ES2249433T3 - Procedimiento de preparacion de compuestos de bifenol. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de compuestos de bifenol.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de bifenilo que comprende combinar un derivado de ácido fenil borónico con un derivado de benceno halo- o triflato-sustituido en presencia de un aditivo seleccionado entre hidrógeno, hidroquinona, isopropanol, formato de sodio, formato de potasio y formato de tetralquilamonio en un disolvente orgánico seleccionado entre tetrahidrofurano, alcoholes (C1-10) de cadena lineal y ramificada, acetona y butanona con un catalizador de paladio (0) y una base seleccionada entre carbonato de potasio y carbonato de sodio.
Description
Procedimiento de preparación de compuestos de
bifenol.
Una publicación de Akira Suzuki revela en
Journal of Organometallic Chemistry, 576,
147-168 (1999) los últimos avances en materia de
las reacciones de acoplamiento cruzado de derivados de organoboro
con electrófilos orgánicos. Además, hay una publicación de Miyaura y
Suzuki que revela en Chemical Reviews, 95,
2457-2483 (1995) reacciones de acoplamiento cruzado
de compuestos de organoboro catalizadas por paladio.
La presente invención proporciona un
procedimiento para la preparación de un compuesto de bifenilo que
comprende combinar un derivado de ácido fenil borónico con un
derivado adecuado de benceno en presencia de un aditivo adecuado en
un disolvente orgánico adecuado con un catalizador adecuado y una
base adecuada como se define en la reivindicación 1.
La presente invención proporciona además un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I:
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que comprende combinar un compuesto
de fórmula
(13):
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con un compuesto de fórmula
(6):
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en el que X representa Hal o
triflato, en presencia de un aditivo adecuado en un disolvente
orgánico adecuado con un catalizador adecuado y una base
adecuada.
Como se usa en la presente memoria, el nombre
"{(2R)-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]propil}
[(metiletil)sulfonil]amina" se refiere al
compuesto de fórmula I:
\newpage
Como se usa en la presente memoria, el nombre de
"dímero aquiral" se refiere a
"(metilsulfonil){2-[4-4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]etil}amina"
y está representado por la siguiente estructura:
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\vskip1.000000\baselineskip
Como se usa en la presente memoria, el nombre de
"dímero quiral" se refiere a
"((2R)-2-{4-[4-((1R)-1-metil-2-{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]fenil}propil)[metiletil)sulfonil]amina"
y está representado por la siguiente estructura:
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\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención incluye las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos definidos por la
fórmula I. El término "sal farmacéuticamente aceptable", como
se usa en la presente memoria, se refiere a sales de los compuestos
de la fórmula anterior que son sustancialmente no tóxicas a
organismos vivos. Las sales farmacéuticamente aceptables típicas
incluyen aquellas sales preparadas mediante la reacción de los
compuestos de la presente invención con una base orgánica o
inorgánica farmacéuticamente aceptable. Tales sales son conocidas
como sales de adición básica. Tales sales incluyen las sales
farmacéuticamente aceptables enumeradas en Journal of
Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977),
que son conocidas por los expertos en la técnica.
Las sales de adición básica incluyen aquéllas
derivadas de bases inorgánicas, tales como hidróxidos de amonio, o
de metal alcalino o alcalinotérreo, carbonatos, bicarbonatos y
similares. Tales bases útiles en preparar las sales de esta
invención incluyen, por tanto, hidróxido de sodio, hidróxido de
potasio, hidróxido de amonio, carbonato de potasio, carbonato de
sodio, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidróxido de
calcio, carbonato de calcio, metóxido de calcio, hidróxido de
magnesio, carbonato de magnesio, metóxido de magnesio y similares.
Se prefieren particularmente las formas de sal de potasio y
sodio.
Debería admitirse que el determinado contraión
que forme parte de cualquier sal de esta invención no sea, por lo
habitual, de naturaleza crítica, siempre que la sal en su totalidad
sea farmacéuticamente aceptable y siempre que el contraión no
contribuya a las cualidades no deseadas de la sal en su totalidad.
Se entiende además que las sales anteriores pueden formar hidratos o
existir en una forma sustancialmente anhidra.
El término "estereoisómero", como se usa en
la presente memoria, se refiere a un compuesto formado por átomos
iguales unidos mediante enlaces iguales, pero que tienen diferentes
estructuras tridimensionales que no son intercambiables. Las
estructuras tridimensionales son denominadas configuraciones. Como
se usa en la presente memoria, el término "enantiómero" se
refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes
especulares no superponibles entre sí. El término "centro
quiral" se refiere a un átomo de carbono al que están unidos
cuatro grupos diferentes. Como se usa en la presente memoria, el
término "diastereómeros" se refiere a estereoisómeros que no
son enantiómeros. Además, dos diastereómeros que tienen una
configuración diferente en un solo centro quiral son denominados en
la presente memoria "epímeros". Los términos "racemato",
"mezcla racémica" o "modificación racémica" se refieren a
una mezcla de enantiómeros en partes iguales.
El término "enriquecimiento enantiomérico",
como se usa en la presente memoria, se refiere al aumento de la
cantidad de un enantiómero con respecto al otro. Un procedimiento
conveniente para expresar el enriquecimiento enantiomérico alcanzado
es el concepto de exceso enantiomérico, o "ee", que se
encuentra mediante el uso la siguiente ecuación:
ee =
\frac{E^{1} - E^{2}}{E^{1} + E^{2}}X
100
en la que E^{1} es la cantidad
del primer enantiómero y E^{2} es la cantidad del segundo
enantiómero. Así, si la proporción inicial de los dos enantiómeros
es 50:50, tal como está presente en una mezcla racémica, y se
alcanza un enriquecimiento enantiomérico suficiente para producir
una proporción final de 70:30, el ee con respecto al primer
enantiómero es del 40%. Sin embargo, si la proporción final es de
90:10, el ee con respecto al primer enantiómero es del 80%. Es
preferible alcanzar en ee mayor del 90%, siendo más preferible un ee
de más del 95% y, especialmente preferible, un ee de más del 99%. El
enriquecimiento enantiomérico es fácilmente determinable por
cualquier experto en la técnica que use técnicas y procedimientos
estándar, tales como la cromatografía líquida de alta resolución y
la cromatografía de gases con una columna quiral. La elección de la
columna quiral apropiada, del eluente y de las condiciones
necesarias para efectuar la separación del par enantiomérico forman
parte de los conocimientos de cualquier experto en la
técnica.
Los términos "R" y "S" se usan en la
presente memoria como se usan comúnmente en Química Orgánica para
denotar la configuración específica de un centro quiral. El término
"R" (del latín rectus) se refiere a aquella
configuración de un centro quiral con una relación entre las
prioridades de los grupos en el sentido de las agujas del reloj (de
la más alta a la segunda más baja) cuando se observa junto al enlace
hacia el grupo de menor prioridad. El término "S" (del latín
sinister) se refiere a aquella configuración de un centro
quiral con una relación entre las prioridades de los grupos en el
sentido contrario a las agujas del reloj (de la más alta a la
segunda más baja) cuando se observa junto al enlace hacia el grupo
de menor prioridad. La prioridad de los grupos se basa en su número
atómico (en orden decreciente de los números atómicos). En
"Nomenclature of Organic Compounds: Principles and Practice",
(J. H. Fletcher, et al., eds., 1974), en las páginas
103-120, se puede encontrar una lista parcial de las
prioridades y una estudio sobre estereoquímica.
Como se usa en la presente memoria, el término
"compuesto de bifenilo" se refiere a cualquier bifenilo
sustituido o a un bifenilo no sustituido. Por ejemplo, un bifenilo
no sustituido está representado por la siguiente estruc-
tura:
tura:
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y un bifenilo sustituido está
representado por, pero no se limita a, la siguiente
estructura:
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Como se usa en la presente memoria, el término
"derivado de ácido fenil borónico" se refiere a cualquier ácido
fenil borónico sustituido o a cualquier ácido fenil borónico no
sustituido. Por ejemplo, un derivado de ácido fenil borónico no
sustituido está representado por la siguiente estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
y un derivado de ácido fenil
borónico sustituido puede estar representado por, pero no se limita
a, la siguiente
estructura:
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\vskip1.000000\baselineskip
Como se usa en la presente memoria, el término
"derivado adecuado de benceno" se refiere a un derivado de
benceno halo- o triflato-sustituido que puede ser
adicionalmente sustituido. Por ejemplo, un derivado de benceno halo-
o triflato-sustituido puede estar representado por
la siguiente estructura:
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\vskip1.000000\baselineskip
y un derivado de benceno halo- o
triflato-sustituido adicionalmente sustituido puede
estar representado por, pero no se limita a, la siguiente
estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X representa Hal o
triflato.
Como se usan en la presente memoria, los términos
"Hal", "halo", "halógeno" o "haluro" se refieren
a un átomo de cloro, bromo o yodo, prefiriéndose el átomo de
yodo.
Como se usa en la presente memoria, el término
"triflato" se refiere a un trifluorometanosulfonato de fórmula
-OS_{2}CF_{3}.
Como se usa en la presente memoria, el término
"sustituido" significa que uno o más sustituyentes pueden estar
presentes en el anillo de fenilo o benceno, en el que dichos
sustituyentes no evitan la combinación del derivado de ácido fenil
borónico y el derivado de yodobenceno en presencia de formato de
potasio acuoso en un disolvente orgánico adecuado con un catalizador
adecuado.
Los compuestos de fórmula I pueden ser
preparados, por ejemplo, según procedimientos análogos expuestos en
la publicación de la solicitud de patente internacional WO 98/33496
publicada el 6 de agosto de 1998 (véase el ejemplo 51 de tal
memoria) para preparar el racemato de fórmula I seguido de la
resolución para proporcionar en enantiómero (R) deseado (fórmula I)
o el enantiómero (S) deseado. Más concretamente, los compuestos de
fórmula I pueden ser preparados, por ejemplo, según los
procedimientos expuestos en los esquemas I, II, III y IIIA. Los
reactivos y los materiales iniciales son fáciles de adquirir por
cualquier experto en la técnica. Todos los sustituyentes, a no ser
que se especifique otra cosa, son como se definen anteriormente.
\newpage
Esquema
I
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En el esquema I, etapa A, el nitrilo (1) es
hidrogenado para proporcionar la amina primaria (2) como la sal de
HCl. Por ejemplo, se disuelve el nitrilo (1) en un disolvente
orgánico adecuado, tal como etanol, se trata con un catalizador de
hidrogenación adecuado, tal como paladio sobre carbono, se trata con
HCl concentrado y se coloca bajo hidrógeno a una presión y una
temperatura suficientes para efectuar la reducción del nitrilo (1) a
la amina primaria (2). Luego, se filtra la reacción y se concentra
el filtrado para proporcionar amina primaria cruda (2) como la sal
de HCl. Entonces, se purifica este material crudo mediante técnicas
conocidas, tales como la recristalización desde un disolvente
adecuado.
adecuado.
En el esquema I, etapa B, la sal de HCl de la
amina primaria (2) puede ser tratada con un agente de resolución
adecuado para proporcionar la sal (3). Por ejemplo, se disuelve la
sal de HCl de la amina primaria (2) en un disolvente orgánico
adecuado, tal como etanol, y se trata con aproximadamente un
equivalente de una base adecuada, tal como hidróxido de sodio. Se
filtra la reacción y se trata el filtrado con un agente de
resolución adecuado tal como ácido L-málico. Por
ejemplo, se añaden aproximadamente 0,25 equivalentes de ácido
L-málico en un disolvente orgánico adecuado, tal
como etanol, al filtrado. Luego se calienta la solución a
aproximadamente 75ºC y se agita durante aproximadamente 30 minutos.
Se deja luego enfriar la solución lentamente con agitación. Luego se
recoge el precipitado mediante filtración, se aclara con etanol y se
seca al vacío para proporcionar la sal (3). Se suspende luego la sal
(3) en un disolvente orgánico adecuado, tal como etanol, y se añade
agua. Se calienta el lodo a reflujo hasta que los sólidos se
disuelven. Se deja entonces enfriar la solución lentamente con
agitación durante de aproximadamente 8 a 16 horas. Se enfría más la
suspensión a aproximadamente 0 a 15ºC, y se recoge la sal (3)
mediante filtración. Entonces se aclara la sal (3) con etanol y se
seca a aproximadamente 35ºC.
En el esquema I, etapa C, la sal (3) es
convertida a una base libre (4) y, en la etapa D, la base libre (4)
es sulfonilada para proporcionar la sulfonamida (5). Por ejemplo,
se forma un lodo con la sal (3) en un disolvente orgánico adecuado,
tal como cloruro de metileno, y se trata con aproximadamente 2
equivalentes de una base adecuada, tal como hidróxido de sodio
acuoso. Se agita la mezcla durante aproximadamente una hora, y se
separa la fase orgánica. Luego se seca la fase orgánica, por
ejemplo, mediante destilación azeotrópica con heptano para
proporcionar la base libre (4). A continuación, se trata la base
libre (4) seca en heptano, por ejemplo, con una cantidad catalítica
de 4-dimetilaminopiridina, añadiendo un exceso de
trietilamina y cloruro de metileno para lograr la disolución total.
Se enfría la solución hasta aproximadamente 5ºC, y se trata con
aproximadamente un equivalente de un compuesto de fórmula
Lg-SO_{2}CH(CH_{3})_{2}, tal
como cloruro de isopropilsulfonilo. Se deja entonces que la
reacción se caliente hasta la temperatura ambiente durante
aproximadamente 16 horas. Entonces, se enfría la reacción a
aproximadamente 8ºC y se trata con HCl 2N acuoso. A continuación, se
separa la fase orgánica y se lava con agua, bicarbonato de sodio, se
seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra y se concentra al
vacío para proporcionar la sulfonamida (5).
En el esquema I, etapa E, la sulfonamida (5) es
yodada para proporcionar el compuesto (6). Por ejemplo, se disuelve
la sulfonamida (5) en ácido acético glacial y se trata con
aproximadamente 1,1 equivalentes de ácido sulfúrico concentrado. Se
añaden a esta solución aproximadamente 0,2 equivalentes de
H_{5}IO_{6}, seguidos de la adición de aproximadamente 0,5
equivalentes de yodo. Luego se calienta la reacción hasta
aproximadamente 60ºC y se deja agitando durante aproximadamente 3
horas. A continuación, se enfría la reacción y se trata con
NaHSO_{3} acuoso al 10%. Entonces, se enfría la mezcla hasta de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 5ºC, y se recogen los sólidos
resultantes mediante filtración, para aclararlos después con agua. A
continuación, se disuelven los sólidos en un disolvente orgánico
adecuado, tal como MTBE y se aclara la solución con agua,
bicarbonato de sodio saturado, se seca sobre sulfato de magnesio
anhidro, se filtra y se concentra parcialmente al vacío. Luego se
añade un disolvente orgánico adecuado, tal como heptano, con una
agitación lenta hasta que comienza la cristalización. Se añade una
cantidad adicional de heptano y se deja la suspensión agitando
durante de aproximadamente 8 horas a aproximadamente 16 horas. La
mezcla es entonces enfriada hasta aproximadamente 0ºC, se recogen
los sólidos mediante filtración y se aclaran con heptano para
proporcionar el compuesto (6).
Esquema
II
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En el esquema II, etapa A, la amina primaria (7)
es sulfonilada para proporcionar la sulfonamida (8). Por ejemplo, se
disuelve la amina primaria (7) en un disolvente orgánico adecuado,
tal como cloruro de metileno, y se trata con aproximadamente 1,1
equivalentes de trietilamina. Se enfría la solución hasta
aproximadamente 10ºC y se trata con aproximadamente 1,1 equivalentes
de cloruro de metanosulfonilo. Entonces se agita la solución a
temperatura ambiente durante de aproximadamente 1 a 2 horas, se lava
con HCl 1N y luego se concentra al vacío para proporcionar la
sulfonamida (8).
En el esquema II, etapa B, la sulfonamida (8) es
yodada para proporcionar el compuesto (9). Por ejemplo, se combina
la sulfonamida (8) con ácido acético, ácido sulfúrico al 95% y agua,
y luego se trata con aproximadamente 0,5 equivalentes de yodo y
aproximadamente 0,2 equivalentes de ácido peryódico. Se calienta la
mezcla de reacción hasta de aproximadamente 70ºC a aproximadamente
75ºC durante aproximadamente 3 horas. Luego se deja la mezcla de
reacción agitando a temperatura ambiente durante de aproximadamente
8 horas a aproximadamente 16 horas. Entonces se añaden
aproximadamente 2 equivalentes de base, tal como hidróxido de sodio,
seguidos de la adición de suficiente sulfito de sodio saturado para
decolorar la mezcla, dando como resultado una suspensión de color
blanco. Se enfría la suspensión hasta aproximadamente 15ºC, y se
recogen los sólidos mediante filtración. Entonces se disuelven los
sólidos en un disolvente orgánico adecuado, tal como cloruro de
metileno, se aclaran con agua, y se concentra la fase orgánica al
vacío para proporcionar el compuesto (9).
En el esquema II, etapa C, el compuesto (9) se
convierte en sulfonamida de Boc (10) . Por ejemplo, se disuelve el
compuesto (9) en un disolvente orgánico adecuado, tal como cloruro
de metileno, y se trata con una cantidad catalítica de
4-dimetilaminopiridina y aproximadamente 1,2
equivalentes de dicarbonato de
di-tert-butilo. Se deja entonces la
mezcla de reacción agitando a temperatura ambiente durante de
aproximadamente 8 horas a aproximadamente 16 horas. Entonces, se
aclara la reacción con agua, y se concentra parcialmente la fase
orgánica al vacío. Se añade un disolvente orgánico adecuado, tal
como hexanos, y se vuelve a aclarar esta solución con agua. Luego se
concentra la fase orgánica al vacío, y se añaden hexanos, dando
lugar a un precipitado. Se recogen los sólidos mediante filtración y
se secan al vacío para proporcionar sulfonamida de Boc (10).
En el esquema II, etapa D, la sulfonamida de Boc
(10) es sometida a condiciones de boronación para proporcionar el
compuesto (11). Por ejemplo, se disuelve la sulfonamida de Boc (10)
en un disolvente orgánico adecuado, tal como acetonitrilo, y se
trata con un exceso de trietilamina, una cantidad catalítica de
complejo de ferrocenodicloropaladio (II) de
1,1'-bis(difenilfosfino)-CH_{2}Cl_{2}
(0,012 equivalentes) y aproximadamente 1,3 equivalentes de
pinacolborano. Se deja la mezcla de reacción agitando a de
aproximadamente 70ºC a aproximadamente 74ºC durante aproximadamente
8 horas. Entonces, se deja enfriar la reacción hasta la temperatura
ambiente, y se concentra hasta obtener un aceite fluido. Se divide
el aceite entre un disolvente orgánico adecuado, tal como MTBE, y
agua. Se separa la fase orgánica, se lava con agua y se concentra al
vacío. Se disuelve parcialmente el residuo en un disolvente orgánico
adecuado, tal como heptano. Se filtra la solución de heptano a
través de Celite® 521, y se concentra el filtrado al vacío para
proporcionar un aceite. Se disuelve el residuo en una mezcla de
disolvente de acetona y heptano, y se filtra a través de Celite®
521. Se concentran los filtrados al vacío para proporcionar el
compuesto (11).
En el esquema II, etapa E, el compuesto (11) es
desprotegido para proporcionar el compuesto (12). Por ejemplo, se
disuelve el compuesto (11) en un disolvente orgánico adecuado, tal
como cloruro de metileno, y se trata con un exceso de ácido
trifluoroacético. Se enfría la mezcla de reacción hasta
aproximadamente 5ºC y se neutraliza con una base acuosa, tal como
hidróxido de sodio acuoso, para proporcionar un pH de la fase acuosa
de aproximadamente 10,5. Se separan las fases, y se extrae la fase
acuosa con un disolvente orgánico adecuado, tal como cloruro de
metileno. Se combinan la fase orgánica y los extractos orgánicos, se
lavan con agua salada, agua, se diluyen con heptano y se concentran
al vacío para proporcionar una suspensión. Se recogen los sólidos
mediante filtración, se aclaran con pentano y se secan al vacío para
proporcionar el compuesto (12).
En el esquema II, etapa F, el compuesto (12) es
sometido a un clivaje con pinacolato para proporcionar el compuesto
(13). Por ejemplo, se combina el compuesto (12) con acetato de
amonio 1N y un exceso de peryodato de sodio en un disolvente
orgánico adecuado, tal como acetona. Se agita la mezcla durante de
aproximadamente 8 horas a aproximadamente 16 horas, y luego se
filtra. Se aclaran los sólidos con acetona. Se combinan los
filtrados y se concentran al vacío para proporcionar una suspensión
que es recogida mediante filtración. Se suspende entonces el sólido
recogido en agua y se trata con hidróxido de sodio acuoso para
proporcionar un pH de aproximadamente 12,5. Entonces se filtra la
mezcla y se diluye el filtrado con ácido sulfúrico hasta alcanzar un
pH de aproximadamente 5,0. Se recoge el precipitado resultante
mediante filtración y se seca al vacío para proporcionar el
compuesto (13).
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
III
En el esquema III, se acopla un derivado de ácido
fenil borónico, tal como el compuesto (13), a un derivado adecuado
de benceno, tal como el compuesto (6), en presencia de un aditivo
adecuado en un disolvente orgánico adecuado con un catalizador
adecuado y una base adecuada para proporcionar un compuesto de
bifenilo, tal como el compuesto de fórmula I. Como se usa en la
presente memoria, el término "aditivo adecuado" se refiere a
aditivos que inhiben la producción de dímero aquiral, o más
generalmente, que inhiben la producción de compuestos de biarilo
simétricos derivados exclusivamente del
auto-acoplamiento del derivado de ácido fenil
borónico. Los aditivos adecuados son hidrógeno, hidroquinona,
isopropanol y sales de formato, tales como formato de sodio, formato
de potasio o formato de tetralquilamonio. Por ejemplo, se prepara
una solución acuosa de formato de potasio mediante la combinación de
agua, hidróxido de potasio y un equivalente de ácido fórmico al 98%.
Se añaden luego a esta solución de aproximadamente 1,0 equivalente a
aproximadamente 10 equivalentes de una base adecuada, con
aproximadamente 2,0 equivalentes como cantidad preferida. Las bases
adecuadas son carbonato de potasio o carbonato de sodio. Se añaden
de aproximadamente 0,95 equivalentes a aproximadamente 1,0
equivalente de compuesto (13), preferiblemente, aproximadamente 0,95
equivalentes de compuesto (13). Se añaden de aproximadamente 0,95
equivalentes a aproximadamente 1,0 equivalente de compuesto (6),
preferiblemente, 1,0 equivalente de compuesto (6). También se añade
un disolvente orgánico adecuado a la mezcla anterior. Los
disolventes orgánicos adecuados son tetrahidrofurano,
alcoholes(C_{1-10}) de cadena lineal y
ramificada, tales como metanol, etanol, isopropanol,
n-propanol, butanol, t-butanol,
pentanol, hexanol, heptanol u octanol, y acetona y butanona. Se
entiende que los componentes anteriores, incluyendo el disolvente
orgánico adecuado, pueden combinarse en cualquier orden. Se añade a
esta mezcla, que ha sido desoxigenada y colocada bajo nitrógeno, una
cantidad catalítica de un catalizador adecuado, tal como un
catalizador de paladio (0), tal como paladio negro o paladio sobre
carbono, y se vuelve a desoxigenar la mezcla y colocar bajo
nitrógeno. Entonces, se calienta la mezcla a aproximadamente 88ºC
durante de aproximadamente 8 horas a 16 horas. Luego se enfría la
mezcla de reacción y se diluye con un disolvente orgánico adecuado,
tal como acetato de etilo. Luego se filtra a través de Celite®, se
concentra el filtrado al vacío, y se divide el residuo entre
acetato de etilo y agua. Se separa la fase orgánica, se concentra al
vacío y el residuo recristaliza desde una mezcla adecuada de
disolventes, tal como acetona / agua, para proporcionar el compuesto
de fórmula I.
En el esquema III anterior, el compuesto de
fórmula I puede estar contaminado del dímero aquiral,
(metilsulfonil)
{2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil]amino]etil}fenil)fenil]etil}amina, y del dímero quiral, ((2R)-2-{4-[4-((1R)-1-metil-2-
{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]fenil}propil)[(metiletil)sulfonil]amina. Se ha descubierto que el anterior dímero quiral es más soluble en disolventes orgánicos que el compuesto de fórmula I y, por lo tanto, se puede separar fácilmente de tales disolventes mediante recristalización. Sin embargo, el dímero aquiral anterior es menos soluble en disolventes orgánicos que el compuesto de fórmula I, y por lo tanto, generalmente se resiste a ser separado del compuesto de fórmula I mediante recristalización.
{2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil]amino]etil}fenil)fenil]etil}amina, y del dímero quiral, ((2R)-2-{4-[4-((1R)-1-metil-2-
{[(metiletil)sulfonil]amino}etil)fenil]fenil}propil)[(metiletil)sulfonil]amina. Se ha descubierto que el anterior dímero quiral es más soluble en disolventes orgánicos que el compuesto de fórmula I y, por lo tanto, se puede separar fácilmente de tales disolventes mediante recristalización. Sin embargo, el dímero aquiral anterior es menos soluble en disolventes orgánicos que el compuesto de fórmula I, y por lo tanto, generalmente se resiste a ser separado del compuesto de fórmula I mediante recristalización.
Como se muestra en la tabla 1, entrada 2 de
abajo, la adición de formato de potasio (5 equivalentes) a una
reacción de desoxigenación que comprende paladio negro, compuesto
(13) y compuesto (6) proporcionó una reducción inesperada del
subproducto aquiral (el 0,14% se redujo al 0,07%) en relación con la
reacción de desoxigenación realizada en ausencia de formato de
potasio revelada en la entrada 1.
| Entrada | Condiciones | Catalizador | Aditivo | % de dímero aquiral |
| del compuesto I | ||||
| 1 | Desoxigenado, | Pd (0) negro (1,0% molar) | Sin aditivo | 0,14 |
| bajo nitrógeno | ||||
| 2 | Desoxigenado, | Pd (0) negro (1,0% molar) | Formato de potasio | 0,07 |
| bajo nitrógeno | (5,1 equiv.) |
Esquema
IIIA
\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema IIIA, etapa A, el compuesto (11a)
es sometido a un clivaje con pinacolato para proporcionar el
compuesto (14a). Pg se refiere a grupos protectores adecuados de la
amina, que se emplean comúnmente para bloquear o proteger la amina
mientras se hacen reaccionar otros grupos funcionales sobre el
compuesto. Los ejemplos de grupos protectores adecuados usados para
proteger el grupo amino y su preparación son revelados por T. W.
Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley
& Sons, 1981, páginas 218-287. La elección
del grupo protector adecuado que se use dependerá de las condiciones
que se vayan a emplear en las etapas de reacción posteriores en las
que se requiere la protección, y forma parte de los conocimientos de
cualquier experto en la técnica. Los grupos protectores preferidos
son t-butoxicarbonilo, también conocido como grupo
protector BOC, y benciloxicarbonilo, también conocido como CBz. Por
ejemplo, se disuelve el compuesto (11a) en un disolvente orgánico
adecuado, tal como acetona, y se añade con agitación una solución de
acetato de amonio a la que se ha añadido un exceso de peryodato de
sodio. Se deja la mezcla de reacción agitando durante de
aproximadamente 8 horas a aproximadamente 16 horas, y luego, se
concentra al vacío para eliminar la acetona. Se decanta la fase
acuosa del producto oleaginoso, y se extrae con disolventes
orgánicos adecuados, tales como el cloruro de metileno y el MTBE. Se
combinan el producto oleaginoso y los extractos orgánicos, y se
tratan con una base acuosa, tal como hidróxido de sodio, para
proporcionar un pH de aproximadamente 12,5. Se separan las fases, y
se extrae la fase orgánica con hidróxido de sodio 1N y agua.
Entonces se combinan la fase acuosa y los extractos acuosos, y se
lavan con disolventes orgánicos adecuados, tales como cloruro de
metileno y MTBE. Luego se añade la combinación acuosa a un
disolvente orgánico adecuado, tal como cloruro de metileno, y se
trata con un ácido adecuado, tal como ácido sulfúrico 1N, para
proporcionar un pH de aproximadamente 3. Se separan las fases y se
extrae la fase acuosa con cloruro de metileno. Se combinan la fase
orgánica y los extractos orgánicos, y se concentran al vacío. Se
tritura el residuo con una mezcla adecuada de disolventes, tal como
MTBE / heptano para proporcionar el compuesto (14a).
En el esquema IIIA, etapa B, el compuesto (14a)
es acoplado al compuesto (6) para proporcionar el compuesto de
fórmula I. Por ejemplo, se combina el compuesto (6) con
aproximadamente 1,4 equivalentes de compuesto (14a) y
aproximadamente 1,2 equivalentes de carbonato de potasio en un
disolvente orgánico adecuado, tal como n-propanol.
Se añade agua y una cantidad catalítica de acetato de paladio (II) a
la mezcla. Se calienta entonces la mezcla de reacción a reflujo
durante aproximadamente 12 horas. Luego se enfría hasta la
temperatura ambiente y se diluye con un disolvente orgánico
adecuado, tal como acetato de etilo. La mezcla diluida es filtrada a
través de Celite®, que es aclarado con acetato de etilo. Se combinan
los filtrados, se concentran al vacío y se diluye el residuo con un
disolvente orgánico adecuado, tal como acetato de etilo y carbonato
de potasio acuoso al 10%. Se separan las fases y se extrae la fase
acuosa con acetato de etilo. Se combinan la fase orgánica y los
extractos orgánicos, se secan sobre sulfato de magnesio anhidro, se
filtran y se concentran parcialmente. Se calienta la solución hasta
aproximadamente 60ºC con agitación y se añade un disolvente orgánico
adecuado, tal como heptano, para proporcionar una proporción en
volumen para el acetato de etilo / heptano de aproximadamente 17:11.
Se deja enfriar lentamente la solución hasta la temperatura ambiente
con agitación durante de aproximadamente 8 horas a aproximadamente
16 horas, y luego se enfría hasta aproximadamente 0ºC. Se recogen
los sólidos resultantes mediante filtración y se aclaran con acetato
de etilo / heptano para proporcionar el compuesto de fórmula I.
Los siguiente ejemplos son únicamente
ilustrativos y no pretenden limitar la invención en ningún modo. Los
reactivos y los materiales iniciales pueden ser fácilmente
adquiridos por cualquier experto en la técnica. A no ser que se
indique otra cosa, los sustituyentes son como los anteriormente
definidos en la presente memoria. Como se usan en la presente
memoria, los siguientes términos tienen los significados indicados:
"eq" se refiere a equivalentes; "g" se refiere a gramos;
"mg" se refiere a miligramos; "ng" se refiere a
nanogramos; "L" se refiere a litros; "mL" se refiere a
mililitros; "\muL" se refiere a microlitros; "mol" se
refiere a moles; "mmol" se refiere a mmoles; "psi" se
refiere a libras por pulgada al cuadrado; "kPa" se refiere a
kilopascales; "min" se refiere a minutos; "h" se refiere a
horas; "ºC" se refiere a grados Celsius; "CCF" se refiere
a cromatografía de capa fina; "CLAR" se refiere a cromatografía
líquida de alta resolución; "CG" se refiere a cromatografía de
gases; "R_{f}" se refiere al factor de retención;
"\delta" se refiere al campo bajo en partes por millón del
tetrametilsilano; "THF" se refiere al tetrahidrofurano;
"DMF" se refiere a la N,N-dimetilformamida;
"DMSO" se refiere al sulfóxido de metilo; "LDA" se refiere
a la diisopropilamida de litio; "ac" se refiere a acuoso;
"iPrOAc" se refiere al acetato de isopropilo; "EtOAc" se
refiere al acetato de etilo; "MIBK" se refiere a la isobutil
cetona de metilo; "EtOH" se refiere al alcohol de etilo;
"MeOH" se refiere al metanol; "MTBE" se refiere al metil
éter de tert-butilo; "DEAD" se refiere al
azodicarboxilato de dietilo; "TMEDA" se refiere a la
N,N,N'N'-tetrametiletilenodiamina y "TA" se
refiere a la temperatura ambiente.
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En el esquema I, etapa A: se cargó un aparato de
hidrogenación autoclave bajo nitrógeno con paladio al 5% humedecido
con agua sobre carbono (453 g), etanol (6,36 L),
2-fenilpropionitrilo (636 g, 4,85 moles) y,
finalmente, ácido hidroclórico (12M) concentrado (613 g, 5,6 moles).
Se agitó rápidamente la mezcla y se presurizó hasta
618,46-639,15 kPa (89,7-92,7 psi)
con hidrógeno. Entonces se calentó la mezcla hasta
50-64ºC durante 3 horas. El análisis
^{1}H-RMN de un alícuota mostró menos del 5% de
material inicial. Se despresurizó la mezcla de reacción y se filtró
para proporcionar dos lotes de filtrado que fueron concentrados bajo
presión reducida hasta \sim400 mL cada uno. Se añadió a cada lote
metil éter de tert-butilo (MTBE) (2,2 L a cada uno)
y se dejaron los sólidos precipitados agitando durante toda la
noche. Se filtró cada lote, se lavó cada sólido recogido con MTBE
fresco (100 mL) y se secó durante toda la noche. Se combinaron los
lotes para proporcionar HCl de
2-fenil-1-propilamina
(634,4 g, 76,2%) como un polvo blanco.
Análisis ^{1}H-RMN de la base
libre: ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta
7,32 (m, 2H); 7,21 (m, 3H); 2,86 (m, 2H); 2,75 (m, 1H); 1,25 (d, 3H,
J = 6,9); 1,02 (br s, 2H).
Esquema I, etapa B: se cargó un matraz de fondo
redondo seco de 3 litros bajo nitrógeno con HCl de
2-fenil-1-propilamina
(317,2 g, 1,85 moles), etanol seco (2,0 L) y perlas de NaOH (75,4 g,
1,89 moles), que fueron lavadas con más etanol (500 mL). Se agitó la
mezcla durante 1,6 horas, y se filtraron las sales de NaCl
resultantes de color blanco lechoso. Se analizó un alícuota del
filtrado mediante cromatografía de gases para proporcionar la
cantidad de amina libre,
2-fenil-1-propilamina,
(1,85 moles). Se añadió gota a gota una solución de ácido
L-málico (62,0 g; 0,462 moles; 0,25 equivalentes) en
etanol (320 mL) al filtrado amarillo, y se calentó la solución hasta
75ºC. Se agitó la solución a 75ºC durante 30 minutos. Se eliminó el
calor y se dejó enfriar lentamente la solución. Se dejó el
precipitado espeso resultante agitando durante toda la noche. Se
filtró el precipitado y se secó al vacío tras aclararlo con etanol
(325 mL) para proporcionar malato de
(2R)-2-fenilpropilamina (147,6 g;
39,5%) como un sólido cristalino blanco. El análisis de CG quiral de
la base libre,
2-fenil-1-propilamina,
reveló un e.e. del 83,2% enriquecido en el Isómero R (la
configuración fue asignada mediante comparación espectrométrica con
la
2-fenil-1-propilamina
comercial).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 7,32 (m, 2H); 7,21 (m, 3H); 2,86 (m, 2H); 2,75 (m, 1H);
1,25 (d, 3H, J = 6,9); 1,02 (br s, 2H).
Se calentó a reflujo (\sim79,2ºC) un lodo de
malato de (2R)-2-fenilpropilamina
(147,1 g; e.e. de. 83,2%) en 1.325 mL de etanol y 150 mL de agua
desionizada hasta que los sólidos se disolvieron. Se dejó enfriar
lentamente la solución homogénea agitando durante toda la noche. Se
enfriaron los sólidos blancos precipitados (0-5ºC) y
se filtraron. Se aclararon los sólidos recogidos con etanol (150 mL)
y se secaron a 35ºC para proporcionar malato de
(2R)-2-fenilpropilamina (125,3 g;
recuperación del 85,2%) como un polvo blanco. El análisis de CG
quiral de la base libre,
(2R)-2-fenilpropilamina, reveló un
e.e. del 96,7% enriquecido en el isómero R.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD 300 MHz)
\delta 7,32 (m, 10 H); 4,26 (dd, 1H, J = 3,6; 9,9); 3,08 (m, 6H);
2,72 (dd, 1H, J = 9,3; 15,3); 2,38 (dd, 1H, J = 9,3; 15,6); 1,33
(d, 6H, J = 6,6).
Esquema I, etapas C y D: se añadió NaOH 1,0 N
(1.050 mL; 1,05 moles) a un lodo agitado de malato de
(2R)-2-fenilpropilamina (200 g;
0,494 moles) en CH_{2}Cl_{2} (1.000 mL). Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 1 hora, se separó la fase orgánica y
se filtró por gravedad en un matraz de fondo redondo de 3,0 L con
un aclarado de CH_{2}Cl_{2} (200 mL). Se secó la base libre
resultante, (2R)-2-fenilpropilamina,
mediante destilación azeotrópica. Por lo tanto, se concentró el
filtrado claro hasta 600 mL a presión atmosférica mediante
destilación a través de una cabeza de destilación simple. Se añadió
heptano (1.000 mL) y se volvió a concentrar la solución a presión
atmosférica hasta 600 mL, usando una purga de nitrógeno para
aumentar la velocidad de destilación. La temperatura final del
recipiente fue de 109ºC.
Se enfrió la solución hasta la temperatura
ambiente bajo nitrógeno, agitando para producir una solución de
heptano incolora clara (600 mL) de
(2R)-2-fenilpropilamina. Se añadió
4-dimetilaminopiridina (6,04 g; 0,0494 moles),
trietilamina (200 g; 1,98 moles) y CH_{2}Cl_{2} (500 mL) a esta
solución. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente hasta que se
obtuvo una solución clara. Se enfrió esta solución hasta 5ºC y se
añadió gota a gota una solución de cloruro de isopropilsulfonilo
(148 g; 1,04 moles) en CH_{2}Cl_{2} (250 mL), agitando durante
2 horas. Se dejó calentar la mezcla gradualmente hasta la
temperatura ambiente durante 16 h. El análisis de CG indicó el
consumo total del material inicial de
(2R)-2-fenilpropilamina.
Se enfrió la mezcla agitada hasta 8ºC y se añadió
gota a gota HCl 2N (500 mL). Se separó la fase orgánica, y se
extrajo con agua (1 x 500 mL) y NaHCO_{3} saturado (1 x 500 mL).
Se aisló la fase orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se filtró
por gravedad. Se concentró el filtrado bajo una presión reducida
para proporcionar
((2R)-2-fenilpropil)[metiletil)sufonil]amina
(230 g, 96%) como un aceite amarillo palo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,34 (m,
2H); 7,23 (m, 3H); 2,89 (br t, 1H, J = 5,4); 3,36 (m, 1H); 3,22 (m,
1H); 3,05 (m, 1H); 2,98 (m, 1H); 1,30 (d, 3H, J = 7,2); 1,29 (d,
3H, J = 6,9); 1,25 (d, 3H, J = 6,9).
Esquema I, etapa E: se trató una solución a
temperatura ambiente agitada de
((2R)-2-fenilpropil)[(metiletil)sulfonil]amina
(37,1 g; 0,154 moles) en ácido acético glacial (185 mL) con
H_{2}SO_{4} concentrado (16,0 g; 0,163 moles), añadido gota a
gota en una corriente lenta, seguido de un aclarado con H_{2}O
(37 mL). Se añadió H_{5}IO_{6} (8,29 g; 0,0369 moles) a esta
solución (\sim30ºC), seguido de yodo (17,9 g; 0,0707 moles). Se
calentó la mezcla de reacción resultante y se dejó agitando durante
3 h a 60ºC. Tras verificar el consumo del material inicial mediante
un análisis de CLAR, se enfrió la mezcla de reacción hasta 30ºC y se
añadió gota a gota una solución acuosa al 10% de NaHSO_{3} (220
mL) mientras se mantenía la temperatura entre 25 y 30ºC. La mezcla
cristalizó a una masa sólida al enfriarse hasta
0-5ºC.
Se filtraron los sólidos mediante succión y se
aclararon con H_{2}O para proporcionar 61,7 g de sólidos crudos
que se volvieron a disolver en MTBE caliente (500 mL). Se extrajo
esta solución con H_{2}O (2 x 200 mL) y NaHCO_{3} saturado (1 x
200 mL), y se secó la fase orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró a una presión reducida hasta \sim200 mL. Se añadió
heptano (100 mL) gota a gota a la solución del producto, agitando
lentamente hasta que comenzó la cristalización. Se añadieron 100 mL
más de heptano y se dejó la suspensión resultante agitando
lentamente durante toda la noche a temperatura ambiente. Entonces,
se enfrió la mezcla (0ºC) y se filtró, y los sólidos recogidos
fueron aclarados con heptano. Se secaron entonces los sólidos con
aire para proporcionar el compuesto base intermedio,
[(2R)-2-(4-yodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina,
(33,7 g, 59,8%) como un polvo blanco: La cromatografía quiral de
este lote indicó un e.e. del 100%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 7,66 (d, 2H, J = 8,1); 6,98 (d, 2H, J = 8,4); 3,86 (br t,
1H, J = 5,1); 3,33 (m, 1H); 3,18 (m, 1H); 3,06 (m, 1H); 2,92 (m,
1H); 1,30 (d, 3H, J = 6,6); 1,27 (d, 6H, J = 6,6).
\vskip1.000000\baselineskip
En el esquema II, etapa A: se añadió gota a gota
cloruro de metanosulfonilo (12,6 g; 0,110 moles) durante 10 min a
una solución a 10ºC de fenetilamina (12,1 g; 0,100 moles) y
trietilamina (11,1 g; 0,110 moles) en CH_{2}Cl_{2} (50 mL). Se
agitó la solución a temperatura ambiente durante 1,5 h, y luego fue
lavada con HCl 1N (5 x 20 mL). Se concentró directamente la fase
orgánica para proporcionar el compuesto base intermedio,
(metilsulfonil)(2-feniletil)amina,
(21,2 g; 93,3%) como un aceite. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,32 (m, 2H); 7,23 (m, 3H); 4,30 (br s, 1H); 3,40 (t, 2H, J = 3,9); 2,88 (t, 2H, J = 4,2); 2,81 (s, 3H).
(21,2 g; 93,3%) como un aceite. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta 7,32 (m, 2H); 7,23 (m, 3H); 4,30 (br s, 1H); 3,40 (t, 2H, J = 3,9); 2,88 (t, 2H, J = 4,2); 2,81 (s, 3H).
Esquema II, etapa B: se añadió yodo (111 g; 0,438
moles) y ácido peryódico (H_{5}IO_{6}; 45,6 g; 0,206 moles) a
una solución en agitación a temperatura ambiente de
(metilsulfonil)(2-feniletil)amina (205 g;
1,03 moles), agua (200 mL), ácido sulfúrico al 95% (111 g; 1,08
moles) en ácido acético (1 L). Se calentó la mezcla de reacción
hasta 70-75ºC durante 3 h. Se eliminó el calor y se
dejó avanzar la mezcla de reacción de color violeta oscuro durante
toda la noche a temperatura ambiente. Se añadieron pellas de
hidróxido de potasio (85%, 143 g; 2,16 moles) para neutralizar el
ácido sulfúrico, y luego se añadió suficiente sulfito de sodio
acuoso saturado para decolorar la mezcla, produciendo una suspensión
blanca. Se enfrió la suspensión hasta 15ºC y se filtró. Se trituró
bien la torta de masa filtrante con agua, y luego se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} (1 L) y se extrajo con más agua (2 x 200 mL). Se
concentró la fase orgánica bajo presión reducida para proporcionar
el compuesto base intermedio,
[2-(4-yodofenil)etil](metilsulfonil)amina,
(201 g; 60,2%) como un polvo blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 7,64 (d, 2H, J =4,8); 6,97 (d, 2H, J = 5,1); 4,37 (br t,
1H, J = 4); 3,36 (app. q, 2H, J = 3,9); 2,85 (s, 3H); 2,82 (t, 2H,
J = 3,9).
En el esquema II, etapa C: se dejó agitando
durante toda la noche una solución a temperatura ambiente de
[2-(4-yodofenil)etil](metilsulfonil)amina
(201 g; 0,618 moles), 4-dimetilaminopiridina (3,8 g;
0,031 moles) y dicarbonato de di-tert-butilo (162 g; 0,744
moles) en CH_{2}Cl_{2} (1 L). Se lavó la mezcla de reacción con
agua (2 x 400 mL), la fase orgánica fue concentrada hasta
aproximadamente 600 mL, y se añadieron hexanos (400 mL). Se volvió a
lavar la solución combinada con agua (400 mL), y se concentró hasta
obtener un sólido que fue suspendido en hexanos (600 mL) y filtrado.
Se secaron los sólidos recogidos bajo una presión reducida para
proporcionar el compuesto base intermedio,
(tert-butoxi)-N-[2-(4-yodofenil)etil]-N-(metilsulfonil)carboxamida
(241,5 g; 91,5%) como un sólido blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 7,63 (d, 2H, J =7,8); 6,98 (d, 2H, J = 7,8); 3,88 (t, 2H,
J = 6,9); 3,10 (s, 3H); 2,88 (t, 2H, J = 6,9); 1,51 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
En el diagrama II, etapa D: se añadió gota a gota
pinacolborano (50 g; 0,391 moles) a una solución desgasificada de
(tert-butoxi)-N-[2-(4-yodofenil)etil]-N-(metilsulfonil)carboxamida
(128 g; 0,300 moles), trietilamina (91,1 g; 0,900 moles), y
complejo de ferrocenedicloropaladio (II) de
1,1'-bis(difenilfosfino)-CH_{2}Cl_{2}
(2,9 g; 0,0035 moles) en acetonitrilo (600 mL). Se agitó la muestra
a 70-74ºC durante 8 h, y luego fue enfriada hasta la
temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción hasta
obtener un aceite fluido que fue dividido entre MTBE (500 mL) y agua
(500 mL). Se separó la fase orgánica, se lavó con agua (2 x 200 mL)
y se concentró hasta obtener un residuo que fue parcialmente
disuelto en heptano (1 L). Se filtró la fracción soluble de heptano
a través de Celite® 521 y se concentró hasta obtener un aceite (95
g). Se disolvió el residuo en acetona (600 mL) y heptano (600 mL), y
se filtró a través de Celite® 521. Se concentraron los filtrados
combinados hasta obtener 95 g de una mezcla de una proporción molar
de 3:1 (^{1}H-RMN, 81,0% en peso) de compuesto
base intermedio,
(tert-butoxi)-N-(metilsulfonil)-N-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil(1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etil}carboxamida,
(60,3% de rendimiento corregido de potencia) y derivado de
protio.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 7,75 (d, 2H, J =7,8); 7,23 (d, 2H, J = 8,1); 3,87 (t, 2H,
J = 8,1); 2,99 (s, 3H); 2,90 (t, 2H, J = 7,5); 1,53 (s, 9H), 1,33
(s, 6H), 1,27 (s, 6H).
Esquema II, etapa E: se añadió gota a gota ácido
trifluoroacético (82 mL; 121,4 g; 1,06 moles) desde un embudo de
adición a un matraz de 2 L cargado con una solución en agitación de
(tert-butoxi)-N-(metilsulfonil)-N-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil(1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etil}carboxamida
(98,7 g; 0,232 moles) en CH_{2}Cl_{2} (500 mL). No se observó
exotermia, y se dejó agitando la solución de reacción a temperatura
ambiente durante 18 h.
El análisis de CLAR indicó una finalización del
98%, de manera que la mezcla de reacción enfriada (5ºC) fue
neutralizada mediante la adición lenta de NaOH 5N (175 mL). El pH de
la fase acuosa fue de 10,5. Se separaron las fases, y la fase acuosa
fue extraída con CH_{2}Cl_{2} (50 mL). Se lavaron las fases de
CH_{2}Cl_{2} combinadas con agua salada (2 x 100 mL) y agua (1 x
100 mL). Se diluyó la fase de CH_{2}Cl_{2} con heptano (300
mL), y se concentró a una presión reducida para proporcionar una
suspensión que fue aislada mediante filtración. Los sólidos
recogidos fueron lavados con pentano (2 x 100 mL) y secados al vacío
para proporcionar el compuesto base intermedio,
(metilsulfonil){2-[4-(4,4,5,5-tetrametil(1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etil}amina,
(69,0 g; 91,4%) como un polvo blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 7,77 (d, 2H, J =8,1); 7,22 (d, 2H, J = 7,8); 4,26 (br t,
1H, J = 6); 3,40 (q, 2H, J = 6,9); 2,89 (t, 2H, J = 6,6); 2,82 (s,
3H), 1,34 (s, 12H).
Esquema II, etapa F: se colocó
(Metilsulfonil){2-[4-(4,4,5,5-tetrametil(1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etil}amina
(68,0 g; 0,209 moles) en un matraz de 2 L y se combinó con acetona
(600 mL), acetato de amonio 1N (600 mL) y NaIO_{4} (168,1 g; 0,786
moles). Se agitó esta mezcla a temperatura ambiente durante toda la
noche. Se filtró la mezcla de reacción para eliminar la materia
insoluble y proporcionar el filtrado A. Se lavaron los sólidos
recogidos con acetona (2 x 100 mL), y se combinó este filtrado con
el filtrado A. Se concentraron los filtrados combinados bajo
presión reducida hasta obtener 600 mL para proporcionar un
precipitado que fue recuperado mediante filtración. Se secaron los
sólidos recogidos con aire para producir 110 g de material crudo.
Se suspendió este material crudo en agua (100 mL) y se añadió NaOH
5N hasta que el pH fue de 12,5. Se filtró la suspensión resultante,
y se trató el filtrado con carbono decolorante (Darco
6-60). Se filtró la mezcla y se diluyó el filtrado
en H_{2}SO_{4} 10N hasta obtener un pH de 5,0 para que
precipitara el compuesto base intermedio. Se recogió este
precipitado mediante filtración y se secó a presión reducida para
proporcionar el compuesto base intermedio, ácido
4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}benceno borónico,
(41,9 g; 82,5%) como un polvo blanco.
^{1}H-RMN
(acetona-d_{6}, 300 MHz) \delta 7,82 (d, 2H, J =8,4);
7,27 (d, 2H, J = 7,8); 7,11 (s, 2H); 6,03 (m, 1H); 3,36 (m, 2H);
2,91 (m, 2H), 2,84 (s, 3H).
Esquema III: se preparó una solución acuosa de
formato de potasio de la siguiente manera. Se añadió KOH (copos al
85%; 6,73 g; 0,102 moles) y luego ácido fórmico al 98% (4,70 g;
0,102 moles) a 15 mL de agua. Alternativamente, se puede usar el
formato de potasio comercialmente disponible. Entonces se añadió a
esta solución K_{2}CO_{3} (2,76 g; 0,0210 moles), ácido
4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}benceno borónico (4,62
g; 0,190 moles), 1-propanol (100 mL) y
[(2R)-2-(4-yodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina
(7,35 g; 0,200 moles). Se desoxigenó esta mezcla mediante tres
ciclos de vacío / rellenado con N_{2}. Se añadió paladio negro
(0,0215 g; 0,0002 moles), y se volvió a desoxigenar la mezcla
mediante tres ciclos de vacío / rellenado con N_{2}. Se calentó
el matraz de reacción en un baño de aceite precalentado a 88ºC, y se
dejó la mezcla agitando durante toda la noche.
El análisis de CLAR mostró el consumo total del
ácido 4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}benceno
borónico, y se diluyó la mezcla con acetato de etilo, para filtrarla
después a través de Celite® y eliminar el paladio. Se concentró la
mezcla bajo presión reducida, y se dividió el residuo resultante
entre acetato de etilo y agua. Se concentró la fase orgánica, y el
residuo sólido fue recogido y recristalizado de la mezcla de
acetona / agua al 1:1 para proporcionar el compuesto base final,
{(2R)-2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina,
(6,2 g, 75%) como un polvo cristalino de color blanco.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 300 MHz)
\delta 7,54 (dd, 4H, J =1,8; 8,1); 7,29 (dd, 4H, J = 1,8; 8,1);
4,27 (t, 1H, J = 6,6); 3,91 (m, 1H); 3,43 (q, 2H, J = 6,6); 3,37
(dd, 1H, J = 5,7; 7,5); 3,26 (m, 1H); 3,07 (m, 2H); 2,93 (t, 2H, J =
6,6); 2,87 (s, 3H); 1,34 (d, 3H, J = 7,2); 1,31 (d, 3H, J = 6,9);
1,27 (d, 3H, J = 6,6).
Esquema III: se introdujo formato de potasio
(112,8 g; 1,34 moles; 5,1 eq) y agua (200 mL) en un matraz de fondo
redondo de 3 L con un solo cuello equipado con una barra de
agitación magnética para proporcionar una solución a un pH 8. Se
añadió carbonato de potasio (72,7 g; 0,526 moles; 2,0 eq) y ácido
4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}benceno borónico (60,8
g; 0,250 moles; 0,95 eq) para formar una suspensión en agitación
mientras se añadía 1-propanol (720 mL). Se añadió
[(2R)-2-(4-yodofenil)propil][(metiletil)sulfonil]amina
(96,6 g; 0,263 moles; 1,0 eq) seguida de más
1-propanol (600 mL). La mezcla resultante fue
agitada durante 3 minutos mientras que, en el matraz de reacción,
se colocaba una manta eléctrica y un condensador de reflujo enfriado
con glicol. Se aplicó lentamente un vacío (10-20
torr) al sistema durante 10 minutos. La agitación se había detenido
debido a la precipitación adicional del sistema enfriado; no
obstante, tras 30 minutos, se devolvió el sistema a la presión
atmosférica con nitrógeno. Con un calentamiento suave, se evacuó el
matraz y se volvió a llenar con nitrógeno dos veces más. Se detuvo
la agitación y se añadió rápidamente paladio negro (0,28 g; 0,0026
moles; 0,01 eq) al matraz. Se reinició la agitación y se volvió a
evacuar el sistema, devolviéndolo a la presión atmosférica con
nitrógeno durante un ciclo de 2 minutos. Se repitió dos veces más
esta evacuación / purga de nitrógeno durante un ciclo de 15
segundos, y la mezcla fue calentada a reflujo.
Tras 16 horas, se separó un alícuota y se analizó
mediante CLAR (detección a 275 nm). El análisis mostró un 0,07% de
dímero aquiral
(metilsulfonil){2-[4-(4-{2-[(metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]etil}amina,
relativo al producto deseado,
{(2R)-2-[4-(4-{2-[metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina.
Se enfrió la mezcla de reacción hasta 50ºC y se añadió acetato de
etilo (500 mL). Se enfrió entonces la mezcla de reacción hasta la
temperatura ambiente y el producto,
{(2R)-2-[4-(4-{2-[metilsulfonil)amino]etil}fenil)fenil]propil}[(metiletil)sulfonil]amina,
comenzó a precipitar. Se introdujo más acetato de etilo (1 L) para
volver a disolver el producto, y se decantó la fase orgánica
superior, para filtrarla a través de Celite® y eliminar el metal de
paladio. Se aclaró la torta de masa filtrante con
1-propanol. Se concentró el filtrado homogéneo bajo
una presión reducida para eliminar el n-propanol, y
tras eliminar 1,5 L de destilado, se filtró la suspensión de
producto. Se secaron las tortas de masa filtrante combinadas para
proporcionar 109,8 g de compuesto base final crudo.
Esquema IIIA, etapa A: se añadió acetato de
amonio 1N (1 L) y peryodato de sodio (145 g; 0,678 moles) con
agitación a una solución a temperatura ambiente de
(tert-butoxi)-N-(metilsulfonil)-N-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil(1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etil}carboxamida
(81,0% potente; 95 g; 0,18 moles, preparada en el ejemplo 1) en
acetona (2 L). Se dejó la reacción avanzando durante toda la noche.
Se concentró la mezcla de reacción para eliminar la acetona, y se
decantó la fase acuosa del producto oleaginoso. Se extrajo la fase
acuosa con CH_{2}Cl_{2} (100 mL) y MTBE (2 x 100 mL). El
producto oleaginoso combinado y las fases orgánicas fueron ajustados
a un pH de 12,5 con la adición de NaOH 1N. Se separaron las fases, y
se extrajo la fase orgánica con NaOH 1N (100 mL) y agua (2 x 100
mL). El análisis de CLAR (CH_{3}CN al 60% / H_{2}O al 40%, 2
mL/min, Zorbax C-18, 205 nm) de la fase orgánica
indicó que el producto había sido separado de esta fase. Finalmente
se combinaron las fases acuosas (que contenían producto), y se
lavaron con CH_{2}Cl_{2} (100 mL) y MTBE (2 x100 mL). Se añadió
la fase acuosa a CH_{2}Cl_{2} (450 mL), y se añadió
H_{2}SO_{4} 1N hasta que la fase acuosa estuvo a un pH de 3,05.
Se separaron las fases, y se extrajo la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2} (100 mL). Se concentraron los extractos orgánicos
combinados (que contenían producto) hasta obtener un aceite (58,5 g)
que cristalizó durante la noche. Se trituró la masa sólida
resultante con MTBE al 10% en heptano (100 mL) para proporcionar,
tras una filtración y un secado a presión reducida, el compuesto
base intermedio, ácido
4-{2-[(tert-butoxi)-N-(metilsulfonil)carbonil-amino]etil}benceno
borónico, (47,7 g; 77,2%) como un polvo blanco.
^{1}H-RMN (d_{6}-DMSO,
300 MHz) \delta 7,83 (d, 2H, J = 4,8); 7,24 (d, 2H, J = 5,1);
7,12 (s, 2H); 3,90 (t, 2H, J = 3,9); 3,12 (s, 3H); 2,95 (t, 2H, J =
4,5), 1,52 (s, 9H).
Claims (15)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de bifenilo que comprende combinar un derivado de ácido
fenil borónico con un derivado de benceno halo- o
triflato-sustituido en presencia de un aditivo
seleccionado entre hidrógeno, hidroquinona, isopropanol, formato de
sodio, formato de potasio y formato de tetralquilamonio en un
disolvente orgánico seleccionado entre tetrahidrofurano, alcoholes
(C_{1-10}) de cadena lineal y ramificada, acetona
y butanona con un catalizador de paladio (0) y una base seleccionada
entre carbonato de potasio y carbonato de sodio.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
que comprende además calentar la mezcla hasta una temperatura de
30ºC a 95ºC durante de 3 a 20 horas.
3. Un procedimiento como el reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que el aditivo es
formato de sodio o formato de potasio.
4. Un procedimiento como el reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el disolvente es
metanol, etanol, isopropanol o n-propanol.
5. Un procedimiento como el reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la base es
carbonato de potasio.
6. Un procedimiento como el reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el derivado de
benceno halo- o triflato-sustituido es un derivado
de yodobenceno.
7. Un procedimiento como el reivindicado en la
reivindicación 1, en el que el compuesto de bifenilo es un compuesto
de fórmula:
el derivado de ácido fenil borónico
es un compuesto de fórmula
(13):
y el derivado de benceno halo- o
triflato-sustituido es un compuesto de fórmula
(6):
en la que X representa Cl, Br, I o
triflato.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7, en
el que el disolvente orgánico es seleccionado entre metanol, etanol,
isopropanol, n-propanol, butanol, tetrahidrofurano,
acetona o butanona.
9. Un procedimiento como el reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 8, en el que el catalizador
de paladio (0) es paladio negro.
\newpage
10. Un procedimiento como el reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que la base es
carbonato de potasio.
11. Un procedimiento como el reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 10, en el que la mezcla es
calentada a una temperatura de 30ºC a 90ºC durante de 3 a 20
horas.
12. Un procedimiento como el reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en el que X es I.
13. Un procedimiento como el reivindicado en una
cualquiera de las reivindicaciones 7 a 11, en el que X es Br.
14. Un procedimiento como el reivindicado en la
reivindicación 1 para la preparación de un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
que comprende combinar un compuesto
de fórmula
(13):
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula
(6):
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de formato de potasio
acuoso, n-propanol, paladio negro; carbonato de
potasio, y calentar la mezcla de reacción a aproximadamente 88ºC
durante aproximadamente 8
horas.
15. Un procedimiento como el reivindicado en la
reivindicación 1, en el que el compuesto de bifenilo es un compuesto
de fórmula:
\newpage
el derivado de ácido fenil borónico
es un compuesto de fórmula
(14a):
en la que Pg representa un grupo
protector adecuado, y el derivado de benceno halo- o
triflato-sustituido es un compuesto de fórmula
(6):
en la que X representa Cl, Br, I o
triflato.
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