JP2002255932A - ３−アルキルアミノアゼチジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、各種医薬品の合成中間体として重
要な３−アルキルアミノ−アゼチジンの新規な製造方法
に関するものであり、この製造方法に用いられる新規な
３−アゼチジノン誘導体および得られる新規な３−アル
キルアミノアゼチジン・２ＴＦＡに関する。 【解決手段】 下記の式(1)(式中、Ｒ'はアルキル基を
示す)で示される、３−アルキルアミノアゼチジンの製
造方法であって、下記の式(2)(式中、Ｒは、低級アルコ
キシカルボニル基、アリール低級アルキルオキシカルボ
ニル基、アリール低級アルキル基である)で示される１
−Ｒ−３−アゼチジノールを酸化して得られる、下記の
式(3)を経由し、これにＮ−アルキルアミンを反応させ
ることを特徴とする方法、３−アゼチジノン誘導体およ
び３−アルキルアミノアゼチジン・２ＴＦＡ。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は、各種医薬品の合成
中間体として重要な、３−アルキルアミノ−アゼチジン
の新規な製造方法に関するものであり、この製造方法に
用いられる新規な３−アゼチジノン誘導体およびこの製
造方法によって得られる新規な３−アルキルアミノアゼ
チジンの誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】最
近、窒素原子含有の４員環構造を有するアゼチジン化合
物が、注目をあびてきており、各種医薬品の側鎖の修飾
基とし用いられ、多くの３−アルキルアミノ−アゼチジ
ン類の製造法が報告されている。その一例として、３−
メチルアミノアゼチジンはニューキノロン系合成抗菌剤
の側鎖の修飾基として利用されている(ニューカレン
ト、９(３), p３４(１９９８))が、この合成法として１
−ベンジル−３−アゼチジノール(1)をメシル化して(2)
とし、メチルアミンを反応させ、(3)を合成してＰdで接
触還元しベンジル基を除去し、３−メチルアミノアゼチ
ジン(4)を合成する方法が報告されている(特開平１２−
２５６３１１)。

【化１６】

【０００３】しかし、報告されているこの合成法は、メ
シル体とアミン類との反応が低温では進行しない。反応
温度を１５０℃まで上げると反応は進行するが副生成物
も多いため、収率も低く、高純度の３−メチルアミノア
ゼチジンを得る事は出来なかった。

【０００４】本発明者らは各種医薬品の合成中間体、特
にニューキノロン系合成抗菌剤の側鎖の修飾基として利
用されている３−アルキルアミノ−アゼチジンの優れた
製造方法を鋭意研究し、高収率、高純度の３−アルキル
アミノアゼチジンの製造方法を完成させた。

【０００５】

【課題を解決するための手段】従来の技術が３−アゼチ
ジノールをメシル化し、すなわち、ＯＨ基の誘導体に、
アルキルアミンを反応させているのに対して、本発明は
ＯＨ基を酸化して一旦Ｃ＝Ｏ基とし、この３−アゼチジ
ノン誘導体を経由して、これにアルキルアミンを反応さ
せるものである。

【０００６】しかし、ＯＨからＣ＝Ｏ基への通常の酸化
手段では、３−アゼチジノンを収率良く得ることができ
なかった。１−Ｒ−３−アゼチジノン(式中、Ｒは、Ｂo
cまたはフェニルエチル基である)が新規化合物であるこ
とはこれを支持するものである。ＤＭＳＯ中でＮ−クロ
ロスクシンイミド(ＮＣＳ)、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシル
カルボジイミド(ＤＣＣ)、無水トリフルオロ酢酸(ＴＦ
Ａ)等の酸化手段を検討したが、驚くべきことにＤＭＳ
Ｏ中三酸化硫黄−ピリジン錯体を用いると効率よく３−
アゼチジノンを得ることができた。

【０００７】従って、本発明の第１は、下記の式(1)：

【化１７】 (式中、Ｒ'はアルキル基を示す)で示される、３−アル
キルアミノアゼチジンの製造方法であって、下記の式
(2)：

【化１８】 (式中、Ｒは、低級アルコキシカルボニル基、アリール
低級アルキルオキシカルボニル基またはアリール低級ア
ルキル基である)で示される１−Ｒ−３−アゼチジノー
ルを酸化して得られる、下記の式(3)：

【化１９】 (式中、Rは上記と同じ)を経由し、これにＮ−アルキル
アミンを反応させ、下記の式(4)：

【化２０】 (式中、ＲおよびＲ'は、上記と同じ)で示される１−R−
３−アルキルアミノアゼチジンを得、ついでＲ基を脱離
させることを特徴とする方法である。

【０００８】本発明の第２は、上記反応式において、式
(２)で示される１−Ｒ−３−アゼチジノールを、酸化し
て得られる、式(3)で示される１−Ｒ−３−アゼチジノ
ンを経由し、これにＮ−アルキルアミンを反応させて、
式(4)で示される１−Ｒ−３−アルキルアミノアゼチジ
ンを製造する工程からなる１−Ｒ−３−アルキルアミノ
アゼチジンの製造方法である。

【０００９】本発明にかかるＲ基において、上記低級ア
ルコキシカルボニル基はメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、Ｂoc(第３級ブトキシカルボニル基)等を挙
げることができ、好ましくはＢoc(第３級ブトキシカル
ボニル基)であり、アリール低級アルキルオキシカルボ
ニル基は、好ましくはベンジルオキシカルボニル基であ
り、アリール低級アルキル基としてはベンジル、トリチ
ル、フェニルエチルを挙げることができ、好ましくはフ
ェニルエチル基である。

【００１０】本発明にかかるＲ'基は、アルキル基、好
ましくは、低級アルキル基であり、低級アルキルには飽
和の直鎖または分枝状の、炭素原子１〜６個、好ましく
は１〜５個、より好ましくは１〜４個を含む炭化水素残
基をいう。例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルな
どが含まれる。

【００１１】上記酸化は、ＤＭＳＯ中でＮ−クロロスク
シンイミド(ＮＣＳ)、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド(ＤＣＣ)、無水トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)、三
酸化硫黄−ピリジン錯体等で行うことができるが、好ま
しくはＤＭＳＯ中で三酸化硫黄−ピリジン錯体との反応
によって行う。

【００１２】上記Ｒ基がＢoc基である場合の脱離は好ま
しくはトリフルオロ酢酸を作用させて行い、２トリフル
オロ酢酸塩として高収率で３−アルキルアミノアゼチジ
ンを得ることができる。フェニルチル基の脱離は水素雰
囲気下接触還元し、トリフルオロ酢酸塩として３−アル
キルアミノアゼチジンを得ることができる。

【００１３】本発明の第３は、式(２)で示される１−Ｒ
−３−アゼチジノール(Ｒは、Ｂocまたはフェニルエチ
ル基である)を、ＤＭＳＯ中で三酸化硫黄−ピリジン錯
体と反応させて得られる、式(3)で示される１−Ｒ−３
−アゼチジノンを製造する工程からなる１−Ｒ−３−ア
ゼチジノンの製造方法である。

【００１４】本発明の第４は、式(3)で示される１−Ｒ
−３−アゼチジノン(Ｒは、Ｂocまたはフェニルエチル
基である)にＮ−アルキルアミンを反応させて、式(4)で
示される１−Ｒ−３−アルキルアミノアゼチジンを製造
する工程からなる１−Ｒ−３−アルキルアミノアゼチジ
ンの製造方法である。

【００１５】本発明の第５は、式(5)で示される１−Ｂo
c−３−アルキルアミノアゼチジンにトリフルオロ酢酸
を作用させてＢoc基を脱離させ、２トリフルオロ酢酸塩
として高収率で式(１)で示される３−アルキルアミノア
ゼチジンを得る工程からなる３−アルキルアミノアゼチ
ジン・２ＴＦＡとして３−アルキルアミノアゼチジンを
得る製造方法である。

【００１６】本発明の第６は、式(6)で示される１−フ
ェニルエチル−３−アルキルアミノアゼチジンを接触還
元させてフェニルエチル基を脱離させた後、トリフルオ
ロ酢酸を添加し、３−アルキルアミノアゼチジン・２Ｔ
ＦＡとして３−アルキルアミノアゼチジンを得る製造方
法である。

【００１７】本発明は３−アゼチジノールを出発物質と
して、１−Ｂoc−３−アゼチジノンまたは１−フェニル
エチル−３−アゼチジノンを経由して、３−アルキルア
ミノアゼチジンを製造する方法を含むが、中間体である
１−Ｂoc−３−アゼチジノン、１−フェニルエチル−３
−アゼチジノンおよび、本発明の製造方法によって高収
率で得られる脱Ｂoc化または脱フェニルエチル化された
３−メチルアミノアゼチジン・２トリフルオロ酢酸塩お
よび３−エチルアミノアゼチジン・２トリフルオロ酢酸
塩は新規化合物である。

【００１８】

【発明の実施の形態】本発明による３−アルキルアミノ
アゼチジンの製造方法についてさらに説明を行う。

【化２１】

【００１９】１)１−Ｒ−３−アゼチジノールの製造(１
−Ｒ化) Ｒが低級アルコキシカルボニル基、アリール低級アルコ
キシカルボニル基の場合は、通常当分野で用いられる方
法を用いて、３−アゼチジノールと炭酸ナトリウム等の
塩基の存在下に低級アルコキシカルボニルクロライド、
アリール低級アルコキシカルボニルクロライドと反応さ
せて製造することができる。出発物質である３−アゼチ
ジノールは、例えば、本発明者らが開発した３−アゼチ
ジノールの製法に従って得ることができる(特開２００
０−１４３６２２号)。また、Ｒがアリール低級アルキ
ル基の場合は、アリール低級アルキルアミンとエピクロ
ルヒドリンと反応させる本発明者らが開発した方法(特
開２０００−１４３６２２号)に従って製造することが
できる。

【００２０】２)１−Ｒ−３−アゼチジノンの製造(酸
化) 上記で得られた１−Ｒ−３−アゼチジノールの酸化は、
ＤＭＳＯ中でＮ−クロロスクシンイミド(ＮＣＳ)、Ｎ,
Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、無水
トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)、三酸化硫黄−ピリジン錯体
等で行うことができるが、好ましくはＤＭＳＯ中で三酸
化硫黄−ピリジン錯体との反応によって行うことができ
る。ＤＭＳＯ中ＳＯ_３−ピリジン複合体を、１−Ｒ−３
−アゼチジノールに対して、３〜１０当量、好ましくは
３〜５当量、より好ましくは４〜５当量で、温度−１０
〜３０℃、好ましくは−１０〜１０℃、より好ましくは
−１０〜０℃にて、反応時間１〜２０時間、好ましくは
３〜１０時間、より好ましくは２〜４時間反応させる。

【００２１】３)１−Ｒ−３−アルキルアミノアゼチジ
ンの製造(アルキルアミノ化) 上記で得られた１−Ｒ−３−アゼチジノンにアルキルア
ミンを、１−Ｒ−３−アゼチジノンに対して、１０〜３
０当量、好ましくは１０〜２０当量、より好ましくは１
０〜１５当量で、温度１０〜４０℃、好ましくは２０〜
４０℃、より好ましくは２５〜３０℃にて、反応時間２
５〜１００時間、好ましくは３０〜５０時間、より好ま
しくは３０〜４０時間反応させる。

【００２２】４)３−アルキルアミノアゼチジンの製造
(Ｒ基の脱離) １−Ｒ−３−アルキルアミノアゼチジンのＲ基を当分野
の通常の方法で脱離させることができる。例えば、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、第３級ブトキシ
カルボニル等の低級アルコキシカルボニル基については
ＨＢrまたはＨＣl／ＡcＯＨ、トリフルオロ酢酸(ＴＦ
Ａ)で脱離することができ、好ましくはＴＦＡを用い
る；アリール低級アルキルオキシカルボニル基であるベ
ンジルオキシカルボニルについてはＨ_２／Ｐd、ＨＩま
たはＨＢrまたはＨＣl／ＡcＯＨ等で脱離させ；ベンジ
ルについてはＨ_２／Ｐd、Ｎa／ＮＨ_３で脱離、フェニル
エチルについてＨ_２／ＰdまたはＨ_２で脱離させること
ができる。

【００２３】１−Ｂoc−３−アルキルアミノアゼチジン
のＢoc基は、ＨＣl、ＨＢr、トリフルオロ酢酸などの酸
によって脱離させることができるか、トリフルオロ酢酸
がこのましい。トリフルオロ酢酸を用いると、安定な３
−アルキルアミノアゼチジン・２トリフルオロ酢酸塩が
形成され、収率が極めてよい。トリフルオロ酢酸を１−
Ｂoc−３−アルキルアミノアゼチジンに対して、５〜２
０当量、好ましくは１０〜２０当量、より好ましくは１
０〜１５当量で、温度−２０〜２０℃、好ましくは−１
０〜１０℃、より好ましくは−１０〜５℃にて、反応時
間０.５〜５時間、好ましくは０.５〜３時間、より好ま
しくは０.５〜１時間反応させる。

【００２４】なお、例えば３−メチルアミノアゼチジン
・２塩酸塩は吸湿性が強く、極めて取り扱いにくい化合
物である。３−アルキルアミノアゼチジンの２トリフル
オロ酢酸塩は、吸湿性がほとんどなく安定しており、製
造工程中の取り扱いにも極めて優れている。

【００２５】

【実施例】実施例１〜４までは下記の反応式に従って、
出発物質３−アゼチジノールを用いて目的物質である３
−メチルアミノアゼチジンを得る。

【化２２】

【００２６】実施例１ １−Ｂoc−３−アゼチジノール
の合成(３−アゼチジノールのＢoc化) コルベンに、炭酸水素カリウム３７.４ｇ(０.１７×２.
２モル)、水１４０ml、ジオキサン５７mlを仕込み、３
−アゼチジノール酒石酸塩(Ｃ_７Ｈ₁₃ＮＯ₇、Ｍol.Ｗ
t.：２２３.１８)３７．９ｇ(０.１７モル)を少しずつ
加え溶解する。(発泡しながら２５℃で溶解)１０℃まで
冷却後(Ｂoc)_２Ｏ ４０.８ｇ(０.１７×１.１モル)の
ジオキサン２０ml溶液を２時間で滴下し、さらに一夜撹
拌する。反応液は、酢酸エチル１００ml、６０mlで２回
抽出し合わせて１０％食塩水６０ml＋酢酸２ml、１０％
食塩水６０mlで洗浄し減圧濃縮する。ヘプタン２０mlを
加え再度減圧濃縮し酢酸エチルを除去する。酢酸エチル
５ml、ヘプタン１７０mlを加え冷却析晶させる(−１０
℃まで)。結晶は手早く濾取し、２６.７４ｇ(収率９０.
８％)の１−Ｂoc−３−アゼチジノール(Ｃ₈Ｈ₁₅ＮＯ₃、
Ｍol.Ｗt.：１７３.２)を得る。

【００２７】粗１−Ｂoc−３−アゼチジノール２０ｇは
酢酸エチル５mlを加えたヘプタン１００mlに加熱溶解し
(５０℃)、−１０℃まで冷却析晶させ、濾取し、１９.
１６ｇの精製１−Ｂoc−３−アゼチジノールを得る。
(再結収率９５.８％)^１Ｈ−ＮＭＲ(60MHz, CDCl₃):δ1.
43(9H, s),3.67〜4.26(5H, m),4.53(1H, bs)

【００２８】実施例２ １−Ｂoc−３−アゼチジノンの
合成(１−Ｂoc−アゼチジノールのＤＭＳＯ中酸化) １Ｌ三口コルベンに、１−Ｂoc−３−アゼチジノール５
２.０ｇ(０.３mol)，ＤＭＳＯ １２０ml，トリエチル
アミン２１０ml(１.５mol)、塩化メチレン１０mlを仕込
み、０℃まで冷却する。ＳＯ_３−Ｐｙ錯体２００ｇ(１.
２５mol：０.３×４.２mol)を１０℃以下で少しずつ添
加する。添加後３０分１０℃以下で撹拌後２０℃で１時
間撹拌する。反応液は冷却し、水１０００mlに加え、酢
酸エチル９００ml×２回で抽出し、酢酸エチル層は合わ
せて３％クエン酸添加の１０％食塩水４５０mlで２回洗
浄し、活性炭９ｇを加え濾過、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後濃縮し、オイルを得る。これに、ヘプタン２４０
mlを加え冷却析晶する。Ｗet粗結晶５１.０ｇを更にヘ
プタン３００mlで再結し４３.６ｇ(収率８４.４％)の１
−Ｂoc−３−アゼチジノン(Ｃ₈Ｈ₁₃ＮＯ₃、Ｍol.Ｗt.：
１７１.１９)を得た。融点 ５２〜５４℃^１ Ｈ−ＮＭＲ(60MHz，CDCl_３)：δ 1.49(9H，s)，3.83
(4H，s)

【００２９】実施例３ Ｂoc−３−メチルアミノアゼチ
ジンの合成(還元的メチルアミノ化) Ｂoc−アゼチジノン２０ｇ(０.１１６モル)をメタノー
ル２７０mlに溶解し、活性炭６.３ｇを加え３０分撹拌
後、濾過する。１Ｌ３ツ口コルベンにメタノール１００
ml、酢酸６３ｇ(１.０５モル)を仕込、これに４０％メ
チルアミンメタノール溶液７７.７ｇ(１モル)を氷冷下
滴下する。これに、１−Ｂoc−３−アゼチジノンメタノ
ール溶液を加え、さらにＷet５％Ｐd−Ｃ ５ｇを加
え、メタノール５０mlで洗浄し、常圧下水添した(２４
℃、４０時間)。

【００３０】原料がなくなったことをＴＬＣ(酢酸エチ
ル：塩メチレン＝３：７)で確認後、触媒を濾去後減圧
濃縮し１６３ｇのオイルを得る。これに、炭酸カリウム
８２.９ｇ(０.６モル)、水４００mlを加え、酢酸エチル
１００ml×２回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
減圧濃縮し、２１.３ｇ(収率９８.６％)のオイル状粗１
−Ｂoc−３−メチルアミノアゼチジン(Ｃ_９Ｈ₁₈Ｎ
₂Ｏ₂、Ｍol.Ｗt.：１８６.２５)を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ(60MHz, CDCl₃):δ1.43(9H, s),1.74(1H,
bs),2.38(3H, s),3.56〜4.10(5H, m)

【００３１】実施例４ ３−メチルアミノアゼチジン
(脱Ｂoc化) 粗１−Ｂoc−３−メチルアミノアゼチジン１８.６ｇ
(０.１モル)を酢酸エチル３６mlに希釈し、トリフルオ
ロ酢酸９０ml(１３５ｇ)を氷冷下滴下する。氷冷下３時
間撹拌後、室温で一夜静置する。ＴＬＣで原料がないこ
とを確認後、減圧濃縮し３８.９ｇのオイルを得る。こ
れをソルミックスＡＰ−１(商品名、イソプロピルアル
コール変性アルコール、日本化成社製)５０ml＋メタノ
ール３０mlを加え希釈、これに活性炭０.２ｇを加え３
０分撹拌し、濾過する。減圧濃縮後、イソプロピルアル
コール(ＩＰＡ)１００mlを加えゆっくり冷却し(氷冷)、
析晶する。結晶は濾取し、冷イソプロピルアルコールを
振り掛け洗浄し、減圧乾燥する。粗結晶Ｗet２５.９ｇ
Ｄry２４.１ｇ(収率７６.８％)

【００３２】得られた粗結晶２３ｇをＩＰＡ１５０mlに
加熱溶解(７０℃)し、濾過後ゆっくり冷却析晶させる。
結晶は濾取し、ロート上ＩＰＡで振り掛け洗浄し、減圧
乾燥して３−メチルアミノアゼチジン・２ＴＦＡ塩(Ｃ₈
Ｈ₁₂Ｆ₆Ｎ₂Ｏ₄、Ｍol.Ｗt.：３１４.１８ｇを得る。(収
率６７.６％) 再結母液回収品(ＩＰＡ−ＩＰＥ析晶)
１.８９ｇ(収率６.３％)^１ Ｈ−ＮＭＲ(60MHz, d₆-DMSO):δ2.78(3H, s),4.67(5
H, s),5.22(4H, s)

【００３３】実施例５ ３−エチルアミノアゼチジンの
合成(還元的エチルアミノ化)

【化２３】 １−Ｂoc−３−アゼチジノン(Ｃ₈Ｈ₁₃ＮＯ₃、Ｍol.Ｗ
t.：１７１.１９)１７.１ｇ(０.１モル)をメタノール６
６mlに溶解し、活性炭１.７ｇを加え３０分撹拌後、さ
らに活性炭１.７ｇを加え１時間撹拌後濾過する。１０
００ml３ツ口コルベンにメタノール８３ml、酢酸５２.
３ｇ(０.１×１.０５ｍＭ)を仕込み、これに７０％エチ
ルアミン水溶液５３.３ｇ(０.１モル)を氷冷下滴下す
る。これに、１−Ｂoc−３−アゼチジノンメタノール溶
液を加え、さらにＷet ５％３.３Ｐd−Ｃ１ｇを加え、
メタノール２０mlで洗浄し、常圧下２０〜３０℃で還元
した。一夜反応後、原料が残っていたため、触媒を濾過
し、再度触媒を仕込み還元した。

【００３４】原料がなくなったことをＴＬＣ(クロロホ
ルム：メタノール＝９：１)で確認後、触媒を濾去後減
圧濃縮し１１７ｇのオイルを得る。これに、炭酸カリウ
ム７３ｇ(０.５３モル)、水３３０mlを加え、酢酸エチ
ル２００ml×２回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後
減圧濃縮し、２０.４ｇオイル状粗１−Ｂoc−３−エチ
ルアミノアゼチジン(Ｃ₁₀Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₂、Ｍol.Ｗt.：２０
０.２８)を得た。収率１０１.９％^１ Ｈ−ＮＭＲ(300MHz, CDCl₃):δ1.19(3H, t),1.43(9H,
q),2.61(2H, q),3.57〜4.11(5H, m)

【００３５】脱Ｂoc化 粗１−Ｂoc−３−エチルアミノアゼチジン１５.０ｇ(７
４.９ｍmol)を酢酸エチル６０mLに溶解し、氷冷下トリ
フルオロ酢酸７５mLを加え(添加と同時に結晶化してく
る)、１.５時間撹拌しＴＬＣで原料の消失を確認後、減
圧濃縮する。メタノール１５０mlに溶解後ろ過し、少し
減圧濃縮しＩＰＡ約６００mlを加え結晶化、さらに減圧
濃縮し、メタノールを除去する。結晶は濾取し、減圧乾
燥し、３−エチルアミノアゼチジン・２ＴＦＡ(Ｃ_９Ｈ
_１４Ｆ_６Ｎ₂Ｏ_４、Ｍol.Ｗt.：３２８.１８)を得る。Ｄ
ry １８.４ｇ 収率７５％(２ＴＦＡ塩として) ＴＬＣモノスポット(ｎ−プロパノール：濃アンモニア
水＝２：１)^１ Ｈ−ＮＭＲ(300MHz, d₆-DMSO):δ1.19(3H, t),2.89(2
H, q),4.06〜4.33(5H, m),5.20(4H, s)

【００３６】実施例６ １−フェニルエチル−３−メチ
ルアミノアゼチジン・２ＴＦＡ塩の製造

【化２４】

【００３７】(１)１−フェニルエチル−３−アゼチジノ
ール()から１−フェニルエチル−アゼチジノン()の
製造 １−フェニルエチル３−アゼチジノール(Ｍol.Ｗt.：
１７７.２５)(５０９.２mg、２.８７３mmol)をジメチル
スルホキシド５.１mLに溶解し、トリエチルアミン２.０
０mL(１４.４mmol)を加えた。この溶液に三酸化硫黄−
ピリジン錯体９２２.２mg(５.７９５mmol)のジメチルス
ルホキシド溶液１.０mLを５分間かけて加えた。２５分
間室温で撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１
０mLを加え、酢酸エチル３０mLで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗滌した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィー(ＢＷ８２０ＭＨ ５０g、ヘキサン：酢酸エチル
３：１→２：１)で分離精製し、淡黄油状物の１−フェ
ニルエチル−３−アゼチジノン(Ｍol.Ｗt.：１７５.
２３)２０１.４mg(収率：４０％)を得た。^１ Ｈ−ＮＭＲ(600ＭＨz，ＣＤＣl_３)：δ1.37(3H，d，
Ｊ＝6.0Hz)，3.54(1H，q，Ｊ＝6.0Ｈz)，3.96(2H，d，
Ｊ＝16.0Hz)，4.03(2H，d，Ｊ＝16.0Hz)，7.26〜7.37(5
H，m)

【００３８】(２) １−フェニルエチル−３−アゼチジ
ノン()から１−フェニルエチル−３−メチルアミノア
ゼチジン()の合成 １−フェニルエチル−３−アゼチジノン()３６.４mg
(０.２０８mmol)、メタノール２.０mlに溶解した後、２
５％メチルアミン水溶液１３９μL(１.０４mmol)、１０
％パラジウム炭素２８mgを順次加え、水素加圧(約３気
圧)下室温で３６時間撹拌した。反応物を濾過し、濾去
物をメタノールで洗滌して合わせた濾液を濃縮した後、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで５
回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し
た後、減圧下に濃縮乾固し、淡黄油状物の１−フェニル
エチル−３−メチルアゼチジン(、Ｍol.Ｗt.：１９
０.２９)３９.３mg(収率：９９％)を得た。 Rf値：０.３１(n−BuOH：AcOH：H_２O＝4：1：2) １Ｈ−ＮＭＲ(600ＭＨz，ＣＤＣl_３)：δ1.15(3H，d，
Ｊ＝7Hz, C-Me)，2.27(H，s，N-Me)，2.60(1H，m，H-2
または3または4)，２.67(1H，dd，Ｊ＝5および7Ｈz，H-
2または3または4)，3.18(1H，q，Ｊ＝7Hz，Ｍe-CH)，3.
25〜3.30(2H，m，H-2または3または4)，3.58(1H，m，H-
2または3または4)，7.13〜7.28(5H，m，Ar-H)

【００３９】(３)１−フェニルエチル−３−メチルアミ
ノアゼチジン()から３−メチル−アミノアゼチジン・
２ＴＦＡ塩()の合成 １−フェニルエチル−３−メチルアミノアゼチジン()
３９.３ｍｇ(０.２０７ｍmol)にメタノール０.８３ml、
酢酸０.１８mlを加え溶解し、水素雰囲気下(１気圧)下
５０℃にて激しく撹拌した。反応物を濾過し、濾去物を
メタノールで洗滌し、合わせた濾液を１０％メタノール
−ＴＦＡでpＨ４に調整した後、２回トルエンと共沸さ
せた後、減圧乾固して、無色油状物の化合物３−メチル
アミノアゼチジン・２ＴＦＡ塩(Ｍol.Ｗt.：３１４.
１８)６１.８mgを得た。(収率：９６％) Rf値：０.１０(n−BuOH：AcOH：H_２O＝4：1：2)^１ Ｈ−ＮＭＲ(600ＭＨz，OD_３OD)：δ2.72(3H，s，N-M
e)，4.34〜4.50(5H，m，H-2、3または4)

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の式(1)： 【化１】 (式中、Ｒ'はアルキル基を示す)で示される、３−アル
   キルアミノアゼチジンの製造方法であって、下記の式
   (2)： 【化２】 (式中、Ｒは、低級アルコキシカルボニル基、アリール
   低級アルキルオキシカルボニル基またはアリール低級ア
   ルキル基である)で示される１−Ｒ−３−アゼチジノー
   ルを酸化して得られる、下記の式(3)： 【化３】 (式中、Rは上記と同じ)を経由し、これにＮ−アルキル
   アミンを反応させ、下記の式(4)： 【化４】 (式中、ＲおよびＲ'は、上記と同じ)で示される１−R−
   ３−アルキルアミノアゼチジンを得、ついでＲ基を脱離
   させることを特徴とする方法。
2. 【請求項２】 下記の式(4)： 【化５】 (式中、Ｒは、低級アルコキシカルボニル基、アリール
   低級アルキルオキシカルボニル基またはアリール低級ア
   ルキル基であり、Ｒ'は、アルキル基である)で示される
   １−Ｒ−３−アルキルアミノアゼチジンの製造方法であ
   って、下記の式(２)： 【化６】 で示される１−Ｒ−３−アゼチジノール(式中、Ｒは、
   上記と同じ)を、酸化して得られる、下記の式(3)： 【化７】 (式中、Rは上記と同じ)を経由し、これにＮ−アルキル
   アミンを反応させることを特徴とする方法。
3. 【請求項３】 上記低級アルコキシカルボニル基が、Ｂ
   oc(第３級ブトキシカルボニル基)であり、アリール低級
   アルキルオキシカルボニル基が、ベンジルオキシカルボ
   ニル基であり、アリール低級アルキル基が、フェニルエ
   チル基である、請求項１または２記載の方法。
4. 【請求項４】 上記酸化が、ＤＭＳＯ中で三酸化硫黄−
   ピリジン錯体との反応によって行われるものである、請
   求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
5. 【請求項５】 上記Ｒ基がＢoc基であるときの脱離が、
   トリフルオロ酢酸を作用させて行われ、２トリフルオロ
   酢酸塩として高収率で３−アルキルアミノアゼチジンを
   得るものである、請求項１、３および４のいずれか１項
   記載の方法。
6. 【請求項６】 下記の式(3)： 【化８】 (式中、Ｒは、Ｂocまたはフェニルエチル基である)で示
   される１−Ｒ−３−アゼチジノンの製造方法であって、
   下記の式(２)： 【化９】 で示される１−Ｒ−３−アゼチジノール(式中、Ｒは、
   Ｂocまたはフェニルエチル基である)を、ＤＭＳＯ中で
   三酸化硫黄−ピリジン錯体と反応させて、１−Ｒ−３−
   アゼチジノンを得ることを特徴とする方法。
7. 【請求項７】 下記の式(4)： 【化１０】 (式中、Ｒは、Ｂocまたはフェニルエチル基であり、Ｒ'
   は、アルキル基である)で示される１−Ｒ−３−アルキ
   ルアミノアゼチジンの製造方法であって、下記の式
   (3)： 【化１１】 (式中、Ｒは、Ｂocまたはフェニルエチル基である)で示
   される１−Ｒ−３−アゼチジノンと、Ｎ−アルキルアミ
   ンを反応させることを特徴とする方法。
8. 【請求項８】 下記の式(1)： 【化１２】 (式中、Ｒ'はアルキル基を示す)で示される、３−アル
   キルアミノアゼチジンの製造方法であって、下記の式
   (5)： 【化１３】 で示される１−Ｂoc−３−アルキルアミノアゼチジン
   に、トリフルオロ酢酸を作用させてＢoc基を脱離させ、
   ２トリフルオロ酢酸塩として高収率で３−アルキルアミ
   ノアゼチジンを得ることを特徴とする方法。
9. 【請求項９】 下記の式(1)： 【化１４】 (式中、Ｒ'はアルキル基を示す)で示される、３−アル
   キルアミノアゼチジンの製造方法であって、下記の式
   (6)： 【化１５】 で示される１−フェニルエチル−３−アルキルアミノア
   ゼチジンを接触還元した後、３−Ｒ'−アミノアゼチジ
   ン・２トリフルオロ酢酸塩として３−アルキルアミノア
   ゼチジンを得ることを特徴とする方法。
10. 【請求項１０】 １−Ｂoc−３−アゼチジノン
11. 【請求項１１】 １−フェニルエチル−３−アゼチジノ
    ン
12. 【請求項１２】 ３−Ｒ'−アミノアゼチジン・２ＴＦ
    Ａ(式中、Ｒ'は、メチルまたはエチル)。