BRPI1014583B1 - Sulfonamidas heterocíclicas e composições farmacêuticas - Google Patents

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Randall James Gallaschun
Christopher John O'Donnell
Jacob Bradley Schwarz
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Abstract

sulfonamidas heterocíclicas e composições farmacêuticas a invenção está direcionada a uma classe de compostos, incluindo os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos, tendo a estrutura da fórmula i: como definido no relatório descritivo. a invenção também está direcionada a composições que contêm os compostos da fórmula i e usos dos compostos da fórmula i.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para SULFONAMIDAS HETEROCÍCLICAS E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a uma nova classe de compostos tendo a estrutura da fórmula I, como definido aqui e composições farmacêuticas compreendendo um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. A presente invenção também compreende métodos de tratar um indivíduo administrando uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao indivíduo. Estes compostos são úteis para as condições divulgadas aqui. A presente invenção também compreende métodos para produzir os compostos da fórmula I e intermediários correspondentes.
Antecedentes da Invenção
O neurotransmissor excitatório primário no sistema nervoso central de mamíferos (CNS) é o aminoácido glutamato, cujo sinal de transdução é mediado tanto por receptores metabotrópicos de glutamato (GluR) ou ionotrópicos . Receptores ionotrópicos de glutamato (iGluR) são compostos de três subtipos diferenciados por suas respostas exclusivas para os três agonistas seletivos de iGluR ácido a-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiônico (AMPA), N-metil-D-aspartato (NMDA) e cainato (Parsons, C. G, Danysz, W. e Lodge, D. (2002), em: Receptores lonotrópicos de Glutamato como Alvos Terapêuticos (Danysz, W., Lodge, D. E Parsons, C. G. eds), pp 1-30, F.P. Graham Publishing Co., Tennessee). Receptores AMPA, homo ou heterotetrâmeros proteináceos compreendidos por qualquer combinação de quatro subunidades monoméricas com aproximadamente 900 aminoácidos, cada uma codificada de um gene distinto (GIuai-a4) com cada subunidade de proteína existente como uma das duas variantes de ligação considerada flip e flop, medeiam a vasta maioria das transmissões sinápticas excitatórias no cérebro de mamíferos e têm sido propostas a serem um componente integral do circuito neural que medeia os processos cognitivos (Bleakman, D. and Lodge, D. (1998) Neuropharmacology of AMPA and Kainate Receptors. Neuropharmacology 37:1187-1204). A combinação de várias possibilidades heterotetraméricas, duas formas splice para cada um dos quatro monômeros iGluR e edição do RNA por subunidades receptoras com a distribuição heterogênea dos receptores AMPA em todo o cérebro destaca a miríade de respostas de potenciais receptores AMPA neste órgão (Black, M. D. (2005) Therapeutic Potential of Positive AMPA Modulators and Their Relationship to AMPA Receptor Subunits. A Review of Preclinical Data. Psychopharmacology 179:154-163). Moduladores AMPA já se tornaram um alvo ativo para a descoberta de fármaco (veja Rogers, B. and Schmidt, C., (2006) Novel Approaches for the Treatment of Schizophrenia, Annual Reports in Medicinal Chemistry 3-21).
Sumário da Invenção
A presente invenção esta direcionada a compostos, incluindo os sais farmaceutiPetição 870190058073, de 24/06/2019, pág. 5/10
2/71 camente aceitáveis dos compostos, tendo a estrutura da fórmula:
(R')n
Figure BRPI1014583B1_D0001
Figure BRPI1014583B1_D0002
onde cada R1 e cada R2 e cada R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, hidroxil, -CF3, -CN, -(C=O)R8, -O-(C=O)-R8, -(NR8)(C=O)-R8, -(C=O)-OR8, -(C=O)-N(R8)2, -OR8, -O-(C=O)-OR8, -O-(C=O)-N(R8)2, -NO2i -N(R8)2, -(NR8)-SO2-R8, -S(O)wR8, -SO2-N(R8)2i (CrCeJalquila, (C6-C10)arila, (CiC9)heteroarila, (CrCgjheterocicloalquil, e (C3-Ci0)cicloalquila; onde o referido (CrCejalquila, (C6-C10)arila, (C^Cgjheteroarila, (CrCgJheterocicloalquil, ou (C3-C10)cicloalquila são cada um independentemente e opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro R9;
w é 0, 1 ou 2;
m é zero, um, dois ou três;
n é zero, um, dois ou três;
p é zero, um, dois ou três;
q é zero, um, dois ou três;
s é um e t é um, ou um de s ou t é um e o outro de s ou t é de dois;
R3 é hidrogênio ou (Ci-C6)alquila;
cada R4 é independentemente selecionado de hidrogênio, ou (Ci-C6)alquila; onde o referido (Ci-C6)alquila pode ser opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro halogênio, -CN ou -OR9;
ou dois grupos R4 sobre o mesmo átomo de carbono podem ser tomados juntos para formar um radical oxo (= O) ou um (C3-C6)spirocicloalquil;
R5 é hidrogênio ou (C^CeJalquila;
R6 é (C1-C6)alquila-(C=O)-I [(C1-C6)alquila]2N-(C=O)-, (CrCejalquila-SOz-, (C3-C10)cicloalquila-SO2- ou [(C1-C6)alquila]2N-SO2-; onde as referidas porções de (Ci-C6)alquila do referido [(C1-C6)alquila]2N-(C=O)- e [(Ci-C6)alquil]2N-SO2- podem opcionalmente ser tomadas juntas com o átomo de nitrogênio ao qual elas estão ligadas para formar um anel heterocíclico de três a seis membros;
cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, (CiC6)alquila, (C6-C10)arila, (CrCgjheteroarila, (CrCgJheterocicloalquil, e (C3-Ci0)cicloalquila; onde a referida (CrC6)alquila pode ser opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de hidrogênio, halo, -CN, perfluoro(Ci
3/71
C6)alquila, hidróxi, amino, (CT-CeJalquilamino, [(CrCeJalquilabamino, (CT-Cejalcóxi, perfluorotCvCejalcoxi, HO-(C=O) -, (CrCg^lquila-O-^O)-, formil, (C1-CB)alquila-(C=O)-, H2N(C=O)-, (CrCgjalquilaHNHHC^)-, [(C1-C6)alquila]2N-(C=O)-, (CrC^alquila-^OJ-O-, H(C=O)-NH-, (CrCfOalquila^OJ-NH-, (CrC6)alquila(C=O)-[N ((CTCeJalquila)]-, (CVCe)alquila-SO2-, (C^CeJalquila-SO^NH-, (CrC6)alquila-SO2-[N ((C1-C6)alquila)]-, H2N-SO2-, [(C1-C6)alquila]-NH-SO2-, e [(C1-C6)alquila]2N-SO2-; onde a referida (Ci-C6)alquila pode ser adicionalmente e opcionalmente substituída com um opcionalmente substituído (C6-C10)arila, (Ci-C9)heteroarila, (CvCgjheterocicloalquil, ou (C3-Ci0)cicloalquila; onde os referidos substitutes opcionais podem ser independentemente substituídos com um, dois, três ou quatro radicais independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, -CF3, -CN, (CT-C^-alquila, (CrCsjalcóxi, e amino; onde cada dos referidos substituintes (C6-C10)arila, (Cr C9)heteroarila, (Ci-C9)heterocicloalquil ou (C3-Cw)cicloalquila de R8podem ser opcionalmente eadicionalmente substituídos com radicais de um, dois, três ou quatro radicais independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, -CF3, CN, (Ci-C3)alquila, (C!-C3)alcóxi e amino;
cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de halogênio, hidroxila, -CF3, -CN, -(C=O)R10, -O-(C=O)-R10, -(NR10)-(C=O)-R10, -(C=O)-OR10,
-(C=O)-N(R10)2, -OR10, -O-(C=O)-OR10, -O-(C=O)-N(R10)2i -NO2i -N(R10)2i -(NR10)-SO2R10, -S(O)WR10, e -SO2-N(R10)2;
cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, (CrCeJalquila, (C6-Ci0)arila, (CrC9)heteroarila, (CrCgjheterocicloalquil e (C3-Ci0)cicloalquila; onde a referida (C^Cejalquila pode ser opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes independentemente selecionados de hidrogênio, halo, -CN, perfluoro(CiC6)alquila, hidróxi, amino, (C^CeJalquilamino, [(Ci-C6)alquila]2amino, (Ci-C6)alcóxi, perfluoro(Ci-C6)alcóxi, HO-(C=O)-, (C1-C6)alquila-O-(C=O)-, formil, (C1-C6)alquila-(C=O)-, H2N(C=O)-, (C1-C6)alquila]-(NH)-(C=O)-, [(Ci-C6)alquila]2N-(C=O)-, (C1-C6)alquila-(C=O)-O- , H(C=O)-NH-, (C1-C6)alquila(C=O)-NH-, (C1-C6)alquila(C=O)-[N ((C1-C6)alquila)]-, (Cr C6)alquila-SO2-, (C1-C6)alquila-SO2-NH-, (Ci-C6)alquila-SO2-[N ((CrCeJalquila)]-, H2N-SO2-, [(C1-C6)alquila]-NH-SO2-, e [(Ci-C6)alquila]2N-SO2-; onde a referida (CrCejalquila também podem ser adicionalmente e opcionalmente substituída com um opcionalmente substituído (C6-Cio)arila, (CrCgjheteroarila, (CrCgJheterocicloalquil ou (C3-Ci0)cicloalquila; onde os referidos substituintes opcionais podem ser substituídos independentemente de um, dois, três ou quatro radicais independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, -CF3, CN, (CiC3)-alquila, (Ci-C3)alcóxi, e amino; onde cada um dos referidos substituintes (C6-C10)arila, (C-i-CgJheteroarila, (CTCgJheterocicloalquil, ou (C3-C10)cicloalquila de R10 podem ser opcionalmente e adicionalmente substituídos com um, dois, três ou quatro radicais independentemente selecionados de halogênio, hidroxila, -CF3, CN, (CrCgj-alquila, (Ci-C3)alcóxi, e
4/71 amino;
R11 é hidrogênio ou (Ci-C6)alquila;
anel A é (C6-C10)arila, (CrCgjheteroarila, (C4-Ci0)cicloalquila ou (CiC9)heterocicloalquil; onde dois dos referidos substituintes R1 no referido (C4-Ci0)cicloalquila e (CrCgJheterocicloalquil podem, opcionalmente, ser ligados ao mesmo átomo de carbono e podem, opcionalmente, ser tomados juntos para ser oxo;
anel B” é (C6-C10)arila, (CrCgjheteroarila, (C4-C10)cicloalquila ou (0^ C9)heterocicloalquil;
X é -O- ou >C(R4)2;
Y é >NR11, -(NR11)-(C=O)-, >C=O, -O- ou >C(R7)2; e
Z é -O-. -S-, -(S=O)- ou -(SO2)-.
O termo alquila se refere a um substituinte hidrocarbila de cadeia saturada linear ou ramificada, mono-insaturada e poli-insaturada (isto é, um substituinte obtido de um hidrocarboneto pela remoção de um hidrogênio) contendo de um a seis átomos de carbono, e em outra modalidade, de um a quatro átomos de carbono. Substituintes mono- e poliinsaturados, chamados de alquenila, possuem de 2 a 6 átomos de carbono. O grupo alquenila pode existir na forma pura E (entgegen), na forma pura Z (zusammen), ou qualquer mistura das mesmas. Poli-insaturado indue ligações duplas múltiplas e uma ou mais ligações triplas. Tal ligação tripla contendo grupos alquila, chamada alquinila, tem de 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos de tais substituintes saturados incluem metil, etil, propil (incluindo n-propil e isopropil), butil (incluindo n-butil, isobutil, sec-butil, e terc-butil), pentil, iso-amila, hexila e assim por diante. Exemplos de alquila insaturada incluem etenil, 1-propenil, 2-propenil (alil), iso-propenil, 2-metil1-propenil, 1-butenil, 2-butenil, e assim por diante. Exemplos de alquinila incluem etinil, propinil, butinil, 3,3-dimetilbutinil e assim por diante.
Em alguns casos, o número de átomos de carbono em um substituinte de hidrocarbila (por exemplo, alquila, alquenila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, etc) é indicado pelo prefixo Cx-Cy-, onde x é o mínimo e y é o número máximo de átomos de carbono no substituinte. Assim, por exemplo, Ci-C6-alquila se refere a um substituinte alquila contendo de 1 a 6 átomos de carbono. Ilustrando também, C3-C6-cicloalquila refere-se à cicloalquila saturada contendo de 3 a 6 átomos de carbono do anel.
Como empregado aqui, o termo perfluoro(Ci-C6)alquila se refere a um radical alquila, como descrito acima, substituído com um ou mais flúor, incluindo, porém não limitado a, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2,2,2-trifluoroetil, e assim por diante.
O termo hidróxi ou hidroxila refere-se a -OH. Quando empregado em combinação com outro(s) termo(s), o prefixo hidróxi indica que o substituinte em que o prefixo é ligado é substituído com um ou mais substituintes hidróxi. Compostos transportando um carbono dos quais um ou mais substituintes hidróxi incluem, por exemplo, álcoois, enols e fenol.
5/71
O termo ciano (também referido como nitrilo) significa -CN, que também pode ser descrito como -C^N.
O termo carbonila significa -C(O), >C=O, -(C=O)-, e que também pode ser descrito como:
O
O termo amino refere-se a -NH2.
O termo oxo se refere a =0.
O termo alcóxi refere-se a uma alquila ligado a um oxigênio, que também pode ser representado como: -OR, onde o R representa o grupo alquil. Exemplos de alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi e butoxi.
O termo sulfonil refere-se a -S(O)2-, que também pode ser descrito como:
Q ,o
Assim, por exemplo, alquil-sulfonila-alquila refere-se à alquil-S(O)2-alquil.
Exemplos de alquilsulfonila incluem etilsulfonila, metilsulfonila e propilsulfonila.
Como empregado aqui, o termo cicloalquila é definido para incluir anéis saturados ou insaturados (não aromáticos), em ponte, policíclicos, spirocíclicos ou policíclicos fundidos de 3 a 10 membros de hidrocarbonetos (por exemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, cicloexila, cicloheptil, ciclooctil, ciclononil, biciclo[2.2.1]heptanil, biciclo[3.2.1 ]octanil e biciclo[5.2.0]nonanil, etc); opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes adequados. Preferivelmente, o grupo cicloalquila tem de 3 a 6 átomos de carbono. Em uma modalidade, a cicloalquila pode opcionalmente conter um, dois ou mais ligações duplas ou triplas não cumulativas e não aromáticas. Anéis de spirocíclicos são um tipo particular de cicloalquila que ocorre quando um anel é formado em torno de um átomo de carbono em comparação com um anel fundido em que um anel é formado por dois átomos de carbono comuns.
Como empregado aqui, o termo aril é definido para incluir todos os grupos de carbono monocíclicos ou policíclicos de anel fundido (ou seja, anéis que compartilham pares adjacentes de átomos de carbono) tendo um sistema pi-elétron conjugado completamente. O grupo arila tem de 6, 8, 9 ou 10 átomos de carbono no(s) anel(éis). Mais preferivelmente, o grupo arila tem 6 ou 10 átomos de carbono no(s) anel(éis). Mais preferivelmente, o grupo arila tem 6 átomos de carbono no(s) anel(éis). Por exemplo, como empregado aqui, o termo (C6-C10) aril significa radicais aromáticos contendo de 6 a 10 átomos de carbono, tal como fenila, naftila, tetraidronaftila, antracenila, indanila e assim por diante. O grupo arila é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes adequados.
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Como empregado aqui, o termo heteroarila é definido para incluir grupos heterocíclicos aromáticos monocíclicos ou policíclicos de anel fundido com um ou mais heteroátomos selecionados de O, S e N em um ou mais do(s) referido(s) anel(éis). O grupo heteroarila tem de 5 a 12 átomos de anel incluindo um a cinco heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N. Um ou mais dos referidos anéis do referido grupo heterocíclico podem não conter heteroátomos. Preferivelmente, o grupo heteroarila tem de 5 a 10 átomos de anel incluindo de um a quatro heteroátomos. Mais preferivelmente, o grupo heteroarila tem de 5 a 8 átomos de anel incluindo um, dois ou três heteroátomos. Mais preferivelmente, o grupo heteroarila tem de 6 a 8 átomos de anel incluindo um ou dois heteroátomos. Por exemplo, como empregado aqui, o termo (CrCgJheteroarila significa radicais aromáticos contendo pelo menos um heteroátomo do anel independentemente selecionado de O, S e N e de 1 a 9 átomos de carbono, tais como, piridil, pirazinila, pirimidinil, piridazinila, tienil, furil, imidazolila, pirrolila, oxazolila (por exemplo, 1,3-oxazolila, 1,2-oxazolila), tiazolil (por exemplo, 1,2-tiazolil, 1,3-tiazolil), pirazolil, tetrazolila, triazolil (por exemplo, 1,2,3-triazolil, 1,2,4triazolil), oxadiazolil (por exemplo, 1,2,3-oxadiazolil), tiadiazolila (por exemplo, 1,3,4tiadiazolila), quinolil, isoquinolil, benzotienila, benzofuril, indolil, e assim por diante. O grupo heteroarila é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes adequados.
Como empregado aqui, o termo heterocicloalquil é definido para incluir um anel monocíclico, em ponte, policíclico, spirocíclico, ou policíclico saturado fundido ou não-aromático insaturados de 3 a 20 membros, incluindo 1 ou mais heteroátomos independentemente selecionados de O, S e N. Uma ou mais dos referidos anéis do referido grupo em ponte, policíclico ou heterocíclico fundido não podem conter heteroátomos. Exemplos de tais anéis heterocicloalquil incluem azetidinila, tetrahidrofuranoil, imidazolinail, pirrolidinila, piperidinila, piperazinaila, oxazolidinaila, tiazolidinila, pirazolidinila, tiomorfolinila, tetraidrotiazinila, tetraidro-tiadiazinila, morfolinila, oxetanila, tetraidrodiazinila, oxazinila, oxatiazinila, indolinila, isoindolinila, quinuclidinil, cromanila, isocromanila, benzoxazinila, e assim por diante. Outros exemplos dos referidos anéis heterocicloalquil são tetrahidrofurano-2-il, tetrahidrofurano-3-il, imidazolin-1-il, imidazolin-2-il, imidazolin-4-il, pirrolidin-1 -il, pirrolidin-2-il, pirrolidin-3-il, piperidin-1-il, piperidin-2-il, piperidin-3-il, piperazin-1-il, piperazin-2-il, piperazin-3-il, 1,3-oxazolidin-3-il, isotiazolidina, 1,3-tiazolidin-3-il, 1,2 pirazolidin-2-il, 1,3-pirazolidin1-il, 1,2-tetraidrotiazin-2-il, 1,3 tetraidrotiazin-3-il, 1,2-tetraidrodiazin-2-il, 1,3 tetraidrodiazin-1-il, 1,4oxazin-2-il, 1,2,5-oxatiazin-4-il e assim por diante. O anel heterocicloalquil é opcionalmente substituído por 1 a 5 substituintes adequados.
Se os substituintes são descritos como sendo independentemente selecionados de um grupo, cada substituinte selecionado é independente do outro. Cada substituinte, portanto, pode ser idêntico a ou diferente do outro substituinte.
Quando um centro assimétrico está presente em um composto da fórmula I (entendida aqui a seguir como fórmula I, la, lb, Ic, Id ou le), a seguir referido como um composto
7/71 da invenção, o composto pode existir na forma de isômeros ópticos (enantiômeros). Em uma modalidade, a presente invenção compreende enantiômeros e misturas, incluindo misturas racêmicas de compostos da fórmula I. Em outra modalidade, para os compostos da fórmula I que contêm mais do que um centro assimétrico, a presente invenção compreende as formas diastereoméricas (diastereoisômeros individuais e misturas dos mesmos) dos compostos. Quando um composto da fórmula I contém um grupo ou porção alquenila, isômeros geométricos podem surgir.
A presente invenção compreende as formas tautoméricas dos compostos da fórmula I. Onde isômeros estruturais são interconvertíveis através de uma barreira de baixa energia, o isomerismo tautomérico ('tautomerismo') pode ocorrer. Isto pode tomar a forma de tautomerismo protonado em compostos da fórmula I contendo, por exemplo, um grupo imino, ceto, ou oxima, ou chamados de tautomerismo de valência em compostos que contêm uma porção aromática. Segue-se que um composto único pode apresentar mais do que um tipo de isomerismo. As várias proporções dos tautômeros na forma sólida e líquida é dependente dos vários substituintes na molécula, bem como a técnica de cristalização particular empregada para isolar um composto.
Sais ácidos de adição farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da presente invenção, quando possível, incluiem os derivados de ácidos inorgânicos, tais como ácidos clorídrico, bromídrico, hidrofluórico, bórico, fluorobórico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, carbônico, sulfônico, e sulfúrico, e ácidos orgânicos, tais como ácidos acético, benzenossulfónico, benzóico, cítrico, etanossulfônico, fumárico, glucônico, glicólico, isotiônico, lático, lactobiônico, maléico, málico, metanossulfónico, trifluormetanosulfônico, succínico, toluenossulfônico, tartárico, e trifluoroacético. Adequados ácidos orgânicos geralmente incluem, por exemplo, classes alifáticas, cicloalifáticas, aralifáticas, aromáticas, heterociclilicas, carboxílicas, e sulfônicas de ácidos orgânicos.
Além disso, onde os compostos da invenção carregam uma porção ácida, adequados sais farmaceuticamente aceitáveis podem incluir sais de metal alcalino, por exemplo, sais de sódio ou de potássio; sais de metais alcalino terrosos, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio e sais formados com ligantes orgânicos adequados, por exemplo, sais de amônio quaternário. Em outra modalidade, sais de base são formados das bases que formam sais não tóxicos, incluindo alumínio, arginina, benzatina, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, meglumina, olamina, trometamina e sais de zinco.
Em uma modalidade, hemisais de ácidos e bases também podem ser formados de, por exemplo, sais hemisulfato e hemicálcio.
A presente invenção também inclui compostos isotopicamente classificados, que são idênticos aos recitados na fórmula I, porém o fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa
8/71 atômica ou número de massa normalmente encontrados na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da presente invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 170,31P, 32P, 35S, 18F, e 36CI, respectivamente. Os compostos da presente invenção, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos ou que contenham os isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do escopo da presente invenção. Certos compostos isotopicamente classificados da presente invenção, por exemplo, aqueles em que isótopos radioativos tais como 3H e 14C são incorporados, são úteis em fármacos e/ou ensaios de distribuição do tecido substrato. Os isótopos de tritiado, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferidos por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, tal como deutério, ou seja, 2H, pode oferecer certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou dosagem reduzida requisitas e, portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Os compostos isotopicamente classificados da fórmula I desta invenção podem geralmente ser preparados pela realização dos procedimentos divulgados nos Esquemas e/ou nos Exemplos e Preparações abaixo, substituindo-se um reagente isotopicamente classificado facilmente disponível de um reagente não isotopicamente classificado.
Uma modalidade da presente invenção refere-se aos compostos da Fórmula:
(R1)n
Figure BRPI1014583B1_D0003
Figure BRPI1014583B1_D0004
Ia
Outra modalidade da presente invenção se refere aos compostos da Formula:
Figure BRPI1014583B1_D0005
9/71 lb
Alguém versado na técnica observará que os compostos da Formula I podem existir como estereoisômeros alternativos incluindo os seguintes:
(R1)n
Figure BRPI1014583B1_D0006
Figure BRPI1014583B1_D0007
Outra modalidade da presente invenção (chamada éteres) refere-se aos compostos da Fórmula I (ou la, lb, Ic, Id ou le), onde Z é -O-.
Outra modalidade da presente invenção (chamada tioéteres) refere-se a um composto da Fórmula I (ou la, lb, Ic, Id ou le), onde Z é -S-.
Outra modalidade da presente invenção (chamada sulfóxidos) refere-se a um composto da Fórmula I (ou la, lb, Ic, Id ou le), onde Z é -(S=O)-.
Outra modalidade da presente invenção (chamada sulfonas) refere-se a um composto da Fórmula I (ou la, lb, Ic, Id ou le), onde Z é -(SO2)-.
Outra modalidade da presente invenção (chamada furanos ou piranos) refere-se a compostos da Fórmula I (ou la, lb, Ic, Id ou le), onde X é -O-. Os inventores presentes têm um interesse particular nesses furanos e piranos particularmente visto que eles podem ser separados de acordo com as combinações com outras modalidades das quais as modalidades de Z são de nota particular.
Outra modalidade da presente invenção (ciclopentilas ou cicloexilas assim chamado) relacionado a compostos da Fórmula I (ou la, lb, Ic, Id ou le), onde X é >C(R4)2, mais especificamente, onde cada R4 é hidrogênio. Os inventores presentes também têm um interesse particular nestas ciclopentilas ou cicloexilas particularmente visto que elas podem ser
10/71 separadas de acordo com as combinações com outras modalidades das quais as modalidades de Z são de nota particular.
Outra modalidade da presente invenção refere-se a um composto da Fórmula I (ou la, lb, Ic, Id ou le), onde o anel A é fenila; mais especificamente onde n é zero, um ou dois, mais especificamente onde R1 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, hidroxila, -CF3, -CN, -(C=O)R8, -O-(C=O)-R8, -(NR8)-(C=O)-R8, -(C=O)-OR8, -(C=O)-N(R8)2, -OR8, -O-(C=O)-OR8, -O-(C=O)-N(R8)2, -NO2, -N(R8)2, -(NR8)-SO2-R8, -S(O)wR8, -SO2-N(R8)2i e (CrCUalquila; onde a referida (Ci-C6)alquila é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro R9. Os inventores presentes também têm um interesse particular nestes compostos fenil A particularmente visto que eles podem ser separados de acordo com as combinações com outras modalidades das quais as ciclopentilas ou cicloexilas e/ou as modalidades de Z são de nota particular.
Outra modalidade da presente invenção refere-se a um composto da Fórmula I (ou la, lb, Ic, Id ou le), onde o anel A é (Ci-Cg)heteroarila, mais especificamente onde n é zero, um ou dois; e, mais especificamente onde R1 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, halogênio, hidroxila, -CF3, -CN, -(C=O)R8, -O-(C=O)-R8, -(NR8)-(C=O)-R8, -(C=O)OR8, -(C=O)-N(R8)2, -OR8, -O-(C=O)-OR8, -O-(C=O)-N(R8)2, -NO2i -N(R8)2, -(NR8)-SO2-R8, -S(O)WR8, -SO2-N(R8)2, e (Ci-C6)alquila; onde a referida (Ci-C6)alquila é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro R9. Os inventores presentes também têm um interesse particular nestes compostos (CrCgjheteroarila A particularmente visto que eles podem ser separados de acordo com as combinações com outras modalidades das quais ο X ciclopentilas ou cicloexilas e/ou as modalidades de Z são de nota particular.
Outra modalidade da presente invenção refere-se a um composto da Fórmula I (ou la, lb, Ic, Id ou le), onde o anel A é (CrCgjheterocicloalquil, mais especificamente onde n é zero, um ou dois; e, mais especificamente onde R1 é selecionado do grupo consistindo de oxo, hidrogênio, halogênio, hidroxila, -CF3, -CN, -(C=O)R8, -O-(C=O)-R8, -(NR8)-(C=O)-R8, -(C=O)-OR8, -(C=O)-N(R8)2i -OR8, -O-(C=O)-OR8, -O-(C=O)-N(R8)2, -NO2i -N(R8)2, -(NR8)SO2-R8, -S(O)wR8, -SO2-N(R8)2i e (Ci-C6)alquila; onde o referido (Ci-C6)alquila é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro R9. Os inventores presentes também têm um interesse particular nestes compostos A (Ci-Cg)heterocicloalquil particularmente visto que eles podem ser separados de acordo com as combinações com outras modalidades das quais ο X ciclopentilas ou cicloexilas e/ou as modalidades de Z são de nota particular.
Outra modalidade da presente invenção refere-se a um composto da Fórmula I (ou la, lb, Ic, Id ou le), onde o anel A é (C4-C10)cicloalquila, mais especificamente onde n é zero, um ou dois; e, mais especificamente onde R1 é selecionado do grupo consistindo de oxo, hidrogênio, halogênio, hidroxila, -CF3, -CN, -(C=O)R8, -O-(C=O)-R8, -(NR8)-(C=O)-R8, -(C=O)-OR8, -(C=O)-N(R8)2, -OR8, -O-(C=O)-OR8, -O-(C=O)-N(R8)2, -NO2, -N(R8)2,
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-(NR8)-SO2-R8, -S(O)wR8, -SO2-N(R8)2, e (Ci-C6)alquila; onde o referido (U-CeJalquila é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro R9. Os inventores presentes também têm um interesse particular nestes compostos (C4-Ci0)cicloalquila A particularmente visto que eles podem ser separados de acordo com as combinações com outras modalidades das quais ο X ciclopentilas ou cicloexilas e/ou as modalidades de Z são de nota particular.
Outra modalidade da presente invenção refere-se a um composto da Fórmula I (ou la, lb, Ic, Id ou le), onde R1 é (CrCe) alcóxi, (CrC6)alquila, ciano ou halogênio e está na posição orto ou para em relação a Y.
Outra modalidade da presente invenção refere-se a um composto da Fórmula I (ou la, lb, Ic, Id ou le), onde o anel “B é fenila, mais especificamente em que m é zero ou um, mais especificamente onde R2 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, -CF3, -CN, -(C=O)R8, -O-(C=O)-R8, -(NR8)-(C=O)-R8, -(C=O)-OR8, -(C=O)-N(R8)2i -OR8, -O-(C=O)-OR8, -O-(C=O)N(R8)2i -NO2i -N(R8)2i -(NR8)-SO2-R8, -S(O)wR8, -SO2-N(R8)2, e (CrCejalquila; onde o referido (Ci-C6)alquila é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro R9. Os inventores presentes também têm um interesse particular elevado nestes compostos fenil “B particularmente visto que eles podem ser separados de acordo com as combinações com outras modalidades das quais ο X ciclopentilas ou cicloexilas e/ou as modalidades de “Z” são de nota particular. Cada uma destas modalidades também formam modalidades adicionais de interesse com as modalidades de anel A descritas acima.
Outra modalidade da presente invenção refere-se a um composto da Fórmula I (ou la, lb, Ic, Id ou le), onde o anel “B é (Ci-C9)heteroarila, mais especificamente onde m é zero ou um, e mais especificamente onde R2 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, -CF3, -CN, -(C=O)R8, -O-(C=O)-R8, -(NR8)-(C=O)-R8, -(C=0)-OR8, -(C=O)-N(R8)2, -OR8, -O-(C=O)-OR8, -O-(C=O)-N(R8)2, -NO2i -N(R8)2i -(NR8)-SO2-R8, -S(O)wR8, -SO2-N(R8)2, e (CrCejalquila; onde o referido (Ci-C6)alquila é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro R9. Os inventores presentes também têm um interesse particular elevado nestes compostos “B (Ci-C9)heteroarila particularmente visto que eles podem ser separados de acordo com as combinações com outras modalidades das quais ο X ciclopentilas ou cicloexilas e/ou as modalidades de “Z” são de nota particular. Cada uma destas modalidades também formam modalidades adicionais de interesse com a modalidades de anel A descritas acima.
Outra modalidade da presente invenção refere-se a um composto da Fórmula I (ou la, lb, Ic, Id ou le), onde o anel “B é (Ci-C9)heterocicloalquil, mais especificamente onde n é zero ou um, e mais especificamente onde R2 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, -CF3, -CN, -(C=O)R8, -O-(C=O)-R8, -(NR8)-(C=O)-R8, -(C=O)-OR8, -(C=O)-N(R8)2, -OR8, -O-(C=O)-OR8, -O-(C=O)-N(R8)2i -NO2, -N(R8)2, -(NR8)-SO2-R8, -S(O)WR8, -SO2-N(R8)2i e (CrC6)alquila; onde o referido (Ci-C6)alquila é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro R9. Os inventores presentes também têm um interesse particular elevado nestes compostos “B
12/71 (Ci-C9)heterocicloalquil particularmente visto que eles podem ser separados de acordo com as combinações com outras modalidades das quais ο X ciclopentilas ou cicloexilas e/ou as modalidades de “Z” são de nota particular. Cada uma destas modalidades também formam modalidades adicionais de interesse com as modalidades de anel A descritas acima.
Outra modalidade da presente invenção refere-se a um composto da Fórmula I (ou la, lb, Ic, Id ou le), onde o anel “B é (C4-Ci0)cicloalquila, mais especificamente onde m é zero ou um, e mais especificamente onde R2 é hidrogênio, halogênio, hidroxila, -CF3, -CN, -(C=O)R8, -O-(C=O)-R8, -(NR8)-(C=O)-R8, -(C=O)-OR8, -(C=O)-N(R8)2, -OR8, -O-(C=O)-OR8, -O-(C=O)-N(R8)2, -NO2i -N(R8)2i -(NR8)-SO2-R8, -S(O)wR8, -SO2-N(R8)2i e (CrCeJalquila; onde o referido (Ci-C6)alquila é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro R9. Os inventores presentes também têm um interesse particular elevado nestes compostos “B (C4-Cio)cicloalquila particularmente visto que eles podem ser separados de acordo com as combinações com outras modalidades das quais ο X ciclopentilas ou cicloexilas e/ou as modalidades de “Z” são de nota particular. Cada uma destas modalidades também formam modalidades adicionais de interesse com as modalidades de anel A descritas acima.
Outra modalidade da presente invenção refere-se a um composto da Fórmula I (ou la, lb, Ic, Id ou le), onde R2 é (C^Cejalcóxi, (CrCejalquila, ciano ou halogênio.
Outra modalidade da presente invenção refere-se a um composto da Fórmula I (ou la, lb, Ic, Id ou le), onde R2 é hidrogênio.
Outra modalidade da presente invenção refere-se a um composto da Fórmula I (ou la, lb, Ic, Id ou le), onde R4 é hidrogênio.
Outra modalidade da presente invenção refere-se a um composto da Fórmula I (ou la, lb, Ic, Id ou le), onde p é de dois e ambos R4 são tomados juntos para formar oxo.
Outra modalidade da presente invenção refere-se a um composto da Fórmula I (ou la, lb, Ic, Id ou le), onde p é dois e cada R4 é (CrCejalquila.
Outra modalidade da presente invenção refere-se a um composto da Fórmula I (ou la, lb, Ic, Id ou le), onde q é zero.
Outra modalidade da presente invenção refere-se a um composto da Fórmula I (ou la, lb, Ic, Id ou le), onde Y está ausente.
Outra modalidade da presente invenção refere-se a um composto da Fórmula I (ou la, lb, Ic, Id ou le), onde Y é -O-.
Outra modalidade da presente invenção refere-se a um composto da Fórmula I (ou la, lb, Ic, Id ou le), onde Y é >C(R7)2.
Outra modalidade da presente invenção refere-se a um composto da Fórmula I (ou la, lb, Ic, Id ou le), onde R6 é (Ci-C5)alquil-(C=O)-.
Outra modalidade da presente invenção refere-se a um composto da Fórmula I (ou la, lb, Ic, Id ou le), onde R6 é [(C1-C3)alquil]2N-(C=O)-, onde as referidas porções de (Ci
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C2)alquila opcionalmente podem ser tomadas juntas com o átomo de nitrogênio ao qual elas estão ligadas para formar um anel heterocíclico de quatro a seis membros.
Outra modalidade da presente invenção refere-se a um composto da Fórmula I (ou la, lb, Ic, Id ou le), onde R6 é (Ci-C5)alquil-SO2-.
Outra modalidade da presente invenção refere-se a um composto da Fórmula I (ou la, lb, Ic, Id ou le), onde R6 é (C3-C5)cicloalquila-SO2-.
Outra modalidade da presente invenção refere-se a um composto da Fórmula I (ou la, lb, Ic, Id ou le), onde R6 é [(CrCsjalquilhN-SOr; onde as referidas porções de (CiC2)alquila podem opcionalmente ser tomadas juntas com o átomo de nitrogênio ao qual elas estão ligadas para formar um anel heterocíclico de quatro a seis membros.
Outra modalidade da invenção também se refere a cada um dos compostos individuais descritos como exemplos 1-54 na seção de Exemplos desta relatório descritivo, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Os compostos específicos preferidos da invenção incluem:
Ácido propano-2-sulfônico [(3S,4S)-4-(2'-ciano-bifenil-4-iloxi)-tetraidro-furano-3-il]amida;
Ácido propano-2-sulfônico [(3S,4S)-4-(2'-ciano-4'-fluoro-bifenil-4-iloxi)-tetraidrofurano-3-il]-amida;
Ácido propano-2-sulfônico [(3S,4S)-4-(2’,4’-difluoro bifenil-4-iloxi)-tetraidro-furano-3 il]-amida;
Ácido propano-2-sulfônico {(3S,4S)-4-[4-(5-ciano-tiofen-2-il)-fenoxi]-tetraidro-furano3-il}-amida;
Ácido propano-2-sulfônico {(1S,2R)-2-[4-(5-ciano-tiofen-2-il)-3-fluoro-fenoxi]ciclopentil}-amida;
Ácido propano-2-sulfônico {(1 S,2R)-2-[4-(5-ciano-tiofen-2-il)-fenoxi]-ciclopentil}-amida;
Ácido propano-2-sulfônico fenoxi]-ciclopentil}-amida;
Ácido propano-2-sulfônico furano-3-il}-amida;
Ácido propano-2-sulfônico cicloexila}-amida, e
Ácido propano-2-sulfônico {(1S,2R)-2-[3-fluoro-4-(2-etil-metanesulfonilaamino){(3S,4S)-4-[5-(2-ciano-fenil)-piridin-2-iloxi]-tetraidro{(1 S,2R)-2-[6-(2-ciano-4-fluoro-fenil)-piridin-3-iloxi]{(1 S,2R)-2-[6-(5-ciano-tiofen-2-il)-piridin-3-iloxi]cicloexilaj-amida;
ou sais farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
Outros compostos específicos da invenção, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, incluem o seguinte:
Ácido propano-2-sulfônico [4-(4-benzil-fenoxi)-tetraidro-furano-3-il]-amida;
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Ácido propano-2-sulfônico {4-[4-(1-fenil-etil)-fenoxi]-tetraidro-furano-3-il}-amida;
Ácido propano-2-sulfônico {4-[4-(hidroxi-fenil-metil)-fenoxi]-tetraidro-furano-3-il}amida;
Ácido propano-2-sulfõnico [4-(4-benzoil-fenoxi)-tetraidro-furano-3-il]-amida;
Ácido propano-2-sulfônico [4-(4-fenoximetil-fenoxi)-tetraidro-furano-3-il]-amida;
Ácido propano-2-sulfônico {4-[4-(pirrolidina-1-carbonil)-fenoxi]-tetraidro-furano-3-il}amida;
Ácido propano-2-sulfônico {4-[3-fluoro-4-(2-oxo-pirrolidina-1 -ilmetil)-fenoxi]-tetraidrofurano-3-il}-amida;
Ácido propano-2-sulfônico {4-(4-(1,1-dioxo-1 lambda * 6 *- isotiazolidina-2-ilmetil)fenoxi]-tetraidro-furano-3-il}-amida;
Ácido propano-2-sulfônico [4-(4-fenoxi-fenoxi)-tetraidro-furano-3-il]-amida;
N-{4-[4-(propano-2-sulfonilaamino)-tetraidro-furano-3-iloxi]-fenil}-benzamida;
Ácido propano-2-sulfônico {4-[4-(2-oxo-pirrolidina-1 -il)-fenoxi]-tetraidro-furano-3-il}amida;
2- [2-Fluoro-4-(tetraidro-furano-3-iloxi)-fenil]-isotiazolidina 1,1-dióxido; composto de ácido propano-2-sulfônico amida ;
N-[4-(2'-ciano-bifenil-4-iloxi)-tetraidro-furano-3-il]-metanossulfonamida;
3- [4-(2'-ciano-bifenil-4-iloxi)-tetraidro-furano-3-il]-1,1 -d i meti l-sulfon i luréia;
Ácido propano-2-sulfônico {4-[5-(2-ciano-fenil)-piridin-2-iloxi]-tetraidro-furano-3-il}amida, e
Ácido propano-2-sulfônico {4-[5-(2-ciano-fenil)-pirimidin-2-iloxi]-tetraidro-furano-3-il}amida.
Os compostos da Fórmula I e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são úteis para o tratamento de uma variedade de distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados à disfunção de glutamato, incluindo: distúrbios agudos neurológicos e psiquiátricos, tal como déficit cerebral subsequente a cirurgia de desvio cardíaco e enxerto, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, trauma na medula espinhal, trauma de cabeça, hipóxia perinatal, parada cardíaca, lesão neuronal hipoglicêmica, demência (incluindo demência por AIDS induzida), doença de Alzheimer, coréia de Huntington, esclerose amiotrófica lateral, lesão ocular, retinopatia, distúrbios cognitivos, idiopática e doenças de Parkinson induzidas por drogas, espasmos musculares e distúrbios associados com espasticidade muscular incluindo tremores, epilepsia, convulsões, enxaqueca (incluindo cefaleia hemicrânia), incontinência urinária, tolerância à substância, abstinência de substâncias (incluindo, substâncias tal como ópio, nicotina, produtos de tabaco, álcool, benzodiazepínicos, cocaína, sedativos, hipnóticos, etc), psicose, esquizofrenia, ansiedade (incluindo transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de ansiedade social, transtorno do estresse pós-traumático e transtorno
15/71 obsessivo compulsivo), transtornos de humor (incluindo mania, depressão, distúrbios bipolar), neuralgia do trigêmeo, perda de audição, zumbido, degeneração macular do olho, êmese, edema cerebral, dor (incluindo estados de dor aguda e crônica, dor severa, dor intratável, dor neuropática, e dor pós-traumático), discinesia tardia, transtornos do sono (incluindo narcolepsia), transtorno de déficit de atenção / hiperatividade, transtorno de déficit de atenção e transtorno de conduta. Assim, em uma modalidade, a invenção fornece um método para tratar uma doença em um mamífero, tal como um ser humano, selecionada das condições acima, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ao mamífero. O mamífero é, preferivelmente, um mamífero em necessidade de tal tratamento ou prevenção.
O termo tratamento, como empregado aqui, a menos que de outra forma indicado, significa reverter, aliviar, modular, inibição do progresso de, ou impedir o distúrbio ou doença a qual tal termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou doença. O termo tratamento, como empregado aqui, a menos que de outra forma indicado, se refere ao ato de tratar como tratamento é definido imediatamente acima.
Como um exemplo, a invenção fornece um método para o tratamento de uma doença selecionada de enxaqueca, transtornos de ansiedade, esquizofrenia e epilepsia. Transtornos de ansiedade exemplares são transtornos de ansiedade generalizada, transtorno de ansiedade social, transtorno do pânico, transtorno do estresse pós-traumático e transtorno obsessivo compulsivo. Como outro exemplo, a invenção fornece um método para tratamento da depressão selecionado de Depressão Maior, Depressão Crônica (Distimia), Depressão Sazonal (Transtorno Afetivo Sazonal), depressão psicótica e depressão pós-parto. Como outro exemplo, a invenção fornece um método para o tratamento de um distúrbio do sono selecionado de privação do sono e insônia.
Em outra modalidade, a invenção compreende métodos de tratamento de uma doença em um mamífero, tal como um ser humano, através da administração de uma quantidade efetiva de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, onde a doença é selecionada do grupo consistindo de doenças cardiovasculares aterosclerótica, doenças cerebrovasculares e doenças arteriais periféricas, ao mamífero. O mamífero é, preferivelmente, um mamífero em necessidade de tal tratamento ou prevenção. Outras doenças que podem ser tratadas de acordo com a presente invenção incluem hipertensão e angiogênese.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece métodos de tratar distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados à disfunção de glutamato, compreendendo a administração a um mamífero, preferivelmente um mamífero em necessidade dos mesmos, uma quantidade de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo eficaz no tratamento de tais distúrbios.
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O composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo opcionalmente é empregado em combinação com outro agente ativo. Tal um agente ativo pode ser, por exemplo, um antipsicótico atípico ou um potencializador AMPA. Assim, outra modalidade da invenção fornece métodos de tratar distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados à disfunção de glutamato, compreendendo a administração a um mamífero uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável e ainda compreendendo a administração de outro agente ativo.
Como empregado aqui, o termo outro agente ativo refere-se a qualquer agente terapêutico, além do composto da Fórmula (I), ou sal do mesmo, que é útil para o tratamento de um distúrbio individual. Exemplos de agentes terapêuticos adicionais incluem antidepressivos, antipsicóticos, anti-dor, anti-Alzheimer e agentes anti-ansiedade. Exemplos de classes particulares de antidepressivos que podem ser empregados em combinação com os compostos da invenção incluem inibidores de recaptação de norepinefrina, inibidores de recaptação de serotonina seletivos (SSRIs), antagonistas de receptor de NK-1, inibidores da monoamina oxidase (MAOls), inibidores reversíveis da monoamina oxidase (RIMAs), inibidores de recaptação de noradrenalina e serotonina (SNRIs), fator de liberação de corticotropina (CRF) antagonistas, antagonistas α-adrenérgicos, e antidepressivos atípicos. Inibidores adequados de recaptação de noradrenalina incluem tricíclicos de amina terciária e os tricíclicos de amina secundária. Exemplos adequados de tricíclicos de amina terciária e tricíclicos de amina secundária incluem amitriptilina, clomipramina, doxepin, imipramina, trimipramina, dotiepin, butriptilina, iprindole, lofepramina, nortriptilina, protriptilina, amoxapina, desipramina e maprotilina. Exemplos adequados de inibidores de recaptação de serotonina seletivos incluem fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina. Exemplos de inibidores da monoamina oxidase incluem isocarboxazid, fenelzina e tranilciclopramina. Exemplos adequados de inibidores reversíveis da monoamina oxidase incluem moclobemida. Exemplos adequados de inibidores de recaptação de noradrenalina e serotonina de uso na presente invenção incluem a venlafaxina. Exemplos adequados de anti-depressivos atípicos incluem bupropiona, lítio, nefazodona, trazodona e viloxazina. Exemplos de agentes anti-Alheimer incluem Dimebon, antagonistas de receptor NMDA, tal como memantina e inibidores de colinesterase, tal como donepezil e galantamina. Exemplos adequados de classes de agentes de antiansiedade que pode ser empregados em combinação com os compostos da invenção incluem agonistas ou antagonistas 1A (5-HT1A) benzodiazepínicos e serotonina, especialmente agonistas 5-HT1A parciais, e antagonistas de fator de liberação de corticotropina (CRF). Benzodiazepínicos adequados incluem clordiazepóxido, alprazolam, clonazepam, clorazepate, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam, e prazepam. Agonistas ou antagonistas do receptor 5-HT1A adequados incluem buspirona, flesinoxan, gepirona e da ipsapirona. Antipsicóticos atípicos adequados incluem paliperidona, bifeprunox, ziprasidona, risperidona,
17/71 aripiprazol, olanzapina e quetiapina. Agonistas adequados de acetilcolina nicotínica incluem isproniclina, a vareniclina e MEM 3454. Agentes anti-dor incluem pregabalina, gabapentina, clonidina, neostigmina, baclofen, midazolam, quetamina e ziconotida.
A invenção esta direcionada também à composições farmacêuticas compreendendo um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Descrição Detalhada da Invenção
Os compostos da Fórmula I podem ser preparados pelos métodos descritos abaixo, juntamente com métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica, ou modificações e derivações que são familiares por aqueles de ordinária versatilidade na técnica.
Durante qualquer das seguintes seqüências sintéticas pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em qualquer das moléculas envolvidas. Isto pode ser obtido por meio de grupos de proteção convencionais, tais como estas descritos no T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, que é incorporado aqui por referência.
Como apreciado pelo artesão, o uso da Fórmula I é uma conveniência e a invenção é entendida para incluir todas e cada uma espécies incluídas nesse âmbito como se fossem individualmente apresentadas aqui. Assim, a invenção contempla cada espécie separadamente e qualquer e todas as combinações de tais espécies. Mais especificamente, no Esquema que se segue, R1 a R11, m, n, p, q, s, t, w, A, B, X, Y e Z são como definidos acima.
Esquema 1
Figure BRPI1014583B1_D0008
Figure BRPI1014583B1_D0009
II
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Figure BRPI1014583B1_D0010
O esquema 1 refere-se à preparação de compostos da Fórmula I. Referindo-se ao esquema 1, um haleto de arila da Fórmula II, onde L1 é iodo, bromo ou um triflato, pode ser acoplado a um ácido borónico de arila adequadamente da estrutura (R1)n-ArB(OH)2, onde Ar representa um grupo arila ou heteroarila substituído adequadamente e B é de boro, sob condições de reação de acoplamento cruzado de catalisado de paládio conhecidas por alguém de ordinária versatilidade na técnica para fornecer o composto da Fórmula I. [Suzuki, A., Journal of Organometallic Chemistry, 576, 147-169 (1999), Miyaura and Suzuki, Chemical Reviews, 95, 2457-2483 (1995).]. Os compostos da Fórmula II podem ser preparados dos compostos da Fórmula III através do deslocamento de L2, onde L2 pode ser halo, -OSO2CH3 (-OMs), or -OSO2CF3 (-OTf), com um reagente
Figure BRPI1014583B1_D0011
onde Z é O ou S. Condições típicas envolvem a reação em um solvente orgânico, tal como acetonitrila, na presença de uma base, tal como carbonato de césio, em temperatura elevada tal como 150°C. No caso onde Z é o S o produto II ou I pode ser ainda mais oxi dado para fornecer >S=O ou >SO2 com um reagente tal como um peróxido (tal como mCPBA) em um solvente tal como cloreto de metileno em temperatura ambiente.
Alternadamente, o composto da Fórmula III pode ser convertido em um composto da Fórmula II, onde L2 é ZH e Z é O ou S, pela reação de substituição aromática nucleofílica (tal como a reação com um estanho de arila, tal como SnAr) com um reagente de aril substituídos apropriadamente (R2)m
19/71 onde L2 é halo ou -OSO2CF3 (-OTf) de acordo com os métodos análogos aos descritos no Withbroe, G. J.; Singer, R. A.; Sieser, J. E. Streamlined Synthesis of the Bippyphos Family of Ligands and Cross-Coupling Applications Org. Process Res. Dev. 2008, 12, 480489. Condições típicas envolvem a reação em um solvente orgânico, tal como etanol, na presença de uma base, tal como o hidróxido de potássio, um catalisador, tal como um paládio (tal como Pd2(dba)3), e um ligante, tal como 1 -[2-[bis(terc-butil)fosfino]fenil]-3,5-difenil1H-pirazol (bippyphos), em uma temperatura elevada, tal como 80°C.
Alternativamente, um composto da Fórmula I pode ser preparado de um composto da Fórmula II, onde L1 é um grupo silil (tal como trimetilsilil), primeiro convertendo o grupo silil a um haleto, tal como por reação com um reagente de halogenação tal como brometo de potássio/N-clorossucinimida (NCS), na presença de um ácido (tal como ácido acético), seguido por arilação como descrito acima. Solventes adequados para a halogenação incluem álcoois tais como metanol ou etanol. A reação pode ser conduzida a uma temperatura de cerca de 10°C a cerca de 60°C sobre cerca de 10 a cerca de 120 minutos.
Alternativamente, um composto da Fórmula I onde q é zero e Y é O ou NR7 pode ser preparado pela reação de um composto da Fórmula II onde L1 é NH2 ou OH pela reação com um halogeneto de arila na presença de um catalisador.
Alternativamente, quando q é dois ou três, alguém versado na técnica apreciará numerosas reações de acoplamento de dois grupos alquila funcionalizados adequadamente podem fornecer os compostos da Fórmula I. Tais reações estão dentro da versatilidade da técnica.
O composto da Fórmula II pode ser preparado de um composto da Fórmula III pelo acoplamento com um substituído de Grignard de Aril adequado em um solvente volátil tal como THF a cerca de -30°C a cerca de temperatura ambiente. Um catalisador, tal como paládio ou cobre, pode facilitar a reação.
Os compostos da Fórmula III estão comercialmente disponíveis ou podem ser feitos por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica ou podem ser preparados por métodos de rotina conhecidos na técnica (tais como os métodos descritos em livros de referência padrão tal como COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI (publicado pela Wiley-lnterscience)).
Os compostos da Fórmula I podem ser separados em isômeros enantiomericamente puros de acordo com métodos conhecidos por aqueles versados na técnica e descrito em detalhes na seção de Exemplo aqui.
Os compostos desta invenção podem ser empregados na forma de sais derivados de ácidos orgânicos ou inorgânicos. Os sais de adição de ácido dos compostos base desta invenção são prontamente preparados por tratamento do composto de base com uma quantidade substancialmente equivalente do mineral escolhido ou ácido orgânico em meio de
20/71 solvente aquoso ou em um solvente orgânico adequado, tal como metanol ou etanol. Após evaporação cuidadosa do solvente, o sal sólido desejado é obtido.
Os sais de base podem ser facilmente preparados por tratamento de compostos ácidos correspondentes com uma solução aquosa contendo os cátions desejados farmaceuticamente aceitáveis, e então evaporando a solução resultante à secura, preferivelmente sob pressão reduzida. Alternativamente, podem também ser preparados pela mistura de soluções alcanólicas baixasdos compostos ácidos e do alcóxido de metal alcalino desejado juntos, e, então evaporando a solução resultante à secura da mesma maneira como antes. Em ambos os casos, quantidades estequiométricas de reagentes são preferencialmente empregadas para garantir a integralidade da reação e do rendimento do produto máximo.
Quando pretende-se a administrar um sal é a um paciente (ao invés de, por exemplo, ser empregado em um contexto in vitro), o sal é preferivelmente farmaceuticamente aceitável. O termo sal farmaceuticamente aceitável se refere a um sal preparado pela combinação de um composto da Fórmula I com um ácido, cujo ânion, ou uma base cujo cátion, é geralmente considerado adequado para consumo humano. Sais farmaceuticamente aceitáveis são particularmente úteis como produtos dos métodos da presente invenção devido à sua maior solubilidade água relativa ao composto original. Para uso em medicina, os sais dos compostos dessa invenção são sais farmaceuticamente aceitáveisnão tóxicos.
Tipicamente, um composto da invenção é administrado em uma quantidade eficaz para tratar ou prevenir uma doença como descrito aqui. Os compostos da invenção são administrados por qualquer rota adequada na forma de uma composição farmacêutica adaptada para tal rota, e em uma dose efetiva para o tratamento ou prevenção pretendido. Doses terapeuticamente eficazes dos compostos requeridos para tratar ou prevenir o progresso da condição médica são facilmente apuradas por alguém versado na técnica empregando abordagens pré-clínicas e clínicas familiares às técnicas medicinais.
Os compostos da invenção podem ser administrados por via oral. Administração oral pode envolver engolir para que o composto entre no trato gastrointestinal, ou administração bucal ou sublingual pode ser empregada por qual o composto entra na corrente sanguínea diretamente pela boca.
Em outra modalidade, os compostos da invenção podem ser administrados diretamente na corrente sanguínea, em músculo, ou em um órgão interno. Meios adequados para administração parenteral incluem intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretrais, intrasternal, intracraniana, intramuscular e subcutânea. Dispositivos adequados para administração parenteral incluem agulha (incluindo micro-agulha) injetores, injetores livres de agulha e técnicas de infusão.
Em outra modalidade, os compostos da invenção podem ser administrados topicamente na pele ou mucosa, ou seja, dermicamente ou transdermicamente. Em outra modali
21/71 dade, os compostos da invenção podem ser administrados intranasalmente ou por inalação. Em outra modalidade, os compostos da invenção podem ser administrados retalmente ou através da vagina. Em outra modalidade, os compostos da invenção podem ser administrados diretamente pelos olhos ou ouvidos.
O regime de dosagem para os compostos e/ou composições contendo os compostos é baseado em uma variedade de fatores, incluindo o tipo, idade, peso, sexo e condição médica do paciente, a gravidade da doença, a rota de administração, e os atividade do composto particular empregado. Assim, o regime de dosagem pode variar bastante. Níveis de dosagem da ordem de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg por quilo do peso corporal por dia são úteis no tratamento ou prevenção das doenças acima indicadas. Em uma modalidade, a dose diária total de um composto da invenção (administrada em dose única ou dividida) é normalmente de cerca de 0,01 a cerca de 100 mg/kg. Em outra modalidade, a dose diária total do composto da invenção é de cerca de 0,1 a cerca de 50 mg/kg, e em outra modalidade, de cerca de 0,5 a cerca de 30 mg/kg (ou seja, mg de composto da invenção por kg do peso corporal). Em uma modalidade, a dose é de 0,01 a 10 mg/kg/dia. Em outra modalidade, a dosagem é de 0,1 a 1,0 mg/kg/dia. Composições de unidade de dosagem podem conter tais quantidades ou submúltiplos do mesmo para compensar a dose diária. Em muitos casos, a administração do composto será repetida uma pluralidade de vezes em um dia (tipicamente não maior do que 4 vezes). Múltiplas doses por dia tipicamente podem ser empregadas para aumentar a dose diária total, se desejado.
Para administração oral, as composições podem ser fornecidas na forma de comprimidos contendo de 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 ou 500 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dose para o paciente. Um medicamento tipicamente contém de cerca de 0,01 mg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo, ou em outra modalidade, de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg do ingrediente ativo. Intravenosamente, doses podem variar de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg/kg/minuto durante uma taxa de infusão constante.
Indivíduos adequados de acordo com a presente invenção incluem indivíduos de mamíferos. Mamíferos de acordo com a presente invenção incluem, porém são não limitados a, caninos, felinos, bovinos, caprinos, eqüinos, ovinos, suínos, roedores, lagomorfos, primatas, e assim por diante, e abrangem mamíferos no útero. Em uma modalidade, os seres humanos são indivíduos adequados. Indivíduos humanos podem ser de ambos os sexos e em qualquer estágio de desenvolvimento.
Em outra modalidade, a invenção compreende o uso de um ou mais compostos da invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento ou prevenção das doenças recitadas aqui.
Para o tratamento ou prevenção das doenças referidas acima, um composto da in
22/71 venção pode ser administrados como o composto per se Alternativamente, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos são adequados para aplicações médicas devido à sua maior solubilidade em água relativa aos compostos originais.
Em outra modalidade, a presente invenção compreende composições farmacêuticas. Tais composições farmacêuticas compreendem um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo apresentado com um veículo farmaceuticamente aceitável. O veículo pode ser um sólido, um líquido, ou ambos, e podem ser formulados com o composto como uma composição de dose unitária, por exemplo, um comprimido, que pode conter de 0,05% a 95% em peso dos compostos ativos. Um composto da invenção pode ser acoplado com polímeros adequados como veículos de fármacos alvejáveis. Outras substâncias farmacologicamente ativas podem também estar presentes.
Os compostos da presente invenção e os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados por qualquer rota adequada, preferivelmente na forma de uma composição farmacêutica adaptada para tal uma rota, e em uma dose efetiva para o tratamento ou prevenção pretendido. Os compostos ativos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e composições, por exemplo, pode ser administrados oralmente, retalmente, parenteralmente ou topicamente.
A administração oral de uma forma de dose sólida pode ser, por exemplo, apresentado em unidades discretas, tais como cápsulas duras ou moles, pílulas, sinetes, losangos, ou comprimidos, cada um contendo uma quantidade predeterminada de pelo menos um composto da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade, a administração oral pode ser em forma de pó ou grânulo. Em outra modalidade, a forma de dose oral é sub-lingual, tal como, por exemplo, um losango. Em tais formas de dosagem sólidas, os compostos da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são normalmente combinados com um ou mais adjuvantes. Tais cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de liberação controlada. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes de tamponamento ou podem ser preparados com revestimentos entéricos.
Em outra modalidade, a administração oral pode ser na forma de dose líquida. Formas de dosagens líquidas para administração oral incluem, por exemplo, emulsões farmaceuticamente aceitáveis, soluções, suspensões, xaropes, elixires e contendo diluentes inertes comumente empregados na técnica (por exemplo, água). Tais composições também podem compreender adjuvantes, tais como umectante, emulsificante, suspendendo, aromatizantes (por exemplo, adoçante), e/ou agentes perfumantes.
Em outra modalidade, a presente invenção compreende uma forma de dose parenteral. A administração parenteral inclui, por exemplo, injeções subcutâneas, injeções intravenosas, intraperitonealmente, injeções intramusculares, injeções intrasternal, e infusão.
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Preparações injetáveis (por exemplo, suspensões de estéril injetáveis aquosas ou oleaginosas) podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida empregando adequada dispersão, agentes umectantes e/ou agentes de suspensão.
Em outra modalidade, a presente invenção compreende uma forma de dose tópica. A administração tópica inclui, por exemplo, administração transdérmica, tal como através de emplastos transdérmicos ou dispositivos iontoforese, administração intra-ocular, ou intranasal ou administração inalação. Composições para administração tópica também incluem, por exemplo, géis tópicos, sprays, unguentos e cremes. A formulação tópica pode incluir um composto que aumenta a absorção ou penetração do ingrediente ativo através da pele ou de outras áreas afetadas. Quando os compostos da presente invenção e os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo são administrados por um dispositivo transdérmico, administração será realizada empregando um emplasto ou do reservatório e tipo membrana porosa ou de uma variedade matriz sólida. Formulações típicas para este propósito incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, unguentos, pó de polvilhamento, curativo, espumas, filmes, emplasto de pele, wafers, implantes, esponjas, fibras, ataduras e microemulsões. Lipossomas também podem ser empregados. Veículos típicos incluem o álcool, água, óleo mineral, vaselina líquida, vaselina branca, glicerina polietileno glicol e propileno glicol. Realçadores de penetração podem ser incorporados - ver, por exemplo, J Pharm Sei, 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (Outubro 1999).
Formulações adequadas para administração tópica para o olho incluem, por exemplo, colírio onde o composto desta invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é dissolvido ou suspenso em veículo adequado. Uma formulação típica adequada para administração ocular ou auditiva pode ser na forma de gotas de uma suspensão ou solução em micronizado em isotônicos, pH ajustado solução salina estéril. Outras formulações adequadas para administração ocular e auditiva incluem unguentos, implantes biodegradável (por exemplo, esponjas de gel absorvível, colágeno) e não-biodegradável (por exemplo, silicone), wafers, lentes e particuladas ou sistemas vesicular, tal como niosomas ou lipossomas. Um polímero tal como ácido poliacrílico de ligação cruzada, polivinilalcool, ácido hialurônico, um polímero celulósico, por exemplo, hidroxietilcelulose hidroxipropilmetilcelulose, ou metil celulose, ou um polímero heteropolissacarídeo, por exemplo, goma gelan, pode ser incorporado junto a um conservante, tal como cloreto de benzalcônio. Tais formulações podem também ser liberadas por iontoforese.
Para a administração intranasal ou administração por inalação, os compostos ativos da invenção ou os sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo são convenientemente liberados na forma de uma solução ou suspensão de um recipiente de bomba de spray que é espremido ou bombeado pelo paciente ou como uma apresentação de spray aerosol de um recipiente pressurizado ou um nebulizador, com o uso de um propelente adequado. Formu
24/71 lações adequadas para a administração intranasal são tipicamente administradas na forma de um pó seco (ou sozinho, como uma mistura, por exemplo, em uma mistura seca com lactose, ou como uma mistura de partícula componente, por exemplo, misturada com fosfolipídios, tal como fosfatidilcolina) de um inalador de pó seco ou como um spray aerossol de um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador (preferivelmente um atomizador empregando eletroidrodinâmicos para produzir uma névoa fina), ou nebulização, com ou sem o uso de um propelente adequado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3heptafluoropropano. Para uso intranasal, o pó pode compreender um agente bioadesivos, por exemplo, quitosana ou ciclodextrina.
Em outra modalidade, a presente invenção compreende uma forma de dose retal. Tal forma de dose retal pode ser na forma de, por exemplo, um supositório. Manteiga de cacau é uma base de supositório tradicional, porém várias alternativas podem ser empregadas como apropriado.
Outros materiais de veículo e modos de administração conhecida na técnica farmacêutica também podem ser empregados. Composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por quaisquer das técnicas bem conhecidas de farmácia, tais como a formulação eficaz e procedimentos de administração. As considerações acima com referencia às formulações eficazes e procedimentos de administração são bem conhecidas na técnica e são descritos nos livros padrões. A formulação de fármacos é descrita em, por exemplo, Hoover, John E., Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman, et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N.Y., 1980; and Kibbe, et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.
Os compostos da presente invenção e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser empregados, somente ou em combinação com outros agentes terapêuticos, no tratamento ou prevenção de várias doenças ou estados de doença. O(s) composto(s) da presente invenção, sais farmaceuticamente aceitáveis do(s) mesmo(s) e outro agente(s) terapêutico(s) podem ser pode ser administrados simultaneamente (quer na mesma forma de dosagem ou em formas de dosagem separadas) ou seqüencialmente em qualquer ordem. Um agente terapêutico exemplar pode ser, por exemplo, um agonista dos receptores metabotrópicos de glutamato.
A administração de dois ou mais compostos em combinação significa que os dois compostos são administrados rigorosamente no tempo que a presença de um altera os efeitos biológicos do outro. Os dois ou mais compostos podem ser administrados simultaneamente, concorrentemente ou sequencialmente em qualquer ordem. Adicionalmente, administração simultânea pode ser realizada através da mistura dos compostos antes da administração ou pela administração dos compostos ao mesmo tempo, porém em diferentes sí
25/71 tios anatômicos ou empregando diferentes rotas de administração,
As frases administração concorrente, co-administração, administração simultânea, e administrado simultaneamente significam que os compostos são administrados em combinação.
A presente invenção ainda compreende kits que são adequados para uso na execução de métodos de tratamento ou prevenção descrito acima. Em uma modalidade, o kit contém uma primeira forma de dosagem compreendendo um ou mais dos compostos da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável e um recipiente para a dosagem, em quantidades suficientes para realizar os métodos da presente invenção.
Em outra modalidade, o kit da presente invenção compreende um ou mais compostos da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Três compostos da invenção foram submetidos à determinação estrutural de raiosX de cristal simples para elucidar sua estereoquímica absoluta. Dados cristalográfico são fornecidos abaixo.
Os cristais representativos foram pesquisados (veja compostos individuais abaixo para a caracterização de conjuntos de dados e difractómetros empregados). Pares de Friedel foram coletados para facilitar a determinação da configuração absoluta. Fatores de dispersão atômicos foram retirados do International Tables for Crystallography, Vol. C, pp. 219, 500, Kluwer Academic Publishers, 1992. Todos os cálculos cristalográficos foram facilitados pelo sistema SHELXTL, Versão 5.1, Bruker AXS, 1997. Todos os dados do difratômetro foram coletados em temperatura ambiente. O cristal pertinente, a coleta dados e o refinamento estão resumidos na Tabela I para cada composto.
Uma estrutura de teste foi obtida por métodos diretos para cada composto. Estas estruturas de teste foram aperfeiçoados rotineiramente. As posições de hidrogênio foram calculadas sempre que possíveis. Os hidrogênios de metila foram localizados através das técnicas de diferença de Fourier e, em seguida, idealizados. Quaisquer hidrogênios em nitrogênio foram localizados através das técnicas de diferença de Fourier e permitidos a serem aperfeiçoados. Os parâmetros de hidrogênio foram adicionados aos cálculos de fator estrutura, porém não foram aperfeiçoados. Os desvios calculados nos ciclos finais de pelo menos aperfeiçoamento de quadrados foram todos menor do que 0,1 dos desvios padrões correspondentes. Os índices R finais são dados para cada estrutura. A diferença final de Fourier de não revelou densidade de elétrons ausente ou inapropriada para qualquer destas estruturas.
Configurações absolutas foram determinadas pelo método de Flack, Acta Crystallogr., 1983 A39, 876. Coordenadas, os fatores de temperatura anisotrópica, distâncias e ângulos são mostrados abaixo (Tabelas 1-5) para cada estrutura.
Procedimentos Experimentais
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Experimentos foram geralmente realizados sob atmosfera inerte (nitrogênio ou argônio), particularmente nos casos onde reagentes sensíveis a oxigênio ou umidade ou intermediários foram empregados. Solventes e reagentes comerciais foram geralmente empregados sem purificação adicional, incluindo solventes de anidro quando apropriado (geralmente generally Sure-Seal™ products from the Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin). Dados de espectrometria de massa são relatados de qualquer espectrometria de massa de cromatografia líquida (LCMS), ionização química a pressão atmosférica (APCI) ou espectrometria de massa cromatografia gasosa instrumentação (GCMS). Desvios químicos de dados de ressonância magnética nuclear (RMN) são expressos em partes por milhão (PPM, δ) referenciados a picos residuais dos solventes deuterados empregados.
Sínteses de procedimentos de referência em outros Exemplos, Preparações e Métodos, condições de reação (comprimento de reação e temperatura) podem variar. Em geral, as reações foram acompanhadas por cromatografia em camada fina ou espectrometria de massa, e submetidas para preparação quando apropriado. Se produtos não sólidos estivesse, presentes na mistura de reação bruta, filtração através de Celite® pode ser empregada. Purificações podem variar entre experimentos: em geral, solventes e as relações de solvente empregado para eluentes/gradientes foram escolhidas para fornecer apropriados RfS ou tempos de retenção.
Preparação 1
Síntese de c/'s-N-{4-r(6-bromopiridin-3-íl)oxi1tetrahidrofurano-3-íl}propano-2sulfonamida
Etapa 1. Síntese de trans-4-[(6-bromopiridin-3-il)oxi]tetrahidrofurano-3-ol.
O composto em epígrafe da Etapa 1 foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de frans-4-(4-bromofenóxi)tetrahidrofurano-3-ol no Exemplo 2, exceto que 6-bromopiridin-3-ol foi empregado no lugar de 4-bromofenol, e o produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente: de 20% a 70% de acetato de etila em heptano). Rendimento: 5,24 g, 20,2 mmol, 61%. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 3,79 (dd, J=9,9,
1,9 Hz, 1H), 3,87 (dd, J=10,4, 1,8 Hz, 1H), 4,00 (dd, J=9,9, 4,3 Hz, 1H), 4,19 (dd, J=10,4, 4,7 Hz, 1H), 4,38 (br m, 1H), 4,59 (br s, 1H), 4,68 (br d, J=4,4 Hz, 1H), 7,14 (dd, J=8,7, 3,2 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=8,7, 0,5 Hz, 1H), 8,01 (br d, J=3,1 Hz, 1H).
Etapa 2. Síntese de frans-4-[(6-bromopiridin-3-il)oxi]tetrahidrofuranometanossulfonato-3-il.
O composto em epígrafe da Etapa 2 foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de metanossulfonato de frans-2-(4-bromofenóxi)ciclopentil no Exemplo 5, exceto que trans-4-[(6-bromopiridin-3-il)oxi]tetrahidrofurano-3-ol foi empregado em vez de frans-2-(4-bromofenóxi)ciclopentanol. O produto foi obtido como um sólido. Rendimento: 5,95 g, 17,6 mmol, 87%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3,07 (s, 3H), 3,94 (br dd, J=10,5, 1,8
27/71
Hz. 1H), 4,00 (m, 1H), 4,11 (dd, 7=11,1, 4,1 Hz, 1H), 4,18 (dd, 7=10,6, 4,5 Hz, 1H), 4,97 (br d, 7=4,4 Hz, 1H), 5,13 (br d, 7=3,8 Hz, 1H), 7,19 (dd, 7=8,7, 3,2 Hz, 1H), 7,35 (dd, 7=8,7, 0,5 Hz, 1H), 8,04 (dd, 7=3,2, 0,5 Hz, 1H).
Etapa 3. Síntese de cis-N-{4-[(6-bromopiridin-3-il)oxi]-tetraidro-furano-3-il} propano2-sulfonamida.
Sulfonato de metano de 77ans-4-[(6-bromopiridin-3-il)oxi]tetrahidrofurano-3-il (591,7 mg, 1,75 mmol), propano-2-sulfonamida (647 mg, 5,25 mmol) e carbonato de césio (855 mg, 2,62 mmol) foram combinados em acetonitrila (8 mL) e submetidos à irradiação de microondas durante 55 minutos a 150°C. A mistura de reação bruta foi combinada com vários ciclos de reações similares sob as mesmas condições (material de partida total empregado: 1,527 g, 4,515 mmol) e agitada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (100 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica gel (gradiente: de 5% a 40% de acetato de etila em heptano) para fornecer o composto em epígrafe. Rendimento: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,34 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 1,36 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 3,17 (septeto, 7=6,8 Hz, 1H), 3,74 (dd, 7=9, 9 Hz, 1H), 3,94 (dd, 7=10,9, 1,5 Hz, 1H), 4,14 (dd, 7=8, 8 Hz, 1H), 4,19 (dd, 7=10,9, 4,3 Hz, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 5,66 (d, 7=9,9 Hz, 1H), 7,20 (dd, 7=8,8, 3,2 Hz, 1H), 7,40 (d, 7=8,8 Hz, 1H), 8,01 (d, 7=3,2 Hz, 1H).
Preparação 2
Síntese de metil 3-ciano-4-(4,4.5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato
Etapa 1. Síntese de metil 3-ciano-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}-benzoato.
Uma solução de metil 3-ciano-4-hidroxibenzoato [ver P. Madsen e outros, 7. Medicinal Chemistry 2002, 45, 5755-5775] (4,18 g, 23,6 mmol) em diclorometano (81 mL) foi tratada com 4-(dimetilamino)piridina (432 mg, 3,54 mmol) e resfriada a 0°C. Após a adição de trietilamina (4,93 mL, 35,4 mmol), a solução foi tratada gota a gota, com anidrido de trifluormetanosulfônico (5,96 mL, 35,4 mmol) e permitida a aquecer em temperatura ambiente. Após 2 horas, a reação foi concentrada in vacuo, e repetidamente tratada com diclorometano e concentrada até que 17 gramas de material permaneceram. Este foi submetido à cromatografia em sílica gel (gradiente: de 0% a 10% de acetato de etila em heptano) para fornecer produto como um óleo incolor. Rendimento: 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 4,00 (s, 3H), 7,60 (d, 7=8,8 Hz, 1H), 8,39 (dd, 7=8,8, 2,1 Hz, 1H), 8,45 (d, 7=2,2 Hz, 1H).
Etapa 2. Síntese de compostos metil 3-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)benzoato.
4,4,4',4',5,5,5',5'-Octametil-2, 2'-bi-1,3,2-dioxaborolano(bis(pinacolato)diboro, 5,81 g, 22,9 mmol), metil 3-ciano-4-{[(trifluorometil)sulfonil]oxi}benzoato (5,90 g, 19,1 mmol), acetato de potássio (99%, 9,46 g, 95,4 mmol) e 1,T
28/71 [bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (1,40 g, 1,91 mmol) foram combinados em dioxano desgaseificado (83 mL) em um frasco de reação de paredes espessas. A reação foi selada e aquecida a 100°C durante 18 horas, em seguida, tratados com diclorometano (100 mL), bem agitada e filtrada através de Celite®. A massa filtrada foi lavada com diclorometano (2 x 100 mL), e os filtrados combinados foram concentrados in vacuo e submetidas à cromatografia em sílica gel (gradiente: de 0% a 30% de acetato de etila em heptano). Frações contendo produto foram concentrados e submetidos à recristalização de 2-propanol para fornecer o composto em epígrafe como um sólido branco. Rendimento: 3,395 g, 11,82 mmol, 62%, 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,41 (s, 12H), 3,97 (s, 3H), 7,98 (d, 4=7,8 Hz, 1H), 8,20 (dd, 4=7,8, 1,6 Hz, 1H), 8,35 (br d, 4=1,6 Hz, 1H).
Preparação 3
Síntese de N-í( 1 S,2R)-2-(4-bromo-3-fluorofenóxi)ciclopentillpropano-2-sulfonamida Etapa 1. Síntese de trans-2-(4-bromo-3-fluorofenóxi)ciclopentanol.
4-Bromo-3-fluorofenol (8,00 g, 41,9 mmol) e 6-oxabiciclo[3.1.0]hexano (8,25 mL, 95,2 mmol) foram combinados em butironitrilo (5,0 mL) e tratados com carbonato de sódio (4,04 g, 38,1 mmol ). A reação foi submetida à irradiação de microondas durante 2 horas a 175°C, em seguida, filtrada através de Celite®. A massa filtrada foi lavada com acetato de etila, diclorometano, em seguida, e os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida para fornecer produto como um óleo marrom escuro. Este material foi empregado sem purificação adicional. Rendimento: 11,59 g, >41,9 mmol, hipotético quantitativa, 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,61-1,89 (m, 5H), 2,02-2,24 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 6,63 (ddd, 4=8,9,
2,8,1,1 Hz, 1H), 6,73 (dd, 4=10,5, 2,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, 4=8,9, 8,0 Hz, 1H).
Etapa 2. Síntese de acetato de (1R, 2R) -2-(4-bromo-3-fluorofenóxi)ciclopentiL
O composto em epígrafe na Etapa 2 foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de acetato de (1R, 2R)-2-(4-bromofenóxi)cicloexila no Exemplo 7, exceto que írans-2-(4-bromo-3-fluorofenóxi)ciclopentanol foi empregado em vez de trans-2-(4bromofenóxi)cicloexanol. O material menos polar da purificação de cromatográfica em sílica gel fornece acetato de (1R, 2R)-2-(4-bromo-3-fluorofenóxi)ciclopentil como um óleo. Rendimento: 6,42 g, 20,2 mmol, 48% durante a etapa 2, 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,67-1,75 (m, 1H), 1,79-1,92 (m, 3H), 2,05-2,20 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 4,60 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 6,66 (ddd, 4=8,9, 2,8, 1,1 Hz, 1H), 6,78 (dd, 4=10,5, 2,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, 4=8,8, 8,1 Hz, 1H).
Etapa 3. Síntese de (1R, 2R) -2-(4-bromo-3-fluorofenóxi)-ciclopentanol.
O composto em epígrafe na Etapa 3 foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de (1R, 2R)-2-(4-bromofenóxi)cicloexanol no Exemplo 7, exceto que acetato de (1R, 2R)-2-(4-bromo- 3-fluorofenóxi)ciclopentil foi empregado em vez de acetato de (1R, 2R)-2-(4-bromofenóxi)cicloexila. O produto foi obtido como um óleo amarelo. Rendimento: 5,29 g, 19,2 mmol, 95%, 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,62-1,68 (m, 2H), 1,71-1,90
29/71 (m, 3H), 2,04-2,11 (m, 1H), 2,15-2,22 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 6,63 (ddd, 7=8,9, 2,8, 1,1 Hz, 1H), 6,73 (dd, 7=10,5, 2,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, 7=8,9, 8,1 Hz, 1H).
Etapa 4. Síntese de metanossulfonato de (1R, 2R)-2-(4-bromo-3fluorofenóxi)ciclopentil.
O composto em epígrafe na Etapa 4 foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de metanossulfonato de trans-2-(4-bromofenóxi)ciclopentil no Exemplo 5, exceto que (1R, 2R)-2-(4-bromo-3-fluorofenóxi)ciclopentanol foi empregado em vez de trans-2-(4-bromofenóxi)ciclopentanol. O produto foi obtido como um óleo, que foi levado para a etapa seguinte sem purificação. MS (GCMS) m/z 352, 354 (M+1), 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,81-2,00 (m, 4H), 2,16-2,26 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 4,77 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 6,65 (ddd, 7=8,9, 2,8, 1,1 Hz, 1H), 6,74 (dd, 7=10,2, 2,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, 7=8,9, 8,0 Hz, 1H).
Etapa 5. Síntese de (1R, 2S)-2-4-azidociclopentila bromo-3-fluorofenil éter.
O composto em epígrafe na Etapa 5 foi preparada de acordo com o procedimento geral para a síntese de cis-2-4-azidociclopentila bromofenil éter no Exemplo 5, exceto que (1R, 2R)-2-(4-bromo-3-fluorofenóxi)ciclopentil metanossulfonato foi empregado no lugar de trans-2-(4-bromofenóxi)ciclopentil metanossulfonato. O produto foi isolado como um óleo de castanha, que foi empregado sem purificação na etapa seguinte. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,66-1,75 (m, 1H), 1,88-2,08 (m, 5H), 3,74 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 6,66 (ddd, 7=8,9, 2,8, 1,1 Hz, 1H), 6,75 (dd, 7=10,4, 2,8 Hz, 1H), 7,42 (dd, 7=8,8, 8,0 Hz, 1H).
Etapa 6: Síntese de (1S,2R)-2-(4-bromo-3-fluorofenóxi)ciclopentanamina.
O composto em epígrafe na Etapa 6 foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de c/s-2-(4-bromofenóxi)ciclopentanamina no Exemplo 5, exceto que (1R, 2S)-2-azidociclopentila 4-bromo-3-fluorofenil éter foi empregado em vez de cis-2azidociclopentila 4-bromofenil éter e c/s-2-(4-bromofenóxi)ciclopentanamina foi tomada a etapa seguinte sem purificação. LCMS m/z 276,2 (M+1), 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,5 (v br s, 2H), 1,57-1,66 (m, 2H), 1,80-1,87 (m, 2H), 1,93-2,01 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 6,63 (ddd, 7=8,9, 2,8, 1,1 Hz, 1H), 6,71 (dd, 7=10,5, 2,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, 7=8,8, 8,0 Hz, 1H).
Etapa 7. Síntese de A/-[(1S,2R)-2-(4-bromo-3-fluorofenóxi)-ciclopentil]propano-2sulfonamida.
O composto em epígrafe da Etapa 7 foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de c/s-N-[2-(4-bromofenóxi) ciclopentil]propano-2-sulfonamida no Exemplo 5, exceto que (1S,2R)-2-(4-bromo-3-fluorofenóxi)ciclopentanamina foi empregado em vez de c/s-2-(4-bromofenóxi) ciclopentanamina, e a purificação cromatográfica foi realizada com um gradiente de 0% a 10% de metanol em diclorometano, para fornecer o composto em epígrafe como um sólido quase branco. Rendimento: 4,15 g, 10,9 mmol, 54% de acetato de (1R, 2R)-2-(4-bromo-3-fluorofenóxi)ciclopentil (5 etapas). 1H NMR (500 MHz,
30/71
CDCI3) δ 1,36 (d, 4=6,7 Hz, 3H), 1,39 (d, 4=6,8 Hz, 3H), 1,62-1,69 (m, 1H), 1,77-1,90 (m, 3H), 1,92-2,00 (m, 1H), 2,10-2,15 (m, 1H), 3,14 (septeto, 4=6,8 Hz, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,564,60 (m, 2H), 6,61 (ddd, 4=8,9, 2,8, 1,1 Hz, 1H), 6,70 (dd, 4=10,3, 2,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, 4=8,8, 8,1 Hz, 1H). A configuração absoluta de A/-[(1S,2/?)-2-(4-bromo-3fluorofenóxi)ciclopentil]propano-2-sulfonamida foi atribuída, por analogia, a estereoquímica de compostos no Exemplo 7 e Preparação 6.
Preparação 4
Síntese de ácido (2-ciano-4-fluorofenil)borónico
2-Bromo-5-fluorobenzonitrilo (6,00 g, 30,0 mmol) e triisopropil borato (8,28 mL, 36,0 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de tolueno (48 mL) e tetrahidrofurano (12 mL), e a solução foi resfriada em um banho seco gelo/acetona. Uma solução de n-butilítio em hexanos (2,5 M, 14,4 mL, 36,0 mmol) foi adicionada gota a gota, durante 1 hora, e a reação foi então permitida a aquecer em temperatura ambiente com agitação durante 18 horas. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e tratados com uma solução de ácido clorídrico aquosa 2N até o pH obter 1, então permitida a aquecer em temperatura ambiente, tempo no qual as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas duas vezes com água, uma vez com solução de cloreto de sódio aquoso saturado, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo. O sólido resultante foi recristalizado de etil acetato-heptano para fornecer ácido (2-ciano-4-fluorofenil)borónico como um sólido branco. Rendimento: 2,20 g, 13,3 mmol, 44%, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,43 (ddd, 4=8,6, 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, 4=8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,69 (br s, 1H).
Preparação 5
Síntese_____________de_____________A/-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil]etil}metanossulfonamida
Etapa 1. Síntese de terc-butil(metilsulfonila){2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)fenil]etil}carbamato.
4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (4,29 mL, 29,6 mmol) foi adicionado lentamente a uma mistura de terc-butil [2-(4-iodofenil)etil](metilsulfonila)carbamato (veja J,P, Gardner and W,D, Miller, PCT Pat, Appl, Pub!, WO 2001090055, 2001) (8,39 g, 19,7 mmol), trietilamina (9,64 mL, 69,1 mmol) e 1,T-[bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (217 mg, 0,296 mmol) em acetonitrila (50 mL), e a mistura de reação foi aquecida a 75°C durante 4 horas. Após a remoção do solvente, o resíduo foi misturado com água (240 mL) e extraído com éter terc-butil metil. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio aquoso saturado com água e, em seguida, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo para fornecer síntese de terc-butil (metilsulfonila){2-[4(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etil}carbamato, que foi empregado sem purifi
31/71 cação adicional. Rendimento: hipotético quantitativa. LCMS m/z 326,1 (M+1), 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,35 (s, 12H), 2,84 (s, 3H), 2,90 (t, 7=6,8 Hz, 2H), 3,42 (dt, J=6,6, 6,6 Hz, 2H), 4,18 (br t, J=6 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,78 (d, J=8,1 Hz, 2H).
Etapa 2. Síntese de A/-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2il)fenil]etil}metanossulfonamida.
Ácido trifluoroacético (10 mL) foi adicionado a uma solução de 0°C de ferc-butil (metilsulfonila){2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]etil}carbamato (da etapa anterior, hipotético a 19,7 mmol) em diclorometano (100 mL). A mistura de reação foi permitida a aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. Foi então resfriada a 0°C e conduzida para pH 10,5, com uma solução de hidróxido de sódio aquoso 4N. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquoso saturado, secado sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia em sílica gel (gradiente: de 0% a 5% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto em epígrafe como um sólido quase branco. Rendimento: 2,5 g, 7,7 mmol, 39% durante a etapa dois, LCMS m/z 326,1 (M+1), 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,35 (s, 12H), 2,84 (s, 3H), 2,90 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,42 (dt, J=6,6, 6,6 Hz, 2H), 4,18 (br t, J=6 Hz, 1H), 7,23 (d, 7=8,1 Hz, 2H), 7,78 (d, J=8,1 Hz, 2H).
Preparação 6
Síntese de Λ/-[(1 S12R)-2-(4-bromo-3-fluorofenóxi)cicloexila1propano-2-sulfonamida
O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de c/s-A/-[2-(4-bromofenóxi)ciclopentil]propano-2-sulfonamida no Exemplo 5, exceto que (1S,2R)-2-(4-bromo-3-fluorofenóxi)cicloexanamina foi empregada no lugar de c/s-2-(4bromofenóxi)ciclopentanamina, e a purificação da cromatográfica empregada 0% a 1% de metanol em diclorometano em gradiente. (1S,2R)-2-(4-Bromo-3-fluorofenóxi)cicloexanamina foi sintetizada de acordo com os procedimentos gerais descritos para a síntese de (1S,2R)2-(4-bromofenóxi)cicloexanamina no Exemplo 7, exceto para o uso de 4-bromo-3-fluorofenol no lugar de 4-bromofenol. O composto em epígrafe foi obtido como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,33-1,53 (m, 4H), 1,35-1,38 (m, 6H), 1,78-1,89 (m, 3H), 2,04-2,10 (m, 1H), 3,12 (septeto, J=6,8 Hz, 1H), 3,54 (m, 1H), 4,44 (d, J=9,6 Hz, 1H), 4,55 (m, 1H), 6,67 (br dd, J=8,9, 2,8 Hz, 1H), 6,75 (dd, J=10,2, 2,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=8,5, 8,5 Hz, 1 Η). A configuração absoluta do composto em epígrafe foi estabelecida através de cristalografia de raios X.
Preparação 7
Síntese de A/-{( 1 S,2F?)-2-r(6-bromopiridin-3-il)oxilcicloexila}propano-2-sulfonamida Etapa 1. Síntese de frans-2-[(6-bromopiridin-3-il)oxi]cicloexanol.
O composto em epígrafe da Etapa 1 foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de trans-2-(4-bromo-3-fluorofenóxi)ciclopentanol em Preparação 3, ex
32/71 ceto que 6-bromopiridin-3-ol foi empregado em vez de 4-bromo-3-fluorofenol, e 7oxabiciclo[4.1.0]heptano no lugar de 6-oxabiciclo[3.1.0]hexano. O produto bruto (preparação realizado em quatro batelada) foi recristalizado de heptano para fornecer trans-2-[(Qbromopiridin-3-il)oxi]cicloexanol como um sólido quase branco. Rendimento: 11,09 g, 40,75 mmol, 46%, 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,27-1,46 (m, 4H), 1,76-1,80 (m, 2H), 2,09-2,13 (m, 2H), 2,41 (d, J=2,6 Hz, 1H), 3,74 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 7,17 (dd, J=8,7, 3,1 Hz, 1H), 7,37 (d, /=8,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J=3,0 Hz, 1H).
Etapa 2. Síntese de c/s-2-[(6-bromopiridin-3-il)oxi]cicloexanamina.
C/s-5-[(2-azidocicloexila)oxi]-2-bromopiridina, preparada de trans-2-[(6-bromopiridin3-il)oxi]cicloexanol pelos procedimentos gerais descritos no Exemplo 5 para a conversão de trans- 2-ciclopentanol(4-bromofenóxi) para c/s-2-azidociclopentila 4-bromofenil éter) (13,5 g, 45,4 mmol) foi dissolvida em tetrahidrofurano (292 mL) e água (23 mL), e a solução foi tratada com trifenilfosfina (23,8 g, 90,7 mmol). A reação foi agitada durante 18 horas em temperatura ambiente, então dividida entre acetato de etila (500 mL) e água (200 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 200 mL) e solução de cloreto de sódio saturada aquosa (200 mL). A camada orgânica foi então extraída com ácido clorídrico 1N aquoso (4 x 150 mL), e as camadas aquosas combinadas foram lavadas com acetato de etila (150 mL). A camada aquosa foi então resfriada em um banho de gelo e, lentamente, tratada com uma solução 2N aquosa de hidróxido de sódio, até que a mistura foi branco turvo, que foi então extraída com acetato de etila (3 x 150 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio aquosa saturada (150 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas in vacuo. C/s-2-[(6-bromopiridin-3-il)oxi]cicloexanamina foi obtida como um óleo amarelo. Rendimento: 8,00 g, 29,5 mmol, 65%, 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,34 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,35 (d, J=6,7 Hz, 3H), 1,35-1,52 (m, 4H), 1,79-1,85 (m, 3H), 2,02 (m, 1H), 3,11 (septeto, J=6,8 Hz, 1H), 3,53 (m, 1H), 4,59 (br s, 1H), 4,68 (m, 1H), 7,19 (dd, J=8,7, 3,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J=3,2 Hz, 1H).
Etapa 3. Síntese de c/s-/V-{2-[(6-bromopiridin-3-il)oxi]cicloexila}-propano-2sulfonamida.
O composto em epígrafe da Etapa 3 foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de c/s-A/-[2-(4-bromofenóxi)ciclopentil]propano-2-sulfonamida cis-N-[2(4-bromofenóxi)ciclopentil]propano-2-sulfonamida no Exemplo 5, exceto que c/s-2-[(6bromopiridin-3-il)oxi]cicloexanamina foi empregado no lugar de c/s-2-(4bromofenóxi)ciclopentanamina, e a 4-(dimetilamino)piridina foi omitida. A cromatografia em sílica gel, neste caso, foi realizada com um eluente de metanol 2% em diclorometano, para fornecer c/s-A/-{2-[(6-bromopiridin-3-il)oxi]cicloexila}propano-2-sulfonamida, como espuma bege. Rendimento: 7,96 g, 21,1 mmol, 72%, 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,34 (d, J=6,8 Hz,
33/71
3H), 1,35 (d, J=6,7 Hz, 3H), 1,35-1,52 (m, 4H), 1,79-1,85 (m, 3H), 2,02 (m, 1H), 3,11 (septeto, J=6,8 Hz, 1H), 3,53 (m, 1H), 4,59 (br s, 1H), 4,68 (m, 1H), 7,19 (dd, J=8,7, 3,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J=3,2 Hz, 1H).
Etapa 4. Isolamento de A/-{(1S,2R)-2-[(6-bromopiridin-3-il)oxi]cicloexila}propano-2sulfonamida.
Separação dos enantiômeros compreendendo c/s-/\/-{2-[(6-bromopiridin-3il)oxi]cicloexila}propano-2-sulfonamida (7,96 g, 21,1 mmol) foi realizada por cromatografia quiral. Coluna: Chiralpak® AD-H, 2,1 x 25 cm, 5 pm; Fase Móvel: dióxido de carbono 70:30: metanol, Taxa de Fluxo: 65 g/min. O primeiro composto eluidorfoi enantiômero [Λ/-{(1 R, 2S)2-[(6-bromopiridin-3-il)oxi]cicloexila}propano-2-sulfonamida] e o segundo pico eluidor desde produto desejado N- {(1S,2R)-2-[(6-bromopiridin-3-il)oxi]cicloexila}propano-2-sulfonamida após a remoção do solvente in vacuo. Rendimento: 3,13 g, 8,30 mmol, 39%. A estereoquímica absoluta destes enantiômeros foi designada, por analogia, Exemplo 5.
Preparação 8
Síntese de c/s-/V-[4-(4-bromofenóxi)tetrahidrofurano-3-illpropano-2-sulfonamida
O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de c/s-A/-{4-[(6-bromopiridin-3-il)oxi]tetrahidrofurano-3-il}propano-2-sulfonamida em Preparação 1, exceto que frans-4-(4-bromofenóxi)tetrahidrofurano-3-il metanossulfonato foi empregado no lugar de trans-4-[(6-bromopiridin-3-il)oxi]tetrahidrofurano-3-il metanossulfonato, e a purificação cromatográfica foi realizada com um gradiente de 15% a 35% de acetona em heptano. Rendimento: 238 mg, 0,65 mmol, 31%, 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,30 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,33 (d, J=6,8 Hz, 3H), 3,11 (septeto, J=6,8 Hz, 1H), 3,66 (dd, J=9,1, 8,4 Hz, 1H), 3,89 (dd, J=10,7, 1,7 Hz, 1H), 4,07-4,13 (m, 2H), 4,19 (m, 1H), 4,71 (m, 1H), 5,12 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J=9,0 Hz, 2H).
Exemplo 1
Síntese_______de_______A/-(1-[4-frans-({4-[(isopropilsulfonil)amino1tetrahidrofurano-3il)oxi)fenillpirrolidin-3-il}acetamida
Figure BRPI1014583B1_D0012
Etapa 1. Síntese de frans-/\/-(4-hidroxitetrahidrofurano-3-il)-propano-2-sulfonamida.
3,6-Dioxabiciclo [3.1.0]hexano (1,90 g, 22,1 mmol), propano-2-sulfonamida (preparado de acordo com o método de D.C. Johnson, II e T,S, Widlanski, Tetrahedron Letters 2004, 45, 8483-8487) (3,13 g, 25,4 mmol), carbonato de potássio (584 mg, 4,23 mmol) e cloreto de benziltrietilamônio (963 mg, 4,23 mmol) foram suspensas em dioxano (10 mL) e aquecida em refluxo durante 120 horas. A reação foi resfriada em temperatura ambiente,
34/71 filtrada, concentrada in vacuo e purificada por cromatografia em sílica gel (gradiente: de 40% a 80% de acetato de etila em heptano), para oferecer trans-A/-(4-hidróxitetrahidrofurano-3-il)propano-2-sulfonamida como um sólido. Rendimento: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,38 (d, J=6,7 Hz, 3H), 1,40 (d, J=6,7 Hz, 3H) 2,91 (d, J=3,6 Hz, 1H), 3,22 (septeto, J=6,8 Hz, 1H), 3,67-3,71 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 4,08-4,12 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,77 (d, J=8,4 Hz, 1H), 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 16,44, 16,69, 54,18, 62,06, 71,47, 73,50, 77,64.
Etapa 2. Síntese de trans-4-[(isopropilsulfonila)amino] tetrahidrofurano-3-il metanossulfonato.
Trietilamina (1,99 mL, 14,3 mmol) foi adicionada a uma (0°C) solução refrigerada de trans-A/-(4-hidróxitetrahidrofurano-3-il)-propano-2-sulfonamida (1,99 g, 9,52 mmol) em diclorometano (20 mL ). Cloreto de metanosulfonila (0,885 mL, 11,4 mmol) foi então adicionado e a reação foi agitada a 0°C durante 50 minutos. Solução de bicarbonate de sódio aquosa saturada (10 mL) foi adicionada, e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, concentradas in vacuo e purificadas por cromatografia em sílica gel (gradiente: de 10% a 50% de acetato de etila em heptano) para fornecer trans-4-[(isopropilsulfonila)amino]tetrahidrofurano-3-il metanossulfonato. Rendimento: 2,27 g, 7,90 mmol, 83%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,40 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,41 (d, J=6,8 Hz, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,25 (septeto, J=6,8 Hz, 1H), 3,77 (dd, J=9,5, 2,4 Hz, 1H), 3,96 (dd, J=11,3, 2,2 Hz, 1H), 4,08-4,16 (m, 2H), 4,21 (dd, J=11,3,
5,1 Hz, 1H), 4,77 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,15 (m, 1H), 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 16,48, 16,54, 38,28, 54,28, 59,49, 71,83, 71,87, 83,97.
Etapa 3. Síntese de trans-A/-[4-(4-bromofenóxi)tetrahidrofurano-3-il] propano-2sulfonamida.
Em um frasco de microondas, uma solução de trans-4[(isopropilsulfonila)amino]tetrahidrofurano-3-il metanossulfonato (546 mg, 1,90 mmol) em acetonitrila (8 mL) foi combinada com 4-bromofenol (97%, 407 mg, 2,28 mmol) e carbonato de césio (929 mg, 2,85 mmol). A reação foi irradiada em um reator de microondas a 160°C durante 2 horas, em seguida, resfriado em temperatura ambiente e tratado com solução de bicarbonate de sódio aquoso saturado (10 mL). A reação foi extraída com acetato de etila e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente: de 20% a 50% de acetato de etila em heptano), para oferecer trans-N-[4-(4bromofenóxi)tetrahidrofurano-3-il] propano-2-sulfonamida. Rendimento: 626 mg, 1,72 mmol, 91%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,38 (d, J=6,9 Hz, 3H), 1,40 (d, J=6,8 Hz, 3H), 3,19 (septeto, J=6,8 Hz, 1H), 3,82 (br d, J=8,0, 1H), 3,91 (dd, J=10,6, 1,7 Hz, 1H), 4,02-4,08 (m, 2H), 4,24 (dd, J=10,5, 4,7 Hz, 1H), 4,85 (br d, J=4,7 Hz, 1H), 4,95 (br d, J=8,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,40 (d, J=9,0 Hz, 2H), 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 16,45, 16,71, 54,14,
35/71
58,70, 71,45, 71,81, 82,07, 113,97, 117,20, 132,52, 155,75.
Etapa 4. Síntese de /V-{1-[4-frans-({4-[(isopropilsulfonil)amino]-tetrahidrofurano-3il}oxi)fenil]pirrolidin-3-il}acetamida
Para 2-metilbutan-2-ol (2,0 mL) foi adicionado 2'-(dicicloexilafosfino)-A/, Ndimetilbifenil-2-amina (3,2 mg, 0,008 mmol) e tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (2,7 mg, 0,003 mmol). A mistura de reação roxa foi então desgaseificada durante 20 minutos e trans/V-[4-(4-bromofenóxi)tetrahidrofurano-3-il] propano-2-sulfonamida (95 mg, 0,26 mmol) e Npirrolidina-3-ilacetamida (67 mg, 0,52 mmol) foram adicionados. Próximo hidróxido de potássio (32 mg, 0,57 mmol) foi adicionado e a reação foi desgaseificada por mais 20 minutos adicional. A mistura de reação marrom foi aquecida em refluxo sob atmosfera de nitrogênio e virou amarela. A reação foi monitorada por GC-MS e quando a reação foi completa, solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada (5 mL) foi adicionado. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e os orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio, filtrada, concentrada in vacuo, e purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente: de 50% a 70% de acetato de etila em heptano), para oferecer a mistura diastereoméricos A/-{1[4-trans-({4-[(isopropilsulfonil)amino]tetrahidrofurano-3-il}oxi)fenil]pirrolidin-3-il}acetamida como um rendimento de goma: 97,5 mg, 0,236 mmol, 91%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,31 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,32 (d, 4=6,8 Hz, 3H), 1,93 (s, 3H), 2,22 (m, 1H), 2,64 (br s, 1H), 3,07-3,13 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 3,34-3,43 (m, 2H), 3,74 (dd, J=9,0, 1,8 Hz, 1H), 3,85 (dd, J=10,3, 1,7 Hz, 1H), 4,00-4,13 (m, 3H), 4,53 (m, 1H), 4,69 (br s, 1H), 5,67 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,46 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,46 (1H, obscurecido padrão por sinal aromático), 6,84 (d, J=9,0 Hz, 2H), 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 16,37, 16,46, 22,98, 31,44, 46,32, 49,31, 53,61, 53,88, 58,67, 71,45, 71,87, 82,80, 112,72, 117,00, 143,13, 147,98, 170,23.
Exemplo 2
A/-[(3S.4S)-4-(bifenil-4-iloxi)tetrahidrofurano-3-illDropano-2-sulfonamida
0'
Etapa 1, Síntese de trans-4-(4-bromofenóxi)tetrahidrofurano-3-ol.
3,6-Dioxabiciclo [3.1.0]hexano (100 g, 1,16 mol), 4-bromofenol (241,1 g, 1,39 mol) carbonato de césio (492 g, 1,51 mol) e cloreto de benziltrietilamônio (52,9 g, 0,23 mol) foram suspensas em dioxano (1 L) e aquecida em refluxo durante 18 horas. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com acetato de etila, em seguida, lavada com solução de carbonato de sódio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, e as porções orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo, para fornecer produto bruto, que solidificou-se em repouso. Isto foi emprega
36/71 do sem purificação na etapa seguinte. Rendimento: 354 g, > 100%, hipotético quantitativa. Material de um experimento de escala menor realizada em maneira similar foi purificado por cromatografia em sílica gel para a caracterização (Gradiente: de 10% a 35% de acetato de etila em heptano), para oferecer trans-4-(4-bromofenóxi)tetrahidrofurano-3-ol como um sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 2,09 (br d, J=4,5 Hz, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,91 (dd, J=10,3,
2,1 Hz, 1H), 4,05 (dd, J=10,1, 4,0 Hz, 1H), 4,26 (dd, J=10,4, 4,9 Hz, 1H), 4,41 (br s, 1H), 4,67 (m, 1H), 6,81 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,40 (d, J=9,1 Hz, 2H).
Etapa 2. Síntese de trans-4-(4-bromofenóxi)tetrahidrofurano-3-il metanossulfonato.
Trietilamina (181,9 mL, 1,31 mol) foi adicionada a uma solução de trans-4-(4bromofenóxi)tetrahidrofurano-3-ol da etapa anterior (354 g, 300,6 g hipotético, 1,16 mol) em cloreto de metileno (2 L), e a reação foi resfriada a 0°C em banho de gelo. Cloreto de metanosulfonila (101,3 mL, 1,31 mol) foi então adicionada gota a gota, embora mantendo a temperatura de reação abaixo de 5°C, e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Água (1,5 L) foi adicionada, e a camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno. Os orgânicos foram combinados e secos sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo para oferecer produto como óleo de castanha. Rendimento: 399,6 g, 1,18 mol, quantitativo. Material de um experimento de escala menor realizada em forma similar foi triturada com etanol para a caracterização. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3,10 (s, 3H), 4,00 (brdd, J=10,4, 1,9 Hz, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,16 (dd, J=11,1, 3,9 Hz, 1H), 4,23 (dd, J=10,5, 4,6 Hz, 1H), 4,98 (br d, 7=4,6 Hz, 1H), 5,20 (m, 1H), 6,85 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,42 (d, J=9,0 Hz, 2H).
Etapa 3. Síntese de c/s-3-azido-4-(4-bromofenóxi)tetrahidrofurano.
Para uma solução de trans-4-(4-bromofenóxi)tetrahidrofurano-3-il metanossulfonato (133,2 g, 0,395 mol) em dimetilformamida (3 L) foi adicionada azida de sódio (192,6 g, 2,96 mol) e a reação foi aquecida a 110°C durante 66 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e água (12 L) foi adicionada. Esta reação foi realizada um total de três vezes na mesma escala, e as bateladas combinadas foram extraídas com éter de metil terc-butil. As camadas orgânicas foram então secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo para oferecer produto como um óleo vermelho-marrom, contaminados com dimetilformamida 18%. Rendimento corrigido: 286,7 g, 1,01 mol, 85%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3,93-3,97 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,09 (dd, J=8,7, 5,8 Hz, 1H), 4,17 (dd, J=10,0, 5,6 Hz, 1H), 4,90 (ddd, J=5,4, 5,4, 4,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,41 (d, J=9,0 Hz, 2H).
Etapa 4. Síntese de c/s-4-(4-bromofenóxi)tetrahidrofurano-3-amina.
Uma solução de c/s-3-azido-4-(4-bromofenóxi)tetrahidrofurano (286,7 g, 1,01 mol) em tetrahidrofurano (1,25 L) foi resfriada a 0°C e tratados com trifenilfosfina (278 g, 1,06 mol). A reação foi permitida a aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. Água (53 mL) foi adicionada e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 66
37/71 horas. Solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi misturado com éter dietil. O sobrenadante foi decantado e concentrado in vacuo, fornecendo um resíduo, que foi filtrado através de um tampão curto de sílica gel (Gradiente: de 0% a 5% de metanol em cloreto de metileno) para oferecer c/s-4-(4-bromofenóxi)tetrahidrofurano-3 -amina (155 g) e 366 gramas de produto impuro. Uma extração ácido/base foi realizada no material impuro, fornecendo produtos adicionais (48,5 g). Rendimento total: 203,5 g, 0,788 mol, 68% em quatro etapas. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 3,6 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 4,1 (m, 1H), 4,6 (m, 1H), 6,8 (m, 2H), 7,3 (m, 2H).
Etapa 5. Síntese de (3S,4S)-4-(4-bromofenóxi)tetrahidrofurano-3-amina.
Uma mistura de c/s-4-(4-bromofenóxi)tetrahidrofurano-3-amina (191 g, 0,74 mol) e ácido (1S)-(+)-10-canforsulfônico (154,2 g, 0,66 mol) foi dissolvido em 2-propanol (2,4 L) e água (100 mL) em refluxo. A solução clara foi permitida a resfriar em temperatura ambiente durante 18 horas, e os cristais resultantes foram isoladas, lavadas e secas para oferecer o sal de ácido (+)-canforsulfônico de (3S,4S)-4-(4-bromofenóxi)tetrahidrofurano- 3-amina (139,2 g, 0,284 mol) com um e.e. (Excesso enantiomérico) de 85%. Recristalização de 2propanol (1,2 L) e água (70 mL) forneceu o sal de ácido (+)-canforsulfônico de (3S,4S)-4-(4bromofenóxi)tetrahidrofurano-3-amina, com uma e.e. de 99%. Rendimento: 113,2 g, 0,23 mol de 31%. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,74 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,23 (d, metade de AB quarteto J=10 Hz, 1H), 1,29 (d, metade de AB quarteto, J=10 Hz, 1H), 1,76-1,94 (m, 2H), 2,19-2,28 (m, estimada 2H), 2,35 (d, J=14,7 Hz, 1H), 2,66-2,73 (m, estimada 1H), 2,85 (d, 7=14,7 Hz, 1H), 3,78-3,84 (m, 2H), 3,96-4,10 (m, 3H), 5,04 (m, 1H), 6,99 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J=9,0 Hz, 2H), 8,23 (br s, 3H). (3S,4S)-4-(4-bromofenóxi)tetrahidrofurano-3-amina sal de ácido (+)-canforsulfônico (13,6 g, 27,7 mmol) adicional de outro experimento foi adicionado e a batelada combinada (126,8 g, 0,258 mol) foi lavada com solução de hidróxido de sódio aquoso 2N e extraído três vezes com cloreto de metileno. As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas in vacuo, proporcionar (3S,4S)-4-(4bromofenóxi)tetrahidrofurano-3-amina como um sólido branco, com uma e.e. de 99%. Rendimento: 65,6 g, 0,254 mmol, 98% para a neutralização.
Os licores de origem combinados de cima, enriquecidos em (3R, 4R) -4-(4bromofenóxi)tetrahidrofurano-3-amina, foram lavados com hidróxido de sódio 2N e extraídos com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo para dar um resíduo (156,3 g, 0,606 mol de produto e seu enantiômero). Este material foi combinado com ácido (1/?)-(-)- 10-canforsulfônico (126,2 g, 0,54 mol) e dissolvido em 2-propanol (1,65 L) e água (100 mL) em refluxo. A solução clara foi permitida a resfriar em temperatura ambiente durante 18 horas e os cristais resultantes foram isoladas, lavadas e secas. Isso proporcionou o sal de ácido (-)-canforsulfônico de (3R, 4R)-4-(4-bromofenóxi)tetrahidrofurano-3-amina (152,6 g, 0,311 mol), com uma e.e. de 90%.
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Recristalização como acima proporcionado o sal de ácido (-)-canforsulfônico de (3R, 4/?)-4(4-bromofenóxi)tetrahidrofurano-3-amina como um sólido branco, com uma e.e. de 99%. Rendimento: 132,0 g, 0,27 mol, 36%.
O licor de origem foi concentrado in vacuo, lavado com hidróxido de sódio 2N e extraído com cloreto de metileno. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para obter uma mistura de (3S,4S)-4-(4bromofenóxi)tetrahidrofurano-3-amina e seu enantiômero (67,7 g, 0,26 mol). Juntamente com ácido (1S)-(+)-10-canforsulfônico (54,6 g, 0,24 mol), este material foi dissolvido em 2propanol (425 mL) e água (17,5 mL) em refluxo. A solução clara foi permitida atingir em temperatura ambiente durante 18 horas e os cristais resultantes foram isolados, lavados e secos. Isso proporciona (3S,4S)-4-(4-bromofenóxi)tetrahidrofurano-3-amina sal de ácido (+)canforsulfônico (48,0 g, 97,9 mmol), com uma e.e. 89-93% Recristalização proporciona (3S,4S)-4-(4-bromofenóxi)tetrahidrofurano-3-amina sal de ácido (+)-canforsulfônico (40,0 g, 81,6 mmol, 11% adicionais) com um e.e. de 99+%.
Etapa 6. Síntese de /V-[(3S,4S)-4-(4-bromofenóxi)tetrahidrofurano-3-il] propano-2sulfonamida.
Para uma solução de (3S,4S)-4-(4-bromofenóxi)tetrahidrofurano-3-amina (65,6 g, 0,254 mol) em cloreto de metileno (500 mL) foi adicionado 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7eno (DBU, 53 mL, 0,35 mol). A mistura de reação foi resfriada a 0°C e cloreto de propano-2sulfonila (31,2 mL, 0,28 mol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi então agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi monitorada por NMR de prótons: propano2-sulfonil cloreto adicional (2,8 mL, 25 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante um adicional de 18 horas. Novamente, a reação foi monitorada por NMR e cloreto de propano-2-sulfonila adicionais (2,8 mL, 25 mmol) foi adicionado. Após 2,5 horas a reação foi completa, de acordo com a análise de NMR. Água (500 mL) foi adicionada e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e lavado com ácido clorídrico aquoso (1N, 2 x 300 mL), seco sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado in vacuo para proporcionar A/-[(3S,4S)-4-(4-bromofenóxi)tetrahidrofurano-3-il] propano-2sulfonamida como um óleo de laranja/marrom. Rendimento: 92,5 g, 0,254 mol, 100%. 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 1,36 (d, J=7 Hz, 3H), 1,38 (d, J=7 Hz, 3H), 3,15 (septeto, 4=7 Hz, 1H), 3,69 (dd, 4=8,5, 8,5 Hz, 1H), 3,93 (dd, 4=10,6, 1,5 Hz, 1H), 4,10-4,28 (m, 3H), 4,72-4,81 (m, 2H), 6,77 (d, 4=9,1 Hz, 2H), 7,41 (d, 4=9,1 Hz, 2H). A configuração absoluta desse material foi estabelecida através de análise radiográfica cristalográficas de raio X de um cristal de A/-[(3S,4S)-4-(4-bromofenóxi)tetrahidrofurano-3-il] propano-2-sulfonamida cresceu de uma solução de heptano/acetato de etila. Os resultados são descritos a seguir.
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O conjunto de dados 0,90 Â (máximo sin 0//=0,56) foi coletado em um difratômetro
Bruker APEX. Um índice R final foi 3,61%
Tabela 1. Dados de cristal e refinamento da estrutura
Fórmula empírica Peso da fórmula C13H18NO4SBr 364,25
Temperatura Comprimento de onda Sistema Cristal 298(2) K 1,54178 Â Monoclínica
Grupo espacial Dimensões celulares unitárias P2(1) a = 5,9363(2) Âa= 90°. b = 10,5879(3) Αβ= 103,2060(10)°. c = 12,8451(3) Ay = 90°.
Volume 786,00(4) Â3
Z 2
Densidade (calculado) Absorção coeficiente F(000) Tamanho do cristal 1,539 Mg/m3 4,921 mm'1 372 0,10 x 0,30 x 0,46 mm3
Faixa de Teta para dados coletados Reflexões coletadas 3,53 a 58,95°. 3091
Reflexões independentes Integralidade a teta = 58.95° Correção de absorção Método de refinamento 1793 [R(int) = 0,0354] 94,4 % Correção de absorção empírica Matriz completa de mínimos quadrados em F2
Dados/restrições/parâmetros Adequação do ajustamento em F2 índice de R final [l>2sigma(l)] índice de R (todos dados) Parâmetro estrutura absoluta 1793/1/182 1,059 R1 = 0,0361, wR2 = 0,0989 R1 = 0,0363, wR2 = 0,0991 0,07(3)
Coeficiente de extinção Maior diff. pico e buraco 0,0186(12) 0,334 e-0,419 e.Â*3
Tabela 2. Coordenadas atômicas ( x 104) e parâmetros de deslocamento isotrópico equivalente (Â2 x 103). U(eq) é definido como um terço de traço do tensor U,j ortogonalizados.
x y z U(eq)
40/71
0(1) 16729(5) -2517(4) 8631(3) 64(1)
C(2) 15699(8) -1365(5) 8185(4) 53(1)
C(3) 13507(7) -1173(4) 8572(3) 40(1)
5 C(4) 13927(7) -2000(5) 9573(4) 44(1)
C(5) 15252(8) -3101(5) 9223(4) 51(1)
0(6) 11551(5) -1714(3) 7853(2) 43(1)
C(7) 10585(7) -1088(4) 6917(3) 39(1)
C(8) 8713(8) -1672(5) 6277(3) 44(1)
10 C(9) 7541(9) -1109(5) 5335(4) 53(1)
C(10) 8294(10) 50(5) 5049(4) 53(1)
0(11) 10210(9) 625(5) 5669(4) 59(1)
C(12) 11377(9) 69(5) 6625(4) 52(1)
N(13) 11853(6) -2321(4) 9909(3) 49(1)
15 S(14) 11933(2) -2739(1) 11126(1) 44(1)
0(15) 14164(7) -3235(4) 11567(3) 68(1)
0(16) 9939(7) -3478(4) 11111(3) 71(1)
0(17) 11817(10) -1310(5) 11862(4) 60(1)
0(18) 11798(15) -1658(9) 13017(5) 91(2)
20 0(19) 9823(14) -497(8) 11370(6) 94(2)
Br(20) 6647(1) 861(1) 3780(1) 84(1)
Tabela 3. Comprimentos de ligação [Â] e ângulos [°1.
0(1)-0(2) 1,425(7) N(13)-C(4)-C(3) 113,7(4)
0(1)-0(5) 1,426(6) N(13)-C(4)-C(5) 116,2(4)
0(2)-0(3) 1,509(6) C(3)-C(4)-C(5) 100,7(4)
0(3)-0(6) 1,428(5) 0(1)-0(5)-0(4) 104,2(4)
0(3)-0(4) 1,528(6) C(7)-O(6)-C(3) 119,1(3)
C(4)-N(13) 1,436(6) C(8)-C(7)-O(6) 115,1(4)
C(4)-C(5) 1,530(7) C(8)-C(7)-C(12) 120,8(4)
O(6)-C(7) 1,378(5) O(6)-C(7)-C(12) 124,0(4)
C(7)-C(8) 1,370(6) C(7)-C(8)-C(9) 120,4(5)
C(7)-C(12) 1,394(7) C(10)-C(9)-C(8) 119,0(5)
C(8)-C(9) 1,386(6) C( 11)-0( 10)-0(9) 121,0(5)
C(9)-C(10) 1,383(8) C(11)-C(10)-Br(20] ) 119,4(4)
C(10)-C(11) 1,373(7) C(9)-C(10)-Br(20) 119,6(4)
C(10)-Br(20) I 1,904(5) C(10)-C(11)-0(12) 120,1(5)
41/71
C(11)-C(12) 1,396(7) C(11)-0(12)-0(7) 118,5(5)
N(13)-S(14) 1,615(3) C(4)-N(13)-S(14) 121,2(3)
S( 14)-0( 16) 1,415(4) 0(16)-S( 14)-0(15) 120,2(3)
S( 14)-0( 15) 1,417(4) 0(16)-S(14)-N(13) 107,4(2)
S( 14)-0( 17) 1,794(6) O(15)-S(14)-N(13) 107,8(2)
0(17)-0(19) 1,483(9) O(16)-S(14)-C(17) 110,0(3)
C( 17)-0(18) 1,532(8) 0(15)-S( 14)-0( 17) 104,3(3)
0(2)-0(1)-0(5) 109,0(3) N(13)-S( 14)-0( 17) 106,4(2)
O(1)-C(2)-C(3) 107,8(4) C( 19)-0( 17)-0( 18) 111,7(6)
0(6)-0(3)-0(2) 111,6(4) C( 19)-0( 17)-S( 14) 112,8(4)
O(6)-C(3)-C(4) 105,5(3) C(18)-C(17)-S(14) 108,5(5)
C(2)-C(3)-C(4) 102,3(4)
Transformações de simetria empregadas para gerar átomos equivalentes
Tabela 4. Anisotrópica parâmetros de deslocamento (Â2 x 103). O expoente de fator anisotrópico de descolamento hipotético a forma: -2π2 [ h2 a*2Un + ... + 2 h k a* b* U12 ]
U11 u22 U>33 U23 U13 Ui2
0(1) 46(2) 70(2) 84(3) 20(2) 30(2) 10(2)
0(2) 46(3) 54(3) 59(3) 4(3) 15(2) -8(2)
0(3) 37(2) 44(2) 37(2) -1(2) 4(2) -3(2)
0(4) 33(2) 59(3) 37(2) 6(2) 2(2) -9(2)
0(5) 40(2) 51(3) 62(3) 13(3) 13(2) 3(2)
0(6) 43(2) 43(2) 37(2) 4(1) 1(1) -10(1)
0(7) 39(2) 44(2) 35(2) 1(2) 8(2) 0(2)
0(8) 45(2) 44(2) 42(2) -1(2) 8(2) -7(2)
0(9) 48(2) 66(3) 38(2) 3(2) -3(2) -4(2)
0(10) 67(3) 57(3) 34(2) 8(2) 7(2) 2(3)
0(11) 72(3) 56(4) 46(2) 7(3) 9(3) -8(3)
0(12) 58(3) 54(3) 44(2) 1(2) 9(2) -6(2)
N(13) 37(2) 81(3) 27(2) 8(2) 5(2) -7(2)
S(14) 48(1) 46(1) 38(1) 9(1) 8(1) 0(1)
0(15) 57(2) 88(3) 53(2) 19(2) -1(2) 23(2)
0(16) 69(2) 92(3) 52(2) 10(2) 15(2) -34(2)
0(17) 72(3) 68(4) 40(2) -2(3) 12(3) -2(3)
C(18) 116(5) 108(6) 48(3) -7(4) 17(3) -9(5)
42/71
C(19) 106(6) 93(5) 76(4) -10(4) 7(4) 36(4)
Br(20) 100(1) 84(1) 56(1) 25(1) -10(1) 3(1)
Tabela 5. Hidrogênio coordenado (x 104) e patâmetros de deslocamento isotrópico (Â2x103).
X y z U(eq)
H(2A) 15347 -1408 7411 80
10 H(2B) 16753 -666 8412 80
H(3A) 13257 -285 8730 80
H(4A) 14969 -1550 10157 80
H(5A) 16148 -3550 9838 80
H(5B) 14199 -3690 8779 80
15 H(8A) 8225 -2452 6477 80
H(9A) 6268 -1504 4900 80
H(11A) 10730 1387 5450 80
H(12A) 12656 462 7058 80
H(13A) 10543 -2290 9454 80
20 H(17A) 13237 -832 11873 80
H(18A) 11746 -902 13423 80
H(18B) 13173 -2126 13328 80
H(18C) 10462 -2166 13025 80
H(19A) 9846 254 11792 80
25 H(19B) 8408 -949 11342 80
H(19C) 9924 -270 10659 80
Etapa 7. Síntese de A/-[(3S,4S)-4-(bifenil-4-iloxi)tetrahidrofurano-3-il] propano-2sulfonamida.
Para um frasco de microondas foi adicionado A/-[(3S,4S)-4-(4bromofenóxi)tetrahidrofurano-3-il] propano-2-sulfonamida (124 mg, 0,340 mmol), ácido fenilborônico (63,5 mg, 0,521 mmol), dicicloexila (2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos,
16,2 mg, 0,034 mmol), acetato de paládio(ll) (5,2 mg, 0,023 mmol) e fluoreto de potássio (99,6 mg, 1,71 mmol ). O frasco foi tampado e purgado três vezes com nitrogênio/vácuo. A mistura 1:1 de metanol desgaseificados/tolueno (1,5 mL) foi adicionada e a reação foi submetida a irradiação de microondas a 130°C durante 30 minutos. O solvente foi removido in
43/71 vacuo e o resíduo foram divididos entre acetato de etila e solução de cloreto de sódio aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila, e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente: de 10% a 25% de acetato de etila em heptano), para oferecer o composto em epígrafe como um sólido. Rendimento: 90 mg, 0,25 mmol, 73%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,40 (d, J=6,8 Hz, 3H), 3,17 (septeto, J=6,8 Hz, 1H), 3,76 (dd, J=8,6, 8,6 Hz, 1H), 4,01 (dd, J=10,6, 1,6 Hz, 1H), 4,16-4,30 (m, 3H), 4,84 (m, 1H), 5,09 (d, J=9,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,34 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=7,6, 7,6 Hz, 2H), 7,55 (m, 4H), 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 16,48, 16,55, 54,27, 55,35, 70,29, 71,96, 75,87, 115,85, 126,65, 126,88, 128,34, 128,68, 135,11, 140,25, 155,93.
Exemplo 3
A/-{(3S,4S)-4-[(2'-cianobifenil-4-il)oxiltetrahidrofurano-3-il)propano-2-sulfonamida
0'
O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese do Exemplo 2, exceto que ácido (2-cianofenil)borónico foi empregado no lugar de ácido fenilborônico, proporcionando produto como um sólido. Rendimento: 675,3 mg, 1,75 mmol, 85%. LCMS m/z 387,0 (M +1). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,39 (d, J=6,8 Hz, 3H), 3,19 (septeto, J=6,8 Hz, 1H), 3,77 (dd, J=8,8, 8,8 Hz, 1H), 3,98 (dd, J=10,6, 1,6 Hz, 1H), 4,16 (dd, J=7,9, 7,9 Hz, 1H), 4,21 (dd, J=10,6, 4,3 Hz, 1H) 4,30 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 5,53 (d, J=9,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,43 (ddd, J=7,7, 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,48 (br d, J=7,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,63 (ddd, J=7,7, 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,75 (br dd, J=7,8, 1,1 Hz, 1H), 13C NMR (125 MHz, CDCI3) δ 16,19, 16,24, 53,89, 55,03, 69,86, 71,62, 75,48, 110,47, 115,39, 118,53, 127,00, 129,53, 129,86, 131,26, 132,58, 133,35, 144,32, 156,76.
Exemplo 4
N-((3S,4S)-4-[4-(5-ciano-2-tienil) fenoxil tetrahidrofurano-3-il}propano-2-sulfonamida
0'
O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese do Exemplo 2, exceto que ácido (5-ciano-2-tienil)borónico foi empregado no lugar de ácido fenilborônico, proporcionando produto como um sólido. Rendimento: 365 mg, 0,93
44/71 mmol, 58%. LCMS m/z 393,5 (M +1). 1H NMR (500 MHz, CDCI3) õ 1,39 (d, 7=6,8 Hz, 3H),
1,41 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 3,21 (septeto, 7=6,8 Hz, 1H), 3,77 (dd, 7=8,8, 8,8 Hz, 1H), 3,99 (dd,
7=10,7, 1,6 Hz, 1H), 4,18 (dd, 7=7,8, 7,8 Hz, 1H), 4,23 (dd, 7=10,7, 4,3 Hz, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 5,31 (d, 7=9,8 Hz, 1H), 6,97 (d, 7=8,9 Hz, 2H), 7,19 (d, 7=3,9 Hz, 1H),
7,53 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 7,58 (d, 7=3,9 Hz, 1H), 13C NMR (125 MHz, CDCI3) δ 16,35, 54,07,
55,26, 69,84, 71,73, 75,84, 107,00, 114,23, 116,02, 122,36, 125,87, 127,67, 138,35, 151,01, 157,40.
Exemplo 5
N-{( 1 S,2R)-2-[(2'-cianobifenil-4-il)oxil ciclopentil}propano-2-sulfonamida
Etapa 1. Síntese de frans-2-(4-bromofenóxi)ciclopentanol.
6-Oxabiciclo[3.1.0]hexano (2,04 mL, 23,5 mmol), 4-bromofenol (4,49 g, 26,0 mmol), carbonato de césio (99%, 8,93 g, 27,1 mmol) e cloreto de benziltrietilamônio (99%, 1,09 g, 4,74 mmol) foram suspensos em dioxano (65 mL) e aquecidos em refluxo durante 18 horas. Adicional de 6 oxabiciclo[3.1.0]hexano (0,50 mL, 5,8 mmol) foi adicionado, e o aquecimento foi mantido durante 66 horas. Mais uma vez, 6-oxabiciclo[3.1.0]hexano (0,50 mL, 5,8 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação foi aquecida em refluxo por mais de 18 horas. A reação foi então resfriada em temperatura ambiente, concentrada in vacuo e dividida entre a solução de bicarbonate de sódio aquoso saturado e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de cálcio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um óleo dourado, que foi purificado através de cromatografia em sílica gel (gradiente: de 0% a 20% de acetato de etila em heptano) para fornecer produto como um óleo. Rendimento: 3,21 g, 12,5 mmol, 48%. GCMS m/z 256, 258 (M+), 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,64 (d, 7=3,7 Hz, 1H), 1,60-1,68 (m, 1H), 1,70-1,88 (m, 3H), 2,07 (m, 1H), 2,17 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 6,80 (d, 7=9,0 Hz, 2H), 7,37 (d, 7=9,0 Hz, 2H).
Etapa 2. Síntese de metanossulfonato frans-2-(4-bromofenóxi)ciclopentil.
O composto em epígrafe da Etapa 2 foi preparada de acordo com o procedimento geral para a síntese de frans-4-(4-bromofenóxi)tetrahidrofurano-3-il metanossulfonato no Exemplo 2, exceto que frans-2-(4-bromofenóxi)ciclopentanol foi empregado no lugar de írans-4-(4-bromofenóxi)tetrahidrofurano-3-ol, e a mistura de reação foi extinguida por adição de solução de cloreto de amônio aquoso saturado. A camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de amônio aquoso saturado, lavada com solução de cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada in vacuo para fornecer pro
45/71 dutos como óleo de castanha. Rendimento: 3,86 g, 11,5 mmol, 98%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,79-2,00 (m, 4H), 2,14-2,26 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 4,78 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 6,82 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,39 (d, 4=9,1 Hz, 2H).
Etapa 3. Síntese de éter cis-2- azidociclopentila 4-bromofenil.
Para uma solução de trans-2-(4-bromofenóxi)ciclopentil metanossulfonato (3,52 g, 10,5 mmol) em dimetilformamida (22 mL) foi adicionada azida de sódio (897 mg, 13,7 mmol) e a reação foi aquecida a 100°C durante 18 horas. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila e solução de cloreto de lítio aquoso 1N. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio aquoso saturado, secadas sobre sulfato de cálcio, filtradas e concentradas in vacuo para fornecer produtos como óleo de castanha, que foi empregado na próxima etapa sem purificação adicional. Rendimento: 2,59 g, 9,18 mmol, 87%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,65-1,73 (m, 1H), 1,89-2,05 (m, 5H), 3,74 (m, 1H), 4,66 (m, 1H), 6,83 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J=9,0 Hz, 2H).
Etapa 4. Síntese de c/s-2-(4-bromofenóxi)ciclopentanamina.
Uma solução de cis-2- azidociclopentila 4-bromofenil éter da etapa anterior (2,59 g, 9,18 mmol) em tetrahidrofurano (63 mL) e água (5,0 mL) foi tratada com trifenilfosfina suportada por polímero (3 mmol/g, 7,15 g , 21,5 mmol). A reação foi agitada durante 18 horas, em seguida, filtrada através de Celite®. O bloco de filtro foi lavado com tetrahidrofurano, então com uma mistura de cloreto de metileno e metanol, e os filtrados combinados foi concentrada in vacuo, e azeotropada com etanol. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente: de 0% a 10% de metanol em acetato de etila) para oferecer produto como um óleo marrom claro. Rendimento: 1,43 g, 5,58 mmol, 61%. MS (APCI) m/z 257,9 (M+1), 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,47 (br s, 2H), 1,56-1,68 (m, 2H), 1,78-1,88 (m, 2H), 1,91-1,99 (m, 2H), 3,35 (ddd, J=8,6, 7,0, 4,7 Hz, 1H), 4,42 (m, 1H), 6,80 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,37 (d, J=9,0 Hz, 2H).
Etapa 5. Síntese de c/s-/V-[2-(4-bromofenóxi)ciclopentil]propano-2-sulfonamida.
Para uma suspensão de c/s-2-(4-bromofenóxi)ciclopentanamina (1,43 g, 5,58 mmol) em cloreto de metileno (38,5 mL) foi adicionado 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (1,40 mL,
9,36 mmol), em seguida, 4-(dimetilamino)piridina (915 mg, 7,49 mmol). A mistura de reação foi resfriada a 0°C e cloreto de propano-2-sulfonila (0,937 mL, 8,38 mmol) foi adicionado gota a gota. A mistura foi, então, permitida para aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 18 horas. A reação foi tratada com ácido clorídrico 1N aquosa, e a camada orgânica foi lavada com solução de cloreto de sódio aquoso saturado, secada sobre sulfato de cálcio, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente: de 0% a 15% de acetato de etila em heptano) para fornecer produto como uma goma incolor. Rendimento: 1,586 g, 4,38 mmol, 78%.
46/71
Etapa 6. Isolamento de A/-[(1S,2R)-2-(4-bromofenóxi)ciclopentil]propano-2sulfonamida.
A separação dos enantiomeros compreendendo c/s-A/-[2-(4bromofenóxi)ciclopentil]propano-2-sulfonamida (1,586 g, 4,38 mmol) foi realizada por cromatografia quiral. Coluna: Chiralpak® AD-H, 2,1 x 25 cm, 5 mm; Fase Móvel: dióxido de carbono 75:25: metanol, Taxa de fluxo: 65 g/min. O primeiro composto eluidor foi enantiômero N[(1R, 2S)-2-(4-bromofenóxi)ciclopentil]propano-2-sulfonamida (767 mg, 2,12 mmol, 48%) e o pico da segunda eluição desde produto desejado A/-[(1S,2R)-2-(4bromofenóxi)ciclopentil]propano-2-sulfonamida após a remoção do solvente in vacuo. Rendimento: 758 mg, 2,09 mmol, 48%. A estereoquímica absoluta destes enantiomeros foi designada, por analogia, aos seus homólogos superiores (ver Exemplo 7). O composto em epígrafe, sintetizado na etapa seguinte, mostrou-se significativamente mais potente do que o seu enantiômero (preparado da mesma forma de A/-[(1R, 2S)-2-(4bromofenóxi)ciclopentil]propano-2-sulfonamida Nesta base, a configuração do (1S, 2R) foi designado a A/-[(1S,2R)-2-(4-bromofenóxi)ciclopentil]propano-2-sulfonamida MS (APCI) m/z
364,2 (M+1), 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,35 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 1,38 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,64 (m, 1H), 1,79-1,98 (m, 4H), 2,12 (m, 1H), 3,13 (septeto, 7=6,8 Hz, 1H), 3,86 (m, 1H),
4,59 (m, 1H), 4,63 (d, J=9,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,39 (d, 7=9,1 Hz, 2H). Dados para Λ/-[(1 R, 2S)-2-(4-bromofenóxi)ciclopentil]propano-2-sulfonamida: MS (APCI) m/z 362,2,
364,2 (M+1), 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,35 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,38 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 1,58-1,68 (m, 1H), 1,78-1,97 (m, 4H), 2,12 (m, 1H), 3,13 (septeto, J=6,8 Hz, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,64 (d, 4=9,5 Hz, 1H), 6,78 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,39 (d, J=9,0 Hz, 2H).
Etapa 7. Síntese de compostos A/-{(1S,2R)-2-[(2'-cianobifenil-4-il)oxi]ciclopentil} propano-2-sulfonamida.
O composto em epígrafe da Etapa 7 foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese do Exemplo 2, exceto que A/-[(1S,2/?)-2-(4bromofenóxi)ciclopentil]propano-2-sulfonamida foi empregado em vez de A/-[(3S,4S)-4-(4bromofenóxi)tetrahidrofurano-3-il]propano-2-sulfonamida, e ácido (2-cianofenil)borónico foi adicionado no lugar de ácido fenilborônico. Após a mistura de reação foi concentrado in vacuo, ele foi diretamente purificado por cromatografia em sílica gel, neste caso (eluente: 25% de acetato de etila em heptano), para oferecer o produto como uma espuma branca pegajosa. Trituração com hexanos deu produto como um pó branco. Rendimento: 53 mg, 0,14 mmol, 82%, MS (APCI) m/z 382,9 (M-1), 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,36 (d, J=6,7 Hz, 3H), 1,40 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 1,66 (m, 1H), 1,82-2,03 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 3,15 (septeto, 7=6,8 Hz, 1H), 3,90 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 7,01 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,42 (ddd, J=7,6, 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,52 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 7,64 (ddd, J=7,7, 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H).
47/71
Exemplo 6
A/-{(1S,2R)-2-[4-(5-ciano-2-tienil)fenoxi]ciclopentil}propano-2-sulfonamida
Figure BRPI1014583B1_D0013
Para um frasco de microondas foi adicionado A/-[(1S,2R)-2-(4bromofenóxi)ciclopentil]propano-2-sulfonamida (150,0 mg, 0,414 mmol), ácido (5-ciano-2tienil)borónico (95,0 mg, 0,621 mmol), dicicloexila(2', 4', 6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (20,2 mg, 0,0410 mmol), acetato de paládio(ll) (7,4 mg, 0,033 mmol) e fluoreto de potássio (120 mg , 2,07 mmol). Dimetoxietano (1,5 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi purgada três vezes com nitrogênio/vácuo. A reação foi submetida à irradiação de microondas a
120°C durante 2 horas, então o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e solução de cloreto de sódio aquosa saturada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de cálcio, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa em sílica gel (eluente: 40% de acetato de etila em heptano), para oferecer o composto em epígrafe como um óleo amarelo que posteriormente solidificada. Rendimento: 104 mg, 0,266 mmol, LCMS m/z 391,0 (M+1), 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,39 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,66 (m, 1H), 1,81-1,94 (m, 3H), 1,99 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 3,15 (septeto, J=6,8 Hz, 1H), 3,89 (m, 1H), 4,64 (d, J=9,5 Hz, 1H), 4,69 (m, 1H), 6,95 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,18 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,57 (d, J=3,9 Hz, 1H).
Exemplo 7
A/-{(1S,2/?)-2-[(2'-cianobifenil-4-il)oxilcicloexila}propano-2-sulfonamida
Figure BRPI1014583B1_D0014
Etapa 1. Síntese de trans-2-(4-bromofenóxi)cicloexanol.
Metal de sódio (2,58 g, 112 mmol) foi combinado com etanol absoluto (200 mL) e permitiu a reagir completamente. 4-bromofenol (19,4 g, 112 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 20 minutos, em que ponto 7-oxabiciclo[4.1 .OJheptano (10,0 g, 102 mmol) foi adicionado, e a solução foi aquecida em refluxo durante 15 horas. Após a remoção do solvente in vacuo, o resíduo foi dividida entre a água (300 mL) e acetato de etila (100 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 200 mL), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O resultado de sólido castanho claro foi recristalizado
48/71 de heptano (cerca de 200 mL) para fornecer frans-2-(4-bromofenóxi)cicloexanol como um sólido branco macio. Rendimento: 12,5 g, 46,1 mmol, 45%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,26-1,46 (m, 4H), 1,75-1,79 (m, 2H), 2,08-2,14 (m, 2H), 2,52 (d, 7=2,1 Hz, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,96 (ddd, 7=10,3, 8,6, 4,4 Hz, 1H), 6,84 (d, 7=9,0 Hz, 2H), 7,37 (d, 7=9,0 Hz, 2H).
Etapa 2. Síntese de (1R, 2R) -2-(4-bromofenóxi)cicloexila acetato.
trans-2-(4-Bromofenóxi)cicloexanol (5,305 g, 19,56 mmol) foi dissolvido em acetato de etila (196 mL) e tratados com acetato de vinila (3,37 g, 39,1 mmol), seguido pela enzima lipase de Candida antarctica (Novozyme 435, Sigma L4777, lipase imobilizada em resina acrílica, 5,3 g). A reação foi tampada e agitada durante 18 horas, em seguida, filtrada através de Celite® e lavada com acetato de etila (500 mL). A concentração do filtrado in vacuo forneceu um óleo amarelo pálido, que foi purificada através de cromatografia em sílica gel (gradiente: de 0% a 10% de acetato de etila em heptano) para oferecer (1R, 2R) -2-(4bromofenóxi)cicloexila acetato, o produto menos polar, como um óleo incolor. Rendimento: 2,047 g, 6,54 mmol, 33%. Dados para (1R, 2R)-2-(4-bromofenóxi) cicloexila acetato: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,32-1,59 (m, 4H), 1,71-1,80 (m, 2H), 1,95 (s, 3H), 2,02-2,14 (m, 2H), 4,17 (ddd, 7=9,6, 8,1, 4,4 Hz, 1H), 4,96 (m, 1H), 6,84 (d, 7=9,0 Hz, 2H), 7,36 (d, 7=9,1 Hz, 2H). Álcool enantiomérico (1S, 2S)-2-(4-bromofenóxi)cicloexanol, o produto mais polar, foi obtido como um sólido branco (3,57 g). Dados para (1S, 2S)-2-(4bromofenóxi)cicloexanol: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,26-1,46 (m, 4H), 1,74-1,79 (m, 2H), 2,08-2,15 (m, 2H), 2,50 (br s, 1H), 3,72 (ddd, 7=10,6, 8,5, 4,6 Hz, 1H), 3,96 (m, 1H), 6,84 (d, 7=9,0 Hz, 2H), 7,38 (d, 7=9,0 Hz, 2H). As configurações absolutas destes compostos foram designado com base em uma estrutura de cristal de raios-X do enantiômero de A/-[(1S,2R)2-(4-bromofenóxi)cicloexila]propano-2-sulfonamida (veja a etapa 7 abaixo).
Etapa 3. Síntese de (1R, 2R)-2-(4-bromofenóxi)cicloexanol.
A solução de (1R, 2/?)-2-(4-bromofenóxi)cicloexila acetato (2,047 g, 6,54 mmol) em metanol (12,2 mL) e água (0,32 mL) foi resfriada a 0°C e tratados com hidrato de hidróxido de lítio (95%, 1,73 g, 39,2 mmol). A reação foi agitada a 0°C durante 15 minutos, então, permitida para aquecer e agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. O metanol foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo aquoso foi dividido entre acetato de etila (200 mL) e água (100 mL). Após a extração da camada aquosa com acetato de etila (100 mL), os orgânicos combinados foram lavados com solução de cloreto de sódio aquosa saturada (100 mL), seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada in vacuo para fornecer (1R, 2R)2-(4-bromofenóxi)cicloexanol como um óleo amarelo. Rendimento: 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,26-1,46 (m, 4H), 1,74-1,79 (m, 2H), 2,08-2,14 (m, 2H), 3,72 (ddd, 7=10,5, 8,4, 4,7 Hz, 1H), 3,96 (m, 1H), 6,84 (d, 7=9,0 Hz, 2H), 7,37 (d, 7=9,0 Hz, 2H).
Etapa 4. Síntese de (1R, 2R)-2-(4-bromofenóxi)cicloexila metanossulfonato.
O composto em epígrafe da Etapa 4 foi preparado de acordo com o procedimento
49/71 geral para a síntese de trans-2-(4-bromofenóxi)ciclopentil metanossulfonato no Exemplo 5, exceto que (1R, 2R)-2-(4-bromofenóxi)cicloexanol foi empregado em vez de trans-2-(4bromofenóxi)ciclopentanol. (1R, 2R)-2-(4-bromofenóxi)cicloexila metanossulfonato foi obtido como um óleo dourada claro. Rendimento: 3,60 g, 10,3 mmol, quantitativa. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,26-1,51 (m, 3H), 1,64-1,84 (m, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 4,22 (ddd, J=10,2, 8,5, 4,6 Hz, 1H), 4,64 (ddd, J=10,6, 8,4, 4,9 Hz, 1H), 6,82 (d, J=9,1 Hz, 2H), 7,39 (d, J=9,1 Hz, 2H).
Etapa 5. Síntese de (1R, 2S)-2-azidocicloexila 4-bromofenil éter.
Para uma solução de (1R, 2R)-2-(4-bromofenóxi)cicloexila metanossulfonato (3,55 g, 10,2 mmol) em dimetilformamida (21,8 mL) e água (2,43 mL) foi adicionada azida de sódio (95%, 2,09 mg, 30,5 mmol) e a reação foi aquecida a 120°C durante 23 horas. A reação foi resfriada em temperatura ambiente, diluído com água (400 mL) e extraído com acetato de etila (4 x 400 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de lítio aquosa (1N, 400 mL), lavadas com água (400 mL) e secadas sobre sulfato de magnésio. A filtração e remoção de solventes in vacuo proporcionou (1R, 2S)-2- azidocicloexila
4-bromofenil éter como um óleo laranja, que foi utilizado na próxima etapa sem purificação adicional. Rendimento: 2,85 g, 9,62 mmol, 94%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,36-1,48 (m, 2H), 1,62-1,76 (m, 4H), 1,96-2,07 (m, 2H), 3,63 (m, 1H), 4,43 (m, 1H), 6,85 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,39 (d, J=8,9 Hz, 2H).
Etapa 6. Síntese de (1S,2R)-2-(4-bromofenóxi)cicloexanamina.
A solução de (1/?, 2S)-2-azidocicloexila 4-bromofenil éter da etapa anterior (2,85 g, 9,62 mmol) em tetrahidrofurano (59 mL) e água (4,6 mL) foi tratada com trifenilfosfina suportada por polímero (3 mmol/g, 7,87 g, 23,6 mmol). A reação foi agitada durante 18 horas, em seguida, filtrada através de Celite®. O bloco de filtro foi lavado com tetrahidrofurano (250 mL), então com acetato de etila (400 mL), e os filtrados combinados foram concentrados in vacuo, e azeotropados com etanol. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (gradiente: de 0% a 10% de metanol em diclorometano) para oferecer (1S,2R)-2-(4bromofenóxi)cicloexanamina como um óleo amarelo. Rendimento: 1,82 g, 6,74 mmol, 70%. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,33-1,55 (m, 4H), 1,66-1,75 (m, 3H), 2,00 (m, 1H), 2,07 (br s, 2H), 2,97 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 6,85 (d, J=9,0 Hz, 2H), 7,36 (d, J=9,0 Hz, 2H).
Etapa 7. Síntese de A/-[(1S,2R)-2-(4-bromofenóxi)cicloexila]propano-2-sulfonamida.
O composto em epígrafe da Etapa 7 foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese de c/s-/V-[2-(4-bromofenóxi)ciclopentil]propano-2-sulfonamida no Exemplo 5, exceto que (1S,2R)-2-(4-bromofenóxi)cicloexanamina foi empregado no lugar de cis-2(4-bromofenóxi)ciclopentan-amina, e a purificação do produto foi realizada com um gradiente de 0% a 1% de metanol em diclorometano. A/-[(1S,2R)-2-(4-bromofenóxi)cicloexila]propano2-sulfonamida foi obtida como uma espuma branca. Rendimento: 1,67 g, 4,44 mmol, 75%.
50/71 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,36 (d, 4=6,9 Hz, 3H), 1,37 (d, 4=6,9 Hz, 3H), 1,37-1,48 (m, 4H), 1,77-1,88 (m, 3H), 2,06 (m, 1H), 3,12 (septeto, 4=6,8 Hz, 1H), 3,54 (m, 1H), 4,48 (d, 4=9,5 Hz, 1H), 4,54 (m, 1H), 6,84 (d, 4=9,0 Hz, 2H), 7,39 (d, 4=9,0 Hz, 2H). O enantiômero de A/-[(1S,2R)-2-(4-bromofenóxi)cicloexila]propano-2-sulfonamida foi preparado empregando química similar à descrita acima nesta Etapa 7, porém empregando (1S, 2S)-2-(4bromofenóxi)cicloexanol como material de partida em vez de (1R, 2R)-2-(4bromofenóxi)cicloexanol. A estereoquímica absoluta do enantiômero de A/-[(1S,2R)-2-(4bromofenóxi)cicloexila]propano-2-sulfonamida foi estabelecida através de cristalografia de raios X.
Etapa 8. Síntese de /V-{(1S,2R)-2-[(2'-cianobifenil-4-il)oxi] cicloexila}propano-2sulfonamida.
O composto em epígrafe foi preparado de acordo com o procedimento geral para a síntese do Exemplo 2, exceto que o A/-[(1S,2R)-2-(4-bromofenóxi)cicloexila]propano-2sulfonamida foi empregado no lugar de Λ/-[ (3S,4S)-4-(4-bromofenóxi)tetrahidrofurano-3il]propano-2-sulfonamida, e a irradiação de microondas foi realizada a 140°C durante 55 minutos. A mistura de reação bruta foi, então, filtrada através de Celite® e lavada com metanol. Remoção de solvente in vacuo forneceu um sólido marrom, que foi dissolvido em acetato de etila (100 mL) e lavado com água (2 x 75 mL). As camadas aquosas foram extraídas com acetato de etila (75 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de cloreto de sódio aquoso saturado (75 mL), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas in vacuo. O óleo incolor resultante foi purificado por cromatografia em camada fina preparativa em sílica gel (eluente: 1% de metanol em diclorometano) para fornecer o composto em epígrafe como uma espuma branca. Rendimento: 72 mg, 0,18 mmol, 34%. LCMS m/z 399 (M+1), 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,37 (d, 4=7,2 Hz, 3H), 1,39 (d, 4=7,0 Hz, 3H), 1,41-1,55 (m, 4H), 1,79-1,94 (m, 3H), 2,16 (m, 1H), 3,14 (septeto, 4=6,8 Hz, 1H),
3,59 (m, 1H), 4,52 (d, 4=9,4 Hz, 1H), 4,66 (m, 1H), 7,06 (d, 4=8,7 Hz, 2H), 7,42 (ddd, 4=7,6, 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,52 (d, 4=8,6 Hz, 2H), 7,64 (ddd, 4=7,7, 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H). A atividade biológica do composto em epígrafe foi > 150 vezes que melhoraram ao longo de seu enantiômero, que foi preparado da mesma forma do enantiômero de N[(1S,2R)-2-(4-bromofenóxi) cicloexila] propano-2-sulfonamida.
Exemplos 8-54
Método A: Acoplamento de aril, exemplificado pela síntese de trans-N-{4-\(2'etoxibifenil-4-il)oxi1 tetrahidrofurano-3-il} propano-2-sulfonamida trans-/V-[4-(4-Bromofenóxi)tetrahidrofurano-3-il] propano-2-sulfonamida (91,1 mg, 0,250 mmol), ácido (2-etoxifenil)borónico (49,8 mg, 0,300 mmol), [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(ll) (95%, 38,5 mg, 0,050 mmol) e carbonato de sódio (63,6 mg, 0,600 mmol) foram combinados em dioxano (3,2 mL) e água (0,8 mL) e submetidos a irradi
51/71 ação de microondas durante 20 minutos a 150°C. A reação foi então filtrada através de Cell· te® e dividida entre a água (10 mL) e éter dietil (10 mL). A camada aquosa foi extraída com éter etílico adicional (2x10 mL), e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, filtradas, concentradas in vacuo, e purificadas por cromatografia em sílica gel (gradiente: de 15% a 35% de acetato de etila em heptano), para oferecer o composto em epígrafe como uma goma. Rendimento das frações puro: 16,6 mg, 0,041 mmol, 16%. Ver Tabela 1 para os dados de caracterização.
Método B
Acoplamento de ácido mediada bromoaromático e borónico por tetraquis(trifenilfosfina)paládio(Q)
Um acoplamento Suzuki foi realizado através de um método similar ao descrito por K. Kawaguchi e outros, Journal of Organic Chemistry 2007, 72, 5119-5128 e informação de apoio correspondente.
Método C
Acoplamento de amina para bromoaromático, mediada pela tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)
Uma reação aminação foi realizada como descrito por X. Huang e outros, Journal of the American Chemical Society 2003, 125, 6653-6655.
Método D
Hidrólise do éster
A hidrólise do éster de alquila do ácido carboxílico correspondente foi realizada em condições padrões, por exemplo, com hidróxido de sódio aquoso.
Método E
Preparação de c/s-/V-{4-[(4-substituído)fenoxi1tetrahidrofurano-3-il) propanosulfonamidas
O ácido borónico (0,1 mmol) foi pesado em um frasco e tratado com uma solução de c/s-/V-[4-(4-bromofenóxi)tetrahidrofurano-3-il] propano-2-sulfonamida (18,2 mg, 0,05 mmol) em etanol desgaseificados (0,8 mL). Em seguida, uma solução de carbonato de sódio (26,5 mg, 0,25 mmol) em água (0,1 mL) foi adicionada, e o frasco de reação foi purgado duas vezes com vácuo, então recarregados com nitrogênio. Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (2,9 mg, 0,0025 mmol) em tolueno desgaseificado (0,1 mL) foi então adicionado e a reação foi aquecida a 80°C durante 16 horas. Em seguida, a reação foi tratada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1N, 1,5 mL) e acetato de etila (2,3 mL) e o frasco de reação foi agitado e extraído três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram passadas através de um cartucho de extração em fase sólida carregado com sulfato de sódio, e o filtrado foi concentrado in vacuo. O resíduo foi dissolvido em sulfóxido dimetil (1 mL) e purificado por HPLC preparativa (coluna: XBridge C18, 5 pm,
52/71 x 100 mm; Solvente A: 0,1% de hidróxido de amônio em água (v/v); B Solvente: 0,1% de hidróxido de amônio em acetonitrila (v/v), empregando um gradiente adequado).
Método F
Preparação de /V-[(1S,2F?)-2-(N', N'-dissubstituído-4-aminofenóxi)cicloexila] propano-2-sulfonamidas
A amina (0,35 mmol) foi pesada em um frasco. Em uma caixa seca foi adicionado desgaseificados 2-metil-2-butanol (0,4 mL), uma ponta da espátula de dicicloexila (2', 4', 6'triisopropilbifenil-2-il)fosfina (XPhos, 0,7 mg, 0,0015 mmol), uma ponta da espátula de tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (0,14 mg, 0,00025 mmol) e um pélete de hidróxido de potássio. A reação foi então inundada com nitrogênio, evacuados empregando um vácuo, e recarregados com nitrogênio. Após a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos, ele foi tratado com uma solução de A/-[(1S,2R)-2-(4bromofenóxi)cicloexila]propano-2-sulfonamida (26,3 mg, 0,7 mmol) em desgaseificados 2metil-2-butanol (0,4 mL) e agitada a 100°C durante 18 horas. A reação foi então tratada com água (1,5 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 2,5 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, passou por um cartucho de extração em fase sólida carregado com sulfato de sódio, e concentrou-se in vacuo. {Nota: para remover qualquer terc-butoxicarbonil proteger grupos presentes após o acoplamento, uma mistura de 1:1 ácido trifluoroacético/diclorometano (0,5 mL) foi adicionado às reações apropriadas, e então eles foram agitados em temperatura ambiente durante 2 horas e concentrada in vacuo.}. O resíduo foi dissolvido em sulfóxido dimetil (1 mL), e purificado por HPLC preparativa (coluna: XBridge C18, 5 pm, 19 x 50 mm; Solvente A: 0,1% de ácido trifluoroacético em água (v/v); Solvente B: 0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila (v/v), empregando um gradiente adequado).
TABELA 1
Ex # Estrutura Método Nome IUPAC 1H NMR (400 MHz, CDCI3), 13C NMR (100 MHz, CDCI3) (a menos que indicado de outra forma): picos observados, δ (ppm); Espectro de massa: m/z de íons observado; dados adicionais
8 Λ°Ί (+/-) Ψ 0 J nh o=s=o λ A trans-N-{4[(2'-etóxi bifenil-4il)oxi] tetrahidrofurano3iljpropano2- 1H NMR δ 1,39 (m, 9H), 3,22 (septeto, J=6,8 Hz, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,98 (dd, J=10,4, 1,9 Hz, 1H), 4,05 (q, J=6,9 Hz, 2H), 4,14 (m, 2H), 4,29 (dd, J=10,4, 4,8 Hz, 1H), 4,93 (m, 1H), 5,02 (br d, 4=8,5 Hz, 1H), 6,96-7,03 (m, 2H), 7,01 (d, J=8,9 Hz, 2H), 7,26-7,33 (m, 2H), 7,53 (d, J=8,9 Hz, 2H), LCMS m/z 406,1 (M+1).
53/71
sulfonamida
9 N <♦/-> ,.o oq nh o=s=o Λ B c/s-N-{4-[(4‘ciano bifenil-4il)oxi]tetra hidrofurano3il}propano2sulfonamida 1H NMR δ 1,36 (7=6,8 Hz, 3H), 1,38 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 3,17 (septeto, 7=6,8 Hz, 1H), 3,73 (dd, 7=9,0, 8,6 Hz, 1H), 3,99 (dd, 7=10,7, 1,7 Hz, 1H), 4,14-4,30 (m, 3H), 4,86 (m, 1H), 5,00 (d, 7=9,6 Hz, 1H), 6,99 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 7,54 (d, 7=8,9 Hz, 2H), 7,62 (d, metade de AB quarteto, 7=8,6 Hz, 2H), 7,69 (d, metade de AB quarteto, 7=8,7 Hz, 2H), 13C NMR δ 16,53, 54,33, 55,42, 70,12, 71,95, 75,94, 110,33, 116,08, 118,90, 127,12, 128,58, 132,52, 132,83, 144,63, 156,99.
10 Q o (+/-) Y ,.o 0 J 'nh o=s=o λ B c/s-N-[4-(4piridin-3ilfenóxi) tetrahidro furano-3iljpropano2sulfonamida 1H NMR δ 1,35 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 1,37 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 3,15 (septeto, 7=6,8 Hz, 1H), 3,74 (dd, 7=8,8, 8,8 Hz, 1H), 3,99 (dd, 7=10,7, 1,7 Hz, 1H), 4,14-4,30 (m, 3H), 4,85 (m, 1H), 5,38 (d, 7=9,5 Hz, 1H), 6,96 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 7,34 (br dd, 7=7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,50 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 7,81 (ddd, 7=7,9, 2,2, 1,7 Hz, 1H), 8,55 (dd, 7=4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,77 (br d, 7=2 Hz, 1H), 13C NMR δ 16,55, 54,32, 55,47, 70,15, 71,99, 76,00, 116,14, 123,50, 128,44, 131,53, 133,89, 135,75, 147,78, 147,96, 156,63.
11 s Z3 (+/-) Cp eO °CF nh I o=s=o Λ B c/s-N-{4-[4- (2-tienil) fenóxi] tetrahidrofurano-3iljpropano2sulfonamida 1H NMR δ 1,36 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 1,39 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 3,16 (septeto, 7=6,8 Hz, 1H), 3,73 (dd, 7=8,5, 9 Hz, 1H), 3,98 (dd, 7=10,6, 1,8 Hz, 1H), 4,14-4,28 (m, 3H), 4,82 (m, 1H), 4,90 (d, 7=9,5 Hz, 1H), 6,89 (d, 7=8,9 Hz, 2H), 7,07 (dd, 7=5,1, 3,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, 7=3,6, 1,2 Hz, 1H), 7,25 (dd, 7=5,1, 1,1 Hz, 1H), 7,55 (d, 7=8,9 Hz, 2H), 13C NMR picos observados: δ 16,57, 16,61, 54,39, 55,42, 70,35, 71,99, 75,97, 115,97, 122,51, 124,30, 127,43, 127,98, 143,61, 155,90.
54/71
12 F Ί^ι (+/-) fj Ό° NH I O=S=O Ex 2 c/s-N-{4-[4(6-fluoro piridin-3-il) fenóxi] tetrahidro furano-3il}propano2sulfonamida 1H NMR δ 1,35 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 1,37 (d, 7=6,7 Hz, 3H), 3,16 (septeto, 7=6,8 Hz, 1H), 3,73 (dd, 7=9,0, 8,6 Hz, 1H), 3,98 (dd, 7=10,7, 1,7 Hz, 1H), 4,15 (dd, 7=8, 8 Hz, 1H), 4,19 (dd, 7=10,7, 4,3 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,14 (d, 7=9,6 Hz, 1H), 6,97 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 6,97 (m, 1H), 7,45 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 7,90 (ddd, 7=8,5, 7,7, 2,7 Hz, 1H), 8,32 (br d, 7=2,6 Hz, 1H), LCMS m/z 380,9 (M+1).
13 0 Ί^ι (+/-) ,.o o J 'NH I o=s=o I λ Ex 2 c/s-N-{4-[4(6-metóxi piridin-3il)fenóxi] tetra h id ro furano-3iljpropano2sulfonamida 1H NMR δ 1,34 (d, 7=6,7 Hz, 3H), 1,37 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 3,15 (septeto, 7=6,8 Hz, 1H), 3,72 (dd, 7=8,9, 8,5 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,98 (dd, hipotético, parcialmente obscurecido por grupo metil, 7=10,8, 1,8 Hz, 1H), 4,14 (dd, 7=8, 8 Hz, 1H), 4,18 (dd, 7=10,7, 4,2 Hz, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 5,03 (d, 7=9,5 Hz, 1H), 6,79 (dd, 7=8,6, 0,7 Hz, 1H), 6,94 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 7,44 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 7,72 (dd, 7=8,6, 2,6 Hz, 1H), 8,31 (dd, 7=2,6, 0,7 Hz, 1H), LCMS m/z 393,4 (M+1).
14 0 (+/-) o ,.0 0 J nh I o=s=o Ex 2 c/s-N-{4-[4(3-furil) fenóxi] tetrahidro furano-3iljpropano2sulfonamida 1H NMR δ 1,35 (d, 7=6,7 Hz, 3H), 1,38 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 3,15 (septeto, 7=6,8 Hz, 1H), 3,72 (dd, 7=8,7, 8,7 Hz, 1H), 3,97 (dd, 7=10,7, 1,8 Hz, 1H), 4,13-4,19 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,98 (d, 7=9,3 Hz, 1H), 6,65 (dd, 7=1,9, 0,9 Hz, 1H), 6,89 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 7,42 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 7,47 (dd, 7=1,7, 1,7 Hz, 1H), 7,67 (dd, 7=1,5, 0,8 Hz, 1H), LCMS m/z 352,0 (M+1).
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15 ü F τ' (+/-) θ ,,0 °0 'nh I o=s=o Λ Ex 2 c/s-N-{4-[4(2-fluoro piridin-3il)fenóxi] tetra hid rofurano-3iljpropano2sulfonamida 1H NMR δ 1,35 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3H), 3,15 (septeto, J=6,8 Hz, 1H), 3,73 (dd, J=8,7, 8,7 Hz, 1H), 3,98 (dd, J=10,7, 1,5 Hz, 1H), 4,15 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 4,20 (dd, J=10,8, 4,2 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,04 (m, 1H), 6,96 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,51 (br d, J=8,8 Hz, 2H), 7,83 (m, 1H), 8,16 (br d, J=4,8 Hz, 1H), 13C NMR δ 16,53, 16,56, 54,36, 55,42, 70,21, 71,98, 75,89, 115,74, 121,82 (d, J=4 Hz), 123,05 (d, J=28 Hz), 127,52 (d, J=4 Hz), 130,26, 140,23 (d, J=4 Hz), 145,90 (d, J=15 Hz), 156,63, 160,21 (d, J=240 Hz).
16 F T “Y 0 /^>0 ° ZC ' I o=s=o Ex 2 N-{(3S,4S)4-[(2'-ciano -4'-fluoro bifenil-4il)oxi]tetra hidrofurano3iljpropano2sulfonamida 1H NMR δ 1,38 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,41 (d, J=6,8 Hz, 3H), 3,20 (septeto, J=6,8 Hz, 1H), 3,77 (dd, J=8,8, 8,8 Hz, 1H), 4,00 (dd, J=10,7, 1,6 Hz, 1H), 4,17 (dd, J=7,9, 7,9 Hz, 1H), 4,23 (dd, J=10,7, 4,2 Hz, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 5,51 (d, 7=9,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,39 (m, 1H), 7,46-7,51 (m, 4H), LCMS m/z 404,9 (M+1), HPLC: coluna Chiralpak AD-H; 75:25 CO2: propanol; enantiômero de segunda eluição,
17 F ^.0 ° I o=s=o Ex 2 N-{(3S,4S)4-[(4'-fluoro bifenil-4il)oxi]tetra hidrofurano3iljpropano2sulfonamida 1H NMR δ 1,36 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,39 (d, J=6,8 Hz, 3H), 3,16 (septeto, J=6,8 Hz, 1H), 3,74 (dd, J=8,7, 8,7 Hz, 1H), 3,99 (br d, J=10,8 Hz, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,83 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 6,94 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,10 (dd, J=8,6, 8,6 Hz, 2H), 7,46-7,49 (m, 4H), LCMS m/z 379,9 (M+1), HPLC: coluna Chiralcel OJ-H; 75:25 CO2: metanol; enantiômero de segunda eluição,
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18 OH I ° n NH I o=s=o λ Ex 2 N-{(3S,4S)4-[(4'-hidroxi bifenil-4il)oxi]tetra hidrofurano3il}propano2sulfonamida 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1,26 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 1,30 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 3,16 (septeto, 7=6,7 Hz, 1H), 3,73 (dd, 7=8,6, 8,6 Hz, 1H), 3,93 (dd, 7=10,4, 1,6 Hz, 1H), 4,08 (dd, 7=7,9, 7,9 Hz, 1H), 4,17 (dd, 7=10,4, 4,2 Hz, 1H), 4,26 (m, 1H), 4,9 (1H, hipotético, obscurecido por sinal de água), 6,83 (d, 7=8,6 Hz, 2H), 7,00 (d, 7=8,7 Hz, 2H), 7,39 (d, 7=8,6 Hz, 2H), 7,47 (d, 7=8,7 Hz, 2H), LCMS m/z 376,5 (M1)-
19 F JO o„ L ° hn I o=s=o Λ Ex 2 N-{(3S,4S)4-[(2'-etóxi4'-fluoro bifenil-4il)oxi]tetra hidrofurano3il}propano2sulfonamida 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,36-1,40 (m, 9H), 3,17 (septeto, 7=6,8 Hz, 1H), 3,75 (dd, 7=8,7, 8,7 Hz, 1H), 4,01-4,05 (m, 3H), 4,154,21 (m, 2H), 4,24 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,88 (d, 7=9,4 Hz, 1H), 6,68-6,73 (m, 2H), 6,91 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 7,23 (dd, 7=8,3, 6,8 Hz, 1H), 7,46 (d, 7=8,9 Hz, 2H), LCMS m/z 424,0 (M+1).
20 F 0,, Cy° HN'' I o=s=o Ex 2 N-{(3S,4S)4-[(4'-fluoro2'-metil bifenil-4il)oxi]tetra hidrofurano3il}propano2sulfonamida 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,37 (d, 7=6,7 Hz, 3H), 1,40 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,18 (septeto, 7=6,8 Hz, 1H), 3,75 (dd, 7=8,7, 8,7 Hz, 1H), 4,03 (dd, 7=10,6, 1,8 Hz, 1H), 4,17 (dd, 7=7,9, 7,9 Hz, 1H), 4,21 (dd, 7=10,6, 4,4 Hz, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,94 (d, 7=9,5 Hz, 1H), 6,90-6,94 (m, 3H), 6,97 (dd, 7=9,8, 2,7 Hz, 1H), 7,14 (dd, 7=8,4, 6,0 Hz, 1H), 7,22 (d, 7=8,8 Hz, 2H), LCMS m/z 394,1 (M+1).
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21 F Xj F Y 0 0 „ L 0 HN'' I o=s=o Ex 2 N-{(3S,4S)4-[(2’,4·difluoro bifenil-4il)oxi]tetra hidrofurano3il}propano2sulfonamida 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,36 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 1,39 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 3,16 (septeto, 7=6,8 Hz, 1H), 3,74 (dd, 7=8,7, 8,7 Hz, 1H), 4,00 (dd, 7=10,7, 1,8 Hz, 1H), 4,15-4,22 (m, 2H), 4,25 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 4,97 (d, 7=9,5 Hz, 1H), 6,88-6,97 (m, 4H), 7,36 (ddd, 7=8,7, 8,7, 6,4 Hz, 1H), 7,44 (dd, 7=8,8, 1,6 Hz, 2H), LCMS m/z 398,5 (M+1).
22 N^N I 0,, Cy° hn'' I o=s=o Λ Ex 2 N-[(3S,4S)4-(4pirimidin-5ilfenóxi) tetrahidro furano-3il]propano2sulfonamida 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ. 1,37 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 1,40 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 3,19 (septeto, 7=6,8 Hz, 1H), 3,79 (dd, 7=8,8, 8,8 Hz, 1H), 4,01 (dd, 7=10,7, 1,5 Hz, 1H), 4,19 (dd, 7=7,9, 7,9 Hz, 1H), 4,23 (dd, 7=10,7, 4,3 Hz, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,91 (m, 1H), 5,88 (d, 7=9,6 Hz, 1H), 7,03 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 7,51 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 8,88 (s, 2H), 9,16 (s, 1H), LCMS m/z 364,5 (M+1).
23 ο°Λ ,ΝΗ ° y ο ™ On Ex 2 c/s-N-[4-{[6(5-ciano -2tienil) piridin-3il]oxi}tetra hidrofurano3iljpropano2sulfonamida 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,36-1,39 (m, 6H), 3,18 (septeto, 7=6,8 Hz, 1H), 3,71 (dd, 7=9,2, 8,7 Hz, 1H), 3,98 (dd, 7=10,9, 1,6 Hz, 1H), 4,16 (dd, 7=8, 8 Hz, 1H), 4,20 (dd, 7=10,9, 4,2 Hz, 1H), 4,27 (m, 1H), 4,88 (m, 1H), 4,92 (d, 7=10,0 Hz, 1H), 7,29 (dd, 7=8,7, 2,9 Hz, 1H), 7,38 (d, 7=4,0 Hz, 1H), 7,57 (d, 7=4,0 Hz, 1H), 7,63 (dd, 7=8,8, 0,6 Hz, 1H), 8,25 (dd, 7=2,9, 0,5 Hz, 1H), LCMS m/z 394,0 (M+1).
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24 ~ΐ A Ex 2 c/s-N-{4-[4(3-tienil) fenóxi] tetrahidro furano-3il}propano2sulfonamida 1H NMR δ 1,36 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 1,39 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 3,16 (septeto, 7=6,8 Hz, 1H), 3,73 (dd, 7=8,6, 8,6 Hz, 1H), 3,99 (dd, 7=10,6, 1,6 Hz, 1H), 4,14-4,20 (m, 2H), 4,24 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,99 (d, J=9,4 Hz, 1H), 6,91 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 7,33-7,39 (m, 3H), 7,54 (d, 7=8,8 Hz, 2H), LCMS m/z 368,0 (M+1).
25 0 ^^NH 0^0 Ex 6 N-{(1S,2R)2-[(2’-etóxi bifenil-4il)oxi] ciclopentiljpropano2sulfonamida 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,36 (d, J=7 Hz, 3H), 1,37 (t, 7=7,1 Hz, 3H), 1,40 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,83-1,93 (m, 2H), 1,962,00 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 3,15 (septeto, 7=6,8 Hz, 1H), 3,89 (m, 1H), 4,05 (q, 7=7,0 Hz, 2H), 4,68 (m, 1H), 4,73 (d, 7=9,3 Hz, 1H), 6,92 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 6,97 (br d, 7=8,2 Hz, 1H), 7,01 (ddd, 7=7,4, 7,4, 1,1 Hz, 1H), 7,28 (ddd, 7=8,2, 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,51 (d, 7=8,9 Hz, 2H), MS (APCI) m/z 404,3 (M+1).
26 T 0^0 Ex 6 N-[(1S,2R)2-(bifenil-4iloxi) ciclopentil]propano2sulfonamida 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,36 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 1,40 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,84-1,91 (m, 2H), 1,94-2,00 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 3,15 (septeto, 7=6,8 Hz, 1H), 3,89 (m, 1H), 4,68 (ddd, 7=4,5, 4,5, 2,2 Hz, 1H), 4,72 (d, 7=9,3 Hz, 1H), 6,97 (d, 7=8,7 Hz, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,54 (d, 7=8,7 Hz, 2H), 7,56 (m, 2H), LCMS m/z 360,1 (M+1).
27 \ o / \ \ A/ >—s-i\r γ / II H 1 0 0 ό Ô C N-[(1S,2R)2-(4pirrolidin-1 ilfenóxi) ciclopentil]propano2sulfonamida 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,36 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 1,39 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 1,60 (m, 1H), 1,79-1,91 (m, 4H), 2,00 (m, 4H), 2,09 (m, 1H), 3,15 (septeto, 7=6,8 Hz, 1H), 3,24 (m, 4H), 3,83 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,82 (d, 7=9,2 Hz, 1H), 6,52 (d, 7=8,9 Hz, 2H), 6,82 (d, 7=9,0 Hz, 2H), LCMS m/z 353 (M+1).
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28 ηο^ο Η /^>° Ο^?'Ο A Ex 6 D Ácido 2ciano -4’- ({(1R,2S)-2[(isopropil sulfonil) amino] ciclopentiljoxi) bifenil-4carboxilico 1H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,38 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,41 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,84-1,92 (m, 2H), 1,94-2,05 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 3,17 (septeto, J=6,8 Hz, 1H), 3,92 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 4,80 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,56 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,62 (d, J=8,2 Hz, 1H), 8,30 (dd, J=8,2, 1,8 Hz, 1H), 8,48 (d, J=1,7 Hz, 1H), LCMS m/z 429,1 (M+1).
29 \ 0 / \ \ 11 Α/ >— s-ν γ / II Η 1 0 0 B N-{(1S,2R)2-[(2-fluoro bifenil-4il)oxi]ciclope ntil} propano-2sulfonamida 1H NMR δ 1,37 (d, J=6,7 Hz, 3H), 1,40 (d, J=6,7 Hz, 3H), 1,67 (m, 1H), 1,81-2,05 (m, 4H), 2,14 (m, 1H), 3,15 (m, J=6,8 Hz, 1H), 3,89 (m, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,69 (d, J=9,6 Hz, 1H), 6,72 (dd, J=12,3, 2,5 Hz, 1H), 6,77 (dd, J=8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,33-7,39 (m, 2H), 7,427,46 (m, 2H), 7,50-7,53 (m, 2H), LCMS m/z 378,6 (M+1).
30 \ Ο .—ν ΑΑ / g A; OL γ'Τ 1 Aj F Ex 2 N-{(1S,2R)2-[(2’-ciano -2,4-difluoro bifenil-4il)oxi]ciclope ntiljpropano -2sulfonamida 1H NMR δ 1,37 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,40 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,63-1,72 (m, 1H), 1,80-2,07 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 3,16 (septeto, J=6,8 Hz, 1H), 3,89 (m, 1H), 4,63-4,68 (m, 2H), 6,76 (dd, J=11,7, 2,5 Hz, 1H), 6,81 (br dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,32 (dd, J=8,6, 8,6 Hz, 1H), 7,37 (ddd, 7=8,8, 8,0, 2,6 Hz, 1H), 7,45-7,49 (m, 2H), LCMS m/z 418,7 (M-1).
31 \ θ i----\ A A) / g A γτ σ°Ί B N-{(1S,2R)2-[(2’-etóxi2-fluoro bifenil-4il)oxi] ciclopentiljpropano2sulfonamida 1H NMR δ 1,33 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,37 (d, 7=6,7 Hz, 3H), 1,40 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 1,621,71 (m, 1H), 1,81-1,92 (m, 2H), 1,95-2,01 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 3,15 (septeto, 7=6,8 Hz, 1H), 3,89 (m, 1H), 4,06 (q, 7=7,0 Hz, 2H), 4,64-4,68 (m, 2H), 6,68 (dd, 7=11,5, 2,5 Hz, 1H), 6,73 (br dd, 7=8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,96-7,03 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,29 (dd, 7=8,4, 8,4 Hz, 1H), 7,33 (ddd, 7=8,2, 7,5, 1,8 Hz, 1H), LCMS m/z 422 (M+1).
60/71
32 \ 0 ,—\ \ / \ / ΑιΆγ ° H | x'3 \ Ex 6 N-{(1S,2R)- 2-[4-(5ciano -2tienil)-3fluoro fenóxi] ciclopentil}propano2sulfonamida 1H NMR δ 1,37 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 1,40 AT 7=6,8 Hz, 3H), 1,64-1,72 (m, 1H), 1,80-1,95 (m, 3H), 1,97-2,04 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 3,15 (septeto, 7=6,8 Hz, 1H), 3,89 (m, 1H), 4,57 (d, 7=9,6 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 6,72-6,79 (m, 2H), 7,34 (dd, 7=4,0, 0,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, 7=8,7, 8,7 Hz, 1H), 7,60 (dd, 7=4,0, 1,0 Hz, 1H), LCMS m/z 407 (M-1).
33 » ο / \ ^s-n γ z 0 H 1 (A Vr Í1 H o v B Nciclopropil2'-fluoro-4'({(1R,2S)-2[(isopropil sulfonil) amino] ciclopentiljoxi) bifenil-3-carbox amide 1H NMR δ 0,65 (m, 2H), 0,89 (m, 2H), 1,37 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 1,40 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 1,621,71 (m, 1H), 1,81-2,04 (m, 4H), 2,14 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,15 (septeto, 7=6,8 Hz, 1H), 3,89 (m, 1H), 4,63-4,67 (m, 2H), 6,30 (br s, 1H), 6,72 (dd, 7=12,2, 2,5 Hz, 1H), 6,78 (br dd, 7=8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,37 (dd, 7=8,8, 8,8 Hz, 1H), 7,48 (br dd, 7=7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,70 (ddd, 7=7,7, 1,8, 1,2 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), LCMS m/z 461 (M+1).
34 \ θ / \ \ II J \ >—S-N-^X/ / II Η I 0 0 CK /NH /S /|| 0 Ex 2 N-{(1S,2R)2-[(2-fluoro4’-{2-[(metil sulfonil) amino]etil}bifeni 1- 4-il)oxi] ciclopentiljpropano- 2sulfonamida 1H NMR δ 1,37 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 1,40 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 1,63-1,71 (m, 1H), 1,82-2,04 (m, 4H), 2,14 (m, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,93 (t, 7=6,7 Hz, 2H), 3,16 (septeto, 7=6,8 Hz, 1H), 3,46 (dt, 7=6,6, 6,6 Hz, 2H), 3,89 (m, 1H), 4,25 (br t, 7=6,5 Hz, 1H), 4,64-4,67 (m, 2H), 6,71 (dd, 7=12,2, 2,5 Hz, 1H), 6,77 (br dd, 7=8,6, 2,6 Hz, 1H), 7,28 (d, 7=8,4 Hz, 2H), 7,34 (dd, 7=8,8, 8,8 Hz, 1H), 7,48 (dd, 7=8,2, 1,6 Hz, 2H), LCMS m/z 499,0 (M+1).
35 AA ° H 0 Ol _ ^n Ex 2 N-{(1S,2R)2-[(2'-ciano -2-fluoro bifenil-4il)oxi]cicloex il} propano- 1H NMR δ 1,36-1,40 (m, 6H), 1,4-1,56 (m, 4H), 1,80-1,91 (m, 3H), 2,16 (m, 1H), 3,14 (septeto, 7=6,8 Hz, 1H), 3,58 (m, 1H), 4,49 (d, 7=9,5 Hz, 1H), 4,64 (m, 1H), 6,81 (dd, 7=11,7, 2,4 Hz, 1H), 6,86 (dd, 7=8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,36 (dd, 7=8,6, 8,6 Hz, 1H), 7,44-7,50 (m, 2H), 7,65
61/71
2- sulfonamida (ddd, J=7,7, 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,77 (br d, J=7,8 Hz, 1H), LCMS m/z 415,3 (M-1).
36 0 Η I Ol Τ 'F I Cj F Ex 2 N-{(1S,2R)2-[(2'-ciano -2,4’-difluoro bifenil-4il)oxi] cicloexil} propano-2sulfonamida 1H NMR δ 1,35-1,38 (m, 6H), 1,4-1,53 (m, 4H), 1,79-1,90 (m, 3H), 2,14 (m, 1H), 3,13 (septeto, J=6,8 Hz, 1H), 3,57 (m, 1H), 4,54 (d, J=9,5 Hz, 1H), 4,63 (m, 1H), 6,80 (dd, 7=11,7, 2,4 Hz, 1H), 6,85 (dd, 7=8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,31 (dd, 7=8,5, 8,5 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,44-7,48 (m, 2H), LCMS m/z 433 (M-1).
37 ° H ! \^s \ Ex 2 N-{(1S,2R)2-[4-(5ciano -2tienil)-3fluoro fenóxi] cicloexil} propano-2sulfonamida 1H NMR δ 1,37 (d, 7=6,7 Hz, 3H), 1,38 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 1,4-1,58 (m, 4H), 1,80-1,90 (m, 3H), 2,12 (m, 1H), 3,13 (septeto, 7=6,8 Hz, 1H), 3,57 (m, 1H), 4,42 (d, 7=9,5 Hz, 1H), 4,65 (m, 1H), 6,77-6,84 (m, 2H), 7,34 (dd, 7=4,0, 0,9 Hz, 1H), 7,54 (dd, 7=8,7, 8,7 Hz, 1H), 7,60 (dd, 7=4,0, 1,0 Hz, 1H), LCMS m/z 423,5 (M+1).
38 H’ffQ 0 0 Φ Õ C N-[(1S,2R)- 2-(4pirrolidin-1 ilfenóxi) cicloexil] propano-2sulfonamida 1H NMR δ 1,36 (m, 2H, hipotético, obscurecido por grupo metils), 1,38 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 1,39 (d, 7=6,8 Hz, 3H), 1,51-1,63 (m, 2H), 1,76-1,90 (m, 3H), 2,00 (m, 4H), 2,03 (m, 1H, hipotético, obscurecido por sinal pirrolidina), 3,14 (septeto, 7=6,8 Hz, 1H), 3,25 (m, 4H), 3,52 (m, 1H), 4,34 (m, 1H), 4,68 (d, 7=9,2 Hz, 1H), 6,52 (br d, 7=8,8 Hz, 2H), 6,89 (d, 7=9,0 Hz, 2H), LCMS m/z 366,7 (M+1).
39 H-V o H i 0 Ex 2 N-{(1S,2R)- 2-[(2'-etóxi bifenil-4il)oxi] cicloexil} propano-2sulfonamida 1H NMR δ 1,36-1,39 (m, 9H), 1,36-1,58 (m, 4H, hipotético, obscurecido por grupo metils), 1,78-1,98 (m, 3H), 2,16 (m, 1H), 3,14 (septeto, 7=6,8 Hz, 1H), 3,58 (m, 1H), 4,05 (q, 7=7,0 Hz, 2H), 4,58 (d, 7=9,3 Hz, 1H), 4,61 (m, 1H), 6,94-7,03 (m, 4H), 7,28 (ddd, 7=8,2, 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, 7=7,5, 1,7 Hz, 1H), 7,52 (d, 7=8,9 Hz, 2H), LCMS m/z 415,6 (M-1).
62/71
40 / /mH 1 0 0 1 B N-[(1S,2R)- 2-({6-[2(2,2,2trifluoro etóxi) fenil] piridin-3il}oxi) cicloexil] propano-2sulfonamida 1H NMR δ 1,36-1,39 (m, 6H), 1,4-1,57 (m, 4H, hipotético, parcialmente obscurecido por sinal de metil), 1,81-1,97 (m, 3H), 2,10-2,18 (m, 1H), 3,14 (septeto, 4=6,8 Hz, 1H), 3,60 (m, 1H), 4,36 (q, 4=8,2 Hz, 2H), 4,53 (d, 4=9,5 Hz, 1H), 4,67 (m, 1H), 6,97 (br d, 4=8,2 Hz, 1H), 7,19 (ddd, 4=7,5, 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,32 (dd, 4=8,8, 3,0 Hz, 1H), 7,36 (ddd, 4=8,2, 7,4, 1,8 Hz, 1H), 7,79 (dd, 4=8,8, 0,6 Hz, 1H), 7,84 (dd, 4=7,7, 1,7 Hz, 1H), 8,42 (dd, 4=3,0, 0,6 Hz, 1H), LCMS m/z 470,7 (M-1).
41 y/? 0 0 ó /1,.0.,./ Cz F F B N-[(1S,2R)2-({6-[2(trifluoro metóxi) fenil] piridin-3il}oxi) cicloexil] propano-2sulfonamida 1H NMR δ 1,37 (d, 4=6,7 Hz, 3H), 1,38 (d, 4=6,8 Hz, 3H), 1,4-1,58 (m, 4H, hipotético, parcialmente obscurecido por sinal de metil), 1,81-1,97 (m, 3H), 2,11-2,17 (m, 1H), 3,14 (septeto, 4=6,8 Hz, 1H), 3,60 (m, 1H), 4,53 (d, 4=9,5 Hz, 1H), 4,69 (m, 1H), 7,33-7,36 (m, 2H), 7,38-7,43 (m, 2H), 7,64 (dd, 4=8,7, 0,6 Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,44 (dd, 4=3,0, 0,6 Hz, 1H), LCMS m/z 459 (M+1).
42 /θ Π / fhr// / ο Η Ϊ ill l<s>xN /'s Ex 2 N-[(1S,2R)2-{[6-(5ciano -2tienil) piridin-3-il]oxi} cicloexil] propano-2sulfonamida 1H NMR δ 1,38 (d, 4=6,8 Hz, 3H), 1,39 (d, 4=6,8 Hz, 3H), 1,43-1,56 (m, 4H, hipotético, parcialmente obscurecido por sinal de água), 1,82-1,90 (m, 3H), 2,06-2,12 (m, 1H), 3,15 (septeto, 4=6,8 Hz, 1H), 3,58 (m, 1H), 4,44 (d, 4=9,5 Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 7,35 (dd, 4=8,8, 2,9 Hz, 1H), 7,39 (d, 4=4,0 Hz, 1H), 7,59 (d, 4=4,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, 4=8,7, 0,6 Hz, 1H), 8,31 (dd, 4=2,9, 0,6 Hz, 1H), LCMS m/z 406 (M+1).
TABELA 2
Ex # Método Estrutura Nome IUPAC Retenção de tempo (min.) Mol. Wt. Cale. Espectro de massa: Obs íon m/z (M+1)
63/71
43 E XN °..... (+/-) HN _'ssO c/s-N-[4-{4-[6(dimetil-amino)piridin-3-il]fenóxi}tetrahidrofurano-3il]propano-2sulfonamida 1 ,66a 405,17 406,07
44 E Qf Xf f 0 °C° (*'-) L_/ hn' ογ c/s-N-[4-{[2'(trifluoro-metil)bifenil-4-il]oxi}tetrahidrofurano-3il]propano-2sulfonamida 3,43a 429,12 430,03
45 E y ,.. · c- HN -S-° ° χ. c/s-N-{4-[(4'metilbifenil-4-il)oxi]tetrahidrofurano-3il}propano-2sulfonamida 3,43a 375,15 376,05
46 E I /N^O 0 0 <·'’ 0 c° HN ko 0 c/s-4'-({4-[(isopropilsulfonila)aminojtetrahidrofurano3-il}oxi)-N,Ndimetilbi-fenil-4carboxamida 2,46a 432,17 433,08
64/71
47 Ε Αρ F (+/) 0° ην' ,Uo c/s-N-[4-{[3(trifluorometil)bifenil- 4- il]oxi}tetrahidrofurano -3-il]propano-2sulfonamida 3,53a 429,12 430,06
48 Ε Ο- (*/-> G ην' °λ° c/s-N-[4-(4-piridin-4ilfenóxi)tetrahidrofurano-3il]propano-2sulfonamida 1,47a 362,13 363,06
49 Ε οτΡ NH_xL Ο -- LC° ΗΝ c/s-4'-({4[(isopropilsulfonila)amino]tetrahidrofu rano-3-il}oxi)bifenil-2carboxamida 2,20a 404,14 405,04
50 Ε (*/-) ......θ ΗΝ °1 c/s-N-[4-(4-quinolin- 5ilfenóxi)tetrahidrofurano-3il]propano-2sulfonamida 1,79a 412,15 413,05
51 Ε ,ΝΗ Οκ3''Ό ‘’ψ 0 ΗΝ_ //° 1 °'V c/s-N-terc-butil-4'-({4[(isopropilsulfonila)amino]tetrahidrofu rano-3-il}oxi)bifenil-2sulfonamida 3,25a 496,17 497,07
65/71
52 E γ^γ 0 Yo (+/-) t.J HN c/s-N-[4-(4isoquinolin-5ilfenóxi)tetrahidrofurano-3il]propano-2sulfonamida 1,78a 412,15 413,04
53 E 0 Q 0.....Yo (+/-) .1^ HN 0 c/s-4'-({4[(isopropilsulfonila)amino]tetrahidrofu rano-3-il}oxi)bifenil-3carboxamida 2,28a 404,14 405,01
54 F O / 0 VO N-[(1S,2R)-2-(4piperidin-1 ilfenóxi)cicloexila]propano-2-sulfonamida 4,35b 380,21 381,24
AColuna: Waters Sunfire C18 3,5 pm, 4,6x50 mm; Fase Móvel A: 0.05% TFA em água; Fase Móvel Β: 0.05% TFA em CH3CN; Taxa de fluxo 2.0 mL/min.
GRADIENTE:
0 minutos 5%B
4 minutos 95%B
5 minutos 95%B
BColuna: Waters Xterra Ci8 3,5 pm, 4,6x50 mm; Fase Móvel A: 0,1% NH4OH em água; Fase Móvel B: 0,1% NH4OH em CH3CN; Taxa de fluxo 2,0 mL/min.
GRADIENTE:
0 minutos 5%B
5,83 minutos 95% B
9,0 minutos 95% B
Protocolos Biológicos
Crescimento e Manutenção das Células ES
Linhagem de células ES murina E14, com uma mutação alvejada no gene Sox1 e um marcador neuroectodérmico que oferece resistência G418 quando o gene Sox1 é ex
66/71 presso (Stem Cell Sciences, West Road Mains, Edinburgh, Escócia EH9 3JQ) pode ser empregada em todos os experimentos. As células ES podem ser mantidas indiferenciadas, como descrito anteriormente (Methods For The Isolation And Maintenance Of Murine Embryonic Stem Cells; Roach-M-L, McNeish-J-D, Methods in Molecular Biology, 185, 1-16 (2002)). Resumidamente, as células ES podem ser cultivadas em meios de cultura de células tronco compreendendo um meio de base de Knockout™ D-MEM (Invitrogen 5791 Van Allen Way, Carlsbad, CA USA 92008), suplementado com 15% de soro fetal bovino ES qualificados (FBS) (Invitrogen ), 0,2 mM L-Glutamina (Invitrogen), 0,1 mM MEM aminoácidos não essenciais (Invitrogen), 30 pg/mL de gentamicina (G418) (Invitrogen), 1000 U/mL ESGRO™ (CHEMICON International, Inc., 28820 Single Oak Drive, Temecula, CA 92590) e 0,1 mM 2mercaptoetanol (Sigma, 3050 Spruce Street, St. Louis, MO 63103). As células ES podem então ser semeadas em placas de revestimento de gelatina (BD Biosciences, 2350 Qume Drive, San Jose, CA 95131), onde o meio é alterado diariamente e as células dissociadas com 0,05% tripsina EDTA (Invitrogen) em dias alternados.
Neurais na diferenciação in vitro de células ES
Formação do Corpo Embrióide: Antes da formação do corpo embrióide (EB) das células ES podem ser desmamados de FBS em Knockout Serum Replacement™ (KSR) (Invitrogen). Para formar EBs, células ES podem ser dissociadas de uma suspensão de célula única, então 3x106 células semeadas em pratos de bacteriologia (Nunc 4014) e desenvolvidas como uma cultura de suspensão em NeuroEB-l média que consistia em Knockout™ DMEM (Invitrogen), suplementado com 10% de KSR (Invitrogen), 0,2 mM L-Glutamina (Invitrogen), 0,1 mM MEM aminoácidos não essenciais, 30 pg/mL de gentamicina (Invitrogen), 1000 U/mL ESGRO™ (CHEMICON International, Inc.), 0,1 mM 2-mercaptoetanol (Sigma) e 150ng/mL transferrina (Invitrogen). As placas podem então ser colocadas em um agitador Stovall Button™ em uma atmosfera de oxigênio da incubadora. O meio pode ser alterado no dia 2 de formação EB com NeuroEB-l e no dia 4 com NeuroEB-ll (NeuroEB-ll colocado em mNoggin 1 pg/mL (R&D Systems, 614 McKinley Place N.E. Minneapolis, MN 55413)
Seleção de Precursor neuronal e Expansão: No dia 5 de formação de EB, EBs pode ser dissociada com 0,05% Tripsina EDTA, e 4x106 placas de células/100mm pode então ser semeadas em placas de cultura de tecido revestido laminina em NeuroEB-ll-G418 meio que consistia de um médio base de uma mistura 1:1 de D-MEM/F12 complementada com suplementos N2 e Médias NeuroBasal suplementado com B27 complementar e 0,1 mM LGlutamina (todos da Invitrogen). O meio base pode então ser suplementado com 10ng/mL de bFGF (Invitrogen), 1 pg/mL de mNoggin, 500ng/mL de SHH-N (ProSpecBio Rehovot Science Park, PO BOX 398, Rehovot 76103, Israel), 100ng/mL de FGF- 8b (Sistema R&D) 1 pg/mL de laminin e 200pg/mL de G418 (Invitrogen) para 1 seleção de precursores neuronais expressando Sox-1. As placas podem então ser colocadas em uma incubadora conten
67/71 do 2% de oxigênio e mantidas nestas condições. Durante o período de seleção de 6 dias, a mídia NeuroEB-ll deve ser alterada diariamente. No dia 6, os focos precursor neuronal sobrevivente pode então ser dissociado com 0,05% Tripsina EDTA e as células revestida com uma densidade de 1,5x106/100mm de placa de revestimento laminina em Neuroll-G418 médio. As células podem então ser dissociadas a cada dois dias para a expansão, e preparados para a criopreservação passagem 3 ou 4. O meio de criopreservação tipicamente contém 50% de KSR, 10% de dimetil sulfóxido (DMSO) (Sigma) e 40% de médio Neuroll-G418. Precursores neuronais podem ser criopreservados em uma concentração de 4x106 células/mL e 1 ml/crio-frasco em um freezer durante a noite controlado por taxa, em seguida, transferidos para um freezer ultra-baixa ou nitrogênio líquido para armazenamento a longo prazo.
Diferenciação neuronal: Precursores neuronais de derivadas de células ES criopreservados - podem ser descongelados pelo método de descongelamento rápido a 37°C em banho de água. As células são então transferidas do crio-frasco a uma placa de cultura de tecido de revestimento laminina de 100 milímetros que já contém Neuroll-G418 que tem sido equilibrado em um de oxigênio da incubadora2 por cento. O meio é alterado com Neuroll-G418 fresco no dia seguinte. As células podem ser dissociadas em dias alternados, como descrito acima para a expansão para gerar células suficientes para a placa para o filtro. Para o filtro, as células são colocadas em placas de cultura de tecido de revestimento de poli-d-lisina de 384 cavidades (BD Biosciences) pela automatizado SelecT® (The Automation Partnership Way York, Royston, Hertfordshire SG8 5WY Reino Unido) com uma densidade de células de células/cavidades 6K em Neurolll diferenciação meio que contém uma relação de 4:1 do NeuroBasalMedium/B27:D-MEM/F12/N2 suplementado com 1μΜ cAMP (Sigma), 200μΜ ácido ascórbico (Sigma), 1pg/mL de laminina (Invitrogen) e 10ng/mL de BDNF (R & D Systems, 614 McKinley Place N.E. Minneapolis, MN 55413). As placas são então colocadas em uma incubadora com 2 por cento de oxigênio e permitida para concluir o processo de diferenciação durante 7 dias. As células poderíam então ser empregadas durante um período de 5 dias para o filtro de alto rendimento.
Ensaios in vitro
Procedimento para AMPA ES Filtro Celular FLIPR
No dia do ensaio, o ensaio FLIPR pode ser realizada empregando os seguintes métodos:
Ensaio de tampão:
Compostog/LMW[concentração ]
NaCI8,4758,44145 mM
Glucosel,8180,210 mM
KCI.3774,565 mM
68/71
MgSOJ mL 1M Stock246,481 mM
HEPES2,38238,310 mM
CaCI22 mL 1M Stockl 10,992 mM pH pode ser ajustado para 7,4 com 1M NaOH. Prepare um 2 mM (aprox.) solução de matéria-prima de Fluo-4 AM (Invitrogen) corante em DMSO - 22 pl DMSO por 50 pg frasco (440 mL por frasco 1 mg). Faça um 1 mM (aprox.) Fluo-4 AM, solução de trabalho PA por frasco, adicionando-se 22 pL de 20% de ácido plurônico (PA) (Invitrogen) em DMSO a cada frasco de 50 pg (440 pL por frasco 1mg). Prepare a Probenecid 250 mM (Sigma) solução de trabalho. Fazer 4 mM (aprox.) por meio de incubação de corante adicionando o conteúdo de 2 50pg frascos por 11 mL de glicose DMEM sem glutamina (220 mL DMEM por frasco 1 mg). Adicionar 110 pL probenecida de matéria-prima por 11 mL media (2,5 mM concentração final). Concentrações de corantes variando de 2 pM a 8 pM pode ser empregada sem alterar agonista ou farmacologia potencializador. Adicionar probenecida ao tampão de ensaio empregado para a lavagem das células (porém não a preparação de fármacos) em 110 pL da matéria-prima de probenecida por tampão de 11 mL.
Remova o meio de crescimento a partir das placas de células sacudindo-as. Adicionar solução de 50 pL/ como corante. Incubar 1 hora a 37°C e 5% de CO2. Remoção da solução corante e lavar 3 vezes com tampão de ensaio + probenecida (100 pL de matéria-prima de probenecida por 10 mL de tampão), deixando 30 pL / tampão de ensaio de cavidades. Espere pelo menos 10-15 minutos. Adições de contestação de composto e agonista podem ser realizadas com o FLIPR (dispositivos Molecular, 1311 Orleans Ave, Sunnyvale, CA 94089). A primeira adição é para os compostos testes, que são adicionados de 15 pL de uma concentração 4X. A segunda adição é 15 pL de concentração 4X de agonista ou de contestação. Isto consegue concentração 1X de todos os compostos somente após a segunda adição. Os compostos são pré-tratados, pelo menos, 5 minutos antes da adição do agonista.
As várias imagens de referência são coletadas com o FLIPR antes da adição de composto, e as imagens são coletadas pelo menos por um minuto após a adição de composto. Os resultados são analisados, subtraindo o valor mínimo FLIPR fluorescentes após compostos, ou adiçã de agonista do valor de pico fluorescente da resposta FLIPR após a adição agonista para obter a mudança em fluorescência. A mudança de fluorescência (RFUs, unidades fluorescentes relativos) é então analisada empregando algoritmos de ajustamento de curva padrão. O controle negativo é definido pela contestação AMPA sozinha, e o controle positivo é definido pela contestação AMPA mais uma concentração máxima de ciclotiazida (10 uM ou 32 uM).
Compostos são liberados como matéria-prima de DMSO ou como pó. Pós são solubilizados em DMSO. Compostos são então adicionados ao tampão de ensaio de fármacos
69/71 como top 40 pL [concentração] (4X a concentração de triagem em cima). A contestação de agonista padrão para este ensaio é de 32 μΜ AMPA.
Valores EC50 dos compostos da invenção são preferivelmente 10 micromolar ou menos, mais preferivelmente 1 micromolar ou menos, ainda mais preferivelmente 100 na5 nomolar ou menos. Os dados para compostos específicos da invenção são fornecidos abaixo na Tabela 3.
Tabela 3
Ex. # AMPA Ensaio Potencializador EC50 (μΜ)
1 3,33*
2 1,36*
3 0,0217
4 1,79*
5 0,535
6 1,54*
7 0,157
8 2,91
9 6,15*
10 1,16*
11 0,689
12 1,10
13 5,28
14 2,32
15 2,88
16 <0,010
17 0,405*
18 1,18
19 0,248
20 0,729
21 0,239
22 0,861
23 2,58*
70/71
24 0,523
25 2,96*
26 1,12*
27 0,857*
28 0,651*
29 0,521
30 0,349
31 0,327
32 1,40
33 0,623*
34 3,22
35 0,525
36 1,61
37 1,72
38 0,327
39 1,42*
40 0,148
41 0,331
42 2,78
43 4,48*
44 2,70*
45 2,55*
46 6,76
47 3,82*
48 0,626*
49 1,41
50 0,452*
51 2,09
52 1,25*
53 1,11
71/71
0,503 * Valor representa a média geométrica de 2-5 EC50 determinações
Introduzido-se elementos da presente invenção ou a modalidade exemplar da mesma, os artigos a, um, a e referido são pretendidos que signifiquem são um ou 5 mais dos elementos. Os termos compreendendo, incluindo e ter são pretendidos a ser inclusivos e significam que pode haver elementos adicionais que não sejam os elementos listados. Embora esta invenção tenha sido descrita com relação a modalidades específicas, os detalhes dessas modalidades não devem ser interpretados como limitações da invenção, o escopo da qual é definido pelas reivindicações anexadas.

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que é N-{(3S,4S)-4-[4-(5-ciano-
  2. 2tienil)fenoxi]tetrahidrofuran-3-il}propano-2-sulfonamida ou um sal farmacêuticamente aceitável do mesmo.
    5 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é N-{(3S,4S)-4-[4-(5-ciano-2-tienil)fenoxi]tetrahidrofuran-3-il}propano-2sulfonamida.
  3. 3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto definido na reinvindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um
    10 veículo farmaceuticamente aceitável.
  4. 4. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto definido na reinvindicação 2, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
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