PT2445883E - Sulfonamidas heterocíclicas, suas utilizações e composições farmacêuticas - Google Patents

Sulfonamidas heterocíclicas, suas utilizações e composições farmacêuticas Download PDF

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Randall James Gallaschun
Christopher John O'donnell
Jacob Bradley Schwarz
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Description

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DESCRIÇÃO "SULFONAMIDAS HETEROCÍCLICAS, SUAS UTILIZAÇÕES E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS"
Campo da invenção A presente invenção diz respeito a uma nova classe de compostos que possuem a estrutura da fórmula estrutural I, tal como aqui definida, e a composições farmacêuticas que compreende um composto de fórmula estrutural I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. A presente descrição também compreende métodos para o tratamento de um sujeito por meio da administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula estrutural I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável ao sujeito. Estes compostos são úteis para as patologias aqui descritas. A presente descrição compreende ainda métodos para a preparação dos compostos de fórmula estrutural e dos intermediários correspondentes.
Antecedentes da invenção 0 neurotransmissor excitatório principal no sistema nervoso central (SNC) de mamíferos é o aminoácido glutamato cuja transdução do sinal é mediada por receptores glutamato ionotrópicos ou metabotrópicos (GluR). Os receptores de glutamato ionotrópicos (iGluR) são constituídos por três subtipos que são diferenciados pelas suas respostas únicas aos três agonistas iGluR selectivos, ácido a-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiónico (AMPA), N-metil-D-aspartato (NMDA) e cainato (Parsons, C. G., Danysz, W. e Lodge, D. (2002), em: Ionotropic Glutamate Receptors as 2
Therapeutic Targets (Danysz, W., Lodge, D. e Parsons, C. G. eds) , págs. 1-30, F.P. Graham Publishing Co., Tennessee) . Os receptores de AMPA, homo- ou hetero-tetrâmeros proteicos constituídos por qualquer combinação de quatro de cerca de 900 subunidades de monómeros de aminoácidos cada um delas codificadas por um gene distinto (G1uAi-a4) em que cada proteína subunitária existe como uma de duas variantes de splice designadas por "flip" e "flop", medeiam a grande maioria de transmissões sinápticas excitatórias no cérebro de mamíferos e foram já propostas há muito tempo como sendo um componente integral do circuito neuronal que medeia os processos cognitivos (Bleakman, D. e Lodge, D. (1998) Neuropharmacology of AMPA and Kainate Receptors. Neuropharmacology 37:1187-1204) . A combinação de várias possibilidades heterotetraméricas, duas formas de splice para cada um dos quatro monómeros iGluR e ARN subunitário receptor em conjunto com a distribuição heterogénea dos receptores de AMPA ao longo do cérebro sublinham a miríade de respostas potenciais do receptor de AMPA neste órgão (Black, M. D. (2005) Therapeutic Potential of Positive AMPA Modulators and Their Relationship to AMPA Receptor Subunits. A Review of Preclinical Data. Psychopharmacology 179:154-163). Os moduladores de AMPA tornaram-se agora um alvo activo para a descoberta de fármacos (ver Rogers, B. e Schmidt, C., (2006) Novel Approaches for the Treatment of Schizophrenia, Annual Reports in Medicinal Chemistry 3-21).
Compostos que actuam como moduladores do receptor de AMPA encontram-se descritos, por exemplo, nos documentos WO 2007/090840, WO 2009/092713, WO 2010/041162 e WO 2010/ /038167. 3
Descrição abreviada da invenção A presente invenção diz respeito a compostos, incluindo os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos, que satisfazem a estrutura de fórmula estrutural:
em que cada símbolo R1 e cada símbolo R2 e cada símbolo R7 representa um grupo seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, -CF3, -CN, -(C=0)R8, -0- (C=0)-R8, - (NR8) - (C=0) -R8, - (C=0) -0R8, - (C=0) -N (R8) 2, -0R8, -0- (C=0) -0R8, -0- (C=0) -N (R8) 2r -N02, -N(R8)2, - (NR8)-S02-R8, -S (0) WR8, -S02-N(R8)2, alquilo (Cí-Cs) , arilo (C6-C10) , heteroarilo (Ci-Cg) , heterocicloalquilo (Ci-Cg) e cicloalquilo (C3-Ci0) ; em que cada um dos referidos grupos alquilo (Ci-C6) , arilo (C6-Ci0) , heteroarilo (Ci-Cg) , heterocicloalquilo (Ci-Cg) ou cicloalquilo (C3-Ci0) é, independente e facultativamente, substituído com um, dois, três ou quatro substituintes R9; o símbolo W representa 0, 1 ou 2; o símbolo m representa zero, um, dois ou três; 4 o símbolo η representa zero, um, dois ou três; o símbolo p representa zero, um, dois ou três; o símbolo q representa zero; o símbolo s representa um e o símbolo t representa um; ou um dos símbolos s ou t representa um e o outro dos símbolos s ou t representa dois; o símbolo R3 representa hidrogénio ou alquilo(Ci-C6) ; cada um dos símbolos R4 representa um grupo seleccionado independentemente entre hidrogénio ou alquilo (Ci-C6) ; em que o referido grupo alquilo (Ci-C6) pode ser facultativamente substituído com um, dois, três ou quatro grupos halogéneo, -CN ou -0R9; ou dois grupos R4 no mesmo átomo de carbono podem ser considerados em conjunto para formar um radical oxo (=0) ou um espirocicloalquilo (C3-C6) ; o símbolo R5 representa hidrogénio ou alquilo(Ci-C6) ; o símbolo R6 representa alquil (C1-C5) -SO2; cada um dos símbolos R8 representa um grupo seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por hidrogénio, alquilo (Ci-C6) , arilo (C6-Ci0) , heteroarilo (C1-C9) , heterocicloalquilo (C1-C9) e cicloalquilo (C3-C10) ; em que o referido alquilo (Ci-C6) pode ser facultativamente substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados independentemente entre hidrogénio, halo, -CN, perfluoroalquilo (Ci-C6) , hidroxi, amino, alquil (Ci-C6)-amino, [alquil (Ci-C6) ] 2-amino, alcoxi (Ci-C6) , perfluoroalcoxi (Ci-C6) , HO-(C=0)-, alquil (Ci — C6)-0-(C=0)-, formilo, alquil (Ci-C6) - (C=0)-, H2N-(C=0)-, [alquil (Ci-C6) ] - (NH) - (C=0) -, [alquil (Ci-C6) ] 2-N- (C=0) -, alquil (Ci-C6) - (C=0)-0-, H(C=0)-NH-, alquil (Ci-C6) - (C=0)-NH-, alquil (Ci-C6) - (C=0) - [N (alquil (Ci-C6) ) ] -, alquil (Ci-C6) -S02-, 5 alquil (Ci-C6) —S02-NH-, alquil (Ci-C6) -S02- [N (alquil (Ci-C6) ) ] -, H2N-S02-, [alquil (Ci-C6) ]-NH-S02- e [alquil (Ci-C6) ] 2N-S02-; em que o referido alquilo (Ci-Ce) pode ser ainda facultativamente substituído com um grupo arilo (C6_Cio), heteroarilo (C1-C9) , heterocicloalquilo (C1-C9) ou cicloalquilo(C3-C10) facultativamente substituído; em que os referidos substituintes facultativos podem ser independentemente substituídos com um, dois, três ou quatro radicais seleccionados independentemente entre halogéneo, hidroxilo, -CF3, -CN, alquilo (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) e amino; em que cada um dos referidos substituintes R8, arilo(C6-C10) , heteroarilo (C1-C9) , heterocicloalquilo (C1-C9) ou cicloalquilo (C3-C10) pode ser ainda facultativamente substituído com um, dois, três ou quatro radicais seleccionados independentemente entre halogéneo, hidroxilo, -CF3, -CN, alquilo (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) e amino; cada um dos símbolos R9 representa um grupo seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por halogéneo, hidroxilo, -CF3, -CN, -(C=0)R10, -0-(C=0)- R10, - (NR10) - (C=0) -R10, - (C=0) -OR10, - (C=0) -N (R10) 2, -OR10, -0-(C=0)-0R10, -0- (C=0) -N (R10) 2, -N02, -N(R10)2, - (NR10)-S02-R1q, -S(0)wR10 e -S02-N (R10) 2; cada um dos símbolos R10 representa um grupo seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por hidrogénio, alquilo (Ci-C6) , arilo (C6-Cio) , heteroarilo (C1-C9) , heterocicloalquilo (C1-C9) e cicloalquilo (C3-C10) ; em que o referido alquilo (Ci-C6) pode ser facultativamente substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados independentemente entre hidrogénio, halo, -CN, perfluoroalquilo(Ci-C6) , hidroxi, amino, alquil (Ci-C6) -amino, [alquil (Ci-C6) ] 2-amino, 6 alcoxi (Ci-C6) , perfluoroalcoxi (Ci-C6) , HO- (C=0) alquil (Cg-Cg)-0-(C=0)-, formilo, alquil (Cg-C6) - (C=0)H2N-(C=0) [alquil (Cg-Cg) ] - (NH) - (C=0) [alquil (Cg-C6) ] 2-N- (C=0) alquil (Cg-Cg) - (C=0)-0-, H(C=0)-NH-, alquil (Cg-C6) - (C=0) -NH-, alquil (Cg-Cg) - (C=0) - [N (alquil (Cg-C6) ) ] -, alquil (Cg-C6) -S02-, alquil (Cg-Cg) -S02-NH-, alquil (Cg-C6) -S02- [N (alquil (Cg-C6) ) ] -, H2N-S02-, [alquil (Cg-Cg) ]-NH-S02- e [alquil (Cg-C6) ] 2-N-S02-; em que o referido alquilo (Cg-Cg) pode ser ainda facultativamente substituído com um arilo (Cê-Cgo) , heteroarilo (Cg-C9) , heterocicloalquilo (Cg-C9) ou cicloalquilo(C3—Cg0) facultativamente substituído; em que os referidos substituintes facultativos podem ser independentemente substituídos com um, dois, três ou quatro radicais seleccionados independentemente entre halogéneo, hidroxilo, -CF3, -CN, alquilo (C1-C3) , alcoxi (Cg-C3) e amino; em que cada um dos referidos subst ituintes R10, arilo (Ce~ C10) , heteroarilo (Cg-C9) , heterocicloalquilo (Cg-C9) ou cicloalquilo (C3-C10) , pode ser ainda facultativamente substituído com um, dois, três ou quatro radicais seleccionados independentemente entre halogéneo, hidroxilo, -CF3, -CN, alquilo (Cg-C3) , alcoxi (Cg-C3) e amino; o símbolo R11 representa hidrogénio ou alquilo (Cg-C6) ; o anel "A" representa arilo (C6-C10) , heteroarilo (Cg-
Cg) , cicloalquilo (C4-C10) ou heterocicloalquilo (Cg-C9) ; em que dois dos referidos substituintes R1 no referido cicloalquilo (C4-C10) e heterocicloalquilo (Cg-C9) podem estar facultativamente ligados ao mesmo átomo de carbono e podem facultativamente ser considerados em conjunto para forma um oxo; o anel "B" representa arilo (C6-Cg0) , heteroarilo (Cg-
Cg) , cicloalquilo (C4-C10) ou heterocicloalquilo (Cg-C9) ; 7 o símbolo "X" representa -0- ou >C(R4)2; o símbolo "Y" está ausente e o símbolo "Z" representa -0-. 0 termo "alquilo" designa um substituinte hidrocarbilo saturado, mono-insaturado e poli-insaturado, de cadeia linear ou ramificada (isto é, um substituinte obtido a partir de um hidrocarboneto por remoção de um hidrogénio) que contém entre um e seis átomos de carbono; e, de acordo com outra variante, entre um e quatro átomos de carbono. Os substituintes mono- e poli-insaturados, um designado alcenilo, possuem entre 3 e 6 átomos de carbono. 0 grupo alcenilo pode existir sob a forma E pura (entgegen) , sob a forma Z pura (zusammen) ou sob a forma de uma qualquer sua mistura. Os substituintes poli-insaturados compreendem múltiplas ligações duplas e um ou mais ligações triplas. Tais grupos alquilo que contêm ligações triplas, os designados grupos alcinilo, possuem entre 2 e 6 átomos de carbono. Como exemplos de tais substituintes saturados refere-se metilo, etilo, propilo (incluindo n-propilo e isopropilo), butilo (incluindo n-butilo, isobutilo, sec-butilo e terc-butilo), pentilo, iso-amilo, hexilo e semelhantes. Como exemplos de alquilo insaturado refere-se etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), iso-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo e semelhantes. Como exemplos de alcinilo refere-se etinilo, propinilo, butinilo, 3,3-dimetilbutinilo e semelhantes.
Em alguns casos, o número de átomos de carbono num substituinte hidrocarbilo (v.g., alquilo, alcenilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, arilo, etc.) é indicado pelo "sufixo" "Cx-Cy-," em que o símbolo x representa o número mínimo e o símbolo y representa o número máximo de átomos 8 de carbono no substituinte. Assim, por exemplo, o termo "alquilo (Ci-C6) " designa um substituinte alquilo que contém entre 1 e 6 átomos de carbono. Ilustrando novamente, o termo cicloalquilo (C3-C6) designa uma cicloalquilo saturado que contém entre 3 e 6 átomos de carbono no anel.
Tal como aqui utilizado, o termo "perfluoroalquilo(cl-C6)" designa um radical alquilo, conforme descrito antes, substituído com um ou mais átomos de flúor, incluindo, mas sem que isso constitua qualquer limitação, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo e semelhantes. 0 termo "hidroxi" ou "hidroxilo" designa -OH. Quando utilizado em combinação com outro (s) termo(s), o prefixo "hidroxi" indica que o substituinte ao qual o prefixo está ligado é substituído com um ou mais substituintes hidroxi. Os compostos que suportam um átomo de carbono ao qual estão ligados um ou mais substituintes hidroxi incluem, por exemplo, álcoois, enóis e fenol. 0 termo "ciano" (também referido como "nitrilo") designa -CN, o qual também pode ser representado como -C=N. 0 termo "carbonilo" designa -C(0)-, >C=0, -(C=0)-, e também pode ser representado como:
O
0 termo "amino" designa -NH2. 0 termo "oxo" designa =0.
Como 0 termo "alcoxi" designa um alquilo ligado a um oxigénio, o qual também pode ser representado como: -0-R, em que o símbolo R representa o grupo alquilo. 9 exemplos de alcoxi refere-se metoxi, etoxi, propoxi e butoxi. 0 termo "sulfonilo" designa -S(0)2o qual também pode ser representado como:
Assim, por exemplo, o termo "alquil-sulfonil-alquilo" designa alquil-S (0)2_alquilo. Como exemplos de alquilsulfonilo refere-se metilsulfonilo, etilsulfonilo e propilsulfonilo.
Tal como aqui utilizado, o termo "cicloalquilo" pretende incluir anéis de hidrocarbonetos saturados ou insaturados (não aromáticos) , ligados em ponte, policiclicos, espirociclicos ou policiclicos fundidos, com 3 a 10 membros {v.g., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo, ciclononilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]octanilo e biciclo[5.2.0]nonanilo, etc.); facultativamente substituído com 1 a 5 substituintes adequados. De preferência, o grupo cicloalquilo possui 3 a 6 átomos de carbono. De acordo com uma variante, o cicloalquilo pode conter facultativamente uma, duas ou mais ligações duplas ou triplas não cumulativas e não aromáticas. Os anéis espirociclicos constituem um tipo particular de cicloalquilo que ocorre quando um anel é formado em torno de um átomo de carbono em comparação com um anel fundido, no qual um anel é formado através de dois átomos de carbono comuns.
Tal como aqui utilizado, o termo "arilo" pretende incluir grupos monocíclicos ou policiclicos de anéis 10 fundidos totalmente de carbono (isto é, anéis que partilham pares adjacentes de átomos de carbono) que possuem um sistema de electrões pi completamente conjugado. O grupo arilo possui 6, 8, 9 ou 10 átomos de carbono no anel ou anéis. Mais preferencialmente, o grupo arilo possui 6 ou 10 átomos de carbono no anel ou anéis. Ainda mais preferencialmente, o grupo arilo possui 6 átomos de carbono no anel ou anéis. Por exemplo, tal como aqui utilizado, o termo "arilo(C6-Ci0)" designa radicais aromáticos que contêm entre 6 e 10 átomos de carbono, tais como fenilo, naftilo, tetra-hidronaftilo, antracenilo, indanilo e semelhantes. O grupo arilo é facultativamente substituido com 1 a 5 substituintes adequados.
Tal como aqui utilizado, o termo "heteroarilo" pretende incluir grupos heterociclicos aromáticos monociclicos ou policiclicos com anéis fundidos que possuem um ou mais heteroátomos seleccionados entre O, S e N, num ou em mais dos referidos anéis. O grupo heteroarilo possui 5 a 12 átomos no anel, incluindo um a cinco heteroátomos seleccionados independentemente entre O, S e N. um ou mais dos referidos anéis do referido grupo heterocíclico pode conter zero heteroátomos. De preferência, o grupo heteroarilo possui 5 a 10 átomos no anel, incluindo um a quatro heteroátomos. Mais preferencialmente, o grupo heteroarilo possui 5 a 8 átomos no anel, incluindo um, dois ou três heteroátomos. Ainda mais preferencialmente, o grupo heteroarilo possui 6 a 8 átomos no anel, incluindo um ou dois heteroátomos. Por exemplo, tal como aqui utilizado, o termo "heteroarilo(C1-C9)" designa radicais aromáticos que contêm pelo menos um heteroátomo no anel seleccionado independentemente entre O, S e N e entre 1 e 9 átomos de 11 carbono, tais como piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo {v.g., 1,3-oxazolilo, 1,2-oxazolilo) , tiazolilo {v.g., 1,2-tiazolilo, 1,3-tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo {v.g., 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo) , oxadiazolilo {v.g., 1,2,3-oxadiazolilo), tiadiazolilo {v.g., 1,3,4-tiadiazolilo), quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo e semelhantes. 0 grupo heteroarilo é facultativamente substituído com 1 a 5 substituintes adequados.
Tal como aqui utilizado, o termo "heterocicloalquilo" pretende incluir um anel monocíclico, ligado em ponte, policíclico, espirocíclico ou policíclico fundido, saturado ou insaturado não aromático, com 3 a 20 membros, incluindo 1 ou mais heteroátomos seleccionados independentemente entre O, S e N. Um ou mais dos referidos anéis do referido grupo heterocíclico ligado em ponte, policíclico ou fundido pode conter zero heteroátomos. Como exemplos de tais anéis heterocicloalquilo refere-se azetidinilo, tetra-hidrofuranilo, imidazolidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, tiomorfolinilo, tetra-hidrotiazinilo, tetra-hidrotiadiazinilo, morfolinilo, oxetanilo, tetra-hidrodiazinilo, oxazinilo, oxatiazinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinuclidinilo, cromanilo, isocromanilo, benzoxazinilo e semelhantes. Como outros exemplos dos referidos anéis heterocicloalquilo refere-se tetra-hidrofurano-2-ilo, tetra-hidrofuran-3-ilo, imidazolidina-1-ilo, imidazolidina-2-ilo, imidazolidina-4-ilo, pirrolidina-1-ilo, pirrolidina-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidina-1-ilo, piperidina-2-ilo, piperidina-3-ilo, piperazina-l-ilo, 12 piperazina-2-ilo, piperazina-3-ilo, 1,3-oxazolidina-3-ilo, isotiazolidina, 1,3-tiazolidina-3-ilo, 1,2-pirazolidina-2-ilo, 1,3-pirazolidina-l-ilo, 1,2-tetra-hidrotiazina-2-ilo, 1.3- tetra-hidrotiazina-3-ilo, 1,2-tetra-hidrodiazina-2-ilo, 1.3- tetra-hidrodiazina-l-ilo, 1,4-oxazina-2-ilo, 1,2,5-oxatiazina-4-ilo e semelhantes. 0 anel heterocicloalquilo é facultativamente substituído com 1 a 5 substituintes adequados.
Caso os substituintes sejam descritos como sendo "seleccionados independentemente" a partir de um conjunto, então cada substituinte e seleccionado de um modo independente entre si. Assim sendo, cada substituinte pode ser igual ou diferente do(s) outro(s) substituinte(s).
Quando está presente um centro assimétrico num composto de fórmula estrutural I (doravante entendido como designando a fórmula estrutural I, Ia, Ib, Ic, Id ou Ie) , do referido como "composto da invenção", o composto pode existir sob a forma de isómeros ópticos (enantiómeros). De acordo com uma variante, a presente invenção compreende enantiómeros e misturas, incluindo misturas racémicas, dos compostos de fórmula estrutural I. De acordo com outra variante, para os compostos de fórmula estrutural I que contêm mais do que um centro assimétrico, a presente invenção compreende as formas diastereoméricas (diastereómeros individuais e suas misturas) dos compostos. Quando um composto de fórmula estrutural contêm um grupo ou resíduo alcenilo, então podem ocorrer isómeros geométricos. A presente invenção compreende as formas tautoméricas dos compostos de fórmula estrutural I. Quando os isómeros estruturais são interconvertíveis através de uma barreira energética fraca, então pode ocorrer isomerismo tautomérico 13 ( 'tautomerismo') . Tal pode assumir a forma de tautomerismo de protão em compostos de fórmula estrutural I que contêm, por exemplo, um grupo imino, ceto ou oxima, ou o designado tautomerismo de valência em compostos que contêm um resíduo aromático. Assim, um composto individual pode exibir mais do que um tipo de isomerismo. As várias proporções dos tautómeros em forma sólida ou liquida depende dos vários substituintes na molécula, bem como da técnica de cristalização particular utilizada para isolar um composto.
Como sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos da presente invenção, quando possíveis, refere-se aqueles provenientes de ácidos inorgânicos, tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, fluorídrico, bórico, fluorobórico, fosfórico, metafosfórico, nítrico, carbónico, sulfónico e sulfúrico, e ácidos orgânicos, tais como os ácidos acético, benzeno-sulfónico, benzoico, cítrico, etano-sulfónico, fumárico, glucónico, glicólico, isotiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, metano-sulfónico, trifluorometano-sulfónico, succínico, tolueno-sulfónico, tartárico e trifluoroacético. Como ácidos orgânicos adequados refere-se normalmente, por exemplo, as classes alifática, cicloalifática, aromática, aralifática, heterocíclica, carboxílica e sulfónico de ácidos orgânicos.
Além do mais, quando os compostos da invenção suportam um resíduo acídico, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis adequados podem compreender sais de metais alcalinos, v.g., sais de sódio ou de potássio; sais de metais alcalino-terrosos, v.g., sais de cálcio ou de magnésio; e sais formados com ligandos orgânicos adequados, v.g., sais de amónio quaternário. De acordo com outra 14 variante, os sais de base são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos, incluindo sais de alumínio, arginina, benzatina, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, meglumina, olamina, trometamina e zinco.
De acordo com uma variante, os semi-sais de ácidos e bases também podem ser formados, por exemplo, por sais de semi-sulfato e semi-cálcio. A presente invenção também compreende compostos isotopicamente marcados, os quais sais idênticos aos descritos na fórmula estrutural I, excepto pelo facto de um ou mais átomos serem substituídos por um átomo que possui uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou do número de massa normalmente encontrados na natureza. Como exemplos de isótopos que é possível incorporar nos compostos da presente invenção refere-se isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, fósforo, enxofre, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 13C, nC, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 18F e 36C1, respectivamente. Os compostos da presente invenção, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos ou que contêm os isótopos supramencionados e/ou outros isótopos de outros átomos estão abrangidos pelo âmbito da presente invenção. Há determinados compostos isotopicamente marcados da presente invenção, por exemplo, aqueles em que são incorporados isótopos radioactivos, tais como 3H e 14C, que são úteis em ensaios de distribuição de fármaco e/ou de substrato nos tecidos. Os isótopos trítio, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente preferidos devido à sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados, tais como deutério, isto é, 2H, pode proporcionar determinadas 15 vantagens terapêuticas resultantes de uma estabilidade metabólica superior, por exemplo, aumento do período de semi-vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos e, por tais motivos, podem ser preferidos em algumas circunstâncias. Os compostos isotopicamente marcados de fórmula estrutural I da presente invenção podem normalmente ser preparados efectuando os procedimentos descritos nos esquemas e/ou nos exemplos e preparações seguintes, substituindo um reagente não isotopicamente marcado por um reagente isotopicamente marcado comercialmente disponível.
Uma variante da presente invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural:
Uma outra variante da presente invenção diz respeito a compostos de fórmula estrutural: 16
É evidente para um especialista na matéria que os compostos de fórmula estrutural I podem existir como estereoisómeros alternativos, incluindo os seguintes: 17
Uma outra variante da presente invenção (os designados éteres) diz respeito a compostos de fórmula estrutural I (ou Ia, Ib, Ic, Id ou Ie), em que o símbolo "Z" representa -0-.
Uma outra variante da presente invenção (os designados furanos ou piranos) diz respeito a compostos de fórmula estrutural (ou Ia, Ib, Ic, Id ou Ie) , em que o símbolo X representa -0-. As presentes requerentes têm um interesse particular por tais furanos e piranos, em particular visto que estes podem ser segregados de acordo com combinações 18 com outras variantes, das quais a variante "Z" é particularmente importante.
Uma outra variante da presente invenção (os designados ciclopentilo ou ciclo-hexilos) diz respeito a compostos de fórmula estrutural I (ou Ia, Ib, Ic, Id ou Ie) , em que o simbolo X representa >C(R4)2, mais especificamente, em que cada um dos símbolos R4 representa hidrogénio. As presentes requerentes também têm um interesse particular em tais ciclopentilos ou ciclo-hexilos, em particular visto que podem ser segregados de acordo com combinações com outras variantes, das quais a variante "Z" é particularmente importante.
Uma outra variante da presente invenção diz respeito a um composto de fórmula estrutural I (ou Ia, Ib, Ic, Id ou Ie) , em que o anel "A" representa fenilo; mais especificamente, em que o símbolo n representa zero, um ou dois; mais especificamente, em que o símbolo R1 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, -CF3, -CN, -(C=0)R8, -0-(C=0) -R8, - (NR8) - (C=0) -R8, -(C=0)-0R8, - (C=0) -N (R8) 2, -0R8, -0-(C=0)-0R8, -0-(C=0)-N(R8)2, -N02, -N(R8)2, - (NR8)-S02-R8, -S (0) WR8, -S02-N(R8)2, e alquilo (Ci-C6) ; em que o referido alquilo (Ci-C6) é facultativamente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes R9. As presentes requerentes também têm um interesse particular em tais compostos em que o símbolo "A" representa fenilo, em particular visto que estes podem ser segregados de acordo com combinações com outras variantes, das quais as variantes "ciclopentilos" ou "ciclo-hexilos" e/ou "Z" são particularmente importantes.
Uma outra variante da presente invenção diz respeito a um composto de fórmula estrutural (ou Ia, Ib, Ic, Id ou 19
Ie) , em que o anel "A" representa heteroarilo (C1-C9) ; mais especificamente, em que o símbolo n representa zero, umou dois; e, mais especif icamente, em que o símbolo R1 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, -CF3, -CN, - (C=0) R8, -0- (C=0) -R8, - (NR8) - (C=0) -R8, - (C=0)-0R8, - (C=0)-N (R8) 2, -0R8, -0- (C=0) -0R8, -0- (C=0) -N (R8) 2, -N02, -N(R8)2, - (NR8)-SO2-R8, -S (0) WR8, -S02-N(R8)2 e alquilo (Ci-C6) ; em que o referido alquilo (C1-C6) é facultativamente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes R9. As presentes requerentes também têm um interesse particular em tais compostos em que o símbolo "A" representa heteroarilo(C1-C9), em particular visto que podem ser segregados de acordo com combinações com outras variantes, das quais as variantes "X", "ciclopentilos" ou "ciclo-hexilos" e/ou "Z" são particularmente interessantes.
Uma outra variante da presente invenção diz respeito a um composto de fórmula estrutural (ou Ia, Ib, Ic, Id ou Ie) , em que o anel "A" representa heterocicloalquilo (Ci-C9); mais especificamente, em que o símbolo n representa zero, um ou dois; e, mais especificamente, em que o símbolo R1 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por oxo, hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, -CF3, -CN, - (C=0) R8, -0-(C=0)-R8, - (NR8) - (C=0)-R8, - (C=0)- OR8, - (C-0) -N (R8) 2, -0R8, -0-(C=0)-0R8, -0- (C=0) -N (R8) 2, -N02, -N(R8)2, - (NR8)-S02-R8, -S (0) WR8, -S02-N (R8) 2 e alquilo (Ci-C6) ; em que o referido alquilo (Ci-C6) é facultativamente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes R9. As presentes requerentes também têm um interesse particular em tais compostos em que o símbolo "A" representa heterocicloalquilo (C1-C9) , em particular visto 20 que estes podem ser segregados de acordo com combinações com outras variantes, das quais as variantes "X", "ciclopentilos" ou "ciclo-hexilos" e/ou "Z" são particularmente interessantes.
Uma outra variante da presente invenção diz respeito a um composto de fórmula estrutural I (ou Ia, Ib, Ic, Id ou Ie), em que o anel "A" representa cicloalquilo(C4-Ci0); mais especificamente, em que o símbolo n representa zero, um ou dois; e, mais especif icamente, em que o símbolo R1 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por oxo, hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, -CF3, -CN, - (C=0) R8, -0-(C=0)-R8, - (NR8) - (C=0)-R8, - (C=0)- OR8, - (C=0) -N (R8) 2, -OR8, -O-(C=0)-OR8, -O- (C=0) -N (R8) 2, -N02, -N(R8)2, - (NR8)-S02-Rs, -S(0)wR8, -S02-N(R8)2 e alquilo (Ci-Ce) ; em que o referido alquilo (Ci-C6) é facultativamente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes R9. As presentes requerentes também têm um interesse particular em tais compostos em que o símbolo "A" representa cicloalquilo (C4-C10) , em particular visto que estes podem ser segregados de acordo com combinações com outras variantes, das quais as variantes "X", "ciclopentilos" ou "ciclo-hexilos" e/ou "Z" são particularmente interessantes.
Uma outra variante da presente invenção diz respeito a um composto de fórmula estrutural I (ou Ia, Ib, Ic, Id ou Ie) , em que o símbolo R1 representa alcoxi (Ci-C6) , alquilo (Ci-C6) , ciano ou halogéneo e se encontra numa posição orto ou para em relação ao símbolo Y.
Uma outra variante da presente invenção diz respeito a um composto de fórmula estrutural I (ou Ia, Ib, Ic, Id ou Ie) , em que o anel "B" representa fenilo; mais 21 especificamente, em que o símbolo m representa zero ou um; mais especificamente, em que o símbolo R2 representa hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, -CF3, -CN, -(C=0)R8, -0- (C=0) -R8, - (NR8) - (C=0)-R8, -(C=0)-0R8, - (C=0) -N (R8) 2, “OR8, -0-(C=0)-0R8, -0-(C=0)-N(R8)2, -no2, -N(R8)2, - (NR8)-so2-r8, -S(0)wR8, -S02-N(R8)2 e alquilo (Ci-C6) ; em que o referido alquilo (Ci-C6) é facultativamente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes R9. As presentes requerentes também têm um interesse particular em tais compostos em que o símbolo "B" representa fenilo, em particular visto que estes podem ser segregados de acordo com combinações com outras variantes, das quais as variantes "X", "ciclopentilos" ou "ciclo-hexilos" e/ou "Z" são particularmente interessantes. Cada uma destas variantes também forma variantes adicionais relevantes com as variantes do anel "A" descritas antes.
Uma outra variante da presente invenção diz respeito a um composto de fórmula estrutural I (ou Ia, Ib, Ic, Id ou Ie) , em que o anel "B" representa heteroarilo (Ci-C9) ; mais especificamente, em que o símbolo m representa zero ou um; e, mais especificamente, em que o símbolo R2 representa hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, -CF3, -CN, -(C=0)R8, -0- (C=0) -R8, - (NR8) - (C=0) -R8, - (C=0) -0R8, - (C=0) -N (R8) 2, -0R8, -o- (C=0) -0R8, -o-(C=0)-N (R8) 2, -N02, -N(R8)2, - (NR8)-S02-R8, -S(0)wR8, -S02“N (R8) 2 e alquilo (Ci-C6) ; em que o referido alquilo (Ci-C6) é facultativamente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes R9. As presentes requerentes também têm um interesse ponderado particular em tais compostos em que o símbolo "B" representa heteroarilo (C3-C9) , em particular visto que estes podem ser segregados de acordo com combinações com outras variantes, das quais as 22 variantes "X", "ciclopentilos" ou "ciclo-hexilos" e/ou "Z" são particularmente interessantes. Cada uma destas variantes também forma variantes adicionais relevantes com as variantes do anel "A" descritas antes.
Uma outra variante da presente invenção diz respeito a um composto de fórmula estrutural I (ou Ia, Ib, Ic, Id ou Ie) , em que o anel "B" representa heterocicloalquilo (Ci— C9); mais especificamente, em que o símbolo n representa zero ou um; e, mais especif icamente, em que o símbolo R representa hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, -CF3, -CN, (C=0) R8, -0-(C=0)-R8, - (NR8) - (C=0)-R8, - (C=0)-0R8, -(C=0)- N(R8)2, -0R8, -0- (C=0) -0R8, -0-(C=0)-N (R8) 2, -N02, -N (R8) 2, - (NR8)-S02-R8, -S(0)wR8, -S02-N(R8)2 e alquilo (Ci-C6) ; em que o referido alquilo(Ci-C6) é facultativamente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes R9. As presentes requerentes também têm um interesse ponderado particular em tais compostos em que o símbolo "B" representa heterocicloalquilo (Ci-Cg) , em particular visto que estes podem ser segregados de acordo com combinações com outras variantes, das quais as variantes "X", "ciclopentilos" ou "ciclo-hexilos" e/ou "Z" são particularmente interessantes. Cada uma destas variantes também forma variantes adicionais relevantes com as variantes do anel "A" descritas antes.
Uma outra variante da presente invenção diz respeito a um composto de fórmula estrutural I (ou Ia, Ib, Ic, Id ou Ie) , em que o anel "B" representa cicloalquilo (C4-Ci0) ; mais especificamente, em que o símbolo m representa zero ou um; e, mais especificamente, em que o símbolo R2 representa hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, -CF3, -CN, -(C=0)R8, -0- (C=0)-R8, - (NR8) - (C=0) -R8, -(C=0)-0R8, - (C=0) -N (R8) 2, -0R8, -0- (C=0) -0R8, -0-(C=0)-N (R8) 2, -N02, -N(R8)2, - (NR8)-S02-R8, 23 -S(0)wR8, -S02-N(R8)2 e alquilo (Ci-C6) ; em que o referido alquilo (Ci-C6) é facultativamente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes R9. As presentes requerentes também têm um interesse ponderado particular em tais compostos em que o símbolo "B" representa cicloalquilo(C4-C10), em particular visto que estes podem ser seqreqados de acordo com combinações com outras variantes, das quais as variantes "X", "ciclopentilos" ou "ciclo-hexilos" e/ou "Z" são particularmente interessantes. Cada uma destas variantes também forma variantes adicionais relevantes com as variantes do anel "A" descritas antes.
Uma outra variante da presente invenção diz respeito a um composto de fórmula estrutural I (ou Ia, Ib, Ic, Id ou Ie) , em que o símbolo R2 representa alcoxi (Ci-C6) , alquilo(C1-C6), ciano ou halogéneo.
Uma outra variante da presente invenção diz respeito a um composto de fórmula estrutural I (ou Ia, Ib, Ic, Id ou Ie) , em que o símbolo R2 representa hidrogénio.
Uma outra variante da presente invenção diz respeito a um composto de fórmula estrutural I (ou Ia, Ib, Ic, Id ou Ie), em que o símbolo R4 representa hidrogénio.
Uma outra variante da presente invenção diz respeito a um composto de fórmula estrutural I (ou Ia, Ib, Ic, Id ou Ie), em que o símbolo p representa dois e ambos os símbolos R4 são considerados em conjunto para formar um grupo oxo.
Uma outra variante da presente invenção diz respeito a um composto de fórmula estrutural I (ou Ia, Ib, Ic, Id ou Ie) , em que o símbolo p representa dois e cada um dos símbolos R4 representa alquilo (Ci-Ce) . 24
Uma outra variante da presente invenção diz respeito a um composto de fórmula estrutural I (ou Ia, Ib, Ic, Id ou Ie), em que o símbolo q representa zero.
Uma outra variante da presente invenção diz respeito a um composto de fórmula estrutural I (ou Ia, Ib, Ic, Id ou Ie), em que o símbolo Y está ausente.
Uma outra variante da presente invenção diz respeito a um composto de fórmula estrutural I (ou Ia, Ib, Ic, Id ou Ie) , em que o símbolo R6 representa alquil (C1-C5) -SO2- ·
Uma outra variantes da invenção também diz respeito a cada um dos compostos individuais descritos como exemplos 1 a 54 na secção dos exemplos da presente descrição e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Como compostos específicos preferidos da invenção refere-se: [ (3S,4S)-4- (2'-ciano-bifenil-4-iloxi)-tetra-hidro-furan-3-il]-amida do ácido propano-2-sulfónico; [(3S,4S)-4-(2'-ciano-4'-flúor-bifenil-4-iloxi)-tetra-hidro-furan-3-il]-amida do ácido propano-2-sulfónico; [(3S, 4S) -4-(2' , 4'-diflúor-bifenil-4-iloxi)-tetra-hidro-furan-3-il]-amida do ácido propano-2-sulfónico; { (3S, 4S) -4-[4-(5-ciano-tiofeno-2-il)-fenoxi]-tetra-hidro-furan-3-il}-amida do ácido propano-2-sulfónico; {(IS,2R)-2-[4-(5-ciano-tiofeno-2-il)-3-flúor-fenoxi]-ciclopentil}-amida do ácido propano-2-sulfónico; {(IS,2R)-2-[4-(5-ciano-tiofeno-2-il)-fenoxi]-ciclopentil }-amida do ácido propano-2-sulfónico; {(IS,2R)-2-[3-flúor-4-(2-metano-sulfonilamino-etil)-fenoxi]-ciclopentil}-amida do ácido propano-2-sulfónico; { (3S, 4S) -4-[5-(2-ciano-fenil)-piridina-2-iloxi]-tetra-hidro-furan-3-il}-amida do ácido propano-2-sulfónico; 25 {(IS,2R)-2-[6-(2-ciano-4-flúor-fenil)-piridina-3-iloxi]-ciclo-hexil}-amida do ácido propano-2-sulfónico e { (IS, 2R)-2-[6-(5-ciano-tiofeno-2-il)-piridina-3-iloxi]-ciclo-hexil}-amida do ácido propano-2-sulfónico; ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Como outros compostos específicos da invenção, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, refere-se os seguintes: [4- (4-benzil-fenoxi)-tetra-hidro-furan-3-il]-amida do ácido propano-2-sulfónico; {4 - [4 - (1-fenil-etil)-fenoxi]-tetra-hidro-furan-3-il}-amida do ácido propano-2-sulfónico; {4-[4-(hidroxi-fenil-metil)-fenoxi]-tetra-hidro-furan-3-il}-amida do ácido propano-2-sulfónico; [4-(4-benzoí1-fenoxi)-tetra-hidro-furan-3-il]-amida do ácido propano-2-sulfónico; [4-(4-fenoximetil-fenoxi)-tetra-hidro-furan-3-il]-amida do ácido propano-2-sulfónico; {4-[4-(pirrolidina-l-carbonil)-fenoxi]-tetra-hidro-furan-3-il}-amida do ácido propano-2-sulfónico; {4-[3-flúor-4-(2-oxo-pirrolidina-l-ilmetil)-fenoxi]-tetra-hidro-furan-3-il}-amida do ácido propano-2-sulfónico; {4-[4-(1,l-dioxo-1lambda*6*-isotiazolidina-2-ilmetil)-fenoxi]-tetra-hidro-furan-3-il}-amida do ácido propano-2-sulfónico; [4- (4-fenoxi-fenoxi)-tetra-hidro-furan-3-il]-amida do ácido propano-2-sulfónico; N-{4-[4- (propano-2-sulfonilamino)-tetra-hidro-furan-3-iloxi]-fenil}-benzamida; {4-[4- (2-oxo-pirrolidina-l-il)-fenoxi]-tetra-hidro-furan-3-il}-amida do ácido propano-2-sulfónico; 26 1,1-dióxido de 2-[2-flúor-4-(tetra-hidro-furan-3-iloxi)-fenil]-isotiazolidina; composto com amida do ácido propano-2-sulfónico; N-[4-(2'-ciano-bifenil-4-iloxi)-tetra-hidro-furan-3-il]-metano-sulfonamida; 3—[4—(2'-ciano-bifenil-4-iloxi)-tetra-hidro-furan-3-il]-1,1-dimetil-sulfonilureia; {4-[5- (2-ciano-fenil)-piridina-2-iloxi]-tetra-hidro-furan-3-il}-amida do ácido propano-2-sulfónico e {4-[5- (2-ciano-fenil)-pirimidina-2-iloxi]-tetra-hidro-furan-3-il}-amida do ácido propano-2-sulfónico.
Os compostos de fórmula estrutural e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são úteis para o tratamento de diversos distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados a disfunção de glutamato, incluindo: distúrbios neurológicos e psiquiátricos agudos, tais como défices cerebrais subsequentes a uma cirurgia de bypass cardíaco e colocação de enxertos, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, lesão na medula espinal, trauma cerebral, hipoxia perinatal, paragem cardíaca, lesões neuronais hipoglicémicas, demência (incluindo demência induzida por SIDA), doença de Alzheimer, coreia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, lesão ocular, retinopatia, distúrbios cognitivos, doença de Parkinson idiopática ou induzida por fármacos, espasmos musculares e distúrbios associados a espasticidade muscular, incluindo tremores, epilepsia, convulsões, enxaqueca (incluindo dor de cabeça com enxaqueca), incontinência urinária, tolerância a substâncias, desintoxicação de substâncias (incluindo substâncias tais como opiatos, nicotina, produtos de cocaína, tabaco, álcool, benzodiazepinas, cocaína, sedativos, 27 hipnóticos, etc.), psicose, esquizofrenia, ansiedade (incluindo distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio de ansiedade social, distúrbio de pânico, distúrbios de stress pós-traumático e distúrbio obsessivo-compulsivo), distúrbios de humor (incluindo depressão, manias, distúrbios bipolares), nevralgia do trigémeo, perda de audição, acufeno, degeneração macular do olho, emese, edema cerebral, dor (incluindo estados dolorosos agudos e crónicos, dor grave, dor intratável, dor neuropática e dor pós-traumática), discinesia tardia, distúrbios de sono (incluindo narcolepsia), distúrbio de défice de atenção/ /hiperactividade, distúrbio de défice de atenção e distúrbio de comportamento. Assim sendo, de acordo com uma variante, a invenção proporciona a utilização para o tratamento de uma patologia num mamífero, tal como um ser humano, seleccionada entre as patologias anteriores, de um composto de fórmula estrutural I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. De preferência, o mamífero é um mamífero que necessite de tal tratamento ou prevenção. 0 termo "tratar", tal como aqui utilizado, salvo quando indicado de outro modo, designa reverter, aliviar, modular, inibir o progresso, ou prevenir, do distúrbio ou patologia ao qual tal termo se aplique, ou um ou vários dos sintomas de um tal distúrbio ou patologia. 0 termo "tratamento", tal como aqui utilizado, salvo quando indicado de outro modo, designa o acto de tratar, tal como no termo "tratar" definido imediatamente antes.
Como exemplo, a invenção proporciona uma utilização para o tratamento de uma patologia seleccionada entre enxaqueca, distúrbios de ansiedade, esquizofrenia e epilepsia. Como distúrbios de ansiedade exemplificativos 28 refere-se distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio de ansiedade social, distúrbio de pânico, distúrbio de stress pós-traumático e distúrbio obsessivo-compulsivo. Como um outro exemplo, a invenção proporciona uma utilização para o tratamento de depressão seleccionada entre depressão maior, depressão crónica (distimia), depressão sazonal (distúrbio afectivo sazonal), depressão psicótica e depressão pós-parto. Como um outro exemplo, a invenção proporciona uma utilização para o tratamento de um distúrbio de sono seleccionado entre insónia e privação de sono.
De acordo com outra variante, a invenção compreende a utilização de um composto de fórmula estrutural ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, para o tratamento de uma patologia num mamífero, tal como um ser humano, em que a patologia é seleccionada entre o conjunto constituído por doenças cardiovasculares ateroscleróticas, doenças cerebrovasculares e doenças arteriais periféricas, de mamíferos. De preferência, o mamífero é um mamífero que necessite de um tal tratamento ou prevenção. Como outras patologias que é possível tratar de acordo com a presente invenção refere-se hipertensão e angiogénese.
De acordo com outra variante, a presente invenção proporciona a utilização de um composto de fórmula estrutural I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável para o tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados a disfunção de glutamato, num mamífero. 0 composto de fórmula estrutural I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é facultativamente utilizado em combinação com outro agente activo. Um tal agente activo pode ser, por exemplo, um ant ipsicótico atípico ou um 29 potenciador de AMPA. Assim sendo, uma outra variante da invenção proporciona métodos para o tratamento de distúrbios neurológicos e psiquiátricos associados a disfunção de glutamato, os quais compreendem a administração a um mamífero de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula estrutural I ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e compreendem ainda a administração de um outro agente activo.
Tal como aqui utilizado, o termo "outro agente activo" designa qualquer agente terapêutico diferente do composto de fórmula estrutural (I) , ou de um seu sal, que seja útil para o tratamento de um distúrbio alvo. Como exemplos de agentes terapêuticos adicionais refere-se antidepressivos, antipsicóticos, agentes anti-dor, agentes anti-Alzheimer e agentes anti-ansiedade. Como exemplos de classes particulares de antidepressivos que é possível utilizar em combinação com os compostos da invenção refere-se inibidores da reabsorção de norepinefrina, inibidores da reabsorção de serotonina (SSRI), antagonsitas do receptor NK-1, inibidores de monoamina oxidase (MAOI), inibidores reversíveis de monoamina oxidase (RIMA), inibidores da reabsorção de serotonina e noradrenalina (SNRI), antagonistas do factor de libertação de corticotropina (CRF), antagonistas de α-adrenoreceptor e antidepressivos atípicos. Como inibidores da reabsorção de norepinefrina adequados refere-se tricíclicos de amina terciária e tricíclicos de amina secundária. Como exemplos de tricíclicos de amina terciária e tricíclicos de amina secundária adequados refere-se amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, dotiepina, butriptilina, iprindole, lofepramina, nortriptilina, protriptilina, 30 amoxapina, desipramina e maprotilina. Como exemplos de inibidores selectivos da reabsorção de serotonina adequados refere-se fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina. Como exemplos de inibidores de monoamina oxidase refere-se isocarboxazida, fenelzina e tranilciclopramina. Como exemplos de inibidores reversíveis de monoamina oxidase adequados refere-se moclobemida. Como exemplos de inibidores da reabsorção de serotonina e noradrenalina adequados para utilização na presente invenção refere-se venlafaxina. Como exemplos de antidepressivos atípicos adequados refere-se bupropiona, litio, nefazodona, trazodona e viloxazina. Como exemplos de agentes anti-Alheimer refere-se Dimebon, antagonistas do receptor de NMDA, tais como memantina; e inibidores de colinesterase, tais como donepezilo e galantamina. Como exemplos de classes adequadas de agentes anti-ansiedade que é possível utilizar em combinação com os compostos da invenção refere-se benzodiazepinas e agonistas ou antagonistas de serotonina ΙΑ (5-HT1A), em particular agonistas parciais de 5-HT1A, e antagonistas do factor de libertação de corticotropina (CRF). Como benzodiazepinas adequadas refere-se alprazolam, clordiazepoxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam e prazepam. Como agonistas ou antagonistas do receptor de 5-HT1A adequados refere-se buspirona, flesinoxano, gepirona e ipsapirona. Como antipsicóticos atípicos refere-se paliperidona, bifeprunox, ziprasidona, risperidona, aripiprazole, olanzapina e quetiapina. Como agonistas de nicotina acetilcolina adequados refere-se isproniclina, vareniclina e MEM 3454. Como agentes anti-dor refere-se 31 pregabalina, gabapentina, clonidina, neostigmina, baclofeno, midazolam, cetamina e ziconotida. A invenção também é dirigida a composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmula estrutural I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Descrição minuciosa da invenção
Os compostos de fórmula estrutural I podem ser preparados pelos métodos a seguir descritos, em conjunto com métodos sintéticos conhecidos na especialidade de química orgânica, ou através de modificações ou transformações que são familiares aos especialistas na matéria.
Durante qualquer uma das sequências sintéticas seguintes poderá ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reactivos em qualquer uma das moléculas relevantes. Tal pode ser efectuado por meio de grupos de protecção convencionais, tais como aqueles descritos na obra T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999, a qual se considera aqui incorporada por referência.
Tal com apreciado pelos especialistas na matéria, a utilização da fórmula estrutural I é conveniente e pretende-se que a invenção inclua cada uma e quaisquer espécies que pertençam ao seu âmbito conforme fossem aqui apresentadas individualmente. Assim, a invenção contempla cada espécie em separado e qualquer uma e todas as combinações de todas as espécies. Mais especificamente, no esquema seguinte, os símbolos R1 a R11, m, n, p, q, s, t, w, A, B, X, Y e Z possuem as significações definidas antes. 32 Esquema 1
li! (R?»m *
(R1^ f
33 0 esquema 1 diz respeito à preparação dos compostos de fórmula estrutural I. No que diz respeito ao esquema 1, é possível efectuar o acoplamento de um halogeneto de arilo de fórmula estrutural II, em que o símbolo L1 representa iodo, bromo ou um triflato, com um ácido aril-borónico adequadamente substituído de fórmula geral (R1) n-ArB(OH)2, em que o símbolo Ar representa um grupo arilo ou heteroarilo adequadamente substituído e o símbolo B representa boro, sob condições de reacção convencionais de inter-acoplamento catalisado com paládio, bem conhecidas pelos especialistas na matéria, para proporcionar o composto de fórmula estrutural I. [Suzuki, A., Journal of Organometallic Chemistry, 576, 147-169 (1999), Miyaura e
Suzuki, Chemical Reviews, 95, 2457-2483 (1995)] . Os compostos de fórmula estrutural II podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula estrutural III através de deslocamento do radical L2, em que o símbolo L2 pode representar halogéneo, -0S02CH3 (-OMs) ou -0S02CF3 (-OTf) , com um reagente
em que o símbolo Z representa 0. As condições típicas envolvem a reacção num solvente orgânico, tal como acetonitrilo, na presença de uma base, tal como carbonato de césio, a uma temperatura elevada, tal como 150°C.
Em alternativa, o composto de fórmula estrutural III pode ser convertido num composto de fórmula estrutural II, em que o símbolo L2 representa ZH e o símbolo Z representa 0, por substituição aromática nucleofílica (tal como por 34 reacção com aril-estanho, tal como SnAr), reacção com um reagente arilo adequadamente substituído
em que o símbolo L2 representa halogéneo ou -0S02CF3 (-OTf) , de acordo com métodos análogos ao descritos em Withbroe, G. J.; Singer, R. A.; Sieser, J. E. "Streamlined Synthesis of the Bippyphos Family of Ligands and Cross-Coupling Applications" Org. Process Res. Dev. 2008, 12, 480-489. As condições típicas compreendem a reacção num solvente orgânico, tal como etanol, na presença de uma base, tal como hidróxido de potássio, um catalisador, tal como paládio (tal como Pd2(dba)3), e um ligando, tal como l—[2 — [bis- (terc-butil)-fosfino]-fenil]-3,5-difenil-lH-pirazole (bippifos), a uma temperatura elevada, tal como 80°C.
Em alternativa, um composto de fórmula estrutural I pode ser preparado a partir de um composto de fórmula estrutural II, em que o símbolo L1 representa um grupo sililo (tal como trimetilsililo) por conversão, em primeiro lugar, do grupo sililo num halogeneto, tal como por reacção com um reagente de halogenação, tal como brometo de potássio/N-cloro-succinimida (NCS), na presença de um ácido (tal como ácido acético) seguida por arilação conforme descrito antes. Como solventes adequados para a halogenação refere-se álcoois, tais como metanol ou etanol. A reacção pode ser efectuada a uma temperatura compreendida entre cerca de 10°C e cerca de 60°C, durante cerca de 10 a cerca de 20 minutos. 35 0 composto de fórmula estrutural II pode ser preparado a partir de um composto de fórmula estrutural III por acoplamento com um arilo de Grignard adequadamente substituído num solvente etéreo, tal como THF, a uma temperatura compreendida entre cerca de -30°C e cerca da temperatura ambiente. Um catalisador, tal como paládio ou cobre, poderá facilitar a reacção.
Os compostos de fórmula estrutural III encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos pelos especialistas na matéria ou podem ser preparados por métodos de rotina conhecidos na especialidade (tais como os métodos descritos em livros de referência convencionais, tais como COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS, Vol. I-VI (publicado por Wiley-Interscience)).
Os compostos de fórmula estrutural I podem ser separados nos isómeros enantiomericamente puros de acordo com métodos bem conhecidos pelos especialistas na matéria, os quais se encontram aqui descritos minuciosamente na secção de exemplos.
Os compostos da invenção podem ser utilizados sob a forma de sais provenientes de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os sais de adição de ácido dos compostos básicos da presente invenção são facilmente preparados por tratamento do composto básico com uma quantidade substancialmente equivalente do ácido mineral ou orgânico escolhido num meio de solvente aquoso ou num solvente orgânico adequado, tal como metanol ou etanol. Após evaporação cuidadosa do solvente, obtém-se o sal sólido desejado. 36
Os sais de base podem ser facilmente preparados por tratamento dos correspondentes compostos acidicos com uma solução aquosa que contêm os catiões farmaceuticamente aceitáveis desejados e subsequente evaporação da solução resultante até à secura, de preferência, sob pressão reduzida. Em alternativa, também podem ser preparados por mistura de soluções alcanólicas inferiores dos compostos acidicos e do alcóxido de metal alcalino desejado e subsequente evaporação da solução resultante até à secura, de um modo idêntico ao anterior. Em qualquer um dos casos, de preferência, são utilizadas quantidade estequiométricas para garantir que a reacção é completa e rendimentos máximos em produto.
Quando se pretende administrar um sal ao paciente (em oposição, por exemplo, a este ser utilizado num contexto in vitro), o sal é, de preferência, farmaceuticamente aceitável. 0 termo "sal farmaceuticamente aceitável" designa um sal preparado por combinação de um composto de fórmula estrutural I com um ácido cujo anião, ou com uma base cujo catião, é normalmente considerado adequado para consumo humano. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são particularmente úteis como produtos dos métodos da presente invenção devido à sua superior solubilidade aquosa em relação ao composto original. Para utilização em medicina, os sais dos compostos da presente invenção são "sais farmaceuticamente aceitáveis" não tóxicos.
Tipicamente, um composto da invenção é administrado numa quantidade eficaz para tratar ou para prevenir uma patologia, tal como aqui descrita. Os compostos da invenção são administrados por qualquer via adequada sob a forma de uma composição farmacêutica adaptada a tal via e numa dose 37 eficaz para o tratamento ou para a prevenção pretendido. As doses terapeuticamente eficazes dos compostos necessárias para tratar ou para prevenir a progressão da patologia média são facilmente determinadas por um especialista na matéria utilizando abordagens pré-clinicas e clinicas conhecidas nas especialidades médicas.
Os compostos da invenção podem ser administrados por via oral. A administração por via oral pode envolver a deglutição de modo que o composto entre no tracto gastrointestinal ou poderá ser utilizada a administração bocal ou sublingual através da qual o composto entra na corrente sanguínea directamente a partir da boca.
De acordo com outra variante, os compostos da invenção podem ser administrados directamente à corrente sanguínea, num músculo ou num órgão interno. Como meios adequados para administração por via parantérica refere-se as vias intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intra-uretral, intra-esternal, intracraniana, intramuscular e subcutânea. Como dispositivos adequados para a administração por via parentérica refere-se injectores com agulha (incluindo micro-agulhas), injectores sem agulha e técnicas de infusão.
De acordo com outra variante, os compostos da invenção podem ser administrados por via tópica à pele ou às mucosas, isto é, por via dérmica ou transdérmica. De acordo com outra variante, os compostos da invenção pode ser administrados por via intranasal ou por inalação. De acordo com outra variante, os compostos da invenção podem ser administrados por via rectal ou vaginal. De acordo com outra variante, os compostos da invenção podem ser administrados directamente ao olho ou ao ouvido. 38 0 regime de dosagem para os compostos e/ou composições que contêm os compostos é baseado em diversos factores, incluindo o tipo, idade, peso, sexo e estado de saúde do paciente; a gravidade da patologia; a via de administração; e a actividade do composto particular utilizado. Assim, o regime de dosagem pode variar amplamente. Níveis de dosagem da ordem de cerca de 0,01 mg a cerca de 100 mg por quilograma de peso corporal por dia são úteis para o tratamento ou para a prevenção das patologias supramencionadas. De acordo com uma variante, a dose diária total de um composto da invenção (administrado numa dose individual ou em doses divididas) está tipicamente compreendida entre cerca de 0,01 e cerca de 100 mg/kg. De acordo com outra variante, a dose diária total do composto da invenção está compreendida entre cerca de 0,1 e cerca de 50 mg/kg e, de acordo com outra variante, entre cerca de 0,5 e cerca de 30 mg/kg (isto é, mg de composto da invenção por kg de peso corporal) . De acordo com uma variante, a dose está compreendida entre 0,01 e 10 mg/kg/dia. De acordo com outra variante, a dose está compreendida entre 0,1 e 1,0 mg/kg/dia. As composições de dosagem unitária podem conter quantidades tais ou seus submúltiplos de modo a perfazer a dose diária. Em muitos casos, a administração do composto irá ser repetida diversas vezes num dia (tipicamente não superior a 4 vezes). Tipicamente, é possível utilizar doses múltiplas por dia para aumentar a dose diária total, caso desejado.
Para a administração por via oral, as composições podem ser fornecidas sob a forma de comprimidos que contêm 0,01, 0, 05, 0, 1, 0,5, 1, 0, 2,5, 5, 0, 10, 0, 15, 0, 25, 0, 50,0, 75,0, 100, 125, 150, 175, 200, 250 ou 500 miligramas 39 do ingrediente activo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente. Tipicamente, um medicamento contém entre cerca de 0,01 mg e cerca de 500 mg de ingrediente activo ou, de acordo com outra variante, entre cerca de 1 mg e cerca de 100 mg de ingrediente activo. Por via intravenosa, as doses podem estar compreendidas entre cerca de 0,1 e cerca de 10 mg/kg/minuto, durante uma infusão a taxa constante.
Os sujeitos adequados de acordo com a presente invenção compreendem sujeitos mamíferos. De acordo com a presente invenção, como mamíferos refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, caninos, felinos, bovinos, caprinos, equinos, ovinos, suínos, roedores, lagomorfos, primatas e semelhantes, e abrange animais no útero. De acordo com uma variante, os seres humanos constituem sujeitos adequados. Os sujeitos humanos podem ser de qualquer género e em qualquer etapa de desenvolvimento.
De acordo com outra variante, a invenção compreende a utilização de um ou mais compostos da invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento ou para a prevenção das patologias aqui descritas.
Para o tratamento ou para a prevenção das patologias referidas antes, é possível administrar um composto da invenção como o composto per se. Em alternativa, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos são adequados para aplicações médicas devido à sua superior solubilidade aquosa em relação aos compostos originais.
De acordo com outra variante, a presente invenção compreende composições farmacêuticas. Tais composições farmacêuticas compreendem um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com um 40 veículo farmaceuticamente aceitável. O veículo pode ser um sólido, um líquido ou ambos, e pode ser formulado com um composto sob a forma de uma composição de dose unitária, por exemplo, um comprimido, a qual pode conter entre 0,05% e 95% em peso dos compostos activos. Um composto da invenção pode ser acoplado com polímeros adequados, como veículos de fármacos dirigidos. Também podem estar presentes outras substâncias farmacologicamente activas.
Os compostos da presente invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados por qualquer via adequada, de preferência, sob a forma de uma composição farmacêutica adaptada a tal via, e numa dose eficaz para o tratamento ou para a prevenção pretendido. Os compostos activos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e composições, podem ser administrados, por exemplo, por via oral, rectal, parentérica ou tópica. A administração por via oral de uma forma de dosagem sólida pode ser, por exemplo, efectuada em unidades discretas, tais como cápsulas duras ou moles, pílulas, saquetas, pastilhas ou comprimidos, cada uma delas contendo uma quantidade predeterminada pelo menos de um composto da presente invenção ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. De acordo com outra variante, a administração pro via oral pode ser efectuada sob a forma de um pó ou de grânulos. De acordo com outra variante, a forma de dosagem oral é sublingual, tal como, por exemplo, uma pastilha. Em tais formas de dosagem sólidas, os compostos de fórmula estrutural I ou um se sal farmaceuticamente aceitável são combinados ordinariamente com um ou mais adjuvantes. Tais cápsulas ou comprimidos podem conter uma formulação de libertação controlada. No caso de cápsulas, comprimidos e 41 pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes de tamponamento ou podem ser preparados com revestimentos entéricos.
De acordo com outra variante, a administração por via oral pode ser efectuada numa forma de dosagem liquida. Como formas de dosagem líquidas para administração por via oral refere-se, por exemplo, emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis que contêm diluentes inertes habitualmente utilizados na especialidade (v.g., água). Tais composições também podem compreender adjuvantes, tais como agentes humectantes, emulsionantes, de suspensão, edulcorantes (v.g., adoçantes) e/ou aromatizantes.
De acordo com outra variante, a presente invenção compreende uma forma de dosagem parentérica. A "administração por via parentérica" compreende, por exemplo, injecções subcutâneas, injecções intravenosas, injecções intraperitoneais, injecções intramusculares, injecções intra-esternais e infusão. As preparações injectáveis (v.g., suspensões aquosas ou oleaginosas injectáveis estéreis) podem ser formuladas de acordo com especialidades conhecidas, utilizando agentes dispersantes, agentes humectantes e/ou agentes de suspensão adequados.
De acordo com outra variante, a presente invenção compreende uma forma de dosagem tópica. A "administração por via tópica" compreende, por exemplo, a administração por via transdérmica, tal como por meio de adesivos transdérmicos ou dispositivos de iontoforese, administração por via intraocular ou administração por via intranasal ou por inalação. As composições para administração por via tópica também compreendem, por exemplo, geles, 42 pulverizações, unguentos e cremes tópicos. Uma formulação tópica pode compreender um composto que aumente a absorção ou a penetração do ingrediente activo através da pele ou de outras áreas afectadas. Quando os compostos da presente invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são administrados por meio de um dispositivo transdérmico, a administração irá ter lugar utilizando um adesivo do tipo reservatório ou do tipo membrana porosa ou de uma variedade de matriz sólida. Como formulações típicas para este propósito refere-se geles, hidrogeles, loções, soluções, cremes, unguentos, pós de polvilhamento, revestimentos, espumas, películas, adesivos para a pele, bolachas, implantes, esponjas, fibras, pensos e micro-emulsões. Também é possível utilizar lipossomas. Como veículos típicos refere-se álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, glicerina, polietileno-glicol e propileno-glicol. É possível incorporar potenciadores de penetração - ver, por exemplo, J Pharm Sei, 88 (10) , 955-958, por Finnin e Morgan (Outubro de 1999).
Como formulações adequadas para administração por via tópica ao olho refere-se, por exemplo, gotas para os olhos, em que o composto da presente invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, é dissolvido ou suspenso num veículo adequado. Uma formulação típica adequada para administração por via ocular ou auricular pode encontrar-se sob a forma de gotas de uma suspensão ou solução micronizada em soluto salino estéril, isotónico e ajustado em termos de pH. Como outras formulações adequadas para administração por via ocular ou auricular refere-se unguentos, implantes biodegradáveis (v.g., esponjas de gel absorvível, colagénio) e não biodegradáveis (v.g., 43 silicone), bolachas, lentes e sistemas de particulados ou vesiculares, tais como niossomas ou lipossomas. É possível incorporar um polímero, tal como ácido poliacrílico reticulado, álcool polivinílico, ácido hialurónico, um polímero celulósico, por exemplo, hidroxipropilmetil-celulose, hidroxietil-celulose ou metil-celulose, ou um polímero heteropolissacárido, por exemplo, goma de gelano, em conjunto com um conservante, tal como cloreto de benzalcónio. Tais formulações também podem ser administradas por iontoforese.
Para administração por via intranasal ou para administração por inalação, os compostos activos da invenção, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são administrados convenientemente sob a forma de uma solução ou de uma suspensão a partir de um recipiente de pulverização por bomba, o qual é apertado ou accionado pelo paciente, ou sob a forma de uma pulverização em aerossol a partir de um recipiente pressurizado ou nebulizador, com o auxílio de um propulsor adequado. As formulações adequadas para administração pro via intranasal são tipicamente administradas sob a forma de um pó anidro (quer por si só, quer sob a forma de uma mistura, por exemplo, numa mistura anidra com lactose, quer como partículas de componentes mistos, por exemplo, misturado com fosfolípidos, tal como fosfatidilcolina) a partir de um inalador de pó anidro ou como uma pulverização em aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizados (de preferência um atomizador utilizando electro-hidrodinâmica para produzir uma neblina fina) ou nebulizador, na presença ou na ausência de um propulsor adequado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para 44 a utilização intranasal, o pó poderá compreender um agente bioadesivo, por exemplo, quitosano ou ciclodextrina.
De acordo com outra variante, a presente invenção compreende uma forma de dose rectal. Tal dose rectal pode encontrar-se sob a forma, por exemplo, de um supositório. A manteiga de cacau constitui a base tradicional de supositório, embora seja possível utilizar várias alternativas consoante adequado.
Também é possível utilizar outros materiais de veículo e vias de administração conhecidos na especialidade farmacêutica. As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por qualquer uma das técnicas de farmácia bem conhecidas, tais como formulação eficazes e procedimentos de administração. As considerações anteriores no que diz respeito a formulações eficazes e procedimentos de administração são bem conhecidos na especialidade e encontram-se descritos em livros de referência convencionais. A formulação de fármacos encontra-se descrita, por exemplo, em Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1975; Liberman, et al., Eds., Pharmaceutical Dosage Forms, Mareei Decker, New York, N.Y., 1980; e Kibbe, et al., Eds., Handbook of Pharmaceutical Excipients (3a Ed.), American Pharmaceutical Association, Washington, 1999.
Os compostos da presente invenção, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, podem ser utilizados por si sós ou em combinações ou com outros agentes terapêuticos para o tratamento ou para a prevenção de várias patologias ou doenças. 0(s) compostos(s) da presente invenção, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e outro(s) agente(s) 45 terapêutico(s) podem ser administrados simultaneamente (quer na mesma forma de dosagem quer em formas de dosagem em separado) ou sequencialmente por uma ordem qualquer. Um agente terapêutico exemplificativo pode ser, por exemplo, um agonista do receptor de glutamato metabotrópico. A administração de dois ou mais compostos "em combinação" significa que os dois compostos são administrados num intervalo de tempo suficientemente curto para que a presença de um altere os efeitos biológicos do outro. Os dois ou mais compostos podem ser administrados em simultâneo, concorrentemente ou sequencialmente, em qualquer ordem. Além disso, a administração simultânea pode ser efectuada por mistura dos compostos antes da administração ou por meio da administração dos compostos ao mesmo tempo mas em locais anatómicos diferentes ou utilizando vias diferentes de administração.
As expressões "administração concorrente", "co-administração", "administração simultânea" e "simultaneamente administrados" designam que os compostos são administrados em combinação. A presente invenção compreende ainda estojos que são adequados para utilização durante a realização dos métodos de tratamento ou de prevenção descritos antes. De acordo com uma variante, o estojo contêm uma primeira forma de dosagem que compreende um ou mais dos compostos da presente invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um recipiente para a dosagem, em quantidades suficientes para executar os métodos da presente invenção.
De acordo com outra variante, o estojo da presente invenção compreende um ou mais compostos da invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 46
Três compostos da invenção foram sujeitos a determinação da estrutura de um cristal individual por raio-X para elucidar a sua estereoquímica absoluta. Os dados cristalográficos são a seguir apresentados.
Os cristais representativos foram examinados (ver compostos individuais a seguir para caracterização de conjuntos de dados e difractómetros utilizados). Recolheu-se pares de Friedel para facilitar a determinação da configuração absoluta. Os factores de dispersão atómica forma retirados de 'International Tables for Crystallography', Vol. C, pág. 219, 500, Kluwer Academic Publishers, 1992. Todos os cálculos cristalográficos foram facilitados pelo sistema SHELXTL, versão 5.1, Bruker AXS, 1997. Todos os dados do difractómetro foram recolhidos à temperatura ambiente. No quadro 1, são apresentados resumidamente o cristal pertinente, o conjunto de dados e o refinamento para cada composto.
Uma estrutura de ensaio foi obtida por métodos directos para cada composto. Estas estruturas de ensaio foram refinadas de um modo rotineiro. As posições de hidrogénio foram calculadas onde possíveis. Os hidrogénios de metilo foram localizados por técnicas de diferenciação de Fourier e depois foram idealizados. Quaisquer hidrogénios em azoto foram localizados por técnicas de diferenciação de Fourier e depois foram deixados para refinamento. Os parâmetros de hidrogénio foram adicionados aos cálculos do factor de estrutura, mas não foram refinados. Os desvios calculados nos ciclos finais do refinamento por mínimos quadráticos foram todos inferiores a 0,1 dos desvios padrão correspondentes. São apresentados os índices R finais para cada estrutura. A diferenciação de 47
Fourier final não revelou qualquer ausência de densidade electrónica ou má colocação de densidade electrónica para qualquer uma destas estruturas.
As configurações absolutas foram determinadas pelo método de Flack, Acta Crystallogr., 1983 A39, 876. As coordenadas, factores de temperatura anisotrópicos, distâncias e ângulos são a seguir apresentados (quadros 1-5) para cada estrutura.
Procedimentos experimentais
De um modo geral, as experiências foram efectuadas sob uma atmosfera inerte (azoto ou árgon), em particular, nos casos em que foram utilizados reagentes ou intermediários sensíveis a oxigénio ou a humidade. De um modo geral, os solventes e reagentes comerciais foram utilizados sem mais purificação, incluindo solventes anidros quando adequado (normalmente produtos Sure-Seal™ da Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin). Os dados de espectrometria de massa são registados a partir de instrumentos de espectrometria de massa-cromatografia líquida (LCMS), ionização química sob pressão atmosférica (APCI) ou espectrometria de massa-cromatografia gasosa (GCMS). Os desvios químicos para dos dados de ressonância magnética nuclear (NMR) são expressos em partes por milhão (p.p.m., δ) com referência aos picos residuais a partir dos solventes deuterados utilizados.
Para sínteses com referência a procedimento de outros exemplos, preparações ou métodos, as condições de reacção (duração de reacção e temperatura) podem variar. De um modo geral, as reacções foram acompanhadas por cromatografia em camada fina ou espectrometria de massa e submetidas a 48 processamento quando adequado. Caso estejam presentes sólidos não respeitantes a produtos na mistura de reacção impura, então foi utilizada filtração através de Celite®. As purificações podem variar entre experiências: de um modo geral, os solventes e as proporções em solventes utilizados para os eluentes/gradientes foram escolhidos de modo a proporcionar os Fr ou os tempos de retenção adequados.
Preparação 1 Síntese de cis-N-{4-[ ( 6-bromopiridina-3-il)-oxi]-tetra-hidrofuran-3-il}-propano-2-sulfonamida
Passo 1. Síntese de trans-4-[(6-bromopiridina-3-il)-oxi]- tetra-hidrofurano-3-ol.
Preparou-se o composto em epígrafe do passo 1 de acordo com o procedimento geral para a síntese de trans-4-(4-bromofenoxi)-tetra-hidrofurano-3-ol no exemplo 2, com a excepção de se ter utilizado 6-bromopiridina-3-ol em vez de 4-bromofenol e se ter purificado o produto impuro por cromatografia através de gel de sílica (gradiente: 20% a 70% de acetato de etilo em heptano) . Rendimento: 5,24 g, 20,2 mmol, 61%. NMR (500 MHz, CDC13) δ 3,79 (dd, J= 9,9, 1, 9 Hz r 1H) , 3, 87 (dd, J=10,4, 1,8 Hz, i—1 4, 00 (dd, J= 9 , 9, 4, 3 Hz, 1H) , 4, 19 (dd, J=10,4, 4,7 Hz, 1H) , 4, 38 (m lr, 1H) t 4, 59 (s lr , 1H) , 4,68 (d lr, J= 4,4 Hz, 1H) , 7, 14 (dd , J= :8, 7, 3, 2 Hz, 1H) , 7,32 (dd, J=8 ,7, 0,5 Hz, 1H) , 8, 01 (d lr, J= =3, 1 Hz, 1H) • Pas so 2. Síntese de metano-sulfonato de trans-4 -[ ( 6- bromopiridina-3-il)-oxi]-tetra-hidrofuran-3-ilo.
Preparou-se o composto em epígrafe do passo 2 de acordo com o procedimento geral para a síntese de metano- 49 sulfonato de trans-2-(4-bromofenoxi)-ciclopentilo no exemplo 5, com a excepção de se ter utilizado trans-4-[(6-bromopiridina-3-il)-oxi]-tetra-hidrofurano-3-ol em vez de trans-2-(4-bromofenoxi)-ciclopentanol. Obteve-se o produto sob a forma de sólido. Rendimento: 5,95 g, 17,6 mmol, 87%. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 3,07 (s, 3H) , 3,94 (dd lr, J=10,5, 1,8 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H) , 4,11 (dd, J=ll, 1, 4,1
Hz, 1—1 4,18 (dd, J=10,6, 4,5 Hz, 1H), 4, 97 (d lr, J=4,4 Hz, 1H) , 5, 13 (d lr, J=3, 8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J= 8,7, 3,2 Hz, 1H) , 7,35 (dd, J=8,7, 0, 5 Hz, 1H), 8,04 (dd, J= 3,2, 0,5 Hz, 1H) .
Passo 3. Síntese de cis-N-{4-[(6-bromopiridina-3-il)-oxi]-tetra-hidro-furan-3-il}-propano-2-sulfonamida.
Combinou-se metano-sulfonato de trans-4-[(6-bromo-piridina-3-il)-oxi]-tetra-hidrofuran-3-ilo (591,7 mg, 1,75 mmol), propano-2-sulfonamida (647 mg, 5,25 mmol) e carbonato de césio (855 mg, 2,62 mmol) em acetonitrilo (8 mL) e submeteu-se a irradiação de micro-ondas durante 55 minutos a 150°C. Combinou-se a mistura de reacção impura com diversas reacções semelhantes efectuadas sob as mesmas condições (material de partida total utilizado: 1,527 g, 4,515 mmol) e agitou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 mL) . Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo, secou-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (gradiente: 5% a 40% de acetato de etilo em heptano) para se obter o composto em epígrafe. Rendimento: 382 mg, 1,046 mmol, 23%. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,34 (d, J=6, 8 Hz, 3H) , 1,36 (d, J= 6,8 Hz, 50 3Η) , 3,17 (septeto, J= 6,8 Hz, 1H) , 3,74 (dd, J= 9, 9 Hz, 1H) , 3,94 (dd, J=10,9, 1,5 Hz, 1H) , 4,14 (dd, J= 8, 8 Hz, 1H) , 4,19 (dd, J=10,9, 4,3 Hz, 1H) , 4,27 (m, 1H), 4,84 (m, 1H) , 5,66 (d, J= 9,9 Hz, 1H) , 7,20 (dd, J= 8,8, 3,2 Hz, 1H) , 7,40 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J=3,2 Hz, 1H) .
Preparação 2 Síntese_de_3-ciano-4- (4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolano-2-il)-benzoato de metilo
Passo 1. Síntese de 3-ciano-4-{ [ (trifluorometil)-sulfonil]-oxi}-benzoato de metilo.
Tratou-se uma solução de 3-ciano-4-hidroxibenzoato de metilo [ver P. Madsen et ai, J. Medicinal Chemistry 2002, 45, 5755-5775] (4,18 g, 23,6 mmol) em diclorometano (81 mL) com 4-(dimetilamino)-piridina (432 mg, 3,54 mmol) e arrefeceu-se até 0°C. Após adição de trietilamina (4,93 mL, 35,4 mmol), tratou-se a solução, gota a gota, com anidrido trifluorometano-sulfónico (5,96 mL, 35,4 mmol) e deixou-se aquecer até à temperatura ambiente. Decorridas 2 horas, concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica, tratou-se repetidamente com diclorometano e concentrou-se até permanecerem 17 gramas de material. Submeteu-se esta quantidade a cromatografia através de gel de sílica (gradiente: 0% a 10% de acetato de etilo em heptano) para se obter o produto com o aspecto de um óleo incolor. Rendimento: 6,50 g, 21,0 mmol, 89%.¾ NMR (500 MHz, CDC13) δ 4,00 (s, 3H) , 7,60 (d, J=8, 8 Hz, (dd, J= 8, 8, 2,1 Hz, 1H) # . 8,45 (d, J=2,2 Hz, 1H) . 51
Passo 2. Síntese do composto 3-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1.3.2- dioxaborolano-2-il)-benzoato de metilo.
Combinou-se 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi- 1.3.2- dioxaborolano (bis(pinacolato)-diboro, 5,81 g, 22,9 mmol), 3-ciano-4-{[(trifluorometil)-sulfonil]-oxi}-benzoato de metilo (5,90 g, 19,1 mmol), acetato de potássio (99%, 9,46 g, 95,4 mmol) e 1,1'-[bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloro-paládio(II) (1,40 g, 1,91 mmol) em dioxano desgaseifiçado (83 mL) num frasco de reacção com paredes espessas. Secou-se a mistura de reacção, aqueceu-se a 100°C durante 18 horas, depois tratou-se com diclorometano (100 mL) , agitou-se bem e filtrou-se através de Celite®. Enxaguou-se a massa resultante de filtração com diclorometano (2 x 100 mL) , concentrou-se os filtrados combinados sob uma pressão hipobárica e submeteu-se a cromatografia através de gel de sílica (gradiente: 0% a 30% de acetato de etilo em heptano). Concentrou-se as fracções que continham produto e submeteu-se a recristalização a partir de 2-propanol para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco. Rendimento: 3,395 g, 11,82 mmol, 62%. 2H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,41 (s, 12H) , 3,97 (s, 3H) , 7,98 (d, J= 7,8 Hz, 1H) , 8,20 (dd, J=7,8, 1,6 Hz, 1H) , 8,35 (d lr, J=l,6 Hz, 1H) .
Preparação 3 Síntese de Λ/-[ (15, 2R) - (4-bromo-3-fluorofenoxi)-ciclopentil] -propano-2-sulfonamida
Passo 1. Síntese de trans-2-(4-bromo-3-fluorofenoxi)-ciclo-pentanol.
Combinou-se 4-bromo-3-fluorofenol (8,00 g, 41,9 mmol) e 6-oxabiciclo[3,1,0]hexano (8,25 mL, 95,2 mmol) em 52 butironitrilo (5, 0 mL) e tratou-se com carbonato de sódio (4,04 g, 38,1 mmol). Submeteu-se a mistura de reacção a irradiação de micro-ondas durante 2 horas a 175°C e depois filtrou-se através de Celite®. Lavou-se a massa resultante de filtração com acetato de etilo e depois com diclorometano e concentrou-se os filtrados combinados sob pressão reduzida para se obter o produto com o aspecto de um óleo castanho escuro. Utilizou-se este material sem mais purificação. Rendimento: 11,59 g, >41,9 mmol, assumindo-se quantitativo. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,61-1,89 (m, 5H) , 2, 02-2,24 (m, 2H) , 4,30 (m, 1H) , 4,46 (m, 1H) , 6,63 (ddd, J= 8,9, 2,8, 1,1 Hz, 1H) , 6,73 (dd, J=10,5, 2,8 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J= 8,9, 8,0 Hz, 1H) .
Passo 2. Síntese de acetato de (IR,2R)-2-(4-bromo-3-fluoro-fenoxi)-ciclopentilo.
Preparou-se o composto em epígrafe no passo 2 de acordo com o procedimento geral para a síntese de acetato de (IR,2R)-2-(4-bromofenoxi)-ciclo-hexilo no exemplo 7, com a excepção de se ter utilizado trans-2-(4-bromo-3-fluoro-fenoxi)-ciclopentanol em vez de trans-2-(4-bromofenoxi)-ciclo-hexanol. O material menos polar proveniente da purificação cromatográfica através de gel de sílica proporcionou acetato de (IR,2R)-2-(4-bromo-3-fluorofenoxi)- ciclopentilo com o aspecto de um óleo. Rendimento : 6,42 g, 20,2 mmol, 48% ao longo de 2 passos . λΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,67-1,75 (m, 1H) , 1,79-1,92 (m, 3H) , 2,05-2,20 (m, 2H) , 2,08 (s, 3H) , 4,60 (m, 1H) , 5, 14 (m, 1H) , 6,66 (ddd, J= 8,9, 2,8, 1,1 Hz, 1H) , 6,78 (dd, J=10,5, 2,8 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J= 8,8, 8,1 Hz, 1H) . 53
Passo 3. Síntese de (IR,2R)-2-(4-bromo-3-fluorofenoxi)-ciclopentanol.
Preparou-se o composto em epígrafe no passo 3 de acordo com o procedimento geral para a síntese de (IR,2R)- 2- (4-bromofenoxi)-ciclo-hexanol no exemplo 7, com a excepção de se ter utilizado acetato de (IR,2R)-2-(4-bromo- 3- fluorofenoxi)-ciclopentilo em vez de acetato de (IR,2R)-2-(4-bromofenoxi)-ciclo-hexilo. Obteve-se o produto com o aspecto de um óleo amarelo. Rendimento: 5,29 g, 19,2 mmol, 95% . NMR (500 MHz , CDCI3) δ 1, 62-1, 68 (m, 2H) , 1,71-1,90 (m, 3H) , 2,04-2, 11 (m, 1H), 2,15-2,22 (m, 1H), 4,30 (m, 1H) , 4,47 (m, 1H) , 6 ,63 (ddd, J= 8, 9, 2,8, 1,1 Hz, 1H), 6,73 (dd, J=10,5, 2,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J=8,9, 8,1 Hz, 1H) .
Passo 4. Síntese de metano-sulfonato de (IR,2R)-2-(4-bromo-3-fluorofenoxi)-ciclopentilo.
Preparou-se o composto em epígrafe no passo 4 de acordo com o procedimento geral para a síntese de metano-sulfonato de trans-2-(4-bromofenoxi)-ciclopentilo no exemplo 5, com a excepção de se ter utilizado (IR,2R)-2-(4-bromo-3-fluorofenoxi)-ciclopentanol em vez de trans-2-(4-bromofenoxi)-ciclopentanol. Obteve-se o produto com o aspecto de um óleo, o qual se utilizou no passo seguinte sem purificação. MS (GCMS) m/z 352, 354 (M+l). 2H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,81-2,00 (m, 4H) , 2,16-2,26 (m, 2H) , 3,04 (s, 3H) , 4,77 (m, 1H) , 5,07 (m, 1H) , 6,65 (ddd, J= 8,9, 2,8, 1,1 Hz, 1H) , 6,74 (dd, J=10,2, 2,8 Hz, 1H) , 7,43 (dd, J= 8, 9, 8,0 Hz, 1H) . 54
Passo 5. Síntese de éter (IR,2S)-2-azidociclopentil-4- bromo-3-fluorofenílico.
Preparou-se o composto em epígrafe no passo 5 de acordo com o procedimento geral para a síntese de éter cis-2-azidociclopentil-4-bromofenílio no exemplo 5, com a excepção de se ter utilizado metano-sulfonato de (lR,2R)-2-(4-bromo-3-fluorofenoxi)-ciclopentilo em vez de metano-sulfonato de trans-2-(4-bromofenoxi)-ciclopentilo. Isolou-se o produto com o aspecto de um óleo castanho, que se utilizou sem purificação no passo subsequente. 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 1, 66-1,75 (m, 1H) , 1, 88-2,08 (m, 5H) , 3,74 (m, 1H) , 4,65 (m, 1H) , 6,66 (ddd, J=8,9, 2,8, 1,1 Hz, 1H) , 6,75 (dd, J=10,4, 2,8 Hz, 1H) , 7,42 (dd, J= 8,8, 8,0 Hz, 1H) .
Passo 6. Síntese de (IS,2R)-2-(4-bromo-3-fluorofenoxi)- ciclopentanamina.
Preparou-se o composto em epígrafe no passo 6 de acordo com o procedimento geral para a síntese de cis-2-(4-bromofenoxi)-ciclopentanamina no exemplo 5, com a excepção de se ter utilizado éter (IR,2S)-2-azidociclopentil-4-bromo-3-fluorofenílico em vez de éter cis-2-azidociclopentil-4-bromofeníleio, e utilizou-se a cis-2-(4-bromofenoxi) -ciclopentanamina no passo seguinte sem purificação. LCMS m/z 276,2 (M+l) . ΤΗ NMR (500 MHz, CDC13) δ 1,5 (s m lr, 2H) , 1,57-1, 66 (m, 2H) , 1, 80-1, 87 (m, 2H) , 1,93-2,01 (m, 2H) , 3,36 (m, 1H) , 4,41 (m, 1H) , 6,63 (ddd, J= 8,9, 2,8, 1,1 Hz, 1H) , 6,71 (dd, J=10,5, 2,8 Hz, 1H) , 7,40 (dd, J= 8,8, 8, 0 Hz, 1H) . 55
Passo 7. Síntese de N-[(IS,2R)-2-(4-bromo-3-fluorofenoxi) -ciclopentil]-propano-2-sulfonamida.
Preparou-se o composto em epígrafe do passo 7 de acordo com o procedimento geral para a síntese de cis-N-[2-(4-bromofenoxi)-ciclopentil]-propano-2-sulfonamida no exemplo 5, com a excepção de se ter utilizado (IS,2R)-2-(4-bromo-3-fluorofenoxi)-ciclopentanamina em vez de cis-2-(4-bromofenoxi)-ciclopentanamina e efectuou-se a purificação cromatográfica com um gradiente de 0% a 10% de metanol em diclorometano, para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido esbranquiçado. Rendimento: 4,15 g, 10,9 mmol, 54% a partir de acetato de (IR, 2R)-2-(4-bromo-3-fluorofenoxi)-ciclopentilo (5 passos). ΧΗ NMR (500 MHz, CDC13 ) δ 1,36 (d, J=6,7 Hz, 3H), 1,39 (d, J=6,8 Hz, 3H) , 1, 62- 1, 69 (m, 1H) , . 1,77- 1,90 (m, 3H) , 1,92-2,00 (m, 1H) , 1 0 \—1 CM 2,15 (m, 1H) , 3, 14 (septeto, J= 6, 8 Hz, 1H), 3, 86 (m, 1H) , 4,56- -4, 60 (m, 2H) , 6 ,61 (ddd, J= 8, 9, 2,8, 1,1 Hz, 1H) , 6,70 (dd, J=1 c ',3, 2, 8 H: 2, 1H), 7 ,43 (dd, J=8,8, 8,1 Hz, 1H) . A configuração absoluta de N-[(IS,2R)-2-(4-bromo-3-fluorofenoxi)-ciclopentil]-propano-2-sulfonamida foi atribuída por analogia com a estereoquímica dos compostos no exemplo 7 e preparação 6.
Preparação 4 Síntese de ácido (2-ciano-4-fluorofenil)-borónico
Dissolveu-se 2-bromo-5-fluorobenzonitrilo (6,00 g, 30,0 mmol) e borato de triisopropilo (8,28 mL, 36,0 mmol) numa mistura de tolueno (48 mL) e tetra-hidrofurano (12 mL) e arrefeceu-se a solução num banho de gelo anidro/acetona. Adicionou-se, gota a gota e ao longo de 1 hora, uma solução de n-butil-lítio em hexanos (2,5 M, 14,4 mL, 36,0 mmol) e 56 depois deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente sob agitação ao longo de 18 horas. Arrefeceu-se a mistura num banho de gelo, tratou-se com uma solução aquosa de ácido clorídrico 2 N até o pH atingir 1, período esse ao fim do qual se separou as camadas e se extraiu a camada aquosa duas vezes com acetato de etilo. Lavou-se as camadas orgânicas combinadas duas vezes com água e uma vez com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Deixou-se recristalizar o sólido resultante a partir de acetato de etilo-heptano para se obter o ácido (2-ciano-4-fluoro- fenil)-borónico com o aspecto de um sólido branco. Rendimento: 2,20 g, 13,3 mmol, 44%. XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,43 (ddd, J=8 , 6, 8, 6, 2,5 Hz, 1H) , 7,55 (dd, J= 8, 8, 2,5 Hz, 1H) , 7,69 (s lr, 1H).
Preparação 5 Síntese de N-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-fenil]-etil}-metano-sulfonamida
Passo 1. Síntese de (metilsulfonil)-{2-[4-(4, 4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-fenil]-etil}-carbamato de terc-butilo.
Adicionou-se lentamente 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (4,29 mL, 29,6 mmol) a uma mistura de [2 —(4 — iodofenil)-etil]-(metilsulfonil)-carbamato de terc-butilo (ver J.P. Gardner e W.D. Miller, PCT Pat. Appl. Publ. WO 2001090055, 2001) (8,39 g, 19,7 mmol), trietilamina (9,64 mL, 69,1 mmol) e 1,1'-[bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloro-paládio(II) (217 mg, 0,296 mmol) em acetonitrilo (50 mL) e aqueceu-se a mistura de reacção a 75°C durante 4 57 horas. Depois de se remover o solvente, misturou-se o resíduo com (240 mL) e extraiu-se com éter metil-terc-butílico. Lavou-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio e com água, depois secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se proporcionar a síntese de (metilsulfonil)-{2-[4-(4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano-2-il)-fenil]-etil}-carbamato de terc-butilo, o qual se utilizou sem mais purificação. Rendimento: assume-se quantitativo. LCMS m/z 326,1 (M+l) . ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13; I δ 1,35 (s, 12H), 2,84 (s, 3H) , 2,90 (t, J=6,8 Hz, 2H) , 3, 42 (dt, J= 6,6, 6,6 Hz, 2H) , 4,18 (t lr, J=6 Hz, 1H) , 7,23 (d, J= 8, 1 Hz, 2H) , 7,78 (d, J=8,1 Hz, 2H) .
Passo 2. Síntese de N-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-l, 3,2-dioxaborolano-2-il)-fenil]-etil}-metano-sulfonamida.
Adicionou-se ácido trifluoroacético a uma solução a 0°C de (metilsulfonil)-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolano-2-il)-fenil]-etil}-carbamato de terc-butilo (do passo anterior, assumindo-se 19,7 mmol) em diclorometano (100 mL) . Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. Arrefeceu-se então até 0°C e ajustou-se a pH 10,5 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 4 N. lavou-se a camada orgânica com uma solas de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (gradiente: 0% a 5% de metanol em diclorometano) para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido esbranquiçado. 58
Rendimento: 2,5 g, 7,7 mmol, 39% nos dois passos. LCMS m/z 326, 1 (M+l). ^ NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,35 (s, 12H) , 2,84 (s, 3H) , 2,90 (t, J= 6, 8 Hz, 2H), 3, 42 (dt, J= 6, 6, 6, 6 Hz, 2H) , 4,18 (t lr, J= 6 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8, 1 Hz, 2H) , 7,78 (d, J=8,1 Hz, 2H) .
Preparação 6 Síntese de N-[ (IS,2R)-2-(4-bromo-3-fluorofenoxi)-ciclo- hexil]-propano-2-sulfonamida
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o procedimento geral para a síntese de cis-N-[2-(4-bromofenoxi)-ciclopentil]-propano-2-sulfonamida no exemplo 5, com a excepção de se ter utilizado (IS,2R)-2-(4-bromo-3-fluorofenoxi)-ciclo-hexanamina em vez de cis-2-(4-bromo-fenoxi)-ciclopentanamina, e se ter utilizado na purificação cromatográfica 0% a 1% de metanol em diclorometano como gradiente. A (IS,2R)-2-(4-bromo-3-fluorofenoxi)-ciclo-hexanamina foi sintetizada de acordo com o procedimento geral descrito para a síntese de (IS,2R)-2-(4-bromo-fenoxi)-ciclo-hexanamina no exemplo 7, com a excepção de se ter utilizado 4-bromo-3-fluorofenol em vez de 4-bromofenol. Obteve-se o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido branco. ΤΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,33-1,53 (m, 4H) , 1,35- 1,38 (m, 6H) , 1,78-1,89 (m, 3H), 2,04-2,10 (m, 1H) , 3, 12 (septeto, J- 6, 8 Hz, 1H), 3,54 (m, 1H), 4,44 (d, J= 9, 6 Hz, 1H) , 4,55 (m, 1H) , 6,67 (dd lr, J= 8,9, 2,8 Hz, 1H) , 6,75 (dd, <7=10,2, 2 ,7 Hz, 1H) , 7,43 (dd, J= 8,5, 8,5 Hz, 1H). A configuração absoluta do composto em epígrafe foi estabelecida por cristalografia em raio-X. 59
Preparação 7 Síntese de N-{(IS,2R)-2-[(6-bromopiridina-3-il)-oxi]-ciclo-hexil}-propano-2-sulfonamida
Passo 1. Síntese de trans-2-[(6-bromopiridina-3-il)-oxi]-ciclo-hexanol.
Preparou-se o composto em epígrafe do passo 1 de acordo com o procedimento geral para a síntese de trans-2-(4-bromo-3-fluorofenoxi)-ciclopentanol na preparação 3, com a excepção de se ter utilizado 6-bromopiridina-3-ol em vez de 4-bromo-3-fluorofenol e 7-oxabiciclo[4,1,0]heptano em vez de 6-oxabiciclo[3,1,0]hexano. Deixou-se recristalizar o produto impuro (a preparação foi efectuada em quatro lotes) a partir de heptano para se obter trans-2-[(6-bromo-piridina-3-il)-oxi]-ciclo-hexanol com o aspecto de um sólido esbranquiçado. Rendimento: 11,09 g, 40,75 mmol, 46%. ΤΗ NMR (500 MHz, CDC13) δ 1,27-1,46 (m, 4H) , 1,76-1, 80 (m, 2H) , 2,09- -2,13 (m, 2H), 2,41 (d, J= 2, 6 Hz, 1H) , 3, 74 (m, 1H) , 4,00 (m, 1H) , 7,17 (dd, J=Q, .7, 3,1 Hz, 1H) , 7, 37 (d, J=8,5 Hz, 1H) , 8,10 (d, J=3,0 Hz, 1H) . Passo 2. Síntese de cis-2- -[ (6- -bromopiridina-3- il) -oxi]- ciclo-hexanamina.
Dissolveu-se cis-5-[(2-azidociclo-hexil)-oxi]-2-bromo-piridina (13,5 g, 45,4 mmol), preparada a partir de trans-2-[(6-bromopiridina-3-il)-oxi]-ciclo-hexanol pelos procedimentos gerais descritos no exemplo 5 para a conversão de trans-2-(4-bromofenoxi)-ciclopentanol em éter cis-2-azidociclopentil-4-bromofenílico, em tetra- hidrofurano (292 mL) e água (23 mL) e tratou-se a solução com trifenilfosfina (23,8 g, 90,7 mmol). Agitou-se a mistura de reacção durante 18 horas à temperatura ambiente 60 e depois repartiu-se entre acetato de etilo (500 mL) e água (200 mL). Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo e lavou-se as camadas orgânicas combinadas com água (2 x 200 mL) e com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 mL). Extraiu-se então a camada orgânica com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N (4 x 150 mL) e lavou-se as camadas aquosas combinadas com acetato de etilo (150 mL) . Arrefeceu-se então a camada aquosa num banho de gelo e tratou-se lentamente com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N, até a mistura ficar com uma coloração branco turvo; extraiu-se então com acetato de etilo (3 x 150 mL) , lavou-se as camadas orgânicas
combinadas com uma solas de cloreto de sódio (150 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Obteve-se cis-2-[(6-bromo-piridina-3-il)-oxi]-ciclo-hexanamina com o aspecto de um óleo amarelo. Rendimento: 8,00 g, 29,5 mmol, 65%. XH NMR (500 MHz, CDC13) δ 1,34 (d, J=6,8 H z, 3H), 1,35 (d, J= 6,7 Hz, 3H) , 1,35 -1, 52 (m, 4H) , 1,79 -1 , 85 (m, 3H) , 2, 02 (m, 1H) , 3, 11 (septeto , J= 6 ,8 Hz, 1H) r 3, 53 (m, . 1H) , 4,59 (s lr, 1H) , 4, 68 (m r 1H) , 7,19 (dd, j= 8,7, 3,1 Hz, 1H) , 7 , 38 (d, J=8,7 Hz, 1H) r 8, 07 (d, J=3,2 1 Hz , 1H) «
Passo 3. Síntese de cis-N-{2-[(6-bromopiridina-3-il)-oxi]-ciclo-hexil}-propano-2-sulfonamida.
Preparou-se o composto em epígrafe do passo 3 de acordo com o procedimento geral para a síntese de cis-N-[2-(4-bromofenoxi)-ciclopentil]-propano-2-sulfonamida cis-N- [2-(4-bromofenoxi)-ciclopentil]-propano-2-sulfonamida no exemplo 5, com a excepção de se ter utilizado cis-2-[(6-bromopiridina-3-il)-oxi]-ciclo-hexanamina em vez de cis-2- 61 (4-bromofenoxi)-ciclopentanamina e se ter omitido a 4-(dimetilamino)-piridina. Neste caso, efectuou-se a cromatografia através de gel de silica com um eluente de 2% de metanol em diclorometano, para se obter cis-N-{2-[(6-bromopiridina-3-il)-oxi]-ciclo-hexil}-propano-2-sulfonamida com o aspecto de um espuma bege. Rendimento: 7,96 g, 21,1 mmol , 72%. ΤΗ NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,34 (d, J= 6,8 Hz, 3H) , 1,35 (d, J=6, 7 Hz, 3H) , 1,35-1, 52 (m, 4H) , 1,79-1,85 (m, 3H), 2,02 (m, 1H), 3,11 (septeto , J= 6,8 Hz, , 1H), 3,53 (m, 1H) , 4,59 (s lr, 1H) , 4, 68 (m, 1H) , 7, 19 (dd, J= 8,7, 3,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,7 Hz, 1H) , 8,07 (d, J=3,2 Hz, 1H) .
Passo 4. Isolamento de N-{(IS, 2R)-2-[(6-bromopiridina-3-il)-oxi]-ciclo-hexil}-propano-2-sulfonamida.
Efectuou-se a separação dos enantiómeros gue compreendem cis-N-{2-[(6-bromopiridina-3-il)-oxi]-ciclo- hexil }-propano-2-sulfonamida (7,96 g, 21,1 mmol) por cromatografia guiral. Coluna: Chiralpak® AD-H, 2,1 x 25 cm, 5 ym; fase móvel: dióxido de carbono:metanol a 70:30; caudal: 65 g/minuto. O primeiro composto a eluir foi o enantiómero [N-{(IR,2S)-2-[(6-bromopiridina-3-il)-oxi]- ciclo-hexil}-propano-2-sulfonamida] e o segundo pico a eluir proporcionou o produto desejado N-{(IS,2R)-2-[(6-bromopiridina-3-il)-oxi]-ciclo-hexil}-propano-2-sulfonamida por remoção do solvente sob uma pressão hipobárica. Rendimento: 3,13 g, 8,30 mmol, 39%. A configuração absoluta destes enantiómeros foi atribuída por analgia com o exemplo 5. 62
Preparação 8 Síntese de cis-N-[4-(4-bromofenoxi)-tetra-hidrofuran-3-il]-propano-2-sulfonamida
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o procedimento geral para a síntese de cis-N-{4-[(6-bromopiridina-3-il)-oxi]-tetra-hidrofuran-3-il}-propano-2-sulfonamida na preparação 1, com a excepção de se ter utilizado metano-sulfonato de trans-4-(4-bromofenoxi)-tetra-hidrofuran-3-ilo em vez de metano-sulfonato de trans-4-[(6-bromopiridina-3-il)-oxi]-tetra-hidrofuran-3-ilo e se ter efectuado a purificação cromatográfica com um gradiente de 15% a 35% de acetona em heptano. Rendimento: 238 mg, 0,65 mmol, 31%. NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,30 (d, J=6,8 Hz, 3H) , 1,33 (d, J= 6,8 Hz, 3H) , 3,11 (septeto, J=6,8 Hz, 1H) , 3,66 (dd, J=9, 1, 00 > Hz i—1 , 3,89 (dd, .7=10,7, 1,7 Hz, 1H) , 4,07-4,13 (m, 2h; 4,19 (m, 1H) , 4,71 (m, 1H) , 5, 12 (d, J= 9,6 Hz, 1H) , 6, 75 (d, <7=9, 0 Hz, 2H) , 7,36 (d, J= 9, 0 Hz, 2H) .
Exemplo 1 Síntese de N-{1-[ 4-trans-({4-[(isopropilsulfonil)-amino]-tetra-hidrofuran-3-il}-oxi)-fenil]-pirrolidin-3-il}-acetamida
Passo 1. Síntese de trans-N-(4-hidroxitetra-hidrofuran-3-il)-propano-2-sulfonamida.
Colocou-se em suspensão 3,6-dioxabiciclo[3,1, 0]hexano (1,90 g, 22,1 mmol), propano-2-sulfonamida (preparada de 63 acordo com o método de D.C. Johnson, II e T.S. Widlanski, Tetrahedron Letters 2004, 45, 8483-8487) (3,13 g, 25,4 mmol), carbonato de potássio (584 mg, 4,23 mmol) e cloreto de benziltrietilamónio (963 mg, 4,23 mmol) em dioxano (10 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 120 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente, filtrou-se, concentrou-se sob uma pressão hipobárica e purificou-se por cromatografia através de gel de silica (gradiente: 40% a 80% de acetato de etilo em heptano), para se obter trans-N-(4-hidroxitetra-hidrofuran-3-il)-propano-2-sulfonamida com o aspecto de um sólido. Rendimento: 3,76 g, 18,0 mmol, 81%. NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,38 (d, J=6,7 Hz, 3H) , 1,40 (d, J= 6, 7 Hz, 3H) 2, 91 (d, J= 3, 6 Hz, 1H) , 3,22 (septeto, J= 6, ,8 Hz, 1H) , 3, 67-3,71 (m, 2H) , 3,82 (m, 1H), 4,08-4,12 (m, 2H) , 4 ,40 (m, 1H), 4, , 77 (d, J= 8,4 Hz, 1H) , 13C NMR (100 MHz, CDC13) δ 16,44, 16, 69, 54,18, 62, 06, 71,47, 73, 50, 77, 64 .
Passo 2. Síntese de metano-sulfonato de trans-4-[ (isopropilsulfonil)-amino]-tetra-hidrofuran-3-ilo.
Adicionou-se trietilamina (1,99 mL, 14,3 mmol) a uma solução arrefecida (0°C) de trans-N-(4-hidroxitetra-hidrofuran-3-il)-propano-2-sulfonamida (1,99 g, 9,52 mmol) em diclorometano (20 mL). Adicionou-se então cloreto de metano-sulfonilo (0,885 mL, 11,4 mmol) e agitou-se a mistura de reacção a 0°C durante 50 minutos. Adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) e extraiu-se a camada aquosa com cloreto de metileno. Secou-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se sob uma pressão hipobárica e purificou-se por cromatografia através de gel de sílica 64 (gradiente: 10% a 50% de acetato de etilo em heptano) para se obter metano-sulfonato de trans-4-[(isopropilsulfonil)-amino]-tetra-hidrofuran-3-ilo. Rendimento: 2,27 g, 7,90 mmol, 83%. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,40 (d, J=6,8 Hz, 3H) , 1,41 (d, J=6, 8 Hz, 3H) , 3,14 (s, 3H) , 3, 25 (septeto, J=6,8 Hz, 1H) , 3,77 (dd, J=9, 5, 2,4 Hz, 1H) , 3,96 (dd, J=ll, 3, 2,2 Hz, 1H) , 1 00 0 16 (m, 2H) , 4, 21 (dd, J=ll,3, 5,1 Hz, 1H), 4,77 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 5,15 (m, 1H) . 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 16, 48, 16, 54, 38,28, 54,28, 59, 49, 71,83, 71,87, 83,97.
Passo 3. Sintese de trans-N-[4-(4-bromofenoxi)-tetra-hidrofuran-3-il]-propano-2-sulfonamida.
Num recipiente para micro-ondas, combinou-se uma solução de metano-sulfonato de trans-4-[(isopropilo-sulfonil)-amino]-tetra-hidrofuran-3-ilo (546 mg, 1,90 mmol) em acetonitrilo (8 mL) com bromofenol (97%, 407 mg, 2,28 mmol) e carbonato de césio (929 mg, 2,85 mmol). Irradiou-se a mistura de reacção num reactor de micro-ondas a 160°C durante 2 horas, depois arrefeceu-se até à temperatura ambiente e tratou-se com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (10 mL) . Extraiu-se a mistura de reacção com acetato de etilo, secou-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (gradiente: 20% a 50% de acetato de etilo em heptano), para se obter trans-N-[4-(4-bromofenoxi)-tetra-hidrofuran-3-il]-propano-2-sulfonamida. Rendimento: 626 mg, 1,72 mmol, 91%. LCMS m/z 361,9 (M-l) . 3Η NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,38 (d, J= 6,9 Hz, 3H) , 1,40 (d, J=6,8 Hz, 3H), 3,19 (septeto, J=6,8 Hz, 1H), 65 3, 82 (d lr, J= co > 0 \—1 3, S )1 (dd, J= 10, 6, 1,7 Hz, \—1 4,02 -4, Oí 3 (m, 2H) , 4 ,24 (dd, J=10,5 , 4 ,7 Hz, , 1H) , 4, 85 (d lr, J=4, 7 Hz, 1H) , 4, 95 (d lr, J= 8,3 Hz, 1H) , 6, 8 8 (d, J= 9, 0 Hz , 2H) , 7,40 (d, J=9, . 0 Hz, 2H) . 13C NMR (100 MHz, CDC1 3) δ 16,45, 16,7 1, 54,14, , 58,70 , 7 1,45, 71, 8 1, 82,07, 113,97, 117,20, 132,52, 155,75.
Passo 4. Síntese de N-{1-[4-trans-({4-[ (isopropilsulfonil)-amino]-tetra-hidrofuran-3-il}-oxi)-fenil]-pirrolidin-3-il}-acetamida. A 2-metilbutano-2-ol (2,0 mL) adicionou-se 2'-(diciclo-hexilfosfino)-N,N-dimetilbifenil-2-amina (3,2 mg, 0,008 mmol) e tris-(dibenzilidenoacetona)-dipaládio(0) (2,7 mg, 0,003 mmol). Submeteu-se então a mistura de reacção púrpura a desgaseificação durante 20 minutos e adicionou-se trans-N-[4-(4-bromofenoxi)-tetra-hidrofuran-3-il]-propano-2-sulfonamida (95 mg, 0,26 mmol) e N-pirrolidin-3- ilacetamida (67 mg, 0,52 mmol). A seguir, adicionou-se hidróxido de potássio (32 mg, 0,57 mmol) e submeteu-se a mistura de reacção a desgaseificação durante mais 20 minutos. Aqueceu-se a mistura de reacção castanha ao refluxo sob uma atmosfera de azoto e esta ficou amarela. Monitorizou-se a reacção por GC-MS e, quando se completou a reacção, adicionou-se uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 mL). Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo, secou-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se sob uma pressão hipobárica e purificou-se por cromatografia através de gel de sílica (gradiente: 50% a 70% de acetato de etilo em heptano), para se obter a mistura diastereomérica N-{1-[4-trans-({4-[(isopropilsulfonil)-amino]-tetra-hidrofuran-
3-il}-oxi)-fenil]-pirrolidin-3-il}-acetamida com o aspecto de uma goma. Rendimento: 97,5 mg, 0,236 mmol, 91%. 3Η NMR (400 MHz , CDCI3) δ 1,3! 1 (d, J=6,8 H :z, 3H) , 1,32 (d, J= 6, 8 Hz, 3H) , 1,93 (s , 3H) , 2,22 (m, 1H), 2, 64 (s lr, 1H) , 3, 07- 3, 13 (m, 2H) , 3 ,19 (m, 1H) , 3,34-3 ,43 (m, 2H) , 3,7 4 (dd, J= 9, 0, 1 ,8 Hz, 1H) , 3, 85 (dd, J=10 ,3, 1,7 Hz, 1H) , 4,00- 4, 13 (m, 3H), 4, 53 (m, 1H) , 4,69 (s lr, 1H) , 5,67 (d, J= 8, 0 Hz, 1H) , 6,46 (d, J-- = 8,8 Hz, 2H) r 6,46 d H, padrão obscurec ido pelo sinal aromático), ( 5, 8Z 1 (d, J= 9, 0 Hz , 2H) . 13C NMR (100 MHz, CDCI3) c 5 16,37, H 6,46, 22, 98, 31,44, 46,32, 4 19,31, 53,61, 53, 88 , 58, 67, 7 1,45, 71, 87, 82,80, 112, 72, 117,00, 143,13, 147, 98, 170, 23.
Exemplo 2 N- [ (3S,4S)-4- (Bifenil —4 —iloxi)-tetra-hidrofuran-3-il]-propano-2-sulfonamida
Passo 1. Síntese de trans-4-(4-bromofenoxi)-tetra-hidro-furano-3-ol.
Colocou-se em suspensão 3,6-dioxabiciclo[3,1, 0]hexano (100 g, 1,16 mol), 4-bromofenol (241,1 g, 1,39 mol), carbonato de césio (492 g, 1,51 mol) e cloreto de benziltrietil-amónio (52,9 g, 0,23 mol) em dioxano (1 L) e aqueceu-se ao refluxo durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e diluiu-se com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo, secou-se as porções orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, 67 filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica, para se obter um produto impuro, o qual solidificou em repouso. Este foi utilizado sem purificação no passo subsequente. Rendimento: 354 g, >100%, assume-se quantitativo. Um material de uma experiência de uma escala menor efectuada de um modo idêntico foi purificado por cromatografia através de gel de sílica para caracterização (gradiente: 10% a 35% de acetato de etilo em heptano) , para se obter trans-4-(4-bromofenoxi)-tetra-hidrofurano-3-ol com o aspecto de um sólido. NMR (400 MHz, CDC13) δ 2,09 (d lr, J=4, ϊ > Hz, 1H) , 3, 83 (m, 1H) , 3, 91 (dd, J=10,3, 2,1 Hz, 1H) , 4, 05 (dd, J= 10,1 , 4,0 Hz, 1H) , 4 ,26 (dd, J=10,4, 4, 9 Hz, 1H) , 4,41 (s lr, 1H), 4 ,67 (m, 1H) , 6, 81 (d, J=9,0 Hz, 2H) , 7,40 (d, J= 9, 1 Hz , 2H) .
Passo 2. Síntese de metano-sulfonato de trans-4-(4- bromofenoxi)-tetra-hidrofuran-3-ilo.
Adicionou-se trietilamina (181,9 mL, 1,31 mol) a uma solução de trans-4-(4-bromofenoxi)-tetra-hidrofurano-3-ol do passo anterior (354 g, assume-se 300,6 g, 1,16 mol) em cloreto de metileno (2 L) e arrefeceu-se a mistura de reacção até 0°C num banho de gelo. Adicionou-se então, gota a gota, cloreto de metano-sulfonilo (101,3 mL, 1,31 mol), mantendo a temperatura da reacção inferior a 5°C, e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 18 horas. Adicionou-se água (1,5 L) e extraiu-se a camada aquosa com cloreto de metileno. Combinou-se as camadas orgânicas, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto com o aspecto de um óleo castanho. Rendimento: 399,6 g, 1,18 mol, quantitativo. Um material de uma 68 experiência numa escala menor efectuado de um modo semelhante foi triturado com etanol para caracterização. ΧΗ NMR (400 MHz , CDC13) δ 3, 10 ( s, 3H) , 4, 00 (dd 1—1 10 > 0 \—1 1, 9 Hz, 1H) , 4,07 (m, 1H) , 4, 16 (dd, J-- PO 1-1 1-1 \—1 11 ,9 Hz, 1H) 4,23 (dd , J= 10,5, 4,6 Hz, 1H) , 4 , 98 (d lr, J= 4 ,6 Hz, 1H) 5,20 (m, 1H) , 6,85 (d, J-- = 9,1 Hz, , 2h; 1 , 7,42 (d , J=9, 0 Hz 2H) .
Passo 3. Síntese de cis-3-azido-4-(4-bromofenoxi)-tetra-hidrofurano. A uma solução de metilsulfonato de trans-4-(4-bromo-fenoxi)-tetra-hidrofuran-3-ilo (133,2 g, 0,395 mol) em dimetilformamida (3 L) adicionou-se azida de sódio (192,6 g, 2,96 mol) e aqueceu-se a mistura de reacção a 110°C durante 66 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e adicionou-se água (12 L) . efectuou-se esta reacção num total de três vezes na mesma escala e extraiu-se os lotes combinados com éter terc-butil-metílico. Secou-se então as camadas orgânicas sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um produto com o aspecto de um óleo vermelho acastanhado, contaminado com 18% de dimetilformamida.
Rendimento corrigido: 286, 7 g, 1,01 mol, 85%. ΤΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 3,93-3, 97 (m, 2H) , 4,00 (m, 1H) , 4,09 (dd, J- 8,7, 5,8 Hz, 1H), 4,17 (dd, J=10,0, 5,6 Hz, 1H) , 4, 90 (ddd, J=5,4 , 5,4, 4,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J=9,1 Hz, 2H) , 7,41 (d, J= 9, 0 Hz, 2H) . 69
Passo 4. Síntese de cis-4-(4-bromofenoxi)-tetra-hidro-furano-3-amina.
Arrefeceu-se até 0°C uma solução de cis-3-azido-4-(4-bromofenoxi)-tetra-hidrofurano (286,7 g, 1,01 mol) em tetra-hidrofurano (1,25 L) e tratou-se com trifenilfosfina (278 g, 1,06 mol). Deixou-se aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. Adicionou-se água (53 mL) e agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 66 horas. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e misturou-se o resíduo com éter dietilico. Decantou-se o sobrenadante e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um resíduo, o qual se filtrou através de uma pequena camada de gel de sílica (gradiente: 0% a 5% metanol em cloreto de metileno) para se obter cis-4-(4-bromofenoxi)-tetra-hidrofurano-3-amina (155 g) e 366 gramas de produto impuro. Efectuou-se uma extracção ácido/base no material impuro e obteve-se produto suplementar (48,5 g). Rendimento total: 203,5 g, 0,788 mol, 68% nos quatro passos. ΤΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 3,6 (m, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,9 (m, 1H) , 4,0 (m, 1H) , 4,1 (m, 1H) , 4,6 (m, 1H) , 6,8 (m, 2H) , 7,3 (m, 2H) .
Passo 5, Síntese de (3S,4S)-4-(4-bromofenoxi)-tetra-hidrofurano- 3-amina.
Dissolveu-se uma mistura de cis-4-(4-bromofenoxi)-tetra-hidrofurano-3-amina (191 g, 0,74 mol) e ácido (1S) — (+)-10-camforsulfónico (154,2 g, 0,66 mol) em 2-propanol (2,4 L) e água (100 mL), ao refluxo. Deixou-se arrefecer a solução límpida até à temperatura ambiente ao longo de 18 horas, isolou-se os cristais resultantes, lavou-se e secou-se para se obter o sal de ácido ( + )-camforsulfónico de 70 (35.45) -4-(4-bromofenoxi)-tetra-hidrofurano-3-amina (139,2 g, 0,284 mol) com um e.e. (excesso enantiomérico) de 85%. Deixou-se recristalizar a partir de 2-propanol (1,2 L) e água (70 mL) para se obter o sal de ácido (+)-camfor-sulfónico de (3S,4S)-4-(4-bromofenoxi)-tetra-hidrofurano-3-amina, com um e.e. de 99%. Rendimento: 113,2 g, 0,23 mol, 31%. ΤΗ NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ 0,74 (s, 3H) , 1,05 (s, 3H) , 1,23 (d, metade do quarteto AB <J=10 Hz, 1H) , 1,29 (d, metade do quarteto AB, 7=10 Hz, 1H) , 1,76-1, 94 (m, 2H) , 2,19-2,28 (m, estimado 2H) , 2,35 (d, <7=14,7 Hz, 1H) , 2,66-2,73 (m, estimado 1H) , 2,85 (d, <7=14,7 Hz, 1H) , 3,78-3,84 (m, 2H) , 3,96-4,10 (m, 3H) , 5,04 (m, 1H) , 6,99 (d, 7=8,8 Hz, 2H), 7,52 (d, 7=9,0 Hz, 2H), 8,23 (s lr, 3H).
Adicionou-se mais sal do ácido (+)-camforsulfónico de (35.45) -4-(4-bromofenoxi)-tetra-hidrofurano-3-amina (13,6 g, 27,7 mmol) de outra experiência, lavou-se o lote combinado (126,8 g, 0,258 mol) com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2 N e extraiu-se três vezes com cloreto de metileno. Combinou-se as camadas orgânicas e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter (3S,4S)-4-(4-bromofenoxi)-tetra-hidrofurano-3-amina com o aspecto de um sólido branco com um e.e. de 99%. Rendimento: 65,6 g, 0,254 mmol, 98% para neutralização.
Lavou-se as águas-mãe combinadas anteriores, enriquecidas em (3R,4R)-4-(4-bromofenoxi)-tetra-hidro-furano-3-amina, com hidróxido de sódio 2 N e extraiu-se com cloreto de metileno. Secou-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter um resíduo (156,3 g, 0,606 mol de produto e do seu enantiómero) . Combinou-se este material com ácido (IR) -(-)-10-camforsulfónico (126,2 g, 71 0,54 mol) e dissolveu-se em 2-propanol (1,65 L) e água (100 mL) , ao refluxo. Deixou-se arrefecer a solução límpida até à temperatura ambiente ao longo de 18 horas, isolou-se os cristais resultantes, lavou-se e secou-se. Tal proporcionou o sal do ácido (-)-camforsulfónico de (3R,4R)-4-(4-bromo-fenoxi)-tetra-hidrofurano-3-amina (152,6 g, 0,311 mol), com um e.e. de 90%. Deixou-se recristalizar tal como descrito antes para proporcionar o sal do ácido (-)-camforsulfónico de (3R,4R)-4-(4-bromofenoxi)-tetra-hidrofurano-3-amina com o aspecto de um sólido branco, com um e.e. de 99%. Rendimento: 132,0 g, 0,27 mol, 36%.
Concentrou-se as águas-mãe sob uma pressão hipobárica, lavou-se com hidróxido de sódio 2 N e extraiu-se com cloreto de metileno. Secou-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter uma mistura de (3S,4S)-4-(4-bromofenoxi)-tetra-hidrofurano-3-amina e seu enantiómero (67,7 g, 0,26 mol). Em conjunto com ácido (lS)-(+)-10-camforsulfónico (54,6 g, 0,24 mol), dissolveu-se este material 2-propanol (425 mL) e água (17,5 mL), ao refluxo. Deixou-se a solução límpida atingir a temperatura ambiente ao longo de 18 horas, isolou-se os cristais resultantes, lavou-se e secou-se. Tal proporcionou mais sal do ácido ( + )-camforsulfónico de (3 S,4S)-4-(4-bromofenoxi)-tetra-hidrofurano-3-amina (48,0 g, 97,9 mmol) , com um e.e. de 89%-93%. Por recristalização obteve-se o sal do ácido (+)-camforsulfónico de (3 S,4S)-4-(4-bromofenoxi)-tetra-hidro-furano-3-amina (40,0 g, 81,6 mmol, mais 11%) com um e.e. de 99 + %. 72
Passo 6. Síntese de N-[ (3S,4S)-4-(4-bromofenoxi)-tetra-hidrofuran-3-il]-propano-2-sulfonamida. A uma solução de (3S,4S)-4-(4-bromofenoxi)-tetra-hidrofurano-3-amina (65,6 g, 0,254 mol) em cloreto de metileno (500 mL) adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec- 7-eno (DBU, 53 mL, 0,35 mol' ) . Arrefeceu-se a mistura de reacção até 0°C e adicionou- se, gota a gota, cloreto de propano-2-sulfonilo (31,2 mL, 0,28 mol) . Agitou- -se então a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 18 horas. Monitorizou-se a reacção por NMR do protão: Adicionou-se mais cloreto de propano-2-sulfonilo (2,8 mL, 25 mmol) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante mais 18 horas. Novamente, monitorizou-se a reacção por NMR e adicionou-se mais cloreto de propano-2-sulfonilo (2,8 mL, 25 mmol). Decorridas 2,5 horas, deu-se a reacção por completa de acordo com a análise por NMR. Adicionou-se água (500 mL) e separou-se as camadas. Extraiu-se a camada aquosa com cloreto de metileno, secou-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o resíduo em cloreto de metileno, lavou-se com uma sola de ácido clorídrico (1 N, 2 x 300 mL) , secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter N-[ (3S,4S)-4-(4-bromofenoxi)-tetra-hidrofuran-3-il]-propano-2-sulfonamida com o aspecto de um óleo cor-de-laranja/castanho. Rendimento: 92,5 g, 0,254 mol, 100%. ΧΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 1,36 (d, J=7 Hz, 3H) , 1, 38 (d, J=1 Hz r 3H) , 3, 15 (septeto, J=7 Hz, 1H) , , 3,69 (dd, = 8, 5, 8 ,5 : Hz, 1H) , 3, 93 (dd, J=10 r 6, 1,5 Hz, 1H) , 4, 10- -4, 28 (m, 3H) r 4,72-4, 81 ( m, 2H) , 6, 77 (d, J= 9, 1 Hz, 2H) , 7, 41 (d, J= 9 ,1 Hz, 2H ) · A configuração absoluta deste 73 material foi estabelecida por análise cristalográfica em raio-X de um cristal de N-[(3S,4S)-4-(4-bromofenoxi)-tetra- hidrofuran-3-il]-propano-2-sulfonamida, desenvolvido numa solução de heptano/acetato de etilo. Os resultados são a seguir descritos.
Recolheu-se um conjunto de dados 0,90 Â (sem máximo Θ/λ=0,56) num difractómetro Bruker APEX. O índice R final foi de 3,61%.
Quadro 1. Refinamento dos dados do cristal e estrutura Fórmula empírica Ci3Hi8N04SBr Peso da fórmula 364,25 Temperatura 298(2) K Comprimento de onda 1,54178 Â Sistema de cristal Monoclínico Grupo espacial P2 (1) Dimensões da célula a = 5, 9363 (2) Á a: unitária b = 10,5879(3) Â β: c = 12,8451 (3) Â γ Volume 7 8 6, 0 0 (4) Â3 Z 2 Densidade (calculada) 1,539 Mg/m3 Coeficiente de absorção 4,921 mm-1 F (000) 372 Tamanho do cristal 0,10x0,30x0,46 mm3 Intervalo teta para a recolha de dados Reflecções recolhidas 3,53 a 58,95°. 3091 74
Reflecções independentes 1793 [R(int) = 0,0354
Plenitude até teta = 58,95° 94,4% Correcção de absorção Correcção empírica de absorção
Matriz completa de mínimos Método de refinamento quadráticos em F2
Dados/restrições/parâmet 1793 / 1 / 182 ros Adequação do ajuste em F2 1,059 índices R finais [ I>2sigma(I)] RI = 0,0361, wR2 = 0,0989 índices R (todos os dados) RI = 0,0363, wR2 = 0,0991 Parâmetro de estrutura absoluto 0, 07(3) Coeficiente de extinção 0, 0186(12) Maior diferença de pico e buraco 0,334 e -0,419 e.Â~3 Quadro 2. Coordenadas atómicas (x 104) e parâmetros de deslocamento isotrópico equivalentes (Ã2 x 103). U(eq) é definido como um terço da vestígio do tensor U±j ortogonalizado X y z U (eq) 0(1) 16729(5) -2517(4) 8631(3) 64(1) C(2) 15699(8) -1365(5) 8185(4) 53(1) C (3) 13507(7) -1173(4) 8572(3) 40(1) C (4 ) 13927(7) -2000(5) 9573(4) 44(1) 75 X y z U (eq) C (5) 15252 (8) -3101 (5) 9223 (4) 51 (1) 0(6) 11551 (5) -1714 (3) 7853 (2) 43 (1) C (7) 10585 (7) -1088 (4) 6917(3) 39(1) 0(8) 8713 (8) -1672 (5) 6277 (3) 44(1) 0(9) 7541 (9) -1109 (5) 5335 (4) 53 (1) 0(10) 8294 (10) 50 (5) 5049 (4) 53 (1) 0(11) 10210 (9) 625(5) 5669 (4) 59 (1) 0(12) 11377 (9) 69 (5) 6625 (4) 52 (1) N (13) 11853 (6) -2321 (4) 9909 (3) 49(1) S (14) 11933 (2) -2739 (1) 11126 (1) 44(1) 0(15) 14164 (7) -3235 (4) 11567 (3) 68 (1) 0(16) 9939 (7) -3478 (4) 11111 (3) 71 (1) 0(17) 11817 (10) -1310 (5) 11862 (4) 60 (1) 0(18) 11798 (15) -1658 (9) 13017(5) 91 (2) 0(19) 9823 (14) -497 (8) 11370 (6) 94 (2) Br (20) 6647 (1) 861 (1) 3780 (1) 84 (1)
Quadro 3. Comprimentos de ligação [Â] e ângulos [°] 0(1)-C (2) 1,425 (7) N(13)-C(4)-C(3) 113,7 (4) 0 (1)-C (5) 1,426 (6) N(13)-C(4)-C (5) 116,2 (4) C(2) -C(3) 1,509 (6) C(3) -C(4)-C (5) 100,7 (4) 0(3)-0(6) 1,428 (5) 0(1) -C (5) -C (4 ) 104,2 (4) C (3) -C(4) 1,528 (6) C(7) -0(6)-C (3) 119,1(3) C(4)-N(13) 1,436(6) C(8) -C(7)-0 (6) 115,1 (4) C(4)-C(5) 1,530 (7) C (8) -C (7) -C (12) 120,8 (4) 0(6) -C (7) 1,378(5) 0(6) -C (7) -C (12) 124,0 (4) C(7)-C(8) 1,370 (6) C(7) -C(8)-C (9) 120,4 (5) C(7)-C(12) 1,394 (7) C(10) -C(9)-C (8) 119,0(5) 76 C (8)-C ( 9) 1,386(6) C(11)-C(10)-C (9) 121,0 (5) C(9)-C (10) 1,383 (8) C(11)-C(10)-Br (20) 119,4 (4) C(10)-C (11) 1,373 (7) C(9)-C(10)-Br (20) 119,6 (4) C(10)-Br (20) 1, 904 (5) C(10)-C (11)-C (12) 120,1 (5) C(11)-C (12) 1,396 (7) C(11)-C(12)-C (7) 118,5 (5) N(13)-S (14) 1,615 (3) C(4) -N(13)-S (14) 121,2 (3) S(14)-0 (16) 1,415 (4) 0 (16) -S (14)-0(15) 120,2 (3) S (14) -0(15) 1,417 (4) 0(16)-S(14)-N(13) 107,4 (2) S(14)-C (17) 1,794 (6) 0(15)-S(14)-N(13) 107,8 (2) C(17)-C (19) 1,483 (9) 0(16)-S(14)-C (17) 110,0 (3) C(17)-C (18) 1,532 (8) 0(15)-S(14)-C (17) 104,3 (3) C(2)-0(1)-C (5) 109,0 (3) N(13)-S(14)-C (17) 106,4 (2) 0(1) -C(2)-C (3) 107,8 (4) C(19)-C(17)-C (18) 111,7 (6) 0(6) -C (3) -C (2) 111,6 (4) C(19)-C(17)-S (14) 112,8 (4) 0(6) -C (3) -C (4 ) 105,5 (3) C(18)-C (17)-S (14) 108,5 (5) C(2) -C(3)-C (4) 102,3 (4)
Transformações de simetria utilizadas para gerar átomos equivalentes.
Quadro 4. Parâmetros de descolamento anisotrópico (Â2 x 103). 0 expoente do factor de deslocamento anisotrópico assume a forma : -2n2 [h2 a*2U„ + . . . + 2 h k a* b*U12] Un u22 u33 u23 Ul3 Ul2 0(1) 46 (2) 70 (2) 84 (3) 20 (2) 30 (2) 10 (2) C (2) 46 (3) 54 (3) 59(3) 4 (3) 15 (2) -8 (2) C (3) 37 (2) 44 (2) 37 (2) -1 (2) 4 (2) -3(2) C (4) 33 (2) 59 (3) 37 (2) 6(2) 2 (2) -9(2) C (5) 40 (2) 51 (3) 62 (3) 13 (3) 13 (2) 3(2) 0(6) 43 (2) 43 (2) 37 (2) 4 (1) 1 (D -10 (1) 77
Ull U22 U33 U23 U13 U12 35 (2) 42 (2) 38 (2) 34 (2) 46(2) 44 (2) 27 (2) 38 (1) 53 (2) 52 (2) 40 (2) 48 (3) 76(4) 56 (1) C (7) C (8) C (9) C (10) C (11) C (12) N (13) S (14) 0(15) 0(16) C (17) C (18) C (19) Br (20) 39 (2) 45 (2) 48 (2) 67 (3) 72 (3) 58 (3) 37 (2) 48 (1) 57 (2) 69 (2) 72 (3) 116 (5) 106 (6) 100 (1) 44 (2) 44 (2) 66(3) 57 (3) 56 (4) 54 (3) 81 (3) 46 (1) 88 (3) 92 (3) 68 (4) 108 (6) 93 (5) 84(1) 1 (2) -1 (2) 3 (2) 8 (2) 7 (3) 1 (2) 8 (2) 9 (1) 19(2) 10 (2) -2 (3) -7 (4) -10 (4) 25 (1) 8 (2) 8 (2) -3 (2) 7 (2) 9 (3) 9 (2) 5 (2) 8 (1) -1 (2) 15 (2) 12 (3) 17 (3) 7 (4) -10 (1) 0 (2) -7 (2) -4 (2) 2 (3) -8 (3) -6 (2) -7 (2) 0 (1) 23 (2) -34 (2) -2 (3) -9 (5) 36 (4) 3 (1)
Quadro 5. Coordenadas de hidrogénio (x 104) e parâmetros de deslocamento isotrópico (Ã2 x 103) . X y z U (eq) Η (2A) 15347 -1408 7411 80 Η (2B) 16753 - 6 6 6 8412 80 Η (3A) 13257 -285 8730 80 Η (4A) 14969 -1550 10157 80 Η (5A) 16148 -3550 9838 80 Η (5B) 14199 -3690 8779 80 Η (8A) 8225 -2452 6477 80 Η (9A) 6268 -1504 4900 80 Η(11A) 10730 1387 5450 80 Η(12A) 12656 462 7058 80 78 Η(13A) 10543 -2290 9454 80 Η(17A) 13237 -832 11873 80 Η(18A) 11746 -902 13423 80 Η(18B) 13173 -2126 13328 80 H(18C) 10462 -2166 13025 80 Η(19A) 9846 254 11792 80 Η(19B) 8408 -949 11342 80 H(19C) 9924 -270 10659 80
Passo 7. Síntese de N-[(3S,4S)-4-(bifenil-4-iloxi)-tetra-hidrofuran-3-il]-propano-2-sulfonamida. A um frasco para micro-ondas, adicionou-se N-[(3S,4S)-4- (4-bromofenoxi)-tetra-hidrofuran-3-il]-propano-2-sulfonamida (124 mg, 0,340 mmol), ácido fenilborónico (63,5 mg, 0,521 mmol), diciclo-hexil-(2',4',6'- triisopropilbifenil-2-il)-fosfina (XPhos, 16,2 mg, 0,034 mmol), acetato de paládio (II) (5,2 mg, 0,023 mmol) e fluoreto de potássio (99,6 mg, 1,71 mmol). Fechou-se com rolha o frasco e purgou-se três vezes com azoto/vácuo. Adicionou-se uma mistura a 1:1 de metanol/tolueno desgaseifiçados (1,5 mL) e submeteu-se a mistura de reacção a irradiação com micro-ondas a 130°C durante 30 minutos. Removeu-se o solvente sob uma pressão hipobárica e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Extraiu-se a camada aquosa duas vezes com acetato de etilo, combinou-se as camadas orgânicas, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (gradiente: 10% a 25% de acetato de etilo em 79 heptano), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um sólido. Rendimento: 90 mg, 0,25 mmol, 73%. 3Η NMR 100 MHz, CDC13) δ 1,37 (d, <7=6, 8 Hz , 3H) , 1,40 (d, 7= 6, 8 Hz, 3H) , 3,17 (septeto, <7=6, 8 Hz, 1H) , 3,76 (dd, <7=8, 6, 8,6 Hz, , 1H) , 4,01 (dd, 7=10,6, 1, 6 Hz, 1H) , 4 ,16- 4,30 ( m, 3H), 4,84 ( m, 1H) , 5, 09 (d, 7=9, 4 Hz, 1H) , 6, 97 (d, 7= 8,7 Hz, 2H), 7, 34 (t, <7=7, 4 Hz, 1H), 7,44 (dd, 7= 7, 6, 7, 6 Hz , 2H), 7 , 55 (m, 4H) . 13C NMR (100 MHz, CDC1 3) δ 16 ,48, 16,55, 54,27, 55,35, 70,29, 71, 96, 75 , 87, 115, í 35, 126 , 65, 126, 88 , 128,34 , 128,6 8, 135,11, 140,25, 155 , 93.
Exemplo 3 N—{ (3S,4S)—4— [ (2'-Cianobifenil-4-il)-oxi]-tetra-hidro-furan-3-il}-propano-2-sulfonamida
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o procedimento geral para a síntese do exemplo 2, com a excepção de se ter utilizado ácido (2-cianofenil)-borónico em vez de ácido fenilborónico, obtendo-se o produto com o aspecto de um sólido. Rendimento: 675,3 mg, 1,75 mmol, 85%. LCMS m/z 387,0 (M+l). 3Η NMR (500 MHz, CDC13) δ 1,36 (d, 7= 6, 8 Hz, 3H) , 1,39 (d, 7= II σι co Hz, 3H), 3, 19 (septeto, 7=6, 8 Hz f 1H) , 3,77 (dd, 7=8, 8 , 8, 8 Hz , 1H) , 3, 98 (dd, 7=10, 6, 1, 6 Hz, 1H) , 4,16 (dd r 7=7 9 r J r 7,9 Hz r 1H), 4,21 (dd, 7= 10 , 6, 4 , 3 Hz , 1H) 4,3 0 (m, 1H) , 4,82 (m , 1H) , 5,53 (d, 7= 9, 6 Hz, 1H) , 7,03 (d, 7=8, 8 Hz , 2H) , 7, 43 (ddd, 7=7,7, 7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,48 (d lr, J=7,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J=8,8
Hz, 2H) , 7,63 (ddd, <7=7,7, 7,7, 1,4 Hz, 1H) , 7,75 (dd lr, 80 J=1,8, 1,1 Hz, 1H) . 13C NMR (125 MHz, CDC13) δ 16,19 16,24, 53,89, 55,03, 69,86, 71,62, 75,48, 110,47, 115,39, 118,53, 127,00, 129,53, 129,86, 131,26, 132,58, 133,35, 144,32, 156,76.
Exemplo 4 N-{ (3S,4S)-4-[4-(5-Ciano-2-tienil)-fenoxi]-tetra-hidro-furan-3-il}-propano-2-sulfonamida
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o procedimento geral para a síntese do exemplo 2, com a excepção de se ter utilizado ácido (5-ciano-2-tienil)-borónico em vez de ácido fenilborónico, obtendo-se o produto com o aspecto de um sólido. Rendimento: 365 mg, 0,93 mmol, 58%. LCMS m/z 393, 5 (M+l). XH NMR (500 MHz, 1-1 o Q O 3) δ 1 ,39 (d, J= 6, 8 Hz, 3H) , 1—1 L (d, J=6, 8 Hz, 3H) , 3, 21 (septeto, J= 6, r 8 Hz , 1H) , 3,77 (dd , J= 8 , 8, 8,8 Hz, 1H) , 3, 99 (dd, J=1C ',7, 1,6 Hz, 1H) , 4 ,18 (dd, J= 7,8, 7,8 Hz, 1H) , 4,23 (dd, J= 1 0,7, 4,3 Hz, 1H) , 4, 30 (m, 1H), 4, 88 (m, 1H) , 5,31 (d, J= 9, 8 Hz , 1H) , 6,97 (d, J=8, 9 Hz, 2H) , 7,19 (d, J= 3, 9 Hz, 1H) , 7,53 (d, J= 8, 8 Hz, 2H) , 7,58 (d, J=3,9 Hz, 1H) . 13C NMR (125 MHz, CDCI3) δ 16, 35 , 54,0' 7, 55 ,26, 03 <X> > co 4, 71 ,73, 75 ,84, 107 ,00, 1 14,23, : 116,02, 122 ,36, 125,87, 127,67, 138,35, 151,01, 157,40.
Exemplo 5 N-{(IS,2R)-2-[(2'-Cianobifenil-4-il)-oxi]-ciclo-pentil}-propano-2-sulfonamida 81
Passo 1. Síntese de trans-2-(4-bromofenoxi)-ciclopentanol.
Colocou-se em suspensão 6-oxabiciclo[3,1,0]hexano (2,04 mL, 23,5 mmol), 4-bromofenol (4,49 g, 26,0 mmol), carbonato de césio (99%, 8,93 g, 27,1 mmol) e cloreto de benziltrietil-amónio (99%, 1,09 g, 4,74 mmol) em dioxano (65 mL) e aqueceu-se ao refluxo durante 18 horas, adicionou-se mais 6-oxabiciclo[3,1,0]hexano (0,50 mL, 5,8 mmol) e manteve-se sob aquecimento durante 66 horas. Novamente, adicionou-se 6-oxabiciclo[3,1,0]hexano (0,50 mL, 5,8 mmol) e aqueceu-se a mistura de reacção ao refluxo durante mais 18 horas. Arrefeceu-se então a mistura de reacção até à temperatura ambiente, concentrou-se sob uma pressão hipobárica e repartiu-se entre uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etilo. Lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de cálcio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida para se obter um óleo dourado, o qual se purificou por cromatografia através de gel de sílica (gradiente: 0% a 20% de acetato de etilo em heptano) para se obter o produto com o aspecto de um óleo. Rendimento: 3,21 g, 12,5 mmol, 48%. GCMS m/z 256, 258 (M+) . XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,64 (d, J=3, 7 Hz, 1H) , 1, 60-1, 68 (m, 1H) , 1,70-1,88 (m, 3H) , 2,07 (m, 1H) , 2,17 (m, 1H) , 4,30 (m, 1H) , 4,48 (m, 1H) , 6,80 (d, J=9,0 Hz, 2H) , 7,37 (d, J=9, 0 Hz, 2H) . 82
Passo 2. Síntese de metano-sulfonato de trans-2-(4-bromo-fenoxi)-ciclopentilo.
Preparou-se o composto em epígrafe do passo 2 de acordo com o procedimento geral para a síntese de metano-sulfonato de trans-4-(4-bromofenoxi)-tetra-hidrofuran-3-ilo no exemplo 2, com a excepção de se ter utilizado trans-2-(4-bromofenoxi)-ciclopentanol em vez de trans-4-(4-bromofenoxi) -tetra-hidrofurano-3-ol, e se ter extinguido a mistura de reacção por adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Lavou-se então a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, lavou-se com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto com o aspecto de um óleo castanho. Rendimento: 3,86 <3, 11,5 mmo1, 98%. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,79-2,0 (m, 4H) , 2,14-2,26 (m, 2H) , 3, 03 (s, 3H) , 4,78 (m, 1H) , 5, 07 (m, CNJ 00 \—1 (d, J= = 9, 0 Hz, 2H), 7,39 (d, J= 9, 1 Hz, 2H) e
Passo 3. Síntese de éter cis-2-azidociclopentil-4- bromofenílico. A uma solução de metano-sulfonato de trans-2-(4-bromofenoxi)-ciclopentilo (3,52 g, 10,5 mmol) em dimetil-formamida (22 mL) adicionou-se azida de sódio (897 mg, 13,7 mmol) e aqueceu-se a mistura de reacção a 100°C durante 18 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e repartiu-se entre acetato de etilo e uma solução aquosa de cloreto de lítio 1 N. Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo, lavou-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de cálcio, filtrou-se e 83 concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter o produto com o aspecto de óleo castanho, o qual se utilizou no passo seguinte sem mais purificação. Rendimento: 2,59 g, 9, 18 mmol, 87%. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 1, 65-1,73 (m, 1H) , 1,89-2,05 ( m, 5H), 3,74 (m, 1H) , 4,66 (m, 1H) , 6,83 (d, J=9, 0 Hz, 2H: ), 7,39 (d, J=9,0 Hz, 2H) .
Passo 4. Síntese de cis-2-(4-bromofenoxi)-ciclopentanamina.
Tratou-se uma solução de éter cis-2-azidociclopentil-4-bromofenílico do passo anterior (2,59 g, 9,18 mmol) em tetra-hidrofurano (63 mL) e água (5,0 mL) com trifenilfosfina em suporte polimérico (3 mmol/g, 7,15 g, 21,5 mmol). Agitou-se a mistura de reacção durante 18 horas e depois filtrou-se através de Celite®. Enxaguou-se a almofada de filtração com tetra-hidrofurano e depois com uma mistura de cloreto de metileno e metanol, concentrou-se os filtrados combinados sob uma pressão hipobárica e separou-se azeotropicamente com etanol. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (gradiente: 0% a 10% de metanol em acetato de etilo) para se obter o produto com o aspecto de um óleo castanho claro.
Rendimento: 1,43 g, 5, 5 8 mmol, 61%. MS (APCI) m/z 257,9 (M+l). XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,47 (s lr, 2H), 1,56-1,68 (m, 2H), 1,78-1,88 (m, 2H) , 1,91-1,99 (m, 2H) , 3,35 (ddd, J= 8,6, 7,0, 4,7 Hz, 1H) , 4,42 (m, 1H) , 6,80 (d, J=9, 0 Hz, 2H) , 7,37 (d, J=9,0 Hz, 2H) .
Passo 5. Síntese de cis-N-[2-(4-bromofenoxi)-ciclopentil]-propano-2-sulfonamida. A uma pasta de cis-2-(4-bromofenoxi)-ciclopentanamina (1,43 g, 5,58 mmol) em cloreto de metileno (38,5 mL) 84 adicionou-se 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (1,40 mL, 9,36 mmol) e depois 4-(dimetilamino)-piridina (915 mg, 7,49 mmol). Arrefeceu-se a mistura de reacção até 0°C e adicionou-se, gota a gota, cloreto de propano-2-sulfonilo (0,937 mL, 8,38 mmol). Deixou-se então aquecer a mistura de reacção até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. Tratou-se a mistura de reacção com uma solução aquosa de ácido clorídrico 1 N, lavou-se a camada orgânica com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de cálcio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o resíduo resultante por cromatografia através de gel de sílica (gradiente: 0% a 15% de acetato de etilo em heptano) para se obter o produto com o aspecto de uma goma incolor. Rendimento: 1,586 g, 4,38 mmol, 78%.
Passo 6. Isolamento de N-[(IS,2R)-2-(4-bromofenoxi)-ciclo-pentil]-propano-2-sulfonamida.
Efectuou-se a separação dos enantiómeros que compreendem cis-N-[2-(4-bromofenoxi)-ciclopentil]-propano-2-sulfonamida (1,586 g, 4,38 mmol) por cromatografia quiral. Coluna: Chiralpak® AD-H, 2,1 x 25 cm, 5 pm; fase móvel: dióxido de carbono: metanol a 75:25; caudal: 65 g/minuto. O primeiro composto de eluição foi o enantiómero N-[(IR,2S)-2-(4-bromofenoxi)-ciclopentil]-propano-2-sulfonamida (767 mg, 2,12 mmol, 48%) e o segundo pico de eluição proporcionou o produto desejado N-[(IS,2R)-2-(4-bromofenoxi)-ciclopentil]-propano-2-sulfonamida, após remoção do solvente sob uma pressão hipobárica. Rendimento: 758 mg, 2,09 mmol, 48%. A estereoquímica absoluta destes enantiómeros foi atribuída por analogia com os seus 85 homólogos superiores (ver exemplo 7). 0 composto em epígrafe, sintetizado no passo seguinte, demonstrou ser significativamente mais potente do que o seu enantiómero (preparado do mesmo modo a partir de N-[(IR,2S)-2-(4-bromofenoxi)-ciclopentil]-propano-2-sulfonamida). Nesta base, a configuração (1S,2R) foi atribuída a N-[(IS, 2R)-2-(4-bromofenoxi)-ciclopentil]-propano-2-sulfonamida. MS (APCI) m/z 364,2 (M+l ). 1 H NMR (500 MHz, CDCI3) δ 1,35 (d, J= Hz, 3H) , 1,38 (d, J= 6,8 Hz, 3H) , 1,64 (m, 1H) , 1,79-1 (m, 4H) , 2,12 (m, 1H) , 3, 13 (septeto, J=6,8 Hz, 1H) , 3 (m, 1H) , 4,59 (m, 1H) , 4,63 (d, J=9,5 Hz, 1H) , 6,78 J= 9, 0 Hz, 2H) , 7 ,39 (d, J= 9,1 Hz, 2H) . Dados para [ (IR,2S)-2-(4-bromofenoxi)-ciclopentil]-propano-2-sulfonamida: MS (APCI) m/z 362,2, 364,2 (M+l). 1 2H NMR (500 MHz, CDC13) δ 1,35 (d, J=6,8 Hz, 3H) , 1,38 (d, J= 6, 8 Hz, 3H) , 1,58-1,68 (m, 1H) , 1,78-1,97 (m, 4H), 2,12 (m, 1H) , 3, 13 (septeto, J= 6, 8 Hz, - 1H) , 3,86 (m, 1H) , 4,59 (m, 1H) , 4,64 (d, J=9,5 Hz, 1H) , 6,78 (d, J= = 9,1 Hz, 2H), 7, r 39 (d, J= 9, 0 Hz , 2H) .
Passo 7. Síntese do composto N-{(IS,2R)-2-[(2'-ciano- 1 bifenil-4-il)-oxi]-ciclopentil}-propano-2-sulfonamida.
Preparou-se o composto em epígrafe do passo 7 de acordo com o procedimento geral para a síntese do exemplo 2 com a excepção de se ter utilizado N-[ (IS,2R)-2-(4-bromofenoxi)-ciclopentil]-propano-2-sulfonamida em vez de N-[ (3S,4S)-4-(4-bromofenoxi)-tetra-hidrofuran-3-il]-propano-2-sulfonamida, e se ter adicionado ácido (2-ciano-fenil)-borónico em vez de ácido fenilborónico. Depois de se concentrar a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica, purificou-se directamente por cromatografia através de gel de sílica neste caso (eluente: 25% de acetato de etilo em 86 heptano) , para se obter o produto com o aspecto de uma espuma branca pegajosa. Triturou-se com hexanos para se obter o produto com o aspecto de um pó branco. Rendimento: 53 mg, 0,14 mmol, 82%. MS (APCI) m/ z 382, 9 (M-l) . ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,36 (d, J=6,7 Hz, 3H) , 1,40 (d, J= 6,8 Hz, 3H) , 1,66 (m, 1H) , 1,82-2,03 (m, 4H) , 2, 15 (m, 1H), 3, 15 (septeto, J= 6 , 8 Hz , 1H), 3,90 (m, 1H) , 4,70 (m, 2H) , 7, 01 (d, J= 8, 8 Hz, 2H) , 7,42 (ddd, J=7, 6, 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H) , 7,52 (d, J=8,8 Hz, 2H) , 7,64 (ddd, J=7,7, 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H).
Exemplo 5 N— { (lS,2R)-2-[4 - (5-ciano-2-tienil)-fenoxi]-ciclopentil}-propano-2-sulfonamida
A um frasco de micro-ondas adicionou-se N-[(IS,2R)-2-(4-bromofenoxi)-ciclopentil]-propano-2-sulfonamida (150,0 mg, 0,414 mmol), ácido (5-ciano-2-tienil)-borónico (95,0 mg, 0,621 mmol), diciclo-hexil-(2',4',6'-triisopropil-bifenil-2-il)-fosfina (20,2 mg, 0,0410 mmol), acetato de paládio(II) (7,4 mg, 0,033 mmol) e fluoreto de potássio (120 mg, 2,07 mmol). Adicionou-se dimetoxietano (1,5 mL) e purgou-se a mistura de reacção três vezes com azoto/vácuo. Submeteu-se a mistura de reacção a irradiação por micro-ondas a 120°C durante 2 horas, depois removeu-se o solvente sob uma pressão hipobárica e repartiu-se o resíduo entre acetato de etilo e uma solução aguosa saturada de cloreto de sódio. Extraiu-se a camada aguosa com acetato de etilo, 87 combinou-se as camadas orgânicas, secou-se sobre sulfato de cálcio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o residuo por cromatografia em camada fina preparativa através de gel de sílica (eluente: 40% de acetato de etilo em heptano) , para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de um óleo amarelo, que subsequentemente solidificou. Rendimento: 104 mg, 0,266 mmol, 64%. LCMS m/z 391,0 (M+l). ΧΗ NMR (500 MHz, CDC13) δ 1,36 (d, J= 6,8 Hz, 3H) , 1, 39 (d, J= 6 ,8 Hz, 3H) , 1,66 (m, 1H) , 1,8 1 -1,94 (m, 3H) , 1, 99 (m, 1H) , , 2,14 (m, 1H) , 3 , 15 (septeto r J= 6,8 Hz, 1H) , 3, ,89 (m, 1H) , 4,64 (d, J= 9,5 Hz, 1H) , 4, 6 9 (m, 1H) , 6, 95 (d , J= = 8,7 Hz, 2H) , 7 ,18 (d, J= 4,0 Hz, 1H) , 7,54 (d, J= = 8,7 Hz, 2H) , 7 ( , 57 (d, J= 3, 9 Hz :, 1H) .
Exemplo 7 N-{(IS,2R)-2-[(2'-cianobifenil-4-il)-oxi]-ciclo-hexil}-propano-2-sulfonamida
Passo 1. Síntese de trans-2-(4-bromofenoxi)-ciclo-hexanol.
Combinou-se sódio metálico (2,58 g, 112 mmol) com etanol absoluto (200 mL) e deixou-se reagir completamente. Adicionou-se 4-bromofenol (19,4 g, 112 mmol), depois agitou-se a mistura de reacção durante 20 minutos, período esse ao fim do qual se adicionou 7-oxabiciclo[4,1,0]heptano (10,0 g, 102 mmol) e se aqueceu a solução ao refluxo durante 15 horas. Depois de se remover o solvente sob uma pressão hipobárica, repartiu-se o resíduo entre água (300 88 mL) e acetato de etilo (100 mL). Extraiu-se a camada aquosa com acetato de etilo (2 x 100 mL) , lavou-se as camadas orgânicas combinadas com água (2 x 200 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob pressão reduzida. Deixou-se recristalizar o sólido brônzeo claro resultante a partir de heptano (cerca de 200 mL) para se obter trans-2-(4-bromofenoxi)-ciclo-hexanol com o aspecto de um sólido branco fofo. Rendimento: 12,5 g, 46,1 mmol, 45%. XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,26-1,46 (m, 4H) , 1,75-1,79 (m, 2H) , 2,08-2,14 (m, 2H) , 2,52 (d, <7=2,1 Hz, 1H) , 3,72 (m, 1H) , 3,96 (ddd, <7=10,3, 8,6, 4,4 Hz, 1H) , 6,84 (d, J=9,0 Hz, 2H) , 7,37 (d, <7=9, 0 Hz, 2H) .
Passo 2. Síntese de acetato de (IR, 2R)-2-(4-bromofenoxi)-ciclo-hexilo.
Dissolveu-se trans-2-(4-bromofenoxi)-ciclo-hexanol (5,305 g, 19,56 mmol) em acetato de etilo (196 mL) e tratou-se com acetato de vinilo (3,37 g, 39,1 mmol) e depois com enzima lipase de Candida antarctica (Novozyme 435, Sigma L4777, lipase imobilizada em resina acrílica, 5,3 g). Fechou-se com tampa a mistura de reacção, agitou-se durante 18 horas, depois filtrou-se através de Celite® e enxaguou-se com acetato de etilo (500 mL) . Concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica para se obter um óleo amarelo pálido, o qual se purificou por cromatografia através de gel de silica (gradiente: 0% a 10% de acetato de etilo em heptano) para se obter acetato de (IR,2R)-2-(4-bromofenoxi)-ciclo-hexilo, o produto menos polar, com o aspecto de um óleo incolor. Rendimento: 2,047 g, 6,54 mmol, 33%. Dados para acetato de (IR,2R)-2-(4-bromofenoxi)-ciclo-hexilo: ΧΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,32-1,59 (m, 4H) , 1,71- 89 1,80 (m, 2H) , 1,95 (s, 3H) , 2,02-2,14 (m, 2H) , 4,17 (ddd, J= 9,6, 8,1, 4,4 Hz, 1H) , 4,96 (m, 1H) , 6,84 (d, J= 9,0 Hz, 2H), 7,36 (d, <7=9,1 Hz, 2H). Obteve-se álcool enantiomérico (IS, 2S)-2-(4-bromofenoxi)-ciclo-hexanol, o produto mais polar, com o aspecto de um sólido branco (3,57 g) . Dados para (IS, 2S)-2-(4-bromofenoxi)-ciclo-hexanol: XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,26-1,46 (m, 4H) , 1,74-1, 79 (m, 2H) , 2,08-2,15 (m, 2H) , 2,50 (s lr, 1H) , 3,72 (ddd, J=10, 6, 8,5, 4,6 Hz, 1H) , 3,96 (m, 1H) , 6,84 (d, J=9, 0 Hz, 2H) , 7,38 (d, J=9,0 Hz, 2H). As configurações absolutas destes compostos foram atribuídas com base na estrutura cristalina em raio-X do enantiómero de N-[(IS,2R)-2-(4-bromofenoxi)-ciclo-hexil]-propano-2-sulfonamida (ver o passo 7 seguinte).
Passo 3. Síntese de (IR,2R)-2-(4-bromofenoxi)-ciclo-hexanol.
Arrefeceu-se até 0°C uma solução de acetato de (IR,2R)-2-(4-bromofenoxi)-ciclo-hexilo (2,047 g, 6,54 mmol) em metanol (12,2 mL) e água (0,32 mL) e tratou-se com hidrato de hidróxido de lítio (95%, 1,73 g, 39,2 mmol) . Agitou-se a mistura de reacção a 0°C durante 15 minutos, depois deixou-se aquecer e agitou-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Removeu-se o metanol sob pressão reduzida e repartiu-se o resíduo aquoso entre acetato de etilo (200 mL) e água (100 mL) . Depois de se extrair a camada aquosa com acetato de etilo (100 mL), lavou-se os extractos orgânicos combinados com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 mL), secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica para se obter (IR,2R)-2-(4-bromofenoxi)-ciclo-hexanol com o aspecto de um óleo amarelo. Rendimento: 1,76 g, 6,49 mmol, 99%. NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,26-1,46 (m, 90 4H) , 1,74-1, 79 (m, 2H) , OD 0 CN -2,14 (m, 2H) , 3,72 (ddd, J=10, 5, 8,4, 4,7 Hz, 1H) , 3, 96 (m, 1H) , 6,84 (d, J=9, 0 Hz, 2Η) , 7,37 (d, J=9, 0 Hz, 2H) .
Passo 4. Síntese de metano-sulfonato de (IR,2R)-2-(4-bromo-fenoxi)-ciclo-hexilo.
Preparou-se o composto em epígrafe do passo 4 de acordo com o procedimento geral para a síntese de metano-sulfonato de trans-2-(4-bromofenoxi)-ciclopentilo no exemplo 5, com a excepção de se ter utilizado (IR,2R)-2-(4-bromofenoxi)-ciclo-hexanol em vez de trans-2-(4-bromofenoxi) -ciclopentanol. Obteve-se metano-sulfonato de (IR,2R)-2-(4-bromofenoxi)-ciclo-hexilo com o aspecto de um óleo dourado claro. Rendimento: 3,60 g, 10,3 mmol, quantitativo. ΧΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,26-1,51 (m, 3H) , 1, 64-1, 84 (m, 3H) , 2,19 (m, 1H) , 2,30 (m, 1H) , 2,97 (s, 3H), 4,22 (ddd, J=10,2, 8,5, 4,6 Hz, 1H), 4,64 (ddd, J= 10, 6, 8,4, 4,9 Hz, 1H) , 6,82 (d, J=9,l Hz, 2H) , 7,39 (d, J=9, 1 Hz, 2H) .
Passo 5. Síntese de éter (lR,2S)-2-azidociclo-hexil-4-bromofenílico. A uma solução de metano-sulfonato de (IR,2R)-2-(4-bromofenoxi)-ciclo-hexilo (3,55 g, 10,2 mmol) em dimetil-formamida (21,8 mL) e água (2,43 mL) adicionou-se azida de sódio (95%, 2,09 mg, 30,5 mmol) e aqueceu-se a mistura de reacção a 120°C durante 23 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente, diluiu-se com água (400 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (4 x 400 mL). Lavou-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa de cloreto de lítio (1 N, 400 mL), lavou-se com água (400 91 mL) e secou-se sobre sulfato de magnésio. Filtrou-se e removeu-se os solventes sob uma pressão hipobárica para se obter éter (IR,2S)-2-azidociclo-hexil-4-bromofenílico com o aspecto de um óleo cor-de-laranja, o qual se utilizou no passo subsequente sem mais purificação. Rendimento: 2,85 g, 9, 62 mmol, 94%. ΤΗ NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,36-1,48 (m, 2H) , 1,62-1,76 (m, 4H) , 1, 96- -2,07 (m, 2H) , 3, 63 (m, 1H) , 4,43 (m, 1H) , 6,85 (d, J= 9, 0 Hz, 2H) , 7,39 (d, J= 8, 9 Hz, 2H) .
Passo 6. Síntese de (IS,2R)-2-(4-bromofenoxi)-ciclo-hexanamina.
Tratou-se uma solução de éter (IR,2S)-2-azidociclo-hexil-4-bromofenílico do passo anterior (2,85 g, 9,62 mmol) em tetra-hidrofurano (59 mL) e água (4,6 mL) com trifenilfosfina em suporte polimérico (3 mmol/g, 7,87 g, 23,6 mmol). Agitou-se a mistura de reacção durante 18 horas e depois filtrou-se através de Celite®. Enxaguou-se a almofada de filtração com tetra-hidrofurano (250 mL) e depois com acetato de etilo (400 mL) , concentrou-se os filtrados combinados sob uma pressão hipobárica e separou-se azeotropicamente com etanol. Purificou-se o resíduo por cromatografia através de gel de sílica (gradiente: 0% a 10% de metanol em diclorometano) para se obter (is, 2R) - 2- (4- bromofenoxi)-ciclo-hexanamina com 0 aspecto de um óleo amarelo. Rendimento: 1,82 g, 6, 74 mmo 1, 7 0 % . ΤΗ NMR (400 MHz, CDCI3) δ 1,33-1,55 (m, 4H) , 1,66-1,75 (m, 3H) , 2, 00 (m, 1H) , 2,07 (s lr, 2H) , 2,97 (m, 1H) , 4,39 (m, 1H) , 6, 85 (d, J=9, 0 Hz, 2H) , 7,36 (d, J=9,0 Hz, 2H) . 92
Passo 7. Síntese de N-[(1S,2R)-2-(4-bromofenoxi)-ciclo-hexil]-propano-2-sulfonamida.
Preparou-se o composto em epígrafe do passo 7 de acordo com o procedimento geral para a síntese de cis-N-[2-(4-bromofenoxi)-ciclopentil]-propano-2-sulfonamida no exemplo 5, com a excepção de se ter utilizado (IS,2R)-2-(4-bromofenoxi) ciclo-hexanamina em vez de cis-2-(4-bromof-enoxi)-ciclopentanamina, e se ter efectuado a purificação utilizando um gradiente de 0% a 1% de metanol em diclorometano. Obteve-se N-[(IS,2R)-2-(4-bromofenoxi)-ciclo-hexil]-propano-2-sulfonamida com o aspecto de uma espuma branca. Rendimento: 1,67 g, 4,44 mmol , 75% . XH NMR (400 MHz, CDC13) δ 1,36 (d, J= 6, 9 Hz, 3H) , 1,37 (d, J= 6,9 Hz, 3H) , 1,37-1,48 (m, 4H) , 1,77- -1,88 (m, 3H) , 2,06 (m, 1H) , 3, 12 (septeto, J=6, 8 Hz, 1H) , 3,54 (m, 1H) , 4,48 (d, J=9,5 Hz, 1H) , 4,54 (m, 1H) , 6,84 (d, J= 9, 0 Hz, 2H) , 7,39 (d, J=9,0 Hz, 2H) . Preparou-se o enantiómero de N-[(IS,2R)-2-(4-bromofenoxi)-ciclo-hexil]-propano-2-sulfonamida utilizando uma química semelhante à descrita antes neste passo 7, mas utilizando (IS,2S)-2-(4-bromofenoxi)-ciclo-hexanol como material de partida em vez de (IR, 2R)-2-(4-bromofenoxi)-ciclo-hexanol. A estereoquímica absoluta do enantiómero de N-[(IS, 2R)-2-(4-bromofenoxi)-ciclo-hexil]-propano-2-sulfonamida foi estabelecida por cristalografia em raio-X.
Passo 8. Síntese de N-{(IS,2R)-2-[(2'-cianobifenil-4-il)-oxi]-ciclo-hexil}-propano-2-sulfonamida.
Preparou-se o composto em epígrafe de acordo com o procedimento geral para a síntese do exemplo 2, com a excepção de se ter utilizado N-[ (IS,2R)-2-(4-bromofenoxi)-ciclo-hexil]-propano-2-sulfonamida em vez de N-[(3S,4S)-4- 93 (4-bromofenoxi)-tetra-hidrofuran-3-il]-propano-2-sulfonamida, e se ter efectuado a irradiação por micro-ondas a 140°C durante 55 minutos. Filtrou-se então a mistura de reacção impura através de Celite® e enxaguou-se com metanol. Removeu-se o solvente sob uma pressão hipobárica para se obter um sólido castanho, o qual se dissolveu em acetato de etilo (100 mL) e se lavou com água (2 x 75 mL) . Extraiu-se as camadas aquosas com acetato de etilo (75 mL), lavou-se as camadas orgânicas combinadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (75 mL) , secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se sob uma pressão hipobárica. Purificou-se o óleo incolor resultante por cromatografia preparativa em camada fina através de gel de sílica (eluente: 1% de metanol em diclorometano) para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma espuma branca. Rendimento: 72 mg, 0,18 mmol, 34%. LCMS m/z 399 (M+l). ΧΗ NMR (400 MHz,
cdci3: ) δ 1 ,37 (d, J=7,2 Hz , 3H) , 1,39 (d , J- =7, 0 Hz , 3H) , 1 i—1 i—1 1,55 (m, 4H) , 1,79- 1, 94 (m, 3H), 2, 16 (m, 1H) , 3,14 (septeto, J= 6, 8 Hz , 1H) , 3 ,59 (m, r 1H), 4, 52 (d, J= 9 ,4 Hz, □a i—1 4,66 (m, 1H) , 7,0έ (d, J= :8,7 Hz, 2H) t 7,42 (ddd, J= 7, 6 , 7,6 , 1, 2 Hz , 1H), 7 , 50 (m, , 1H), 7, 52 (d, J=8 ,6 Hz, 2H) , 7, 64 (ddd, J= 1,1, 1 ,7 , 1 ,4 Hz, 1H), 7,76 (m, 1H) . A actividade biológica do composto em epígrafe era >150 vezes melhorada em comparação com a do seu enantiómero, o qual se preparou de um modo idêntico a partir do enantiómero de N-[(IS,2R)-2-(4-bromofenoxi)-ciclo-hexil]-propano-2-sulfonamida. 94
Exemplos 8-54 Método A: acoplamento de arilo, exemplificado pela síntese de_trans-N-{4-[(2'-etoxibifenil-4-il)-oxi]-tetra-hidro- furan-3-il}-propano-2-sulfonamida
Combinou-se trans-N-[4-(4-bromofenoxi)-tetra-hidro-furan-3-il]-propano-2-sulfonamida (91,1 mg, 0,250 mmol), ácido (2-etoxifenil)-borónico (49,8 mg, 0,300 mmol), [1,1*— bis-(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloro-paládio(II) (95%, 38,5 mg, 0,050 mmol) e carbonato de sódio (63,6 mg, 0,600 mmol) em dioxano (3,2 mL) e água (0,8 mL) e submeteu-se a irradiação por micro-ondas durante 20 minutos a 150°C. Filtrou-se então a mistura de reacção através de Celite® e repartiu-se entre água (10 mL) e éter dietilico (10 mL) . Extraiu-se a camada aquosa com mais éter dietilico (2x10 mL), combinou-se as camadas orgânicas, secou-se sobre sulfato de sódio, filtrou-se, concentrou-se sob uma pressão hipobárica e purificou-se por cromatografia através de gel de sílica (gradiente: 15% a 35% de acetato de etilo em heptano), para se obter o composto em epígrafe com o aspecto de uma goma. Rendimento de fracções puras: 16,6 mg, 0,041 mmol, 16%. Ver o quadro 1 para os dados de caracterização.
Método B
Acoplamento de bromoaromático e ácido borónico mediado por tetraguis-(trifenilfosfina)-paládio(0)
Efectuou-se um acoplamento de Suzuki por meio de um método semelhante ao descrito por K. Kawaguchi et al., Journal of Organic Chemistry 2007, 72, 5119-5128 e informação correspondente. 95
Método C
Acoplamento de amina em bromoaromático, mediada por tris-(dibenzilidenoacetona)-dipaládio(0)
Efectuou-se uma reacção de aminação conforme descrito por X. Huang et al., Journal of the American Chemical Society 2003, 125, 6653-6655.
Método D
Hidrólise de éster
Efectuou-se a hidrólise do éster alquilico no correspondente ácido carboxilico sob condições convencionais, por exemplo, com uma solução aquosa de hidróxido de sódio.
Método E
Preparação de cis-N-{4-[(4-substituído)-fenoxi]-tetra-hidrofuran-3-il}-propano-sulfonamidas
Introduziu-se uma quantidade pesada de ácido borónico (0,1 mmol) num frasco e tratou-se com uma solução de cis-N-[4-(4-bromofenoxi)-tetra-hidrofuran-3-il]-propano-2-sulfonamida (18,2 mg, 0,05 mmol) em etanol desgaseifiçado (0,8 mL) . A seguir, adicionou-se uma solução de carbonato de sódio (26,5 mg, 0,25 mmol) em água (0,1 mL), purgou-se o frasco de reacção duas vezes com vácuo e depois preencheu-se novamente com azoto. Adicionou-se então tetraquis-(trifenilfosfina)-paládio(0) (2,9 mg, 0,0025 mmol) em tolueno desgaseifiçado (0,1 mL) e aqueceu-se a mistura de reacção a 80°C durante 16 horas. Depois, tratou-se a mistura de reacção com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1 N, 1,5 mL) e com acetato de etilo (2,3 mL) , agitou-se o frasco de reacção e extraiu-se três vezes com 96
acetato de etilo. Fez-se passar as camadas orgânicas combinadas através de um cartucho de extracção de fase sólida carregado com sulfato de sódio e concentrou-se o filtrado sob uma pressão hipobárica. Dissolveu-se o resíduo em sulfóxido de dimetilo (1 mL) e purificou-se por HPLC preparativa (Coluna: XBridge 2*18 r 5 pm, 19 x 100 mm; solvente A: oY> \—1 O de hidróxido de amónio em água (v/v); solvente B: o\o \—1 O de hidróxido de amónio em acetonitrilo (v/v), utilizando um gradiente adequado).
Método F
Preparação de N-[ (IS,2R)-2-(N',N'-dissubstituído-4-amino-fenoxi)-ciclo-hexil]-propano-2-sulfonamidas
Introduziu-se uma quantidade pesada de amina (0,35 mmol) num frasco. Numa caixa anidra, adicionou-se 2-metil-2-butanol desgaseifiçado (0,4 mL) , uma ponta de uma espátula de diciclo-hexil-(2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)-fosfina (XPhos, 0,7 mg, 0,0015 mmol), uma ponta de uma espátula de tris-(dibenzilidenoacetona)-dipaládio (0) (0,14 mg, 0,00025 mmol) e um grânulo de hidróxido de sódio. Inundou-se então a mistura de reacção com azoto, evacuou-se utilizando vácuo e carregou-se novamente com azoto. Depois de se agitar a mistura à temperatura ambiente durante 15 minutos, tratou-se com uma solução de N-[(IS,2R)-2-(4-bromofenoxi)-ciclo-hexil]-propano-2-sulfonamida (26,3 mg, 0,7 mmol) em 2-metil-2-butanol desgaseifiçado (0,4 mL) e agitou-se a 100°C durante 18 horas. Tratou-se então a mistura de reacção com água (1,5 mL) e extraiu-se com acetato de etilo (3 x 2,5 mL) . Combinou-se as camadas orgânicas, fez-se passar através de um cartucho de extracção de fase sólida carregado com sulfato de sódio e 97 concentrou-se sob uma pressão hipobárica. {Nota: para se remover quaisquer qrupos protectores terc-butoxicarbonilo presentes após o acoplamento, adicionou-se uma mistura a 1:1 de ácido trifluoroacético/diclorometano (0,5 mL) às misturas de reacção adequadas, aqitou-se estas à temperatura ambiente durante 2 horas e concentrou-se sob uma pressão hipobárica}. Dissolveu-se o resíduo em sulfóxido de dimetilo (1 mL) e purificou-se por HPLC preparativa (coluna: XBridge Ci8, 5 pm, 19 x 50 mm; solvente A: 0,1% de ácido trifluoroacético em água (v/v); solvente B: 0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrilo (v/v), utilizando um gradiente adequado). QUADRO 1
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125 QUADRO 2
Ex. n2 Método Estrutura Nome IUPAC Tempo de retenção (minutos ) Peso mol. calc. Espectro de massa: ião observado m/z (M+l) 43 E ;ν.γΑ έκ,^'% í f ,Κν-./ m* ,.W> λ* cis-N-[4-{4-[6-(dimetil-amino)-piridina-3-il]-fenoxi}-tetra-hidrofuran-3-il]-propano-2-sulfonamida 1, 6 6a 405,17 406,07 44 E α, Bíj" JW> o-F^r / cis-N-[4-{ [21 -(trifluorometil)-bifenil-4-il]-oxi}-tetra-hidrofuran-3-il]-propano-2-sulfonamida 3, 43a 429,12 430,03 45 E 1 ¢3 r o γ w yj* yT /X :f cis-N-{4-[ (41 -metilbifenil-4-il)-oxi]-tetra-hidrofuran-3-il}-propano-2-sulfonamida 3, 43a 375,15 376,05 126 Εχ. na Método Estrutura Nome IUPAC Tempo de retenção (minutos ) Peso mol. calc. Espectro de massa: ião observado m/z (M+l) 46 E (S s#· ò Np im yy fi. cis-4' — ({4 — [(isopropilsulfon il)-amino]-tetra-hidrofuran-3-il} -oxi)-N,N-dimet ilbifenil-4-carboxamida 2, 4 6a 432,17 433,08 47 E fiH* ò í*h L./ m' i-»Q xr-'% k / " cis-N-[4-{[3'-(trifluorometil)-bifenil-4-il]-oxi}-tetra-hidrofuran-3-il]-propano-2-sulfonamida 3, 53a 429,12 430,06 48 E ç Η-Ϊ >.../ m* vko °k >' cis-N-[4-(4-piridina-4-ilfenoxi)-tetra-hidrofuran-3-il]-propano-2-sulfonamida 1, 4 7a 362,13 363,06 127 Εχ. na Método Estrutura Nome IUPAC Tempo de retenção (minutos ) Peso mol. calc. Espectro de massa: ião observado m/z (M+l) 49 E V. \+H 1 ts o***0 ,K * cis-4’ — ({4 — [(isopropilsulfon il)-amino]-tetra-hidrofuran-3-il} -oxi)-bifenil-2-carboxamida 2,2 0a 404,14 405,04 50 E ίΎΑ ifS W à’-^p mf Afô A cis-N-[4-(4-quinolina-5-ilfenoxi)-tetra-hidrofuran-3-il]-propano-2-sulfonamida 1, 7 9a 412,15 413,05 51 E A r~i i*H À •+0M «Sr i WJ cis-N-terc-but il-4 ’ — ( { 4 — [ (isopropilsulfon il)-amino]-tetra-hidrofuran-3-il}-oxi)-bifenil-2-sulfonamida 3, 25a 496,17 497,07 52 E íS %..# 1 °“Y^a í*H _.L../ HN' A cis-N-[4-(4-isoquinolina-5-ilfenoxi)-tetra-hidrofuran-3-il]-propano-2-sulfonamida 1, 7 8a 412,15 413,04 128 Εχ. na Método Estrutura Nome IUPAC Tempo de retenção (minutos ) Peso mol. calc. Espectro de massa: ião observado m/z (M+l) 53 E ό ,J;,k cis-4' — ({4 — [ (isopropilo-sulfonil)-amino]-tetra-hidro-furan-3-il}-oxi)-bifenil-3-carboxamida 2,2 8a 404,14 405,01 54 F w (1 > \ tpK ,r~\ rv_/ N-[(IS,2R)-2-(4-piperidina-1-ilfenoxi)-ciclo-hexil]-propano-2-sulfonamida 4, 3 5b 380,21 381,24 ΑColuna: Waters Sunfire C18 3,5 pm, 4,6x50 mm; fase móvel A: 0,05% de TFA em água; fase móvel B: 0,05% de TFA em CH3CN; caudal 2,0 mL/minuto. GRADIENTE: 0 minutos 5% de B 4 minutos 95% de B 5 minutos 95% de B B Coluna: Waters Xterra Ci8 3,5 pm, 4, 6x50 mm; fase móvel A: 0,1% de NH40H em água; fase móvel B: 0 1 2-r 1 0 de NH40H em CH3CN; caudal mL/minuto. 2,0
GRADIENTE: 0 minutos 5% de B 5,83 minutos 95% de B 129 9,0 minutos
95% de B
Protocolos biológicos
Crescimento e manutenção de células ES É possível utilizar, em todas as experiências, a linha de células ES de murino E14, com uma mutação alvo no gene Soxl e um marcador neuroectodérmico que oferece resistência a G418 quando o gene Soxl é expresso (Stem Cell Sciences, West Mains Road, Edinburgh, Scotland EH9 3JQ) . As células ES podem ser mantidas indiferenciadas conforme previamente descrito (Methods For The Isolation And Maintenance Of Murine Embryonic Stem Cells; Roach-M-L, McNeish-J-D., Methods in Molecular Biology, 185, 1-16 (2002)).
Resumidamente, as células ES podem ser desenvolvidas em meio de cultura de células estaminais que compreende um meio de base de Knockout™ D-MEM (Invitrogen 57 91 Van Allen Way, Carlsbad, CA USA 92008), suplementado com 15% de soro fetal de bovino qualificado ES (FBS) (Invitrogen), L-glutamina 0,2 mM (Invitrogen), aminoácidos não essenciais MEM 0,1 mM (Invitrogen), gentamicina 30 yg/mL (G418) (Invitrogen), ESGRO™ 1000 U/mL (CHEMICON International, Inc., 28820 Single Oak Drive, Temecula, CA 92590) e 2-mercaptoetanol 0,1 mM (Sigma, 3050 Spruce St., St. Louis, MO 63103) . As células ES podem então ser colocadas em placas revestidas com gelatina (BD Biosciences, 2350 Qume Drive, San Jose, CA 95131), em que o meio é trocado diariamente e as células são dissociadas com 0,05% de tripsina EDTA (Invitrogen) a cada dois dias.
Diferenciação neural in vitro de células ES
Formação de corpo embrioide: antes da formação do corpo embrioide (EB), as células ES podem ser desmamadas de 130 FBS com soro de substituição Knockout Serum Replacement™ (KSR) (Invitrogen) . Para a formação de EB, as células ES podem ser dissociadas numa suspensão de células individuais, depois podem ser colocadas 3xl06 células em placas bacteriológicas (Nunc 4014) e deixadas crescer sob a forma de uma cultura em suspensão em meio NeuroEB-I que é constituído por Knockout™ D-MEM (Invitrogen) , suplementado com 10% de KSR (Invitrogen), L-glutamina 0,2 mM (Invitrogen), aminoácidos não essenciais MEM 0,1 mM (Invitrogen), gentamicina 30 pg/mL (Invitrogen), ESGRO™ 1000 U/mL (CHEMICON International, Inc.), 2-mercaptoetanol 0,1 mM (Sigma) e transferrina 150 ng/mL (Invitrogen). As placas podem então ser colocadas numa agitadora Stovall Belly Button™ numa incubadora com oxigénio atmosférico. O meio pode ser trocado no dia 2 da formação de EB com NeuroEB-1 e no dia 4 com NeuroEB-II (NeuroEB-I mais mNoggin 1 pg/mL (R&D Systems, 614 McKinley Place N.E. Minneapolis, MN 55413)).
Selecção e expansão do precursor neuronal: no dia 5 da formação de EB, os EB podem ser dissociados com 0,05% de tripsina EDTA e é possível então colocar 4xl06 células/100 mm de placas de cultura de tecidos revestidas com laminina em meio NeuroEB-II-G418, que é constituído por um meio base de uma mistura a 1:1 de D-MEM/F12 suplementado com suplementos de N2 e meio neurobasal suplementado com suplemento B27 e L-glutamina 0,1 mM (todos da Invitrogen). O meio base pode então ser suplementado com bFGF 10 ng/mL (Invitrogen), mNoggin 1 pg/mL, SHH-N 500 ng/mL (ProSpecBio Rehovot Science Park, P.O. BOX 398, Rehovot 76103, Israel), FGF-8b 100 ng/mL FGF-8b (R&D Systems), laminina 1 pg/mL e G418 200 pg/mL G418 (Invitrogen) para uma selecção de 131 precursores neuronais que expressam Sox-1. As placas podem então ser colocadas numa incubadora que contém 2% de oxigénio e mantidas em tais condições. Durante o período de selecção de 6 dias, o meio NeuroEB-II deverá ser trocado diariamente. No dia 6, o precursor neuronal sobrevivente pode então ser dissociado com 0,05% de tripsina EDTA e as células colocadas em placas numa densidade de 1,5x10® células/lOOmm de placas revestidas com laminina em meio Neuroll-G418. As células podem então ser dissociadas a cada dois dias para expansão e preparadas para criopreservação na passagem 3 ou 4. Tipicamente, o meio de criopreservação contém 50% de KSR, 10% de sulfóxido de dimetilo (DMSO) (Sigma) e 40% de meio Neuroll-G418. Os precursores neuronais podem ser criopreservados a uma concentração de 4xl06 células/mL e 1 mL/recipiente de criopreservação num congelador de taxa controlada de um dia para o outro e depois transferidos para um congelador de frio elevado ou azoto liquido para armazenamento a longo prazo.
Diferenciação neuronal: os precursores neuronais criopreservados obtidos a partir de células ES podem ser descongelados através do método de descongelamento rápido num banho de água a 37°C. As células são então transferidas a partir do recipiente de criopreservação para uma placa de cultura de tecidos revestida com laminina de 100 mm que contém já Neuroll-G418, que foi mantido em equilíbrio numa incubadora com 2% de oxigénio. O meio é trocado com Neuroll-G418 fresco no dia seguinte. As células podem ser dissociadas a cada dois dias, conforme descrito antes, para expansão para se gerar células suficientes para colocá-las em placas para pesquisa. Para a pesquisa, as células são 132 colocadas em placas de cultura de tecidos revestidas com poli-d-lisina com 384 cavidades (BD Biosciences) pelo dispositivo automático SelecT® (The Automation Partnership York Way, Royston, Hertfordshire SG8 5WY UK) a uma densidade celular de 6K células/cavidade em meio de diferenciação Neurolll, que contém uma proporção de 4:1 do meio NeuroBasal/B27:D-MEM/F12/N2 suplementado com cAMP 1 μΜ (Sigma), ácido ascórbico 200 μΜ (Sigma), laminina 1 μg/mL (Invitrogen) e BDNF 10 ng/mL (R&D Systems, 614 McKinley Place N.E. Minneapolis, MN 55413). As placas são então colocadas numa incubadora com 2% de oxigénio e deixadas completar o processo de diferenciação durante 7 dias. As células podem então ser utilizadas ao longo de um período de 5 dias para a pesquisa de elevado rendimento.
Ensaios in vitro
Procedimento para a pesquisa FLIPR de células ES AMPA
No dia do ensaio, o ensaio FLIPR pode ser efectuado utilizado os métodos seguintes:
Tampão de ensaio:
Composto g/L PM [concentração] NaCl 8,47 58,44 145 mM Glicose 1,8 180,2 10 mM KC1 ,37 74,56 5 mM MgS04 1 mL de solução reserva 1 M de 246,48 1 mM HEPES 2,38 238,3 10 mM CaCl2 2 mL de solução reserva 1M de 110,99 2 mM 133 Ο ρΗ pode ser ajustado até 7,4 com NaOH 1 M. Preparar uma solução de reserva 2 mM (aproximadamente) de corante Fluo-4 AM (Invitrogen) em DMSO - 22 pL de DMSO por 50 pg de recipiente (440 pL por 1 mg de recipiente) . Fazer uma solução de trabalho de PA, Fluo-4 AM 1 mM (aproximadamente) por recipiente por meio da adição de 22 pL de ácido plurónico a 20% (PA) (Invitrogen) em DMSO a cada recipiente de 50 pg (440 pL por 1 mg de recipiente) . Preparar uma solução de reserva de Probenecid 250 mM (Sigma). Fazer meio de incubação de corante 4 pM (aproximadamente) por meio da adição do conteúdo de 2 recipientes de 50 pg por 11 mL de DMEM de glicose elevada sem glutamina (220 mL de DMEM por 1 mg de recipiente vial) . Adicionar 110 pL de solução de reserva de Probenecid por 11 mL de meio (concentração final de 2,5 mM) . É possível utilizar o corante em concentrações em corante compreendidas entre 2 pM e 8 pM sem alterar a farmacologia agonista ou potenciadora. Adicionar probenecid ao tampão de ensaio utilizado para a lavagem de células (mas não da preparação de fármaco) a 110 pL de solução de reserva de probenecid por 11 mL de tampão.
Remover o meio de crescimento a partir de placas de células por agitação rápida. Adicionar 50 pL de solução de corante/cavidade. Manter a incubar durante 1 hora a 37 °C e 5% de C02. Remover a solução de corante e lavar 3 vezes com tampão de ensaio + probenecid (100 pL de solução de reserva de probenecid pro 10 m de tampão), deixando 30 pL de tampão de ensaio/cavidade. Esperar pelo menos 10 a 15 minutos. As adições de composto e de estímulo do agonista podem ser efectuadas por FLIPR (Molecular Devices, 1311 Orleans Ave, Sunnyvale, CA 94089). A primeira adição é para os compostos de teste, os quais são adicionados como 15 pL de uma 134 concentração 4X. A segunda adição é de 15 pL de uma concentração 4X de agonista ou de estímulo. Tal alcança uma concentração IX de todos os compostos logo após a segunda adição. Os compostos são pré-tratados pelo menos 5 minutos antes da adição de agonista.
Diversas imagens da linha de referência são recolhidas por meio de FLIPR antes da adição do composto e as imagens são recolhidas durante pelo menos um minuto após a adição do composto. Os resultados são analisados por subtração do valor mínimo de FLIPR fluorescente após a adição do composto ou agonista do valor fluorescente do pico da resposta de FLIPR, após a adição de agonista, para se obter a alteração na fluorescência. A alteração e, fluorescência (RFU, unidades fluorescentes relativas) são então analisadas utilizando algoritmos convencionais de ajuste de curvas. 0 controlo negativo é definido pelo estímulo de AMPA por si só e o controlo positivo é definido pelo estímulo de AMPA mais a concentração máxima de ciclotiazida (10 uM ou 32 uM).
Os compostos são administrados como soluções de reserva em DMSO ou como pós. Os pós são dissolvidos em DMSO. Os compostos são então adicionados ao tampão de ensaio de fármaco como 40 pL topo [concentração] (4X a concentração de pesquisa de topo). O estímulo convencional de agonista para este ensaio é de 32 μΜ de AMPA.
De preferência, os valores de CE50 dos compostos da invenção são de 10 micromolar ou inferiores, mais preferencialmente, de 1 micromolar ou inferiores e, ainda mais preferencialmente, de 100 nanomolar ou inferiores. Os dados para os compostos específicos da invenção são a seguir apresentados no quadro 3. 135
Quadro 3
Ex. ns CE50 do ensaio potenciador de AMPA (μΜ) 1 3,33* 2 1,36* 3 0,0217 4 1,79* 5 0,535 6 1,54* 7 0, 157 8 2, 91 9 6, 15* 10 1,16* 11 0, 689 12 1, 10 13 5,28 14 2,32 15 2,88 16 <0,010 17 0,405* 18 1, 18 19 0,248 20 0,729 21 0,239 22 0,861 23 2,58* 24 0,523 25 2,96* 136
Ex. ns CE5o do ensaio potenciador de AMPA (μΜ) 26 1, 12* 27 0,857* 28 0,651* 29 0,521 30 0,349 31 0,327 32 1,40 33 0,623* 34 3,22 35 0,525 36 1, 61 37 1,72 38 0,327 39 1,42* 40 0, 148 41 0,331 42 2,78 43 4,48* 44 2,70* 45 2,55* 46 6,76 47 3, 82* 48 0, 626* 49 1,41 50 0,452* 51 2,09 52 1,25* 137
Ex. ns CE50 do ensaio potenciador de AMPA (μΜ) 53 1—1 i—1 i—1 54 0,503 * 0 valor representa a média geométrica de 2 a 5 determinações de CE50
Quando os artigos "um", "uma", "o" e "referido" introduzem elementos da presente invenção ou as sua(s) variante(s) exemplificativa(s) estes pretende designar que existem um ou mais dos elementos. Os termos "compreender", "incluir" e "possuir" pretendem ser inclusivos e designar que podem existir elementos adicionais diferentes dos elementos listados. Embora a presente invenção tenha sido descrita no que diz respeito a variantes especificas, os pormenores de tais variantes não deverão ser considerados como limitantes da invenção, cujo âmbito é definido pelas reivindicações anexas. 138
REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição • WO 2007090840 A [0003] • WO 2009092713 A [0003] • WO 2010041162 A [0003] • WO 2010038167 A [0003] • WO 2001090055 A, J.P. Gardner e W.D. Miller [0115]
Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção • PARSONS, C. G.; DANYSZ, W.; LODGE, D. Ionotropic Glutamate Receptors as Therapeutic Targets. F.P. Graham Publishing Co, 2002, 1-30 [0002] • BLEAKMAN, D.; LODGE, D. Neuropharmacology of AMPA and
Kainate Receptors. Neuropharmacology, 1998, vol. 37, 1187- 1204 [0002] • BLACK, M. D. Therapeutic Potential of Positive AMPA Modulators and Their Relationship to AMPA Receptor Subunits. A Review of Preclinical Data. Psychopharmacology, 2005, vol. 179, 154-163 [0002] • ROGERS, B.; SCHMIDT, C. Novel Approaches for the Treatment of Schizophrenia. Annual Reports in Medicinal Chemistry, 2006, 3-21 [0002] 139 • T. W. GREENE. Protective Groups in Organic Chemistry. John Wiley & Sons, 1999 [0061] • SUZUKI, A. Journal of Organometallic Chemistry, 1999, vol. 576, 147-169 [0063] • MIYAURA; SUZUKI. Chemical Reviews, 1995, vol. 95, 2457-2483 [0063] • WITHBROE, G. J.; SINGER, R. A.; SIESER, J. E. Streamlined Synthesis of the Bippyphos Family of Ligands and Cross-Coupling Applications. Org. Process Res. Dev., 2008, vol. 12, 480-489 [0064] • COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETIC METHODS. Wiley-Interscience, vol. I-VI [0067] • FINNIN; MORGAN. J Pharm Sei, October 1999, vol. 88 (10), 955-958 [0086] • HOOVER, JOHN E. Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co, 1975 [0090] • Pharmaceutical Dosage Forms. Mareei Decker, 1980 [0090] • Handbook of Pharmaceutical Excipients. American
Pharmaceutical Association, 1999 [0090] • International Tables for Crystallography. Kluwer Academic Publishers, 1992, vo 1. C, 219, 500 [0097] • FLACK. Acta Crystallogr., 1983, vol. A39, 876 [0099] • P. MADSEN et al. J. Medicinal Chemistry, 2002, vol. 45, 5755-5775 [0105] • K. KAWAGUCHI et al. Journal of Organic Chemistry, 2007, vol. 72, 5119-5128 [0164] • X. HUANG et al. Journal of the American Chemical Society, 2003, vol. 125, 6653-6655 [0165] • ROACH—M—L; MCNEISH—J—D. Methods For The Isolation And Maintenance Of Murine Embryonic Stem Cells. Methods in Molecular Biology, 2002, vol. 185, 1-16 [0169]

Claims (14)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula estrutural I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
em que cada um dos símbolos R1 e cada um dos símbolos R2 e cada um dos símbolos R7 representa um grupo seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, -CF3, -CN, -(C=0)R8, -0-(C=0)-R8, - (NR8) - (C=0)-R8, -(C=0)-0R8, - (C=0)-N (R8) 2, - OR8, -0- (C=0) -0R8, -0-(C=0)-N (R8) 2, -N02, -N(R8)2, - (NR8) -S02-R8, -S(0)wR8, -S02-N(R8)2, alquilo (Ci-C6) , arilo (C6-Cio) , heteroarilo (Ci-Cg) , heterocicloalquilo (C1-C9) e ciclo-alquilo (C3-C10) ; em que cada um dos referidos alquilo(Ci-C6) , arilo (C6-Cio) , heteroarilo (C1-C9) , heterocicloalquilo (C1-C9) ou cicloalquilo (C3-C10) é independente e facultativamente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes R9; o símbolo w representa 0, 1 ou 2; o símbolo m representa zero, um, dois ou três; o símbolo n representa zero, um, dois ou três; o símbolo p representa zero, um, dois ou três; 2 o símbolo q representa zero; o símbolo s representa um e o símbolo t representa um ou um dos símbolos s ou t representa um e o outro dos símbolos s ou t representa dois; o símbolo R3 representa hidrogénio ou alquilo(Ci-Cõ) ; cada um dos símbolos R4 representa um grupo seleccionado independentemente entre hidrogénio ou alquilo (Ci-C6) ; em que o referido alquilo (Ci-C6) pode ser facultativamente substituído com um, dois, três ou quatro halogéneos, -CN ou -0R9; ou dois grupos R4, no mesmo átomo de carbono, podem ser considerados em conjunto para formar um radical oxo (=0) ou um espirocicloalquilo (C3-C6) ; o símbolo R5 representa hidrogénio ou alquilo (Ci-C6) ; o símbolo R6 representa alquil (C1-C5) -S02; cada um dos símbolos R8 representa um grupo seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por hidrogénio, alquilo (Ci-C6) , arilo (C6-Ci0) , hetero-arilo (C1-C9) , heterocicloalquilo (C1-C9) e cicloalquilo (C3-C10) ; em que o referido alquilo (Ci-C6) pode ser facultativamente substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados independentemente entre hidrogénio, halo, -CN, perfluoroalquilo (Ci-C6) , hidroxi, amino, alquil (Ci-Ce) -amino, [alquil (Ci-Ce) ] 2-amino, alcoxi (Ci-C6) , perfluoroalcoxi (Ci-C6) , H0-(C=0)-, alquil (Ci— C6) -0- (C=0) -, formilo, alquil (Ci-C6) - (C=0) -, H2N- (C=0) -, [alquil (Ci-C6) ] - (NH) - (C=0) -, [alquil (Ci-C6) ] 2-N- (C=0) -, alquil (Ci-C6) - (C=0)-0-, H(C=0)-NH-, alquil (Ci-C6) - (C=0)-NH-, alquil (Ci-Ce) - (C=0) - [N (alquil (Ci-C5) ) ] -, alquil (Ci-C6) -S02-, alquil (Ci-C6) -S02-NH-, alquil (Ci-C6) -S02- [N (alquil (Ci-C6) ) ] -, H2N-S02-, [alquil (Ci-Cõ) ]-NH-S02- e [alquil (Ci-C6) ] 2N-S02-; em 3 que o referido alquilo (Ci-C6) pode ser ainda facultativamente substituído com um qrupo facultativamente substituído arilo (C6-Ci0) , heteroarilo (C1-C9) , heterocicloalquilo (C1-C9) ou ciclo-alquilo (C3-C10) ; em que os referidos substituintes facultativos podem ser substituídos independentemente com um, dois, três ou quatro radicais seleccionados independentemente entre halogéneo, hidroxilo, -CF3, -CN, alquilo (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) e amino; em que cada um dos referidos substituintes R8, arilo (Cõ-C10) , heteroarilo (C1-C9) , heterocicloalquilo (C1-C9) ou cicloalquilo (C3-C10) , pode ser ainda facultativamente substituído com um, dois, três ou quatro radicais seleccionados independentemente entre halogéneo, hidroxilo, -CF3, -CN, alquilo (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) e amino; cada um dos símbolos R9 representa um grupo seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por halogéneo, hidroxilo, -CF3, -CN, -(C=0)R10, -0-(C=0)- R10, - (NR10) - (C=0) -R10, - (C=0) -OR10, - (C=0)-N (R10) 2, -OR10, -0-(C=0)-0R10, -0-(C=0)-N (R10) 2, -N02, -N(R10)2, - (NR10)-S02-R10, -S(0)wR10, -S02-N (R10) 2; cada um dos símbolos R10 representa um grupo seleccionado independentemente entre o conjunto constituído por hidrogénio, alquilo (Ci-C6) , arilo (C6-Ci0) , heteroarilo (C1-C9) , heterocicloalquilo (C1-C9) e cicloalquilo (C3-C10) ; em que o referido alquilo (Ci-Cô) pode ser facultativamente substituído com um, dois ou três substituintes seleccionados independentemente entre hidrogénio, halo, -CN, perfluoroalquilo (Ci-C6) , hidroxi, amino, alquil (Ci-C5)-amino, [alquil (Ci-C5) ] 2-amino, H2N-(C=0)-, alcoxi (Ci-C6) , perfluoroalcoxi (Ci-C6) , HO- (C=0)-, alquil(Ci-C6) -0- (C=0) -, formilo, alquil (Ci-C6) - (C=0) -, 4 [alquil (Ci-C6) ] - (NH) - (C=0) [alquil (Ci-C6) ] 2-N- (C=0) -, alquil (Ci-Cg) - (C=0)-0-, H(C=0)-NH-, alquil (Ci-Cg) - (C=0)-NH-, alquil (Ci-Cg) - (C=0) - [N (alquil (Ci-Cg) ) ] alquil (Cg-Cg) -S02-, alquil (Ci-Cg) -S02-NH-, alquil (Cg-Cg) -S02- [N (alquil (Ci-Cg) ) ] -, H2N-SO2-, [alquil (Ci-Cg) ] -NH-SO2- e [alquil (Ci-C6) ] 2-N-S02-; em que o referido alquilo (Ci-C6) pode ser ainda facultativamente substituído com um grupo facultativamente substituído arilo (C6-Ci0) , heteroarilo (C1-C9) , heterocicloalquilo (C1-C9) ou cicloalquilo (C3-C10) ; em que os referidos substituintes facultativos podem ser independentemente substituídos com um, dois, três ou quatro radicais seleccionados independentemente entre halogéneo, hidroxilo, -CF3, -CN, alquilo (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) e amino; em que cada um dos referidos substituintes R10, arilo (C6-C10) , heteroarilo (Cq-Cg) , heterocicloalquilo (C1-C9) ou cicloalquilo (C3-C10) , pode ser ainda facultativamente substituído com um, dois, três ou quatro radicais seleccionados independentemente entre halogéneo, hidroxilo, -CF3, -CN, alquilo (C1-C3) , alcoxi (C1-C3) e amino; o símbolo R11 representa hidrogénio ou alquilo (Ci-Cg) ; o anel "A" representa arilo (Cg-Ci0) , heteroarilo (Ci- C9) , cicloalquilo (C4-C10) ou heterocicloalquilo (Ci-C9) ; em que dois dos referidos substituintes R1 no referido cicloalquilo (C4-C10) e heterocicloalquilo (C1-C9) podem estar facultativamente ligados ao mesmo átomo de carbono e podem ser facultativamente considerados em conjunto para formar oxo; o anel "B" representa arilo (C6-Cio) , heteroarilo (C1 — C9) , cicloalquilo (C4-Ci0) ou heterocicloalquilo (C1-C9) ; o símbolo "X" representa -0- ou >C(R4)2; o símbolo "Y" está ausente e 5 o símbolo "Ζ" representa -0-.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o referido composto satisfaz a fórmula estrutural:
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o referido composto satisfaz a fórmula estrutural:
6
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo X representa -0-.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 4, ou um seu sal f armaceut icamente aceitável, em que o anel "A" representa fenilo; o símbolo n representa zero, um ou dois; o símbolo R1 representa um qrupo seleccionado entre o conjunto constituído por hidroqénio, halogéneo, hidroxilo, -CF3, - CN, -(C=0)R1 2, -0-(C=0)-R2, - (NR2) - (C=0)- R2, - (C=0) -0R2, - (C=0) -N (R2) 2/ -0R2, -0-(C=0)-0R8' -0-(C=0)- N(R2)2, -NOz, -N(R2)2, - (NR2)-S02-R2, -S(0)wR2, -S02-N(R2)2 e alquilo (Ci-C6) ; em que o referido alquilo (Ci-C6) é facultativamente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes R3.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 4, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o anel "A" representa heteroarilo(C1-C9); o símbolo n representa zero, um ou dois; e em que o símbolo R1 representa um grupo seleccionado entre o conjunto constituído por hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, -CF3, CN, - (C=0) R2, -0-(C=0)-R2, - (NR2) - (C=0)-R2, - (C=0)-0R2, - (C=0) -N (R2) 2, -0R2, -o- (C=0) -0R2, -0- (C=0) -N (R2) 2, -N02, - N(R2)2, - (NR2)-S02-R2, -S(0)„R2, -S02-N(R2)2 e alquilo (Ci-C6) ; em que o referido alquilo (Ci-C6) é facultativamente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes R3. 1 Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 anteriores, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em 3 que o anel "B" representa fenilo; o símbolo m representa 7 zero ou um; o símbolo R2 representa hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, -CF3, -CN, -(C=0)R8, -0-(C=0)-R8, - (NR8) - (C=0) - R8, - (C=0) -0R8, - (C=0)-N (R8) 2, -0R8, -0-(C=0)-0R8, -0-(C=0)- N(R8)2, -N02, -N(R8)2, - (NR8)-S02-R8, -S(0)wR8, -S02-N(R8)2 e alquilo (Ci-C6) ; em que o referido alquilo (Ci-Ce) é facultativamente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes R9.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o anel "B" representa heteroarilo (C1-C9) ; o simbolo m representa zero ou um; o símbolo R2 representa hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, -CF3, -CN, -(C=0)R8, -0-(C=0)-R8, (NR8) - (C=0) -R8, - (C=0) -0R8, - (C=0)-N (R8) 2, -0R8, -0-(C=0)- OR8, -0- (C=0) -N (R8) 2, -NOz, -N(R8)2, - (NR8)-SO2-R8, -S(0)wR8, — S02—N (R8) 2 e alquilo (Ci-Cõ) ; em que o referido alquilo(Ci-C6) é facultativamente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes R9.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo R4 representa hidrogénio.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo R2 representa hidrogénio e o símbolo R4 representa hidrogénio.
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o referido composto é: 8 Ν-{1-[4-trans-({4-[(isopropilsulfonil)-amino]-tetra-hidrofuran-3-il}-oxi)-fenil]-pirrolidin-3-il}-acetamida; N-[(3S, 4S)-4-(bifenil-4-iloxi)-tetra-hidrofuran-3-il] propano-2-sulfonamida; N-{(3S,4S)-4-[(2'-cianobifenil-4-il)-oxi]tetra-hidro-furan-3-il}-propano-2-sulfonamida; N-{ (3S,4S)-4-[4- (5-ciano-2-tienil)-fenoxi]-tetra-hidrofuran-3-il}-propano-2-sulfonamida; N-{(lS,2R)-2-[(2'-cianobifenil-4-il)-oxi]-ciclo-pentil}-propano-2-sulfonamida; N-{(IS,2R)-2-[4-(5-ciano-2-tienil)-fenoxi]-ciclo-pentil}-propano-2-sulfonamida; N-{(IS,2R)-2-[(2'-cianobifenil-4-il)-oxi]-ciclo-hexil}-propano-2-sulfonamida; cis-N-[4-(4-piridina-3-ilfenoxi)-tetra-hidro-furan-3-il]-propano-2-sulfonamida; cis-N-{4-[4-(2-tienil)-fenoxi]-tetra-hidro-furan-3-il}-propano-2-sulfonamida; N-{ (3S,4S)-4-[ (2'-ciano-4'-fluorobifenil-4-il)-oxi]-tetra-hidrofuran-3-il}-propano-2-sulfonamida; N-{(3S,4S)-4-[(4'-fluorobifeni1-4-il)-oxi]-tetra-hidrofuran-3-il}-propano-2-sulfonamida; N-{ (3S,4S)-4-[ (2'-etoxi-4'-fluorobifenil-4-il)-oxi]-tetra-hidrofuran-3-il}-propano-2-sulfonamida; cis-N-[4—{[6-(5-ciano-2-tienil)-piridina-3-il]-oxi}-tetra-hidrofuran-3-il]-propano-2-sulfonamida; cis-N-{4-[4- (3-tienil)-fenoxi]-tetra-hidro-furan-3-il}-propano-2-sulfonamida; ácido 2-ciano-4'-({(lR,2S)-2-[(isopropilsulfonil) amino]-ciclopentil}-oxi)-bifenil-4-carboxilico; 9 Ν-{ (1S,2R)—2 —[(2 '-ciano-2,4'-difluorobifenil-4-il)-oxi]-ciclopentil}-propano-2-sulfonamida; N-{(IS,2R)-2-[(2'-etoxi-2-fluorobifeni1-4-il)-oxi]-ciclopentil}-propano-2-sulfonamida; sulfonamida; N-{ (lS,2R)-2-[(2'-ciano-2-fluorobifeni1-4-il)-oxi]-ciclo-hexil}-propano-2-sulfonamida; N-{ (IS,2R) -2-[(2'-ciano-2,4'-difluorobifeni1-4-il)-oxi]-ciclo-hexil}-propano-2-sulfonamida; N-{(IS,2R)-2-[4-(5-ciano-2-tienil)-3-fluorofenoxi]-ciclo-hexil}-propano-2-sulfonamida; N-[(IS,2R)-2-(4-pirrolidina-l-ilfenoxi)-ciclo-hexil]-propano-2-sulfonamida; N-[ (lS,2R)-2-({6-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piridina-3-il}-oxi)-ciclo-hexil]-propano-2-sulfonamida; N-[ (IS, 2R)-2-({6-[2-(trifluorometoxi)-fenil]-piridina-3-il}-oxi)-ciclo-hexil]-propano-2-sulfonamida ou N-[(IS,2R)-2-{[6-(5-ciano-2-tienil)-piridina-3-il]-oxi}-ciclo-hexil]-propano-2-sulfonamida.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1 que é N-{(3S,4S)-4-[4-(5-ciano-2-tienil)-fenoxi]-tetra-hidrofuran-3-il}-propano-2-sulfonamida.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o referido composto é N—{ (3S, 4S)-4-[4-(5-ciano-2-tienil)-fenoxi]-tetra-hidro-furan-3-il}-propano-2-sulfonamida.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização no tratamento ou na prevenção num mamífero de 10 uma patologia seleccionada entre o conjunto constituído por distúrbios neurológicos e psiquiátricos agudos, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, lesão na medula espinal, trauma cerebral, hipoxia perinatal, paragem cardíaca, lesões neuronais hipoglicémicas, demência, doença de Alzheimer, coreia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, lesão ocular, retinopatia, distúrbios cognitivos, doença de Parkinson idiopática ou induzida por fármacos, espasmos musculares e distúrbios associados a espasticidade muscular, incluindo tremores, epilepsia, convulsões, enxaqueca, incontinência urinária, tolerância a substâncias, desintoxicação de substâncias, psicose, esquizofrenia, ansiedade, distúrbios de humor, nevralgia do trigémeo, perda de audição, acufeno, degeneração macular do olho, emese, edema cerebral, dor, discinesia tardia, distúrbios de sono, distúrbio de défice de atenção/ /hiperactividade, distúrbio de défice de atenção e distúrbio de comportamento.
15. Composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
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