得られた乾燥結晶の同定結果は以下の通りであった。
　1ＨＮＭＲ　（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ　８．７２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７６（ｓ，１Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）
　ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９６［Ｍ＋Ｈ］+
実施例６：工程（ｂ）
化合物１０－Ｂｏｃ（イソブチル（Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［６－（３，４－ジメチル－２，６－ジオキソ－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル］プロパノエート）の調製
工程（ｂ－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　反応容器に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２４０．０Ｌ）、及び亜鉛（３８．６８ｋｇ）を加えて、２５℃で１５分撹拌した。更に、ヨウ素（６．８４ｋｇ）を加えて、１０分撹拌した。その後、化合物８－Ｂｏｃ（イソブチル（Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヨードプロパノエート）（８５．２４ｋｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５７．５Ｌ）に溶かした溶液を、反応容器に滴下した。反応液を３０℃で１０分撹拌した。これにより、化合物９－Ｂｏｃ（（Ｒ）－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－イソブトキシ－３－オキソプロピル｝亜鉛（ＩＩ）ヨーダイド）を調製した。
工程（ｂ－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　工程ｂ－１で得られた化合物９－Ｂｏｃの溶液に、実施例５で得られた化合物５－Ｂｒ（４０．０ｋｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．０６ｋｇ）、及びＳ－Ｐｈｏｓ（５．８ｋｇ）を順次加えた。次いで、反応液を５５℃で３時間撹拌した。次いで、反応液を冷却し、酢酸エチルと水を加えた。次いで、セライトろ過を行った。更に水を加えて撹拌した。更に、セライトろ過を行った後に分液操作にて水層を除いた。除いた水層から酢酸エチルで２回抽出を行い、先の有機層と混合した。混合後に、得られた液を、１０％食塩水で４回洗浄した。有機層を濃縮した。その後、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（６０１．４Ｌ）を加え撹拌し、結晶を析出させた。析出した結晶をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄した。更に、減圧乾燥を行った。これにより、化合物１０－Ｂｏｃの乾燥結晶（４５．８ｋｇ）を得た。
　得られた乾燥結晶の同定結果は以下の通りであった。
　1Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ　８．４２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１４.１，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，３Ｈ），１．８７（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）．
　ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６１［Ｍ＋Ｈ］+
実施例７：工程（ｃ－１）
化合物１２（Ｎ，Ｎ’－［ジスルファンジルビス（４，１－フェニレン）］ビス（２，２－ジメチルプロパンアミド））の調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　反応容器に、化合物１１（４，４’－ジチオジアニリン）（５０．０ｇ）、ジクロロメタン（７５０ｍＬ）、及びトリエチルアミン（６１．１ｇ）を加えた。１５℃以下を維持しながら塩化ピバロイル（６０．７ｇ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応溶液に水（７５０ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した後、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を水（１００ｍＬ）で洗浄した。更に、５０℃で乾燥した。これにより、化合物１２の乾燥結晶（７８．０ｇ）を得た。
　得られた乾燥結晶の同定結果は以下の通りであった。
　1Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ９．３１（ｓ，２Ｈ），７．７１－７．６３（ｍ，４Ｈ），７．４６－７．３７（ｍ，４Ｈ），１．２１（ｓ，１８Ｈ）
　13Ｃ　ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ１７６．６０，１３９．６２，１２９．８６，１２９．４９，１２０．８４，３９．２１，２７．１０
　ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１７［Ｍ＋Ｈ］+
実施例８：工程（ｃ－２）
化合物１３（４－ピバルアミドベンゼンスルホニル　クロリド）の調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　反応容器に、化合物１２（３０．０ｇ）、及び酢酸（２４０ｍＬ）を加えた。２０℃で撹拌しながら、ＮａＣｌＯ・５Ｈ2Ｏ（７１．１ｇ，４３２ｍｍｏｌ）から調製した１２％ＮａＣｌＯ水溶液を反応容器にゆっくり滴下した。室温で５時間撹拌後、反応液に２４０ｍＬの水を加えた。その後、反応液を室温にて３０分撹拌し、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を水（２４０ｍＬ）に懸濁させて、室温にて１時間撹拌した。結晶をろ過した。次いで、水（１２０ｍＬ）で洗浄した。次いで、結晶を５０℃で乾燥させた。これにより、化合物１３の乾燥結晶（３０．５ｇ）を得た。
　得られた乾燥結晶の同定結果は以下の通りであった。
　1Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ　８．０２－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８４－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）
　13Ｃ　ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ　１７７．０５，１４４．３２，１３８．７５，１２８．６４，１１９．５４，４０．０７，２７．４８
　ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７６［Ｍ＋Ｈ］+
実施例９：工程（ｃ－３）
化合物１５（２，５－ジフルオロ－４－（（４－ピバラミドフェニル）スルホンアミド）安息香酸）の調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
工程（ｃ－３－１）
　反応容器に、化合物１４―Ｍｅ（メチル４－アミノ－２，５－ジフルオロベンゾエート）（１８ｇ）、ジクロロメタン（１８０ｍＬ）、化合物１３（２８．９ｇ）、及びピリジン（３８．７ｍＬ）を、３５℃以下で加えた。その後、反応液を３５℃で８時間撹拌した。
工程（ｃ－３－２）
　反応後、反応液にテトラヒドロフラン（９０．０ｍＬ）を加え、溶液量が７２．０ｍＬになるまで減圧濃縮する操作を３回繰り返した。濃縮残渣にテトラヒドロフラン（９０．０ｍＬ）、及びメタノール（９０．０ｍＬ）を加え、生成物を溶解させた。次いで、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２２１ｍＬ）を３０℃以下にて加え、室温で４時間攪拌した。反応後、反応液をメチル　ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２７０ｍＬ）で２回洗浄した。得られた水層に６Ｍ塩酸（６３．０ｍＬ）を３０℃以下にて加え、室温で２時間撹拌した。析出した結晶をろ過した。次いで、結晶を水（３６．０ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶にテトラヒドロフラン（５４．０ｍＬ）、及びアセトン（９０．０ｍＬ）を加えた。更に、水（２１６ｍＬ）を４５℃で撹拌しながら滴下した。４５℃で１時間撹拌した。その後、２５℃に降温して、さらに１時間撹拌した。析出した結晶をろ過し、ろ過後の結晶を水（７２．０ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を２５℃で１時間乾燥した。次いで、さらに６０℃で８時間乾燥した。これにより、化合物１５の乾燥結晶（２８．２ｇ）を得た。
　得られた乾燥結晶の同定結果は以下の通りであった。
　1Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ　１３．３８（ｓ，１Ｈ），１０．８７（ｓ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），７．９３－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．８５－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ）
　13Ｃ　ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）δ　１７７．５９，１６３．９８，１６３．９４，１５８．８８，１５６．３５，１５０．４６，１４８．０４，１４４．３８，１３３．１８，１２８．１６，１２０．２８，１１８．７９，１１８．７７，１１８．５６，１１０．６２，１１０．３３，３９．９０，２７．４１
　ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１３［Ｍ＋Ｈ］+
実施例１０：ワンポット法による化合物Ｉの調製（工程（ｄ）～（ｅ））
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
工程（ｄ－１）
　反応容器に、実施例６で調製した化合物１０－Ｂｏｃ（７３．７９ｋｇ）、アセトニトリル（９００Ｌ）、ヨウ化ナトリウム（２６．１５ｋｇ）、及びクロロトリメチルシラン（３１．６１ｋｇ）を加えて、４０℃で４時間攪拌した。その後、反応溶液を冷却した。
工程（ｄ－２）
　次いで、工程（ｄ－１）において得られた反応溶液に対して、実施例９で得られた化合物１５（５９．９４ｋｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２４．４７ｋｇ）、Ｎ－メチルモルホリン（４４．１５ｋｇ）、及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３０．５３ｋｇ）を加えて、３０℃で１時間攪拌した。反応後、水（１８０Ｌ）を加えた。更に、反応液を減圧濃縮した。その後、酢酸エチル（８３９Ｌ）と濃塩酸（６３．０Ｌ）と水（１８０Ｌ）より調製した塩酸を加え、水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を合わせ、水、８％炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、１０％食塩水で順次洗浄した。有機層をフィルターでろ過し、ろ液を濃縮した。濃縮液にイソプロパノール（１８０Ｌ）を加えて再度濃縮した。
工程（ｅ）
　更に、イソプロパノール（３００Ｌ）を加えて３５℃で攪拌した。反応液に０．６００ｋｇの種晶を接種した後、同温度で８時間攪拌した。次いで、反応液を２５℃に冷却した。冷却後、イソプロパノール（４２０Ｌ）を加えて同温度で５時間攪拌した。析出した結晶をイソプロパノールで洗浄した。これにより、化合物Ｉ（イソブチル（Ｓ）－２－（２，５－ジフルオロ－４－（（４－ピバラミドフェニル）スルホンアミド）ベンズアミド）－３－（６－（３，４－ジメチル－２，６－ジオキソ－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）プロパノエート）の結晶Ａを得た。
　なお、種晶は、特許文献１に記載された方法により得られた化合物Ｉ（合成後に、高速液体クロマトグラフィーにより精製し、更に凍結乾燥により得たアモルファスの物質である）（１００ｍｇ）を、イソプロパノール（１．５ｍＬ）中で１週間攪拌することにより、取得した。
　また、結晶Ａを減圧乾燥した。これにより、化合物Ｉの乾燥結晶Ｂ（８８．２２ｋｇ）を得た。
実施例１１：結晶Ｃの調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　反応容器に、化合物Ｉの結晶Ｂ（５０．０ｇ）、及びアセトニトリル（７５ｍＬ）を加えて、４０℃で攪拌した。次いで、清澄ろ過を行った後、７５℃に加熱した。次いで、酢酸イソプロピル（８０ｍＬ）を反応容器に加えた。その後、減圧留去にてアセトニトリルを除去しつつ、酢酸イソプロピル（１２５ｍＬ）を加えた。その後、０．１０ｇの種晶を接種した。なお、種晶は、化合物Ｉの結晶Ｂ（２０ｇ）を酢酸イソプロピル（１００ｍＬ）中、９０℃で２時間攪拌し、ヘプタン（１００ｍＬ）を加えて、２５℃に冷却し濾過することにより取得した。
　次いで、減圧留去にてアセトニトリルを除去しつつ、酢酸イソプロピル（３７５ｍＬ）を徐々に加えた。７５℃で１５時間攪拌した。その後、ヘプタン（１００ｍＬ）を加えて、１０℃に冷却し、５時間攪拌した。析出した結晶をヘプタンで洗浄した。洗浄後、減圧乾燥を行った。これにより、化合物Ｉの乾燥結晶Ｃ（４８．２ｇ）を得た。
実施例１２－１：粉末Ｘ線回折パターン測定
　実施例１０で得られた結晶Ａ及び結晶Ｂ、並びに実施例１１で得られた結晶Ｃについて、粉末Ｘ線回折パターンを測定した。粉末Ｘ線回折パターンの測定条件は、以下の通りとした。
（粉末Ｘ線回折パターンの測定）
日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法に従い、各実施例で得られた結晶の粉末Ｘ線回折測定を行った。測定条件を以下に示す。
（装置）
　リガク社製　ＭｉｎｉＦｌｅｘ６００－Ｃ
（操作方法）
　測定法：反射法
　使用波長：ＣｕＫα線
　管電流：１５ｍＡ
　管電圧：４０ｋＶ
　Ｘ線の入射角：１．２５°
　ステップ幅：０．０１°
　スキャン範囲：２～６０°
　検出器：Ｄ／ｔｅＸ　Ｕｌｔｒａ２
　図２に、結晶Ａの粉末Ｘ線回折パターンの結果を示す。特徴的なピークは、５．４°、１０．５°、及び１２．５°、より詳細には、５．４°、７．７°、１０．５°、１２．５°、及び１４．５°であった。
　図３に、結晶Ｂの粉末Ｘ線回折パターンの結果を示す。特徴的なピークは、６．３°、１０．１°、１６．３°、及び２０．２°、より詳細には、６．３°、１０．１°、１３．７°、１６．３°、及び２０．２°であった。
　図４に、結晶Ｃの粉末Ｘ線回折パターンの結果を示す。特徴的なピークは、６．８°、１７．４°、及び１９．８°、より詳細には、６．８°、１０．１°、１２．７°、１７．４°、及び１９．８°であった。
実施例１２－２：ｐＨ６．９溶解度の測定
　結晶Ｂ及び結晶Ｃについて、ｐＨ６．９溶解度を測定した。具体的には、溶出試験第２液（ｐＨ６．９）（関東化学社製）に、過剰の検体を添加し、２０℃で２４時間振とうさせて飽和溶液を作成した。溶け残った検体をフィルターで除去した後、ろ液中の化合物量をＨＰＬＣにて定量し、溶解度（μｇ／ｍｌ）を算出した。
　その結果、結晶ＢのｐＨ６．９溶解度は、１５０μｇ／ｍｌであった。結晶ＣのｐＨ６．９溶解度は、２５．０μｇ／ｍｌであった。このことから、高い溶解度が求められる用途については、結晶Ｂが良好であることが判る。
実施例１２－３：吸湿性の測定
　結晶Ｂ及び結晶Ｃについて、自動蒸気吸着測定装置（マイクロトラック・ベル社製、ＢＥＬＳＯＲＰ　Ａｑｕａ３）で吸湿性を測定した。
　その結果、結晶Ｂの吸湿性は、最大１．３５％であった。一方、結晶Ｃの吸湿性は、最大で０．２４％であった。この結果から、いずれの結晶形も、医薬組成物として使用するにあたり、吸湿性の点で特に問題のないものであった。但し、結晶Ｃの方が吸湿性がより小さいことから、この点でより好ましいと言える。
実施例１２－４：融点の測定
　結晶Ｂ及び結晶Ｃについて、熱分析装置（リガク社製、８２２５Ａ６００）を用いて、融点を測定した。その結果、結晶Ｂの融点は１５１．９℃であった。結晶Ｃの融点は、１８２．５℃であった。このことから、結晶Ｃは、融点が高く、安定性という点からより好ましいことが判る。
実施例１３：エタノール溶媒による結晶Ｂの調製 
　反応容器に、化合物Ｉの結晶Ｂ（５．９３ｇ）、及びエタノール（２４ｍＬ）を加えて、７０℃で攪拌した。その後、４５℃に冷却し、０．０４０ｇの種晶を接種した。なお、種晶は、実施例１０で使用した種晶と同様の手順により取得した。
　次いで、３０℃まで３時間かけて冷却し、０℃まで３時間かけて冷却後、同温度で５時間撹拌した。析出した結晶をエタノールで洗浄した。これにより、化合物Ｉの結晶を得た。得られた結晶の結晶形を粉末Ｘ線回折パターンにより確認したところ、結晶Ａであった。
　また、結晶Ａを減圧乾燥した。これにより、化合物Ｉの乾燥結晶（５．２５ｇ）を得た。得られた乾燥結晶の結晶形を粉末Ｘ線回折パターンにより確認したところ、結晶Ｂであった。
実施例１４：接触還元法による化合物Ｉの調製（工程（ｄ）～（ｅ））
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
工程（ｄ－１）
　反応容器に、化合物１０－Ｃｂｚ（イソブチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（６－（３，４－ジメチル－２，６－ジオキソ－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）プロパノエート）（１．００ｇ）、テトラヒドロフラン（７．６ｍＬ）、及び１０％パラジウム炭素（０．１０ｇ）を加えて、水素雰囲気下にて６０℃で２２時間攪拌した。反応液を冷却した。冷却後、セライトろ過にてパラジウム炭素を除去した。更に、セライトをテトラヒドロフランで洗浄した。これにより、化合物１６溶液を得た。
工程（ｄ－２）
　工程（ｄ－１）で得られた化合物１６溶液に対し、生成物を単離することなく、化合物１５（０．７６ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（０．３１ｇ）、Ｎ－メチルモルホリン（１．０４ｇ）、及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．３９ｇ）を加えて、３０℃で１５時間攪拌した。反応後、水（２．３ｍＬ）を加えた。次いで、反応液を減圧濃縮した。次いで、酢酸エチル（１１．４ｍＬ）と水（７．６ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。水層に酢酸エチル（１１．４ｍＬ）を加え、再度水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、１Ｍ　塩酸、８％炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％食塩水で順次洗浄した。有機層を濃縮した。濃縮液にイソプロパノール（２．３ｍＬ）を加えて再度濃縮した。
工程（ｅ）
　さらにイソプロパノール（３．０ｍＬ）を加えて３５℃で攪拌した。反応液に７．６ｍｇの種晶を接種した後、同温度で攪拌した。種晶としては、実施例１０で使用したものと同じものを使用した。反応液を２０℃に冷却した後、イソプロパノール（６．１ｍＬ）を加えて同温度で攪拌した。析出した結晶をイソプロパノールで洗浄した。更に、結晶を減圧乾燥した。これにより、化合物Ｉの乾燥結晶（１．１０ｇ）を得た。
実施例１５：ワンポット法による化合物Ｉの調製（工程（ｄ）～（ｅ））
工程（ｄ－１）
　反応容器に、実施例６で調製した化合物１０－Ｂｏｃ（４．９１ｇ）、アセトニトリル（６０ｍＬ）、ヨウ化ナトリウム（１．７５ｇ）、及びクロロトリメチルシラン（２．１１ｇ）を加えて、４０℃で４時間攪拌した。その後、反応溶液を冷却した。
工程（ｄ－２）
　次いで、工程（ｄ－１）において得られた反応溶液に対して、実施例９で得られた化合物１５（４．００ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１．６３ｇ）、Ｎ－メチルモルホリン（２．９４ｇ）、及び１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．０５ｇ）を加えて、３０℃で１時間攪拌した。反応後、水（１２ｍＬ）を加えた。更に、反応液を減圧濃縮した。その後、酢酸エチル（５６ｍＬ）と１Ｎ塩酸（４０ｍＬ）を加え、水層を酢酸エチルで再抽出した。有機層を合わせ、水、８％炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、１０％食塩水で順次洗浄した。有機層をフィルターでろ過し、ろ液を濃縮した。濃縮液にエタノール（１２ｍＬ）を加えて再度濃縮した。
工程（ｅ）
　更に、エタノール（２４ｍＬ）を加えて４５℃で攪拌した。３０℃に冷却後、反応液に０．０４０ｇの種晶を接種した後、同温度で１．５時間攪拌した。次いで、反応液を３時間かけて０℃に冷却した後、同温度で１３時間攪拌した。析出した結晶をエタノールで洗浄した。これにより、化合物Ｉ（イソブチル（Ｓ）－２－（２，５－ジフルオロ－４－（（４－ピバラミドフェニル）スルホンアミド）ベンズアミド）－３－（６－（３，４－ジメチル－２，６－ジオキソ－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ピリジン－３－イル）プロパノエート）の結晶Ａを得た。
　なお、種晶は、特許文献１に記載された方法により得られた化合物Ｉ（合成後に、高速液体クロマトグラフィーにより精製し、更に凍結乾燥により得たアモルファスの物質である）（１００ｍｇ）を、イソプロパノール（１．５ｍＬ）中で１週間攪拌することにより、取得した。
　また、結晶Ａを減圧乾燥した。これにより、化合物Ｉの乾燥結晶Ｂ（５．２６ｇ）を得た。
比較例１：化合物１６－ＨＣｌ
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　特許文献１（国際公開第２０１７／１３５４７２）の第５６頁の記載を参考に、化合物１０－ＢｏＣの脱保護を行った。すなわち、化合物１０－ＢｏＣを酢酸エチルに溶解させ、反応液を５℃に冷却後、塩酸／酢酸エチル溶液を滴下し、２０℃で１６時間攪拌した。その後、固体をろ取し、減圧乾燥することにより、化合物１６－ＨＣｌ（化合物１６の塩酸塩）を得た。取得した化合物は、当初、白色粉末であったが、６０％ＲＨ、２５℃の環境下で放置すると、２４時間で完全に潮解した。
　この結果から、化合物１６－ＨＣｌは、取扱難く、大量生産時には次の工程に使用することに向かないことが判った。これに対して、実施例１０及び１４の方法によれば、化合物１６－ＨＣｌのような潮解性を有する化合物を介する必要がなく、生産性に優れていることが理解できる。

Claims (32)

  1. 　下記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　下記スキーム（ｄ－１）に従って、溶媒中で化合物１０－Ｒ3を脱保護して化合物１６溶液を調製する工程（ｄ－１）と、
    　スキーム（ｄ－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ3はアミノ基の保護基を表す）
    　前記化合物１６を単離することなく、前記化合物１６溶液に化合物１５を添加し、下記スキーム（ｄ－２）に従って縮合剤の存在下で式（Ｉ）の化合物を合成する工程（ｄ－２）と、
    　スキーム（ｄ－２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     を備える、
    方法。
  2. 　前記工程（ｄ－１）及び前記工程（ｄ－２）がワンポットで行われる、請求項１に記載の方法。
  3. 　前記工程（ｄ－１）は、化合物１０－Ｒ3を、ＴＭＳＸ１（Ｘ１はハロゲン原子またはトリフラートを表す）の存在下で、脱保護する工程を備えている、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 　前記工程（ｄ－１）における前記溶媒が、ケトン類溶媒、ニトリル類溶媒、及びハロゲン類溶媒からなる群から選択される少なくとも一種を含んでいる、請求項２又は３に記載の方法。
  5. 　前記工程（ｄ－１）は、化合物１０－Ｒ3を、接触還元で脱保護する工程を備えている、請求項１に記載の方法。
  6. 　前記接触還元で脱保護する工程は、触媒の存在下で前記化合物１０－Ｒ3を脱保護する工程を備え、
    　前記製造方法は、更に、前記化合物１６溶液から前記触媒を除去する工程を備え、
    　前記工程（ｄ－２）において、前記触媒が除去された前記化合物１６溶液に化合物１５が添加される、
    請求項５に記載の方法。
  7. 　前記工程（ｄ－１）における前記溶媒が、テトラヒドロフランを含んでいる、請求項５又は６に記載の方法。
  8. 　さらに、式（Ｉ）の化合物を晶析させる工程（ｅ）を備えている、請求項１～７のいずれかに記載の方法。
  9. 　前記晶析させる工程（ｅ）は、水、炭素数１～４のアルコール、炭素数３～６の酢酸エステル、炭素数２～１０のエーテル系溶媒、および芳香族炭化水素からなる群から選択される少なくとも一種を含む溶媒中で式（Ｉ）の化合物を晶析させる工程を備えている、請求項８に記載の方法。
  10. 　前記晶析させる工程（ｅ）は、イソプロパノールを含む溶媒中で式（Ｉ）の化合物を晶析させる工程を備えている、請求項８又は９に記載の方法。
  11. 　更に、前記晶析した式（Ｉ）の化合物を、乾燥させる工程を備えている、請求項８～１０のいずれかに記載の方法。
  12. 　更に、下記スキーム（ｂ－２）に従って、化合物５－Ｘと化合物９－Ｒ3とを反応させ、化合物１０－Ｒ3を合成する工程（ｂ－２）、
    　スキーム（ｂ－２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｘはハロゲン原子またはトリフラートを表し、Ｒ3は、アミノ基の保護基を表す。）
    を備える、請求項１～１１のいずれかに記載の方法。
  13. 　Ｘが臭素原子である、請求項１２に記載の方法。
  14. 　更に、前記工程（ｂ－２）の前に、下記スキーム（ｂ－１）に従って、化合物８－Ｒ3を、亜鉛及びヨウ素と反応させ、化合物９－Ｒ3を合成する工程（ｂ－１）を備える、請求項１２又は１３に記載の方法。
    　スキーム（ｂ－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  15. 　更に、下記スキーム（ａ－１）に従って、化合物５－Ｘを合成する工程（ａ－１）を備え、
    　スキーム（ａ－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、Ｘは、ハロゲン原子またはトリフラートを表し、Ｒ1は、炭素数１～６のアルキル基を表す）
    　前記工程（ａ－１）は、
    　　化合物２を２－アミノピリジン誘導体と反応させて化合物３－Ｘを合成する工程と、
    　　化合物３－Ｘをメチルアミンと反応させて化合物４－Ｘを合成する工程と、
    　　化合物４－Ｘをクロロギ酸エステルと反応させて化合物５－Ｘを合成する工程と、
    を備える、請求項１２～１４のいずれかに記載の方法。
  16. 　更に、下記スキーム（ａ－２）に従って、化合物５－Ｘを合成する工程（ａ－２）を備え、
    　スキーム（ａ－２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、Ｘは、ハロゲン原子またはトリフラートを表し、Ｒ1は、炭素数１～６のアルキル基を表す）
    　前記工程（ａ－２）は、
    　　化合物２を化合物６と反応させて化合物７を合成する工程と、
    　　化合物７をピリジン誘導体とカップリングして化合物５－Ｘを合成する工程と、
    を備えている、
    請求項１２～１４のいずれかに記載の方法。
  17. 　更に、下記スキーム（ｃ－３）により、化合物１３と化合物１４－Ｒ2を反応させてスルホンアミド化し、アルカリにより加水分解して化合物１５を合成する工程（ｃ－３）を備える、
    　スキーム（ｃ－３）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、Ｒ2は炭素数１～６のアルキル基を表す）
    　請求項１～１６のいずれかに記載の方法。
  18. 　更に、前記工程（ｃ－３）の後に、前記化合物１５を晶析させる工程を備える、請求項１７に記載の方法。
  19. 　更に、下記スキーム（ｃ－２）により、化合物１２を、酸性条件下で次亜塩素酸ナトリウムと反応させることにより、化合物１３を合成する工程、
    　スキーム（ｃ－２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     を備える、
    請求項１７又は１８のいずれかに記載の方法。
  20. 　更に、下記スキーム（ｃ－１）により、化合物１１をピバロイル化剤と反応させ、化合物１２を合成する工程（ｃ－１）を備える、請求項１９に記載の方法。
    　スキーム（ｃ－１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
  21. 　下記式で表される化合物、又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     （式中、Ｘはハロゲン原子またはトリフラートを表す。）
  22. 　下記式で表される化合物、又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     （式中、Ｘはハロゲン原子またはトリフラートを表す。）
  23. 　下記式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩、の結晶。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
  24. 　水、炭素数１～４のアルコール、炭素数３～６の酢酸エステル、炭素数２～１０のエーテル系溶媒および芳香族炭化水素からなる群から選択される少なくとも一種を含む溶媒中で式（Ｉ）の化合物を晶析させる工程を含む方法により得られたものである、請求項２３に記載の結晶。
  25. 　前記溶媒が、イソプロパノールを含む、請求項２４に記載の結晶。
  26. 　前記晶析させる工程の後に、晶析物を乾燥させることにより得られたものである、請求項２４又は２５に記載の結晶。
  27. 　ｐＨ６．９溶解度が、５０μｇ／ｍｌ以上である、請求項２３～２６のいずれかに記載の結晶。
  28. 　エタノールによる溶媒和物である、請求項２３～２７のいずれかに記載の結晶。
  29. 　イソプロパノールによる溶媒和物である、請求項２３～２７のいずれかに記載の結晶。
  30. 　粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）として、
    　　６．３°±０．２°、
    　　１０．１°±０．２°、
    　　１３．７°±０．２°、
    　　１６．３°±０．２°、及び
    　　２０．２°±０．２°
    にピークを有する結晶Ｂである、請求項２３～２９のいずれかに記載の結晶。
  31. 　粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）として、
    　　５．４°±０．２°、
    　　７．７°±０．２°、
    　　１０．５°±０．２°、
    　　１２．５°±０．２°、及び
    　　１４．５°±０．２°
    にピークを有する結晶Ａである、請求項２３～２９のいずれかに記載の結晶。
  32. 　粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ）として、
    　　６．８°±０．２°、
    　　１０．１°±０．２°、
    　　１２．７°±０．２°、
    　　１７．４°±０．２°、及び
    　　１９．８°±０．２°
    にピークを有する結晶Ｃである、請求項２３～２９のいずれかに記載の結晶。
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