CN103097367B - 苯丙酸化合物、其制备方法及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了通式(Ⅰ)所示的化合物，或其药学上可接受的盐。本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以作为免疫抑制剂，通过调节白细胞运输，调节淋巴细胞细胞转运，使淋巴细胞聚集在次级淋巴组织，提高血管的完整性而发挥免疫抑制作用，抗炎活性以及止血作用。

Description

苯丙酸化合物、其制备方法及其医药用途
技术领域
本发明属于医药化工领域，涉及苯丙酸化合物或其药学上可接受的盐、包含它们的药物组合物、它们的制备方法、以及它们的医药用途。这些化合物是SlP1／EDGl受体激动剂，通过调节白细胞运输，调节淋巴细胞细胞转运，使淋巴细胞聚集在次级淋巴组织，提高血管的完整性而发挥免疫抑制作用，抗炎活性以及止血作用。
背景技术
已经证实免疫抑制药和抗炎药可用于许多自身免疫性疾病和慢性炎性疾病(包括系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、I型糖尿病、炎性肠病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎、多发性硬化以及其它疾病，例如节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、银屑病、自身免疫性肌炎、韦格纳肉芽肿病、鱼鳞病、格雷夫斯眼病、特应性皮炎和哮喘、慢性肺病、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征和脓毒病。还证实它们可用于治疗癌症、淋巴瘤和白血病的化疗方案。
尽管上述各种疾病的基础发病机理可能完全不同，但是它们的共同之处是激活免疫系统以及出现各种自身抗体、自反应性淋巴细胞和／或激活参与先天免疫的细胞。这样的自反应性可能是部分因为丧失体内平衡控制而造成，正常的免疫系统在体内平衡控制下运行。类似地，在骨髓或器官移植之后，宿主免疫细胞识别外来的组织抗原，并开始产生细胞应答和体液应答，包括导致移植排斥反应的抗体、细胞因子和细胞毒性淋巴细胞。
自身免疫作用或排斥作用的一种最终后果是增加血管通透性以及由炎性细胞和它们释放的介质引起的组织破坏作用。抗炎药(例如NSAID)主要通过阻滞上述介质的作用或分泌而起作用，但不能改善疾病的免疫基础。另一方面，细胞毒性药(例如环磷酰胺)以非特异性方式作用，使得正常应答和自身免疫应答均被阻断。事实上，与死于自身免疫性疾病一样，用这样的非特异性免疫抑制药治疗的患者很可能死于感染。
环孢菌素A是一种预防移植器官排斥反应的药物。FK-506是另一种被批准用于预防移植器官(尤其是肝脏移植)排斥反应的药物。身体免疫系统动员它的巨大天然保护因子库以排斥移植的外来蛋白，环孢菌素A和FK-506就是通过抑制免疫系统而起作用。环孢菌素A被批准用于治疗严重的银屑病，并且已被欧洲管理机构批准用于治疗特应性皮炎。
尽管环孢菌素A和FK-506有效延迟或抑制移植排斥反应，但是它们可引起多种不良副作用，包括肾毒性、神经毒性和胃肠不适。因此，仍然需要开发没有上述副作用的免疫抑制剂，并且也非常需要这样的免疫抑制剂。
免疫抑制剂FTY720是目前已经上市的用于治疗多发性硬化的药物。FTY720在哺乳动物体内代谢为鞘氨醇1-磷酸受体的有效激动剂化合物。激动鞘氨醇1-磷酸受体将调节白细胞运输，诱导淋巴细胞(T细胞和B细胞)在淋巴结中聚集而不会造成淋巴细胞缺乏，并且不破坏脾构造，由此干扰T细胞依赖性抗体应答。S1P受体激动剂迹通过增强内皮完整性以及抑制激活免疫系统引发的血管损伤而具有抗炎特性。需要这样的免疫抑制和消炎作用来防止器官移植后的排斥反应，治疗自身免疫性疾病以及治疗主要缺陷在于血管完整性的疾病，例如急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征和脓毒病。
鞘氨醇1-磷酸是有生物活性的鞘脂类代谢物，由造血细胞分泌，贮存在血小板内并从活血小板释放。它作为激动剂作用于G蛋白偶联受体家族以调节细胞增殖、分化、存活以及运动。
给予动物鞘氨醇1-磷酸将诱导外周血中淋巴细胞聚集到次级淋巴器官，由此产生有用的治疗性免疫抑制作用。然而，鞘氨醇1-磷酸还具有心血管及支气管收缩作用，这类作用限制了它作为治疗药物的用途。静脉给予鞘氨醇1-磷酸将使大鼠的心率减少、心室收缩减弱和血压降低。在人气道平滑肌细胞中，鞘氨醇1一磷酸调节促进支气管收缩、气道炎症以及哮喘中气道重塑的收缩、细胞生长以及细胞因子的产生。鞘氨醇1-磷酸的不良作用与它对所有S1P受体的非选择性有效激动剂活性有关。
因此需要寻找S1P1／Edg1受体的激动剂，它们相对S1P3／Edg3受体具有选择性。S1P1／Edgl受体选择性激动剂相对现有疗法具有优势，拓宽了淋巴细胞聚集药和血管完整药的治疗窗，使得在较高给药剂量下具有更好的耐受性，因此提高单一疗法的功效。
虽然免疫抑制剂和抗炎剂主要用于治疗骨髓、器官以及移植物的排斥反应，但是这些化合物的其它用途包括治疗关节炎(特别是类风湿性关节炎)、胰岛素依赖性糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病、多发性硬化、银屑病、炎性肠病、节段性回肠炎、红斑狼疮、哮喘、变态反应、慢性肺病、急性肺损伤、急性呼吸道疾病、脓毒病等。
发明内容
本发明者在研究中出人意料发现下面的通式I化合物是S1P1／EDGl受体激动剂，其通过调节白细胞运输，调节淋巴细胞细胞转运，使淋巴细胞聚集在次级淋巴组织，提高血管的完整性而发挥免疫抑制作用，抗炎活性以及止血作用。
因此，本发明涉及式I化合物及其药学上可接受的盐：
其中：
K独立地选自-COOH，-PO3H，-P02H2，-S03H，-O(PO3)H；
U、V、W和J独立地选自-C(R2)-和-N-，构成取代或者未被取代的六元芳香环；
其中R2独立地选自-H、-F、-C1、-Br、-I、-CN、-OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4烷氧基，
上述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4烷氧基各自任选被独立地选自以下的取代基取代：-F、-C1、-Br、-I、-OH和C1-8烷氧基；
A环和B环(分别表示六元芳香杂环或者苯环和五元芳香杂环，虚线表示1-3个双键)可以直接连接或者通过G连接；
其中A环和B环可以直接连接时，J和W同时为-N=；
其中G可以是C1-3烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，-N—R3、-O—R3、-S—R3-、-Se—R3-、-C(=O)-R3-、-C(=O)NH—R3-、-C(=O)O—R3-、-C(=S)-R3-、-C(=S)NH—R3-、-C(=Se)-R3-、-C(=Se)NH—R3-；
其中所述C1-3烷基，C2-4烯基，C2-4炔基各自任选被-F、-C1、-Br、-I、-OH、-CN、C1-4烷基及C1-4烷氧基取代；
R3可以是H、C1-3烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，其中所述的C1-3烷基，C2-4烯基，C2-4炔基各自任选被-F、-C1、-Br、-I、-OH、-CN、C1-4烷基及C1-4烷氧基取代；
X、Y和Z独立地选自-C(R4)=、-C(=R5)-、-O-、-N=、-N(R6)-、-S-和-Se-，这样所得的环与Q和T构成杂环；
Q和T独立地选自或其中Q和T不同时为
R4、R5和R6各自独立地选自-H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6烷氧基，上述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6烷氧基各自任选被-F、-C1、-Br、-I、-OH、-CN、C1-4烷基及C1-4烷氧基取代；
R1选自苯基、嘧啶基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基和噻唑基，其中所述各基团任选自以下取代基取代：-F、-C1、-Br、-I、-OH、-CN、-NR7R8、-NO2、苯基、苄基、苄氧基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C2-6烯氧基基、C2-6炔氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷硫基和C2-6酰氧基，上述苯基、苄基和苄氧基可以被1—3个以下的取代基取代：-F、-C1、-Br、-I、-CN、-NR7R8、-NO2；
R7和R8独立地选自-H、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选被独立地选自以下的取代基取代：-F、-C1、-Br、-I、-OH、-CN和C1-6烷氧基；
R7和R8可以与它们连接的氮原子一起构成3—8个原子的饱和单环，其中任选包含1-2个氧原子，所述环任选独立地选自以下的取代基取代：-F、-C1、-Br、-I、-OH、-CN和C1-6烷氧基。
本发明的一个优选实施方案中，包含这样式I的化合物：其中U、V、J和W为-CH-。
本发明的一个优选实施方案中，通式I化合物为式Ia的化合物或其可药用盐：
其中：
上述的J和W独立地选自-C(R4)-和-N-，构成取代或者未被取代的六元芳香环；
其中R4独立地选自-H、-F、-C1、-Br、-I、-CN、-OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4烷氧基，
上述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4烷氧基各自任选被独立地选自以下的取代基取代：-F、-C1、-Br、-I、-OH和C1-8烷氧基；
A环和B环可以直接连接或者通过G连接；
其中A环和B环可以直接连接时，J和W同时为-N=；
其中G可以是C1-3烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，-N—R4、-O—R4、-S—R4-、-Se—R4-、-C(=O)-R4-、-C(=O)NH—R4-、-C(=O)O—R4-、-C(=S)-R4-、-C(=S)NH—R4-、-C(=Se)-R4-、-C(=Se)NH—R4-；
其中所述C1-3烷基，C2-4烯基，C2-4炔基各自任选被选自以下-F、-C1、-Br、-I、-OH、-CN、C1-4烷基及C1-4烷氧基基团取代；
R4可以是H、C1-3烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，其中所述的C1-3烷基，C2-4烯基，C2-4炔基各自任选被-F、-C1、-Br、-I、-OH、-CN、C1-4烷基及C1-4烷氧基取代；
X、Y和Z独立地选自-C(R4)=、-C(=R5)-、-O-、-N=、-N(R6)-、-S-和-Se-；
R5、R6和R7各自独立地选自-H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6烷氧基，上述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6烷氧基各自任选被-F、-C1、-Br、-I、-OH、-CN、C1-4烷基及C1-4烷氧基取代；
U和V各自任选独立地选自C和N；
R1，R2和R3各自任选独立地选自以下取代基取代：-F、-C1、-Br、-I、-OH、-CN、-NR8R9、-NO2、苯基、苄基、苄氧基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C2-6烯氧基基、C2-6炔氧基、C1-4烷硫基、C3-6环烷硫基和C2-6酰氧基，上述苯基、苄基和苄氧基可以被1—3个以下的取代基取代：-F、-C1、-Br、-I、-CN、-NR7R8、-N02；
R8和R9独立地选自-H、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选被独立地选自以下的取代基取代：-F、-C1、-Br、-I、-OH、-CN和C1-6烷氧基；
R8和R9可以与它们连接的氮原子一起构成3—8个原子的饱和单环，其中任选包含1-2个氧原子，所述环任选独立地选自以下的取代基取代：-F、-C1、-Br、-I、-OH、-CN和C1-6烷氧基。
上述C环可以是六元芳香杂环或者苯环，虚线表示1—3个双键。
本发明的另一个实施方案中，通式I化合物为式Ib的化合物或者其药学上可接受的盐：
其中：
上述的J和W独立地选自-C(R4)-和-N-，构成取代或者未被取代的六元芳香环；
其中R4独立地选自-H、-F、-C1、-Br、-I、-CN、-OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4烷氧基，
上述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4烷氧基各自任选被独立地选自以下的取代基取代：-F、-C1、-Br、-I、-OH和C1-8烷氧基；
A环和B环通过G连接；
其中G有选自以下基团：C1-3烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，-N—R4、-O—R4-、-S—R4-、-Se—R4-、-C(=O)-R4-、-C(=O)NH—R4-、-C(=O)O—R4-、-C(=S)-R4-、-C(=S)NH—R4-、-C(=Se)-R4-、-C(=Se)NH—R4-；
其中所述C1-3烷基，C2-4烯基，C2-4炔基各自任选被-F、-C1、-Br、-I、-OH、-CN、C1-4烷基及C1-4烷氧基取代；
R4可以是H、C1-3烷基，C2-4烯基，C2-4炔基，其中所述的C1-3烷基，C2-4烯基，C2-4炔基各自任选被-F、-C1、-Br、-I、-OH、-CN、C1-4烷基及C1-4烷氧基取代；
Y和Z独立地选自-C(R5)=和-N=；
R5可以选自以下基团作为取代基：-H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6烷氧基，上述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6烷氧基各自任选被-F、-C1、-Br、-I、-OH、-CN、C1-4烷基及C1-4烷氧基取代；
R1，R2和R3各自任选独立地选自以下取代基取代：-F、-C1、-Br、-I、-OH、-CN、-NR6R7、-NO2、苯基、苄基、苄氧基、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、C2-6烯氧基基、C2-6炔氧基、C1-6烷硫基、C3-6环烷硫基和C2-6酰氧基，上述苯基、苄基和苄氧基可以被1—3个以下的取代基取代：-F、-C1、-Br、-I、-CN、-NR7R8、-N02；
R6和R7独立地选自-H、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自任选被独立地选自以下的取代基取代：-F、-C1、-Br、-I、-OH、-CN和C1-6烷氧基；
R6和R7可以与它们连接的氮原子一起构成3-8个原子的饱和单环，其中任选包含1-2个氧原子，所述环任选独立地选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN和C1-6烷氧基。
本发明的另一方面涉及式II化合物的制备方法
其中该方法进一步说明见下面反应路线3。
根据本发明，本发明通式I化合物或其可药用盐进一步优选自下面具体化合物或者这些化合物的药学上可接受的盐，如下面的表1所示：
表1：本发明的部分具体的化合物
本发明还涉及药物组合物，其包括通式I化合物或其可药用盐，或通式Ia化合物或其可药用盐，或通式Ib化合物或其可药用盐，或它们的具体化合物，及药用载体或赋形剂。
本发明还涉及通式I化合物或其可药用盐，或通式Ia化合物或其可药用盐，或通式Ib化合物或其可药用盐，或它们的具体化合物在制备用于治疗免疫调节异常的药物中用途。
本发明还涉及治疗哺乳动物患者中免疫调节异常的方法，该方法包括给予所述患者治疗所述免疫调节异常有效量的式I化合物。
在本发明中，所述免疫调节异常选自以下的自身免疫性疾病或慢性炎性疾病：系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、I型糖尿病、炎性肠病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎、多发性硬化、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、银屑病、自身免疫性肌炎、韦格纳肉芽肿病、鱼鳞病、格雷夫斯眼病和哮喘。
进一步讲，所述免疫调节异常是骨髓或器官移植排斥反应或移植物抗宿主病。
进一步说明的是，其中所述免疫调节异常选自器官或组织移植、移植引起的移植物抗宿主病、自身免疫综合征，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、后葡萄膜炎、变应性脑脊髓炎、肾小球肾炎、感染后自身免疫性疾病(包括风湿热和感染后肾小球肾炎)、炎性和高增生性皮肤病、银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解症、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、红斑狼疮、痤疮、斑秃、角膜结膜炎、春季结膜炎、贝切特氏病相关性葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、莫伦溃疡、巩膜炎、格雷夫斯眼病、伏格特-小柳-原田综合征、结节病、花粉变态反应、可逆阻塞性气道疾病、支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、尘埃性哮喘、慢性或顽固性哮喘、晚期哮喘和气道高反应性、支气管炎、胃溃疡、局部缺血疾病和血栓形成引起的血管损伤、缺血性肠病、炎性肠病、坏死性小肠结肠炎、热灼伤相关性肠损伤、乳糜泻、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、偏头痛、鼻炎、湿疹、间质性肾炎、古德帕斯彻综合征、溶血性尿毒症综合征、糖尿病性肾病、多发性肌炎、格-巴二氏综合征、梅尼埃尔氏病、多神经炎、多发性神经炎、单神经炎、神经根病、甲状腺机能亢进、突眼性甲状腺肿、纯红细胞再生障碍、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒细胞缺乏症、恶性贫血、巨红细胞性贫血、红细胞发生不能、骨质疏松症、结节病、肺纤维症、特发性间质性肺炎、皮肌炎、寻常白斑病、寻常鱼鳞病、光过敏、皮肤T细胞淋巴瘤、动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合征、结节性多动脉炎、非炎性心肌病、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、斯耶格伦综合征、肥胖症、嗜酸性筋膜炎、齿龈损伤、牙周组织损伤、牙槽骨损伤、牙骨质损伤、肾小球肾炎、男性型脱发或老年性脱发(通过预防脱发或者使头发萌生和／或促进头发产生及头发生长进行治疗)、肌肉萎缩症、脓皮病和赛塞利综合征、阿狄森氏病、在进行保存、移植或患上缺血性疾病时发生的器官缺血-再灌注损伤、内毒素休克、假膜性结肠炎、药物或辐射引起的结肠炎、缺血性急性肾功能不全、慢性肾功功能不全、肺氧或药物引起的中毒症、肺癌、肺气肿、白内障、铁质沉着病、色素性视网膜炎、老年性黄斑变性、玻璃体瘢痕形成、角膜碱烧伤、皮炎多形性红斑、线状IgA大疱性皮炎和水泥性皮炎、龈炎、牙周炎、脓毒病、胰腺炎、由环境污染、衰老、致癌作用、癌转移和低气压病引起的疾病、组胺或白三烯-C4释放引起的疾病、贝切特氏病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、部分肝切除、急性肝坏死、由毒素、病毒性肝炎、休克或缺氧引起的坏死、乙型肝炎、非甲／非乙型肝炎、肝硬化、酒精性肝硬化、肝衰竭、暴发性肝衰竭、迟发性肝衰竭、急性肝衰竭、化疗作用的扩大、巨细胞病毒感染、HCMV感染、爱滋病(AIDS)、癌症、老年性痴呆、创伤和慢性细菌感染。
根具体讲，其中所述免疫调节异常选自
1)多发性硬化，
2)类风湿性关节炎，
3)系统性红斑狼疮，
4)银屑病，
5)移植器官或组织的排斥反应，
6)炎性肠病，
7)源自淋巴的恶性肿瘤，
8)急性和慢性淋巴细胞白血病和淋巴瘤
9)胰岛素和非胰岛素依赖性糖尿病。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物患者中免疫调节异常，器官移植排斥，呼吸道疾病或病症，炎症，血管相关疾病或病症的式I化合物或其可药用盐。
本发明还包括一种治疗需要这种治疗的哺乳动物患者的呼吸道疾病或病症的方法，该方法包括给予所述患者治疗所述呼吸道疾病或病症有效量的式I化合物或。本实施方案包括在以上方法中，其中所述呼吸道疾病或病症选自哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫综合征、婴儿呼吸窘迫综合征、咳嗽、嗜酸性肉芽肿、呼吸道合胞病毒细支气管炎、支气管扩张、特发性肺纤维化、急性肺损伤和闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎。
本发明还包括一种治疗需要这种治疗的患者的血管完整相关性疾病或病症的方法，其中所述疾病或病症选自血管性水肿、血管炎、局部缺血疾病和血栓形成引起的血管损伤、缺血性肠病、炎性肠病、坏死性小肠结肠炎、热灼伤相关性肠损伤、动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合征、在进行保存、移植或患上缺血性疾病时发生的器官缺血-再灌注损伤、内毒素休克、假膜性结肠炎、药物或辐射引起的结肠炎、缺血性急性肾功能不全、慢性肾功能不全、肺氧或药物引起的中毒症、脓毒病、胰腺炎、组胺或白三烯-C4释放引起的疾病、由毒素、病毒性肝炎、休克或缺氧引起的坏死、老年性痴呆和创伤，该方法包括给予所述患者治疗所述疾病或病症有效量的式I。
本发明还包括一种治疗需要这种治疗的患者的脑水肿或肺水肿相关性疾病或病症的方法，该方法包括给予所述患者治疗所述疾病或病症有效量的式I他合物。在本实施方案中包括选自以下的疾病或病症：休克、脓毒病、急性呼吸窘迫综合征和脑水肿。
本实施方案也包括在以上方法中，其中所述患者也患有呼吸道疾病或病症。
本实施方案也包括在以上方法中，其中所述患者也患有心血管疾病或病症。
本发明要求的化合物也包括其药学上可接受的盐和水合物。药学上可接受的盐包括金属(无机)盐和有机盐，本领域技术人员众所周知的是根据物理化学稳定性、流动性、吸湿性和溶解性选择合适的盐形式。本领域技术人员能够理解的是药学上可接受的盐包括但不限于无机酸的盐例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐和硝酸盐，或者有机酸的盐，例加苹果酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐或双羟萘酸盐、水杨酸盐和硬脂酸盐。类似地，药物可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵(尤其是仲胺的铵盐)。因为上文指出的原因，本发明的优选盐包括钾盐、钠盐、钙盐和铵盐。式I化合物的晶型、水合物和溶剂合物也包括在本发明范围内。
对于本说明书来讲，“药物可接受的水合物”是指本发明化合物与一个或多个水分子结晶形成的水合物形式。本发明式I化合物可包含一个或多个不对称中心，由此能够以外消旋物和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物以及各非对映异构体形式存在。本发明包括所有以上异构体形式的式I化合物。
本发明部分化合物包含烯属双键，除非另有说明，否则这些双键包括E型和Z型几何异构体。
本发明部分化合物可能存在不同的氢连接点，称为互变异构体。这样的例子可以是称为酮一烯醇互变异构体的酮及其烯醇形式。式I化合物包括各互变异构体以及它们的混合物。
式I化合物可以被分离为对映异构体的非对映异构体对，例如用合适的溶剂(例如甲醇、乙酸乙酯或它们的混合物)通过分步结晶分离。由此获得的对映异构体对可以通过常规方法(例如采用旋光酸作为拆分剂)分离为各立体异构体。或者，采用已知构型的纯净的旋光原料或试剂，通过立体有择合成法可以得到通式I化合物的对映异构体。
本发明还包括一种或多种立体异构体形武的式I化舍物的基本纯净形式或者立体异构体混合物形式。本发明包括所有这样的异构体。
由于本发明化合物具有SIP1／Edgl激动剂活性，所以是可用于治疗或预防自身免疫性或慢性炎性疾病的免疫调节剂。在适宜免疫抑制的情况下，本发明化合物可用于抑制免疫系统，例如可用于骨髓、器官或移植物排斥反应、自身免疫性或慢性炎性疾病，包括系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、I型糖尿病、炎性肠病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎、多发性硬化、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、银屑病、自身免疫性肌炎、韦格纳肉芽肿病、鱼鳞病、格雷夫斯眼病和哮喘。本发明化合物还可用于提高血管完整性。
更具体地讲，本发明化合物可用于治疗或预防选自以下的疾病或病症：器官或组织移植、移植引起的移植物抗宿主病、自身免疫综合征，包括类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、桥本甲状腺炎、多发性硬化、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、后葡萄膜炎、变应性脑脊髓炎、肾小球肾炎、感染后自身免疫性疾病(包括风湿热和感染后肾小球肾炎、炎性和高增生性皮肤病、银埽病、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔藓、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解症、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、红斑狼疮、痤疮、斑秃、角膜结膜炎、春季结膜炎、贝切特氏病相关性葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、莫伦溃疡、巩膜炎、格雷夫斯眼病、伏格特-小柳-原田综合征、结节病、花粉变态反应、可逆阻塞性气道疾病、支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、尘埃性哮喘、慢性或顽固性哮喘、晚期哮喘和气道高反应性、吏气管炎、胃溃疡、局部缺血疾病和血栓形成引起的血管损伤、缺血性肠病、炎性肠病、坏死性小肠结肠炎、热灼伤相关性肠损伤、乳糜泻、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、偏头痛、鼻炎、湿疹、间质性肾炎、古德帕斯彻综合征、溶血性尿毒症综合征、糖尿病性肾病、多发性肌炎、格一巴二氏综合征、梅尼埃尔氏病、多神经炎、多发性神经炎、单神经炎、神经根病、甲状腺机能亢进、突眼性甲状腺肿、纯红细胞再生障碍、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒细胞缺乏症、恶性贫血、巨红细胞性贫血、红细胞发生不能、骨质疏松症、结节病、肺纤维症、特发性间质性肺炎、皮肌炎、寻常白斑病、寻常鱼鳞病、光过敏、皮肤T细胞淋巴瘤、动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合征、结节性多动脉炎、非炎性心肌病、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、斯耶格伦综合征、肥胖症、嗜酸性筋膜炎、齿龈损伤、牙周组织损伤、牙槽骨损伤、牙骨质损伤、肾小球肾炎、男性型脱发或老年性脱发(通过预防脱发或者使头发萌生和／或促进头发产生及头发生长进行治疗)、肌肉萎缩症、脓皮病和赛塞利综合征、阿狄森氏病、在进行保存、移植或患上缺血性疾病时发生的器官缺血一再灌注损伤、内毒素休克、假膜性结肠炎、药物或辐射引起的结肠炎、缺血性急性肾功能不全、慢性肾功能不全、肺氧或药物引起的中毒症、肺癌、肺气肿、白内障、铁质沉着病、色素性视网膜炎、老年性黄斑变性、玻璃体瘢痕形成、角膜碱烧伤、皮炎多形性红斑、线状IgA大疱性皮炎和水泥性皮炎、龈炎、牙周炎、脓毒病、胰腺炎、由环境污染、衰老、致癌作用、癌转移和低气压病引起的疾病、组胺或白三烯-C4释放引起的疾病、贝切特氏病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、部分肝切除、急性肝坏死、由毒素、病毒性肝炎、休克或缺氧引起的坏死、乙型肝炎、非甲／非乙型肝炎、肝硬化、酒精性肝硬化、肝衷竭、暴发性肝衰竭、迟发性肝衰竭、慢性加急性肝衰竭、化疗作用的扩大、巨细胞病毒感染、HCMV感染、爱滋病、癌症、老年性痴呆、创伤和慢性细菌感染。
本发明化合物还可用于治疗或预防阿尔茨海默病(Alzheimer′sdisease)。
本发明实施方案还包括一种对需要这种治疗的哺乳动物患者预防或治疗移植抵抗或者器官或组织的移植排斥反应的方法，该方法包括给予治疗有效量的式I化合物。
本发明另一种实施方案是一种对需要这种抑制的哺乳动物患者抑制免疫系统的方法，该方法包括给予所述患者抑制免疫系统有效量的式I化合物。
更具体地讲，本文介绍的方法包括一种治疗或预防骨髓或器官移植排斥反应的方法，该方法包括给予需要这种治疗或预防的哺乳动物患者治疗或预防骨髓或器官移植排斥反应有效量的式I化舍物或者它们的药学上可接受的盐或水合物。
本发明化合物还可用于治疗呼吸道疾病或病症，例如哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺疾病、成人呼吸窘迫综合征、婴儿呼吸窘迫综合征、咳嗽、嗜酸性肉芽肿、呼吸道合胞病毒细支气管炎、支气管扩张、特发性肺纤维化、急性肺损伤和闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎。
此外本发明化合物是SIP1／Edgl受体的选择性激动剂，其选择性优于SIP3／Edg3受体。Edgl选择性激动剂优于现有的疗法，拓宽了淋巴细胞聚集剂的治疗窗，使得在较高给药剂量下有更好的耐受性，因此提高了单一疗法的功效。
本发明的药物组合物可以各种药物制剂形式使用，其包含药物可接受的载体以及式I或者它们的药学上可接受的盐或水合物。作为所述制剂的一种优选实施方案是在制剂中还可包括第二种免疫抑制剂。其它免疫抑制剂的例子包括但不限于硫唑嘌呤、布喹那钠、脱氧精胍菌素、mizaribine、霉考酚酸吗啉代酯、环孢菌素、FK-506、雷帕霉素、FTY720和ISAtx247(Isotechnika)，将式I化合物与其它免疫抑制剂(包括上述的一种或多种免疫抑制剂)联合给药的方法也包括在本发明中。
本发明化合物(包括它们的盐和水合物)可用于治疗自身免疫性疾病，包括预防骨髓移植、外来器官移植物的排斥反应和／或相关的疾患和疾病。
本发明化合物可以通过任何方式给药，只要这种方式可使活性成分化合物与温血动物体内的作用部位有效接触。例如，可以通过口服、局部(包括透皮给药)、眼、口腔、鼻内、吸入、阴道内、直肠、脑池内和胃肠外给药。此处使用的术语“胃肠外’’是指包括以下的给药模式：皮下、静脉内、肌内、关节内注射或输注、胸骨肉和腹膜内给药。
本发明化合物可以通过用于联合药物的任何常规方法以单独的制剂或组合的治疗剂给予。可以仅仅给予这些治疗剂本身，但是通常结合药用载体给药，药用载体根据所选给药途径和标准药学实践来选择。
药剂量将取决于接受者的年龄、健康和体重、疾病的严重程度、联合疗法的类型(如果有的话)、治疗频率和所需效果的性质。通常，活性成分化合物的日剂量为约0.1—2000毫克／天。通常，每天分1次或多次给予1-100毫克可有效获得所需疗效。这些剂量是治疗自身免疫性疾病、预防外来器官移植物排斥反应和／或相关疾患和疾病的有效量。
活性成分可以固体剂型(例如胶囊剂、片剂、锭剂、糖锭剂、颗粒剂和散剂)或液体剂型(酏剂、糖浆剂、乳剂、分散体和混悬剂)口服给予。活性成分还可以无菌液体剂型(例如分散体、混悬剂或溶液剂)胃肠外给药。其它剂型也可用于给予活性成分，例如用于局部给药的软膏剂、乳膏剂、滴剂、透皮贴剂或散剂，用于眼部给药的眼用溶液剂或混悬剂(即滴眼剂)，用于吸入或鼻内给药的气雾剂或粉末组合物，或者用于直肠或阴道给药的乳膏剂、软膏剂、喷雾剂或栓剂。
明胶胶囊剂包含活性成分和粉末载体，例加乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的稀释剂可用于制备压制片剂。片剂和胶囊剂均可制备为缓释产品，用于在数小时内连续释放药物。压制片剂是包糖衣或薄膜包衣的，以便遮蔽任何不良味道并且使片剂与空气隔绝，或者是肠溶包衣的，用于在胃肠道中选择性崩解。
口服液体剂型可以包含着色剂和矫味剂，从而增加患者的接受度。
一般而言，水、合适的油、盐水、葡萄糖水溶液以及相关的糖溶液和二元醇(例如丙二醇或聚乙二醇)是用于胃肠外溶液剂的合适载体。胃肠外给药的溶液剂优选包含活性成分的水溶性盐、合适的稳定剂，如果需要，还可包含缓冲物质。抗氧化剂(例如单独的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、抗坏血酸或它们的组合)是合适的稳定剂。还可使用柠檬酸及其盐和乙二胺四乙酸钠。胃肠外溶液剂还可包含防腐剂，例如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和三氯叔丁醇。
对于吸入给药，本发明化合物可以方便地以气溶胶喷雾给药，气溶胶喷雾由压力包装或喷雾器产生。本发明化合物还可以粉末形式给予，粉末可用于配制，可以借助于吹入粉末吸入器吸入粉末组合物。吸入法的优选给药系统是定量吸入(MDI)气雾剂，它可配制为式I化合物在合适抛射剂(例如碳氟化合物或碳氢化合物)中的混悬剂或溶液剂。
对于眼部给药，眼用制剂可以配制为在适当眼用溶媒中具有合适重量百分数的式I化合物化合物的溶液或混悬液，这样化合物与眼表面的接触维持足够长的时间，从而允许化合物渗过眼的角膜和内区。
本发明还包括如下的(1)-(4)项中的任一项：
(1)本发明的化合物或其可药用盐在制备用于治疗和／或预防哺乳动物患者的免疫调节异常、呼吸道疾病或症状、血管相完整关性疾病或症状、脑水肿或肺水肿相关疾病、抗炎或止血的药物中的用途。
(2)本发明的化合物或其可药用盐在制备或作为S1P1／EDGl受体激动剂的药物中的用途。
(3)一种治疗和／或预防哺乳动物患者的免疫调节异常、呼吸道疾病或症状、血管相完整关性疾病或症状、脑水肿或肺水肿相关疾病、或者抗炎或止血的方法，包括给予有效量的本发明的化合物或其可药用盐的步骤。
(4)一种在体内或体外调节S1P1／EDGl受体活性的方法，包括使用有效量的本发明的化合物或其可药用盐的步骤。
本发明化合物的制备方法通过下面说明举例说明，本领域技术人员可根据下面的教导制备本发明的化合物。例如，作为举例但不限于此的G为-NH-或-C(=O)NH-通式化合物Ib的制备方法分别用反应路线1和反应路线2表示：
反应路线1
如下的反应路线表述了一种G为-C(=O)NH-通式化合物Ib的制备方法。首先用溴苄将对羟基苯甲腈的羟基保护，在N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，二氯甲烷等溶剂中，通过使用碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、三乙胺中和反应过程中产生的酸，加热或者常温下制得化合物ii；通过硫氢化钠将氰基硫解得到硫代酰胺类化合物iii；硫代酰胺与溴代酮类化合物在甲醇。乙醇或者异丙醇等极性较大的溶剂中环合得到噻唑环(化合物iv)；再通过经典的酰氯与氨缩合制备酰胺方法将两个芳香环连接制得化合物v，其中酰氯的制备方法可以使用二氯亚砜，草酰氯，三氯氧磷和五氯氧磷等试剂，在合适的溶剂中制备化合物v，化合物v也可以使用DCC，DIEA，DBU，EDCI等缩合剂制备；然后通过化学领域工作人员通用的Pd—C催化氢化脱苄基方法制得vi，其中可以使用环己烯、氢气或甲酸铵等作为供氢体，在合适的压力条件下制备；通过经典的酚羟基烷基化反应(其方法与制备化合物ii类似)；最后使用合适的碱(氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钾等)水解制备化合物；
反应路线2
反应路线2展示了G为-NH-通式化合物Ib(对应反应路线2中化合物通式X)的制备方法，首先对氨基取代芳基丙酸与硫氰酸钾或者硫氰酸铵在甲醇、乙醇或水作为溶剂得到化合物viii；化合物viii与2-溴-4’-羟基苯乙酮以各种短链低沸点醇为溶剂，回流既得到化合物iX；化合物ix采用反应路线1中类似的方法后，即得到终产物。
反应路线3
本发明中，术语“C1-4烷基”是指具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。C1-6烷基也可做类似理解。
术语“C1-4烷氧基”是指具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。C1-8烷氧基或C1-6烷氧基也可做类似理解。
术语“C2-4烯基”是指具有2-4个碳原子的直链或支链烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基等。C2-6烯基也可做类似理解。
术语“C2-4炔基”是指具有2-4个碳原子的直链或支链炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基等。C2-6炔基也可做类似理解。
C3-6环烷氧基是指具有3-6个碳原子的环烷氧基，例如分别具有3、4、5、或6个碳原子的环烷氧基。
C2-6烯氧基是指具有2-6个碳原子的烯氧基，例如分别具有2、3、4、5、或6个碳原子的烯氧基。
C2-6炔氧基是指具有2-6个碳原子的炔氧基，例如分别具有2、3、4、5、或6个碳原子的炔氧基。
C1-6烷硫基是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷硫基，例如分别具有1、2、3、4、5、或6个碳原子的烷硫基。
C3-6环烷硫基是指具有3-6个碳原子的环烷硫基，例如分别具有3、4、5、或6个碳原子的环烷硫基.
C2-6酰氧基是指具有2-6个碳原子的酰氧基，例如分别具有2、3、4、5、或6个碳原子的酰氧基。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
熔点由YRT-3熔点仪测定(温度未经校正)；质谱由美国ABI公司API3000三重四级杆串联质谱仪测定；核磁共振谱由日本电子JNM-ECA-400超导NMR仪测定(工作频率：1H-NMR400MHz).高分辨质谱由Buker混合型四极杆傅里叶变换离子回旋共振质谱仪(Q-FT-MS)。实验所用试剂为化学纯或者分析纯，所用石油醚的沸点均为60～90℃。
实施例1∶4-苄氧基苯甲腈的制备
依据反应路线1方法，红外干燥后得到终产物，收率98.4％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：.7.78(d，J=6.8，2H)，7.31-7.48(m，5H)，7.19(d，J=8.8，2H)，5.21(S，2H)，ESI-MS(M+H＋)，232.2。
实施例2：4-苄氧基硫代苯甲酰胺的制备
依据反应路线1方法，干燥后得到产品，收率95.6％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.64，(s，1H)，9.32，(s，1H)，7.94(d，J＝8.8，2H)，7.31—7.47(brs，5H)，7.17(d，J=9.2，2H)，5.18(S，1H)。
实施例3：2-(4-苄氧基苯基)-4-噻唑酸乙酯的制备
依据反应路线1方法，得到中间体2-(4-苄氧基苯基)-4-噻唑酸乙酯，收率是77.3％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.50(s，1H)，7.93(d，J＝8.8，2H)，7.31—7.47(brs，5H)，7.17(d，J＝8.8，2H)，5.20(S，1H)，4.33(q，J＝6.8，2H)，1.33(t，J＝7.2，3H)。
实施例4：3-(4-(2-(4-苄氧基苯基)-4-噻唑甲酰胺基)苯基)丙酸乙酯的制备
将化合物iv4.16g用2M NaOH水溶液水解，加热至50℃反应5h后，反应液直接加入浓盐酸调节溶液PH2，有白色的固体析出，滤出固体后，用约200ml水洗涤滤饼，以洗去无机盐杂志，红外干燥后，得到2-(4-苄氧基苯基)-4-噻唑酸3.95g，收率95.0％。
将2-(4-苄氧基苯基)-4-噻唑酸1.24g加入50ml茄形瓶，然后加入10倍量的氯化亚砜和30m1的无水THF后，上方放置回流冷凝管和干燥管，加热回流4h后，减压蒸除溶剂以及过量的氯化亚砜后，用无水THF溶解蒸干后的固体。这时向100ml三口瓶例加入0.77g(约1倍量)对氨基苯甲酸乙酯溶于20ml THF和0.6g(约1.5倍量)的三乙胺，把上述的酰氯溶液用恒压滴液漏洞缓慢滴至三口瓶中，2.5h小时后，TLC监测，两种原料已基本消失，有一个荧光颜色较深的点。反应液中有大量三乙胺盐酸盐析出，滤除三乙胺盐酸盐后，减压蒸除二氯甲烷后，加入20m1乙酸乙酯重结晶，析出固体红外灯下干燥，得到化合物v1.36g，收率70.1％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.13(s，1H)，8.36(s，1H)，8.09(d，J=9.2，2H)，7.75(d，J=8.4，2H)，7.31—7.50(brs，5H)，7.23(d，J=8.4，2H)，7.19(d，J=9.2，2H)，5.22(S，1H)，4.05(q，J=6.8，2H)，2.84(t，J=7.6，2H)，2.62(t，J=7.6，2H)，1.16(t，J=7.2，3H)。
实施例5：3-(4-(2-(4-羟基苯基)-4噻唑甲酰胺)苯基)丙 酸乙酯的制备
向250ml三口瓶中首先加入加入化合物v4.38g，再缓慢加入3.32g的10％Pd-C，最后加入150ml的无水甲醇后，在氢化装置中3atm，室温条件下反应24h，TLC监测显示已无原料点，有一个极性较大的新点，滤除10％Pd-C后，浓缩反应液至50ml后，加入100m1水后，有大量固体析出，滤出固体后，用少量水洗涤滤饼，红外灯下干燥，即得到化合物vi，产品质量3.15g，收率88.2％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.11(s，1H)，10.09(s，1H)，8.31(s，1H)7.98(d，J=6.8，2H)，7.75(d，J=8.8，2H)，7.22(d，J=8.4，2H)，6.91(d，J=6.8，2H)，5.22(S，1H)，4.05(q，J=7.2，2H)，2.84(t，J=7.2，2H)，2.61(t，J=7.2，2H)，1.16(t，J=6.8，3H)。
实施例6：3-(4-(2-(4-异丙氧基苯基)-4-噻唑甲酰胺)苯基) 丙酸的制备
将约0.37g(2.52mmo1)的化合物vi加入50m三口瓶中，加入碳酸钾0.7g(约2倍量)，再加入一小粒KI，0.5m1PEG-400和40ml DMF，加热至80℃后，反应30min，加入2倍量的RX，反应时间2—10m1，向反应液中加入溶剂2倍量的水后，用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并乙酸乙酯层后，用水和饱和食盐水洗涤有机层，减压蒸干溶剂后，用2M的LiOH水和四氢呋喃混合溶剂组成的溶液，加热至50℃，反应5h，TLC监测，已基本无原料点，最后加入浓盐酸调节反应液PH1，析出白色固体，最后滤出固体并用水洗涤滤饼，红外灯下干燥后，再用乙酸乙酯重结晶得到终产物0.15g，收率40.5％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.11(s，1H)，10.12(s，1H)，8.35(s，1H)8.06(d，J=8.8，2H)，7.75(d，J=8.4，2H)，7.23(d，J=8.4，2H)，7.19(d，J=8.8，2H)，5.22(S，1H)，2.81(t，J=7.2，2H)，2.61(t，J=7.2，2H)，1.31(d，J=5.6，6H)TOF-MS(M+H＋)259.14，C22H24N204S。
实施例7∶3-(4-(2-(4-苄氧基苯基)-4噻唑甲酰胺)苯基) 丙酸的制备
该化合物参考实施例4的制备方法，以化合物vi和溴苄制得0.23g，收率60.7％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.15(s，1H)，8.31(s，1H)8.10(d，J=6.8，2H)，7.75(d，J=8.8，2H)，7.31—7.50(m，5H)，7.23(d，J=8.4，2H)，7.07(d，J=8.8，2H)，4.75(hept，J=6.4，1H)，3.64(br，1H)，2.81(t，J=7.2，2H)，2.61(t，J=7.2，2H)，TOF-MS(M+H＋)411.14，C26H23N204S。
实施例8∶3-(4-（2-(4-环戊氧基笨基)-4噻唑甲酰胺）苯基) 丙酸的制备
该化合物参考实施例6制备方法，以化合物vi和溴代环戊烷制得0.65g，收率50.8％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.12(s，1H)，10.12(s，1H)，8.35(s，1H)8.06(d，J=8.8，2H)，7.75(d，J=8.8，2H)，7.23(d，J=8.4，2H)，7.06(d，J=8.8，2H)，4.94(pent，J=5.6，1H)，2.81(t，J=7.2，2H)，2.54(t，J=7.2，2H)，1.61—2.00(m，8H)TOF-MS(M+H＋)259.14，C22H24N204S。
实施例9∶3-(4-(2-(4-异丁氧基苯基)-4噻唑甲酰胺)苯基) 丙酸的制备
该化合物参考实施例6制备方法，以化合物vi和溴代异丁烷制得0.46g，收率37.1％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.04(s，1H)，10.12(s，1H)，8.35(s，1H)8.06(d，J=8.8，2H)，7.75(d，J=8.8，2H)，7.23(d，J=8.4，2H)，7.08(d，J=9.2，2H)，4.53(hex，J=6.0，1H)，2.81(t，J=7.6，2H)，2.61(t，J=7.2，2H)，1.56-2.74(m，2H)，1.27(d，J=6.4，3H)，0.95(d，J=7.2，3H)，TOF-MS(M+H＋)425.15，C23H25N204S。
实施例10∶3-(4-（2-(4-环丁氧基苯基)-4噻唑甲酰胺)苯基) 丙酸的制备
该化合物参考实施例6的制备方法，以化合物vi和溴代环丁烷制得0.23g，收率60.7％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.10(s，1H)，10.12(s，1H)，8.36(s，1H)8.06(d，J=8.8，2H)，7.75(d，J=8.4，2H)，7.23(d，J=8.8，2H)，7.00(d，J=8.8，2H)，4.80(pent，J=7.2，1H)，2.81(t，J=7.6，2H)，2.60(t，J=12，2H)，1.62-2.12(m，6H)，TOF-MS(M+H＋)423.14，C23H23N204S。
实施例11：3-(4-(2-(4-丁氧基苯基)-4噻唑甲酰胺)苯基) 丙酸的制备
该化合物参考实施例6的制备方法，以化合物vi和溴代丁烷制得0.77g，收率60.6％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.08(s，1H)，10.12(s，1H)，8.36(s，1H)8.07(d，J=9.2，2H)，7.75(d，J=8.4，2H)，7.23(d，J=8.4，2H)，7.09(d，J=6.4，2H)，4.07(t，J=7.2，1H)，2.81(t，J=7.6，2H)，2.60(t，J=12，2H)，1.74(pent，2H)，1.46(hex，J=7.2，2H)，0.95(t，J=7.2，3H)，TOF-MS(M+H＋)425.15，C23H25N204S。
实施例12：3-(4-(2-(4-丙氧基苯基)-4噻唑甲酰胺)苯基) 丙酸的制备
该化合物参考实施例6的制备方法，以化合物vi和溴代丙烷制得0.45g，收率50.6％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.08(s，1H)，10.12(s，1H)，8.36(s，1H)8.07(d，J=9.2，2H)，7.75(d，J=8.4，2H)，7.23(d，J=8.4，2H)，7.09(d，J=6.4，2H)，4.07(t，J=7.2，1H)，2.81(t，J=7.6，2H)，2.60(t，J=12，2H)，1.74(pent，2H)，1.46(hex，J=7.2，2H)，0.95(t，J=7.2，3H)，TOF-MS(M+H＋)425.15，C23H25N204S。
实施例13：3-(4-硫脲基苯基)丙酸的制备
依据反应路线2的制备方法，以化合物3-(4-氨基苯基)丙酸和硫氰酸氨制得，收率85.1％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.12(s，1H)，9.62(s，1H)，7.27(d，J=8.4，2H)，7.17(d，J=8.4，2H)，2.78(t，J=7.2，2H)，2.51(t，J=7.2，2H)，ESI-MS((M+H＋)225.1。
实施例14：3-(4-((5-(4-羟基苯基)噻唑-2)氨基)苯基) 丙酸乙酯的制备
向50ml三口瓶中加入4-羟基-2’-溴代苯乙酮2.13g(约1.1倍量)和上步反应产物2.01g(1倍量)，加热回流4h，静止过夜，反应液中析出大量黄色固体，用少量水和乙醇洗涤后，真空干燥箱干燥，得到产品3-(4-((5-(4-羟基苯基)噻唑-2)氨基)苯基)丙酸乙酯2.05g，收率73.4％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.18(s，1H)，7.71(d，J=8.4，2H)，7.65(d，J=8.4，2H)，7.19(d，J=8.4，2H)，7.03(s，1H)，6.81(d，J=8.8，2H)，4.05(quad，J=7.2，2H)，2.81(t，J=7.2，2H)，2.59(t，J=7.2，2H)，1.16(t，J=7.2，3H)。
实施例15：3-(4-((5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2)氨基)苯 基)丙酸的制备
参考实施例6制备方法，以化合物3-(4-((5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2)氨基)苯基)丙酸和溴代异丙烷制得产物0.13g，收率12.6％。
1H—NMR(400MHz，DMSO—d6)δ(ppm)：12.13(s，1H)，10.16(s，1H)，7.81(d，J=8.8，2H)，7.61(d，J=8.4，2H)，7.19(d，J=8.4，2H)，7.12(s，1H)，6.96(d，J=8.8，2H)，4.66(hept，J=5.6，2H)，2.81(t，J=7.2，2H)，2.59(t，J=7.2，2H)，1.27(t，J=6.0，6H)，ESI—MS(M+H＋)383.1，TOF—MS((M+H＋)383.14，C21H23N203S。
实施例16：3-(4-((5-(4-异丁氧基苯基)噻唑-2)氨基)苯 基)丙酸的制备
参考实施例6得到产品0.33g，以化合物3-(4-((5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2)氨基)苯基)丙酸和溴代异丁烷制得，收率30.8％。
1H—NMR(400MHz，DMSO—d6)δ(ppm)：12.12(s，1H)，10.17(s，1H)，7.81(d，J=8.8，2H)，7.61(d，J=8.8，2H)，7.19(d，J=8.4，2H)，7.12(s，1H)，6.97(d，J=9.2，2H)，4.43(hex，J=6.0，1H)，2.78(t，J=7.6，2H)，2.59(t，2H)，1.5—1.7(m，2H)，1.26(d，J=6.0，3H)，0.94(t，J=7.6，3H)，ESI—MS(M+H＋)397.2，TOF—MS((M+H＋)397.16，C22H25N203S。
实施例17：3-(4-((5-(4-丙氧基苯基)噻唑-2)氨基)苯基) 丙酸的制备
参考实施例6得到产品0.20g，以化合物3-(4-((5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2)氨基)苯基)丙酸和溴代丙烷制得，收率12.7％。
1H—NMR(400MHz，DMSO—d6)δ(ppm)：10.15(s，1H)，7.82(d，J=8.8，2H)，7.61(d，J=8.8，2H)，7.19(d，J=8.8，2H)，7.12(s，1H)，6.98(d，J=8.8，2H)，5.10(br，2H)，3.96(t，J=6.4，2H)，2.78(t，J=7.6，2H)，2.51(t，7.6，2H)，1.71(pent，J=8.0，2H)，1.45(hex，J=7.6，2H)，0.95(t，J=7.6，3H)，ESI—MS(M+H＋)383.2，TOF—MS((M+H＋)383.14，C21H23N203S。
实施例18：3-(4-((5-(4-丁氧基苯基)噻唑-2)氨基)苯基) 丙酸的制备
参考实施例6得到产品0.14g，以化合物3-(4-((5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2)氨基)苯基)丙酸和溴代丁烷制得，收率8.6％。
1H—NMR(400MHz，DMSO—d6)δ(ppm)：10.15(s，1H)，7.82(d，J=8.8，2H)，7.61(d，J=8.8，2H)，7.19(d，J=8.8，2H)，7.12(s，1H)，6.98(d，J=9.2，2H)，4.00(t，J=6.4，2H)，2.78(t，J=7.6，2H)，2.59(t，2H)，1.75(hex，2H)，1.06(t，J=6.8，3H)，ESI—MS(M+H＋)397.3，TOF-MS((M+H＋)397.16，C22H25N203S。
实施例19：3-(4-((5-(4-环戊氧基苯基)噻唑-2)氨基)苯 基)丙酸的制备
参考实施例6，得到产品0.10g，以化合物3-(4-((5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2)氨基)苯基)丙酸和溴代环戊烷制得，收率6.0％。
1H—NMR(400MHz，DMSO—d6)δ(ppm)：10.16(s，1H)，7.81(d，J=9.2，2H)，7.61(d，J=8.4，2H)，7.19(d，J=8.4，2H)，7.11(s，1H)，6.95(d，J=8.8，2H)，4.86(pent，J=6.0，1H)，2.78(t，J=7.6，2H)，2.51(t，2H)，1.59—2.0(br，8H)，ESI—MS(M+H＋)409.2，TOF—MS((M+H＋)409.16，C23H25N203S。
实施例20：3-(4-((5-(4-苄氧基苯基)噻唑-2)氨基)苯基) 丙酸的制备
参考实施例6，得到产品0.05g，以化合物3-(4-((5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2)氨基)苯基)丙酸和溴苄制得，收率10.2％。
1H—NMR(400MHz，DMSO—d6)δ(ppm)：10.15(s，1H)，7.84(d，J=9.2，2H)，7.61(d，J=8.8，2H)，7.31—7.50(br，5H)，7.19(d，J=8.8，2H)，7.13(s，1H)，7.07(d，J=8.8，2H)，5.15(s，2H)，4.48(br，4H)，2.78(t，J=7.6，2H)，2.51(t，2H)，TOF-MS(M+H＋)，431.14，C25H23N203S。
实施例21：3-(4-((5-(2，4-二氟苯基)噻唑-2)氨基)苯基) 丙酸的制备
参考实施例14，以化合物3-(4-硫脲基苯基)丙酸和2,4-二氟-2’-溴代苯乙酮制得产品0.40g，收率38.5％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.13(s，1H)，10.26(s，1H)，7.84(d，J=9.2，2H)，7.61(d，J=8.8，2H)，7.31—7.50(br，5H)，7.19(d，J=8.8，2H)，7.13(s，1H)，7.07(d，J=8.8，2H)，5.15(s，2H)，4.48(br，4H)，2.78(t，J=7.6，2H)，2.51(t，2H)，ESI-MS(M+H＋)，361.3，TOF-MS(M+H＋)，361.08，C18H15F2N202S。
实施例22：3-(4-((5-(4-溴苯基)噻唑-2)氨基)苯基)丙 酸的制备
参考实施例14，3-(4-硫脲基苯基)丙酸和4-溴-2’-溴代苯乙酮制得到产品0.04g，，收率4.5％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.27(s，1H)，7.87(d，J=8.8，2H)，7.63(d，J=6.4，2H)，7.61(d，J=6.4，2H)，7.40(s，1H)，7.20(d，J=8.8，2H)，2.78(t，J=7.6，2H)，2.51(2H)，ESI-MS(M+H＋)403.1，TOF-MS((M+H＋)403.01，C18H16BrN202S。
实施例23：3-(4-((5-(4-甲氧基苯基)噻唑-2)氨基)苯基) 丙酸的制备
参考实施例14，以化合物3-(4-((5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2)氨基)苯基)丙酸和溴代甲烷制得产品0.32g，收率15.5％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.09(s，1H)，10.14(s，1H)，7.84(d，J=8.4，2H)，7.61(d，J=8.4，2H)，7.19(d，J=8.4，2H)，7.12(s，1H)，6.99(d，J=8.8，2H)，3.79(s，1H)，2.78(t，J=7.6，2H)，2.54(t，J=7.6，2H)，TOF-MS((M+H＋)383.11，C20H19N204S。
实施例24：3-(4-((5-(4-氯苯基)噻唑-2)氨基)苯基)丙 酸的制备
参考实施例14，3-(4-硫脲基苯基)丙酸和4-溴-2’-氯代苯乙酮制得，得到产品0.05g，收率10.2％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.27(s，1H)，7.93(d，J=8.4，2H)，7.61(d，J=8.4，2H)，7.50(d，J=8.8，2H)，7.40(s，1H)，7.20(d，J=8.4，2H)，2.78(t，J=7.6，2H)，2.5(2H)，ESI-MS(M+H＋)359.2，TOF-MS((M+H＋)359.06，C18H16C1N202S。
实施例25：3-(4-((5-(4-正己氧苯基)噻唑-2)氨基)苯基) 丙酸的制备
参照3-(4-((5-(4-异丙氧基苯基)噻唑-2)氨基)苯基)丙酸的合成方法，得到产品0.05g，收率10.2％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.13(s，1H)，10.16(s，1H)，7.82(d，J=8.8，2H)，7.61(d，J=8.8，2H)，7.19(d，J=8.8，2H)，7.13(s，1H)，6.98(d，J=8.4，2H)，6.99(t，J=6.8，2H)，2.78(t，J=7.6，2H)，2.51(2H)，ESI-MS(M+H＋)425.4，TOF-MS((M+H＋)425.19，C24H29N203S。
实施例26：5-溴水杨醛肟的制备
向100ml三口瓶中加入2.53g(36.41mmol)的盐酸羟胺。然后加入20ml水溶解，分批加入碳酸氢钠2.41g(28.68mmol)，使溶液呈弱酸性，待无气泡后，一次性加入5-溴水杨醛，最后加入70ml无水乙醇，加热回流，原料全部溶解，回流5h。将反应液冷却，减压蒸馏，蒸出大部分乙醇，有固体析出。抽滤，水洗(2×10ml)滤饼，干燥即得到白色粉末状固体，得到5.84g化合物(2)，收率91.1％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：10.98(s，1H)，10.21(s，1H)，7.72(d，J=2.8Hz，1H)，7.66(dd，J=9.2Hz，1H)，6.99(d，J=9.2Hz，1H)。
实施例27：5-溴-2-羟基苯甲腈的制备
将5.84g(26.92mmol)5-溴水杨醛溶于50ml醋酐中，然后加热回流4.5h，室温搅拌约16h。将混合物加入冰水中，再加入100ml水后，用乙酸乙酯(5×100ml)萃取水层，合并有机层后，将乙酸乙酯蒸干，得到油状物，加入NaOH(2M)的甲醇溶液120ml，室温下搅拌6h。将反应液中加入100ml水后，蒸出甲醇后，用乙酸乙酯萃取产物后，加入约3倍量粗硅胶拌样，硅胶柱色谱分离(二氯甲烷：AcOH体积比200∶1)。分离得到3.15g(15.91mmol)，收率58.8％化合物(3)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：11.47(s，1H)，7.889d，J=2.4，1H)，7.66(dd，J=8.8，1H)，6.96(d，J=8.8，1H)。
实施例28：5-溴-2-异丙氧基苯甲腈的制备
将2.74g(13.84mmol)5-溴-2-羟基苯甲腈，加入K2CO33.89g(28.19mmol)。KI一小粒，加入30mlDMF后加热至90℃反应30min后，再加入约2ml PEG-400和2.25g(31.71mmol)2-溴丙烷反应1h。向反应液中加入100ml水后，用乙酸乙酯(5×50ml)萃取后，合并有机层，用1M NaOH(3×30ml)水溶液洗有机层，再用适量水和饱和氯化钠水溶液洗有机层，加入无水MgS04干燥过夜。第二天过滤，蒸除溶剂，干燥得到2.75g(11.41mmol)化合物(4)，收率：82.4％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.98(d，J=2.4，1H)，7.80(dd，J=9.2，1H)，7.25(d，J=9.2，1H)，4.79(hept，J=6.0，1H)，1.3(d，J=6.0，6H)。
实施例29：3-氰基-4-异丙氧基苯硼酸的制备
首先将低温反应槽的温度降至-78℃。把5.27g(21.96mmol)干燥的5-溴-2-异丙氧基苯甲腈和50ml无水THF加入100ml三口瓶中，冷却并通入氮气保护约15分钟后，用一次性针头吸取13.2ml的n-BuLi，缓慢注射进入三口瓶中，约需1h滴加完毕，-78℃搅拌2h。再加入11.01g(47.83mmol)硼酸三丁酯反应1.5h，缓慢升至室温后再搅拌2h，最后加入15ml饱和氯化氨溶液猝灭反应，再加入浓盐酸酸化至PH≤2，在室温下搅拌1h。向反应液中加入100ml水，用乙酸乙酯(5×50ml)萃取反应液，合并有机层后，再用3M NaOH(5×30ml)水溶液洗涤有机层，合并水层，弃掉有机层，用浓盐酸酸化水层至PH≤2，再用乙酸乙酯(3×50ml)洗涤水层，合并乙酸乙酯后，弃掉水层，用适量水和饱和氯化钠洗涤乙酸乙酯，用无水硫酸镁干燥过夜。得到2.25g(10.98mmol)中间体1，收率：50.0％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：8.17(s，2H)，8.03(d，J=2.4Hz，1H)，8.01(dd，，J=8.8，1H)，7.24(d，J=8.8，1H)，4.83(hept，J=6.0，1H)，1.32(d，J=6.0，6H)，MS[M+H]＋，m／z：206.0。
实施例30：3-甲基4-溴-苯甲酸乙酯的制备
将3-甲基4-溴-苯甲酸3.29g(15.30mmo1)和50m1乙醇加入100n1三口瓶，再沿瓶壁缓慢加入4g浓硫酸，回流3h。反应液加入适量碳酸氢钠溶液，调节PH值至中性，用乙酸乙酯(5×100ml)萃取，合并乙酸乙酯成，用适量水和饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥，得到产品3-甲基4-溴-苯甲酸乙酯3.6g(14.81mmol)。收率96.8％。
实施例31：3-甲基-4-氰基苯甲酸乙酯的制备
将3-甲基4-溴-苯甲酸乙酯5.16g(21.23mmol)和60ml加入100ml三口瓶中，然后通入氮气保护10min，称量2.97g(33.16mmol)氰化亚铜，缓慢加入反应也中，反应瓶密闭，加热至140℃后通入氮气保护10min，反应过夜。向反应液中加入150水后放置3h，有固体析出，抽滤得到固体，但是溶液中仍然有部分产物，所以用乙酸乙酯(5×100ml)萃取，合并乙酸乙酯层，用适量水和饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥，得到2.96g(15.64mmol)化合物(8)，收率：73.7％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.99(s，1H)，7.93(d，J=8.8，1H)，7.68(d，J=8.8，1H)，4.41(q，J=7.2，2H)，2.61(s，3H)，1.41(t，J=6.8，3H)。
实施例32：2-甲基-4-异丙氧羰基硫代苯甲酰胺的制备
称取3-甲基-4-氰基苯甲酸乙酯2.28g(12.05mmol)，加入六水和氯化镁1.97g(9.7mmol)，DMF50ml后，一次性加入硫氢化钠(纯化后)1.50g(26.77mmol)，溶液变成深绿色，室温下搅拌过夜。第二天，取样点板，展开剂：乙酸乙酯：石油醚=1：2，RF=0.55，原料点已消失，只有一个产物点。向反应液中加入100ml水和20ml浓盐酸后，溶液变为无色，用乙酸乙酯(5×50ml)萃取后，用水与饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥。产品2-甲基-4-异丙氧羰基硫代苯甲酰胺质量2.25g(10.08mmol)，收率：83.65％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ：7.86(d(br，2H)，7.79(s，1H)7.41(d，J=8.0，1H)，6.97(s，1H)，4.38(q，J=7.2，2H)2.50(s，3H)，1.40(t，J=6.8，3H)。
实施例33：3-甲基-4-(噻唑-2-基)苯甲酸乙酯的制备
将2.54g(11.37mmol)2-甲基-4-异丙氧羰基硫代苯甲酰胺，溴乙缩醛4.63g(23.49mmol)和50ml乙醇加入100ml茄形瓶中，通入氮气保护10min，回流4h。向反应液中加入150ml水后，用乙酸乙酯(4×50ml)，萃取，减压蒸除溶剂，硅胶柱色谱(乙酸乙酯：石油醚=1：40)分离。得到1.36g(5.50mmo l)化合物(10)，收率48.4％。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.40(d，J=3.6，1H)，8.17(d，J=8.4，1H)，8.11(d(br)，J=7.2，2H)，7.99(0，J=3.6，1H)，4.43(q，J=7.2，2H)，2.75(s，3H)，1.43(t，J=7.2，3H)。
实施例34：3-甲基-4-(噻唑-2-基)苄醇的制备
将四氢铝锂2.06g(54.38mmol)和15ml THF加入100ml三口瓶中后，放置在低温反应槽中冷却至-5℃，把3-甲基-4-(噻唑-2-基)苯甲酸乙酯2.07g(9.44mmol)溶于20ml THF中，放置在50ml滴液漏斗中，缓慢滴加THF溶液，控制反应液温度不高于0℃，约30min’滴加完毕，然后转至室温下搅拌1h，取样点板，只有一个极性较大的点生成。将反应液转移至烧杯中，逐滴缓慢加入水，以防止喷溅.直到破坏所有的四氢铝锂，生成氢氧化铝胶状物，用大量乙酸乙酯洗涤这些胶状物。用无水硫酸镁直接干燥滤液，得到1.61g(7.84mmol)化合物(11)，收率，83.05％。
实施例35：3-甲基-4-(噻唑-2-基)苯甲醛的制备
将1.61g(7.84mmol)3-甲基-4-(噻唑-2-基)苄醇，10.74g(123.53mmol)活性二氧化锰和70ml丙酮加入250ml茄形瓶中，室温下搅拌30h。将反应液抽滤，要求布氏漏斗密闭性要好，防止二氧化锰漏入抽滤瓶中，用约150ml乙酸乙酯洗涤二氧化锰，直至二氧化锰层点板无荧光为止。溶液加入无水硫酸镁干燥。得到1.41g(6.94mmol)化合物(12)，收率，88.52％.
实施例36：3-甲基-4-(噻唑-2-基)苯丙烯酸的制备
将1.41g(6.94mmol)_3-甲基-4-(噻唑-2-基)苯甲醛，2.15g(20.66mmol)丙二酸，吡啶30ml，加入100ml三口瓶中，最后滴入10滴哌啶，加热至80℃，反应5h。将吡啶蒸出后，为黄色固体，用少量水洗涤滤饼，即得到产物。若产品不存，有较多杂质，则需要硅胶柱分离。得到1.26g(5.14mmol)化合物(13)，收率，74.1％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.52(s，1H)，8.02(d，J=3.2Hz，1H)，7.90(d，J=3.2，1H)，7.83(d，J=8.0，1H)，7.73(s，1H)，7.66(dd，J=8.0，1H)，7.60(d，J=16.0Hz，1H)，6.62(d，J=16.0，1H)，2.59(s，1H)。
实施例37：3-甲基-4-(噻唑-2-基)苯丙酸的制备
将原料6.38g(26.01mmol)3-甲基-4-(噻唑-2-基)苯丙烯酸和120ml乙酸乙酯加入氢化装置的反应瓶中，向反应瓶中通入氮气后，加入10％Pd-C1.5g，将放应瓶放在氢化装置中，保持氢气压力2atm，室温下反应3h。反应液抽滤，滤除Pd-C，再用少量乙酸乙酯洗涤Pd-C。滤液干燥，减压蒸干溶剂后，得到6.29g(25.43mmol)化合物(14)，收率，97.8％。
1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ：12.515(s，1H)，7.95(d，J=3.2，1H)，7.81(d，J=3.2，1H)，7.65(d，J=7.6，1H)，7.24(s，1H)，7.19(dd，J=7.6Hz，1H)2.84(t，J=7.6Hz，2H)，2.65(t，J=7.6，2H)，2.52(s，1H)。
实施例38：3-甲基-4-(噻唑-2-基)苯丙酸乙酯的制备
将原料7.09g(28.67mmol)3-甲基-4-(噻唑-2-基)苯丙酸和100ml乙醇加入250ml三口瓶，再沿瓶壁缓慢加入15ml浓硫酸，回流3h。反应液加入适量水，用乙酸乙酯(5×100ml)萃取，合并乙酸乙酯层，用适量水和饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸镁干燥，减压蒸干溶剂，得到7.03g(25.52mmol)化合物(15)。收率88.7％。
实施例39：3-甲基-4-(5-溴噻唑-2-基)苯丙酸乙酯的制备
将7.03g(25.52mmol)3-甲基-4-(噻唑-2-基)苯丙酸乙酯加入100ml三口瓶，再加入4.31g(52.54mmol)醋酸钠，50ml冰醋酸，搅拌。用一次性吸管吸1.5ml(约29.29mmol)的溴，加入50ml滴液漏斗中，再加入20ml冰醋酸稀释，缓慢滴加溴。发现溴滴入溶液中，颜色就消失，约40min全部滴加完毕，溶液呈红色。反应1h。向反应液中加入150ml水后，乙酸乙酯(5×60ml)萃取，合并乙酸乙酯层，用适量水和饱和氯化钠溶液洗涤后，加入粗硅胶拌样，硅胶柱色谱(乙酸乙酯-石油醚体积比是1：50)分离，得到4.36g(12.3lmmol)中间体2，收率48.2％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ：8.02(s，1H)，7.62(d，J=8.0，1H)，7.24(s，1H)，7.19(dd，J=8.0，1H)，4.05(q，J=6.8Hz，2H)，2.87(t，J=7.6Hz，2H)，2.65(t，J=7.6Hz，2H)，2.50(s，1H)，1.16(t，J=7.2Hz，3H)。
实施例40：3-甲基-4-(5-(3-氰基-4-异丙氧基-1-苯基)噻唑 -2-基)苯丙酸乙酯的制备
将2.05g(10.0mmol)3-氰基-4-异丙氧基苯硼酸和2.54g(7.17mmol)3-甲基-4-(5-溴噻唑-2-基)苯丙酸乙酯加入100ml三口瓶中，通入氮气保护，加入2.5M的碳酸氢钠溶液15ml，约15min后，加入少量催化剂。10min后加热至85℃，保持恒定的氮气流反应4h。反应液中加入适量水以后，用二氯甲烷(5×100ml)萃取，合并有机层后，用适量水和饱和氯化钠溶液洗涤后，加入粗硅胶拌样，硅胶柱色谱(乙酸乙酯：石油醚=1：10)分离。得到0.87g(2.00mmol)的化合物(17)，收率27.9％。
1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ：8.35(s，1H)，8.16(d，J=2.4，1H)，7.94(dd，J=9.2，1H)，7.70(d，，J=7.6，1H)，7.38(d，J=9.2，1H)，7.26(s，1H)，7.2(dd，J=7.6，1H)，4.87(hept，J=6.4，1H)，4.05(q，J=6.8，2H)，2.88(t，J=7.6，2H)，2.57(t，J=7.6，2H)，2.67(s，1H)，1.35(d，J=5.6，6H)，1.17(t，J=7.2，3H)。
实施例41：3-甲基-4-(5-(3-氰基-4-异丙氧基-1-苯基)噻唑 -2-基)苯丙酸的制备
将0.87g(2.00mmol)3-甲基-4-(5-(3-氰基-4-异丙氧基-1-苯基)噻唑-2-基)苯丙酸乙酯加入100ml茄形瓶中，加入1.5g(62.63mmol)氢氧化锂和15ml水及15ml THF，加热回流约3h。将反应液用盐酸调至PH≤1，终产物析出呈絮状，黄绿色。再用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-石油醚体积比1：2)分离，用THF作为溶剂拌样。得到0.78g(1.92mmol)终产物，熔点164.9—165.8℃，收率96.0％。
1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ：12.16(s，1H)，8.34s，1H)，8.14(d，J=2.4，1H)，7.94(dd，J=8.8，1H)，7.70(d，J=7.6，1H)，7.37(d，J=7.6Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.21(dd，J=8.4，1H)，4.87(hept，J=6.4，1H)，2.85(t，J=7.6，2H)，2.57(s，1H)，2.50(t，J=2.0Hz，2H)，1.35(d，J=6.4，6H)，ESI-MS(M+H＋)407.1，TOF-MS((M+H＋)407.14，C21H23N203S，ESI-MS(M+H＋)407.4。
实施例42：2-溴-1-(4-溴-3-甲氧基苯基)乙酮的制备
将20ml邻溴苯甲醚(密度=1.5g／ml)，32gA1C13，100ml CH2C12加入250ml俩口瓶中，冰盐浴冷却至零度以下。将22ml溴乙酰溴，100ml CH2C12加入250ml真空滴液漏斗，混匀后缓慢滴加至冷却好的反应瓶中，大约一小时滴毕，滴完后继续搅拌2小时。反应完毕缓慢将反应液倒入盛有碎冰的大烧杯中，摇匀，分出有机层，水层用CH2C12萃取，合并有机层，水洗4次，饱和NaCl洗一遍，无水硫酸钠干燥，过夜，过滤，旋干溶剂，干燥得白色固体37.93g。收率：76.9％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.21(d，J＝2.2，1H)，7.97(dd，J＝d1-d2＝2.4；d1-d3＝8.8，1H)，6.98(d，J=8.8，1H)，4.38(s，2H)，3.99(s，3H)。
实施例43：3-(4-氨基苯基)丙酸的制备
将12g对硝基苯丙酸，0.8g10％Pa—C，200ml乙酸乙酯加入500ml的氢气反应瓶中，固定好装置，充气-放气3次，将压力稳定在4个大气压，反应5h。
反应完过滤除去Pa—C，旋干溶剂，干燥得白色片状固体9.75g。收率：96.1％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：11.96(brs，1H)，6.86(d，J=1.2，2H)，6.47(q，J=8.4，2H)，2.63(t，J=8.0，2H)，2.43(t，J=8.0，2H)。
实施例44：3-(4-硫脲基苯基)丙酸的制备
将15g对氨基笨丙酸，8.33m112N的浓盐酸，30ml水加入100ml茄形瓶中，80℃加热搅拌至完全溶解，再加入7.27g硫氰酸氨，继续加热搅拌20小时。
反应毕，有大量固体析出，冷却，过滤，水洗3次，干燥的白色粉末状固体12.5g.
收率：61.4％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：12.16(s，1H)，9.62(s，1H)，7.27(d，J=8.4，2H)，7.17(d，J=8.4，2H)，2.78(t，J＝7.2，2H)，2.52(t，J＝7.2，2H)；ESI-MS m／z(M+H＋)225.1。
实施例45：3-(4-(4-(3-溴-4-甲氧基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯基) 丙酸的制备
将27.5g3-(4-硫脲基苯基)丙酸，20g2-溴-1-(4-溴-3-甲氧基苯基)乙酮以摩尔比1：1加入茄形瓶中，加入200m1无水乙醇，加热搅拌，回流。溶液逐渐澄清，一小时后有大量沉淀生成，停止反应，冷却，过滤，无水乙醇洗涤，干燥，滤液旋去大部分乙醇，冷却，有白色固体析出，过滤，干燥，共得白色块状固体35.7g。收率：92.2％。
1H—NMR(400MHz，DMSO—d6)δ(ppm)：12.11(brs，1H)，10.20(s，1H)，8.10(d，J=2.0，1H)，7.91(dd，Jd1-d2=1.7，Jd1-d3=8.4，1H)，7.59(d，J=8.4，2H)，7.29(s，1H)，7.21(q，J=14.6，3H)，3.89(s，3H)，2.80(t，J=8.0，2H)，2.54(t，J=7.3，2H)；ESI—MS m／z(M+H＋)435.3。
实施例46：3-(4-(4-(3-溴-4-羟基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯基)丙 酸的制备
将1g3-(4-(4-(3-溴-4-甲氧基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯基)丙酸，15ml无水二氯甲烷加入100ml三口瓶中，搅拌使之成为混浊液，置入-78℃低温反应槽降温，同时通入氮气保护。将0.66ml BBr3(密度=2.65g／ml)及20ml无水二氯甲烷加到干燥恒压漏斗中混匀，缓慢滴加到已冷却的反应液中。滴加完毕后自然升温至-20℃左右，滴加50ml水。过滤，水洗，干燥得白色固体0.78g。收率：96.76％。
1H—NMR(400MHz，DMSO—d6)δ(ppm)：10.46(brs，1H)，10.21(s，1H)，8.01(d，J=2，1H)，7.75(dd，Jd1-d2=2，Jd1-d3=8.4，1H)，7.59(d，J=8.8，2H)，7.21(s，1H)，7.19(d，J=8，2H)，7.02(d，J=8.4，1H)，2.80(t，J=7.6，2H)，2.51(t，J=7.6，2H)；ESI—MS m／z(M+H+)421.2。
实施例47:3-(4-(4-(3-溴-4-异丙氧基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯 基)丙酸的制备
将0.87g3-(4-(4-(3-溴-4-羟基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯基)丙酸，15mlDMF加到50ml茄型瓶中，再加入0.58m1SM2，缓慢搅拌升温至80℃，反应4小时，停止反应。将反应液倒入100ml水里，乙酸乙酯萃取，水洗，旋干，柱分，得油状物。将油状物在3mol／L的NaOH水溶液里，80℃下反应2小时，稀盐酸中和，有黄色固体析出，过滤，水洗，柱分纯化，得白色固体0.11g。收率：4.85％。
1H—NMR(400MHz，DMSO—d6)δ(ppm)：10.27(s，1H)，8.09(d，J=2.0，1H)，7.88(dd，Jd1-d2=2.0，Jd1-d3＝8.4，1H)，7.60(d，J=8.4，2H)，7.29(s，1H)，7.21(d，J=7.2，3H)，4.73(m，1H)，2.80(t，J=7.6，2H)，2.54(t，J=7.6，2H)，1.33(d，J=6.4，6H)；ESI—MS m／z(M+H＋)463.2。
实施例48：3-(4-(4-(3-溴-4-丙氧基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯基) 丙酸的制备
反应步骤类似于实施例47，以化合物3-(4-(4-(3-溴-4-羟基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯基)丙酸和溴代丙烷制得，收率：14.6％。
1H—NMR(400MHz，DMSO—d6)δ(ppm)：10.24(s，1H)，8.09(d，J=2.4，1H)，7.89(dd，Jd1-d2=2.0，Jd1-d3=8.4，1H)，7.60(d，J＝8.4，2H)，7.29(s，1H)，7.21(d，J=8.4，2H)，7.18(d，J=8.4，1H)，4.07(t，J=6.4，2H)，2.78(t，J=7.6，2H)，2.52(t，J=7.6，2H)，1.78(m，2H)，1.04(t，J=7.6，3H)；ESI—MS m／z(M+H＋)463.2。
实施例49：3-(4-(4-(3-溴-4-环戊氧基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯 基)丙酸的制备
反应步骤类似于实施例47，以化合物3-(4-(4-(3-溴-4-羟基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯基)丙酸和溴环戊烷制得，收率：9.12％。
1H—NMR(400MHz，DMSO—d6)δ(ppm)：10.22(s，1H)，8.07(d，J=2.0，1H)，7.88(dd，Jd1-d2=2.0，Jd1-d3=8.4，1H)，7.60(d，J＝8.4，2H)，7.28(s，1H)，7.21(s，1H)，7.19(d，J=8.8，2H)，4.96(brs，1H)，2.79(t，J=5.6，2H)，1.77(m，4H)，1.61(m，2H)；ESI—MS m／z(M+H＋)487.5。
实施例50：3-(4-(4-(3-溴-4-异丁氧基笨基)噻唑-2-亚胺基)苯 基)丙酸的制备
反应步骤类似于实施例47，以化合物3-(4-(4-(3-溴-4-羟基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯基)丙酸和溴异丁烷制得，收率：11.3％。
1H—NMR(400MHz，DMSO—d6)δ(ppm)：10.34(brs，1H)，10.26(s，1H)，8.08(d，J=2.4，1H)，7.87(dd，Jd1-d2=2.0，Jd1-d3=8.8，1H)，7.60(d，J=8.4，2H)，7.28(s，1H)，7.21(q，J=3.2，3H)，4.52(brs，1H)，2.79(t，J=7.2，2H)，2.51(t，J=7.2，2H)，1.70(brs，2H)，1.29(d，J=6.0，3H)，0.98(t，J=7.2，3H)；ESI—MS m／z(M+H＋)477.3。
实施例51：3-(4-(4-(3-溴-4-正丁氧基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯 基)丙酸的制备
反应步骤类似于实施例47，以化合物3-(4-(4-(3-溴-4-羟基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯基)丙酸和溴丁烷制得，收率：19.43％。
1H—NMR(400MHz，DMSO—d6)δ(ppm)：10.25(s，1H)，8.09(d，J=2.4，1H)，.87(dd，Jd1-d2=2.0，Jd1-d3=8.4，1H)，7.60(d，J=8.4，2H)，7.29(s，1H)，7.21(q，J=8.8，3H)，4.11(q，J=6.4，2H)，2.80(t，J=7.6，2H)，.51(t，J=7.6，2H)，1.76(m，2H)，1.52(m，2H)，0.98(m，3H)；ESI—MSm／z(M+H＋)477.3。
实施例52：3-(4-(4-(3-溴-4-卞氧基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯基) 丙酸的制备
反应步骤类似于实施例47，以化合物3-(4-(4-(3-溴-4-羟基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯基)丙酸和溴苄制得，收率：12.5％。
1H—NMR(400MHz，DMSO—d6)δ(ppm)：10.14(s，1H)，10.22(s，1H)，8.12(d，J=2.4，1H)，7.90(dd，Jd1-d2=2.4，Jd1-d3=8.8，1H)，7.60(d，J=8.8，2H)，7.52(m，2H)，7.45(m，3H)，7.31(m，3H)，7.29(d，J=8.8，2H)，5.26(s，2H)，2.80(t，J=7.6，2H)，2.51(t，J=7.6，2H)；ESI—MS m／z(M+H＋)511.3。
实施例53：2-溴-1-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙酮的制备
反应步骤类似于实施例42，以化合物2-氯苯甲醚和溴乙酰溴制得，收率：98.6％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.03(d，J=2.4，1H)，7.93(dd，J=d1-d2=2.4；d1-d3=8.8，1H)，6.98(d，J=8.8，1H)，4.38(s，2H)，4.01(s，3H)。
实施例54：3-(4-(4-(3-氯-4-甲氧基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯基) 丙酸的制备
反应步骤类似于实施例45，以化合物2-溴-1-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙酮和3-(4-硫脲基)苯丙酸制得，收率：83.1％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.23(s，1H)，7.95(d，J=2，1H)，7.88(dd，Jd1-d2=2.4，Jd1-d3=8.8，1H)，7.60(d，J=8.4，2H)，7.30(s，1H)，7.23(s，1H)，7.21(d，J=8.4，2H)，3.90(s，3H)，2.78(t，J=7.6，2H)，2.54(t，J=7.6，2H)；ESI-MS m／z(M+H＋)389.1。
实施例55：3-(4-(4-(3-氯-4-羟基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯基)丙 酸的制备
反应步骤类似于实施例46，以3-(4-(4-(3-氯-4-甲氧基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯基)丙酸和BBr3制得，收率：79.6％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.21(s，1H)，7.86(d，J=1.6，1H)，7.71(dd，Jd1-d2=2，Jd1-d3=8.4，1H)，7.60(d，J=8.4，2H)，7.21(d，J=7.2，3H)，7.03(d，J=8.4，1H)，2.78(t，J=7.6，2H)，2.51(t，J=7.6，2H)；ESI-MS m／z(M+H+)375.2。
实施例56：3-(4-(4-(3-氯-4-异丙氧基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯 基)丙酸的制备
反应步骤类似于实施例47，以化合物3-(4-(4-(3-氯-4-羟基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯基)丙酸和溴代异丙烷制得，收率：7.6％。
1H—NMR(400MHz，DMSO—d6)δ(ppm)：12.14(brs，1H)，10.23(s，1H)，7.93(d，J＝2.0，1H)，7.84(dd，Jd1-d2=1.6，Jd1-d3=8.4，1H)，7.60(d，J=8.4，2H)，7.29(s，1H)，7.24(d，J=8.8，1H)，7.21(d，J=8.8，2H)，4.73(m，1H)，2.78(t，J=7.6，2H)，2.54(t，J=7.6，2H)，1.33(d，J=6.0，6H)；ESI—MS m／z(M+H＋)417.3。
实施例57：3-(4-(4-(3-氯-4-丙氧基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯基) 丙酸的制备
反应步骤类似于实施例47，以化合物3-(4-(4-(3-氯-4-羟基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯基)丙酸和溴丙烷制得，收率：4.67％。
1H—NMR(400MHz，DMSO—d6)δ(ppm)：10.23(s，1H)，7.94(d，J＝2.0，1H)，7.89(dd，Jd1-d2=2.4，Jd1-d3=8.8，1H)，7.60(d，J=8.4，2H)，7.29(s，1H)，7.21(d，J＝2.0，2H)，7.19(d，J=1.2，1H)，4.08(t，J=6.4，2H)，2.80(t，J＝7.6，2H)，2.51(t，J=7.6，2H)，1.80(m，2H)，1.04(t，J=7.2，3H)；ESI—MS m／z(M+H＋)417.2。
实施例58：3-(4-(4-(3-氯-4-正丁氧基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯 基)丙酸的制备
反应步骤类似于实施例47，以化合物3-(4-(4-(3-氯-4-羟基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯基)丙酸和溴代正丁丙烷制得，收率：30.3％。
1H—NMR(400MHz，DMSO—d6)δ(ppm)：10.24(s，1H)，7.94(d，J=2.0，1H)，7.85(dd，Jd1-d2=2.0，Jd1-d3=8.4，1H)，7.60(d，J=8.8，2H)，7.29(s，1H)，7.22(m，3H)，4.12(t，J=6.0，2H)，2.80(t，J=7.6，2H)，2.54(t，J=7.6，2H)，1.76(m，2H)，1.51(m，2H)，0.98(t，J=7.2，3H)；ESI—MSm／z(M+H＋)431.4。
实施例59：3-(4-(4-(3-氯-4-异丁氧基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯 基)丙酸的制备
反应步骤类似于实施例47，以化合物3-(4-(4-(3-氯-4-羟基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯基)丙酸和溴代异丁烷制得，收率：11.9％。
1H—NMR(400MHz，DMSO—d6)δ(ppm)：10.26(s，1H)，7.93(d，J=2.4，1H)，7.83(dd，Jd1-d2=2.0，Jd1-d3=8.8，1H)，7.61(d，J=8.4，2H)，7.28(s，1H)，7.24(s，1H)，7.22(d，J=2.8，1H)，7.19(s，1H)，4.52(m，1H)，4.12(t，J=6.0，2H)，2.80(t，J＝7.6，2H)，2.54(t，J=7.6，2H)，1.70(m，2H)，1.28(d，J=6.4，3H)，0.98(t，J=7.6，3H)；ESI—MS m／z(M+H＋)431.3。
实施例60：3-(4-(4-(3-氯-4-环戊氧基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯 基)丙酸的制备
反应步骤类似于实施例47，以化合物3-(4-(4-(3-氯-4-羟基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯基)丙酸和溴代环戊烷制得，收率：11.2％。
1H—NMR(400MHz，DMSO—d6)δ(ppm)：10.24(s，1H)，7.92(d，J=2.0，1H)，7.84(dd，Jd1-d2=2.0，Jd1-d3=8.4，1H)，7.61(d，J=8.4，2H)，7.28(q，3H)，7.22(d，J=2.8，1H)，4.97(m，1H)，2.80(t，J=7.2，2H)，2.51(t，J=7.2，2H)，1.95(m，2H)，1.77(m，4H)，1.61(m，2H)；ESI—MS m／z(M+H＋)443.3。
实施例61：3-(4-(4-(3-氯-4-异戊氧基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯 基)丙酸的制备
反应步骤类似于实施例47，以化合物3-(4-(4-(3-氯-4-羟基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯基)丙酸和溴代异戊烷制得，收率：20.0％。
1H—NMR(400MHz，DMSO—d6)δ(ppm)：10.25(s，1H)，7.94(d，J=2.0，1H)，7.83(dd，Jd1-d2=2.0，Jd1-d3=8.4，1H)，7.61(d，J=8.8，2H)，7.29(s，1H)，7.24(s，1H)，7.22(d，J=2.8，1H)，7.19(s，1H)，4.14(t，J=6.8，2H)，2.80(t，J=7.6，2H)，2.54(t，J=7.6，2H)，1.86(m，1H)，1.69(m，2H)，0.96(d，J=6.8，6H)；ESI-MS m／z(M+H＋)445.4。
实施例62：3-(4-(4-(3-氯-4-苄氧基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯基) 丙酸的制备
反应步骤实施例47，以化合物3-(4-(4-(3-氯-4-羟基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯基)丙酸和溴苄制得，收率：16.12％。
1H—NMR(400MHz，DMSO—d6)δ(ppm)：10.26(s，1H)，7.97(d，J=2.0，1H)，7.85(dd，Jd1-d2=2.0，Jd1-d3=8.8，1H)，7.61(d，J=8.4，2H)，7.51(d，J＝7.2，2H)，7.45(d，J=7.6，2H)，7.38(m，3H)，7.21(d，J=8.4，1H)，5.26(s，2H)，2.80(t，J=7.3，2H)，2.54(t，J＝7.3，2H)；ESI—MS m／z(M+H＋)445.4。
实施例63：2-(4-硫脲基苯基)乙酸的制备
反应步骤类似于实施例44，以化合物2-(4-氨基苯基)乙酸和硫氰酸氨制得，收率：52.5％。
1H—NMR(400MHz，DMSO—d6)δ(ppm)：12.34(brs，1H)，9.67(s，1H)，7.33(d，J=8.4，2H)，7.21(d，J=8.4，2H)，3.53(s，2H)；ESI—MS m／z(M+H＋)211.2。
实施例64：2-(4-(4-(3-氯-4-甲氧基苯基)噻唑-2-亚胺)苯基)乙 酸的制备
反应步骤类似于实施例45，以2-溴-1-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙酮和2-(4-硫脲基苯基)乙酸制得，收率：73.8％。
1H—NMR(400MHz，DMSO—d6)δ(ppm)：10.29(s，1H)，7.96(d，J=2.0，1H)，7.89(dd，Jd1-d2=2.0，Jd1-d3=8.4，1H)，7.64(d，J=8.4，2H)，7.32(s，1H)，7.24(m，3H)，3.90(s，3H)，3.52(s，2H)；ESI—MS m／z(M+H＋)375.0。
实施例65：2-(4-(4-(3-氯-4-羟基苯基)噻唑-2-亚胺)苯基)乙酸 的制备
反应步骤类似于实施例46，以化合物2-(4-(4-(3-氯-4-甲氧基苯基)噻唑-2-亚胺)苯基)乙酸和BBr3制得，收率：80.0％。
1H—NMR(400MHz，DMSO—d6)δ(ppm)：10.26(s，1H)，7.86(d，J=2.0，1H)，7.72(dd，Jd1-d2=2.0，Jd1-d3=8.4，1H)，7.63(d，J=8.4，2H)，7.24(s，1H)，7.22(m，J=2.8，2H)，7.03(d，J=8.4，1H)，3.51(s，2H)；ESI—MS m／z(M+H＋)361.9。
实施例66：2-(4-(4-(3-氯-4-环戊氧基苯基)噻唑-2-亚胺)苯基) 乙酸的制备
反应步骤类似于实施例47，以化合物2-(4-(4-(3-氯-4-羟基苯基)噻唑-2-亚胺)苯基)乙酸和溴代环戊烷制得，收率：24.8％。
1H—NMR(400MHz，DMSO—d6)δ(ppm)：10.29(s，1H)，7.93(s，1H)，7.84(d，J=8.8，1H)，7.64(d，J=8.0，2H)，7.30(s，1H)，7.24(m，3H)，4.95(m，1H)，3.51(s，2H)；1.96—1.61(m，8H)，ESI—MS m／z(M+H＋)429.2。
实施例67：3-(4-(4-(4-环丁氧基苯基)噻唑-2-亚胺)苯基)丙烷 -1-醇的制备
将0.15gLiA1H4，15ml无水THF加到50ml三口瓶中在冰盐浴下冷却，滴加0.33g3-(4-(4-(4-环丁氧基苯基)噻唑-2-亚胺)苯基)丙酸乙酯的THF溶液，滴加完毕后，反应30分钟，用水淬灭，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼数次，旋干滤液，柱分，得淡黄色粉末0.06g。收率：17.6％。
1H—NMR(400MHz，DMSO—d6)δ(ppm)：10.14(s，1H)，7.82(d，J=8.4，2H)，7.62(d，J=8.4，2H)，7.17(d，J=8.4，2H)，7.11(s，1H)，6.90(d，J=8.8，2H)，4.74(m，1H)，4.49(t，J=4.8，1H)，3.43(q，J=6.4，2H)，2.58(t，J=7.6，2H)，2.46(m，2H)，2.08(m，2H)，1.81(m，4H)；ESI—MS m／z(M+H＋)381.4。
实施例68：3-(4-(4-(4-丙氧基苯基)噻唑-2-亚胺)苯基)丙烷-1- 醇的制备
反应步骤类似于实施例67，以化合物3-(4-(4-(4-丙氧基苯基)噻唑-2-亚胺)苯基)丙酸乙酯和LiA1H4制得，收率：26.0％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.14(s，1H)，7.84(d，J=8.8，2H)，7.61(d，J=8.4，2H)，7.17(d，J=8.4，2H)，7.12(s，1H)，6.99(d，J=8.8，2H)，4.74(s，1H)，3.98(t，J=6.4，1H)，3.42(q，J=5.2，2H)，2.58(t，J=7.6，2H)，2.46(m，2H)，2.08(m，2H)，1.81(m，4H)；ESI-MS m／z(M+H＋)368.2。
实施例69：3-(4-(4-(4-溴苯基)噻唑-2-亚胺)苯基)丙烷-1-醇的 制备
反应步骤类似于实施例67，以3-(4-(4-(4-溴苯基)噻唑-2-亚胺)苯基)丙酸乙酯和LiA1H4制得，收率：6.1％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.22(s，1H)，7.88(d，J=8.4，2H)，7.64(t，J=8.8，4H)，7.40(s，1H)，7.18(d，J=8.4，2H)，4.49(t，J=5.2，2H)，3.42(q，J=6.4，2H)，2.58(t，J=7.2，2H)，1.72(m，2H)；ESI-MS m／z(M+H＋)391.3。
实施例70：3-(4-(4-(3-氯-4-异丙氧基苯基)噻唑-2-亚胺)苯基)丙烷-1-醇的制备
反应步骤类似于实施例67，以3-(4-(4-(3-氯-4-异丙氧基苯基)噻唑-2-亚胺)苯基)丙酸乙酯和LiA1H4制得，收率：18.7％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.19(s，1H)，7.94(d，J=2，1H)，7.85(dd，Jd1-d2=2.0，Jd1-d3=8.8，1H)，7.60(d，J=8.4，2H)，7.28(s，1H)，7.24(d，J=8.8，1H)，7.18(d，J=8.4，2H)，4.74(t，J=6.4，2H)，4.49(t，J=5.2，1H)，3.44(q，J=6.4，2H)，2.57(t，J=7.6，2H)，1.74(m，1H)，1.33(d，J=6.4，6H)；ESI-MS m／z(M+H＋)403.2。
实施例71：3-(4-(4-(3-氯-4-异戊氧基苯基)噻唑-2-亚胺)苯基) 丙烷-1-醇的制备
反应步骤类似于实施例67，以3-(4-(4-(3-氯-4-异戊氧基苯基)噻唑-2-亚胺)苯基)丙酸乙酯和LiA1H4制得，收率：32.9％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.19(s，1H)，7.94(d，J=2，1H)，7.85(dd，Jd1-d2=2.0，Jd1-d3=8.8，1H)，7.60(d，J=8.4，2H)，7.28(s，1H)，7.23(d，J=8.4，1H)，7.18(d，J=8.8，2H)，4.49(s，1H)，4.14(t，J=6.8，2H)，3.44(q，J=6.8，2H)，2.57(t，J=7.6，2H)，1.84(m，1H)，1.72(m，4H)；ESI-MS m／z(M+H＋)431.3。
实施例72：3-(4-(4-(4-异丙基苯基)噻唑-2-亚胺)苯基)丙烷 -1-醇的制备
反应步骤类似于实施例67，以3-(4-(4-(4-异丙基苯基)噻唑-2-亚胺)苯基)丙酸乙酯和LiA1H4制得，收率：19.3％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.14(s，1H)，7.82(d，J=8.4，1H)，7.62(d，J=8.4，2H)，7.17(d，J=8.4，2H)，7.12(s，1H)，6.97(d，J=8.8，2H)，4.67(m，1H)，4.48(t，J=5.2，1H)，3.43(q，J=6.4，2H)，2.58(t，J=7.6，2H)，1.72(m，1H)，1.29(d，J=6.0，6H)；ESI-MS m／z(M+H＋)369.2。
实施例73：1-(4-(2-羟乙基)苯基)硫脲的制备
反应步骤类似于实施例44，以对氨基苯乙醇和硫氰酸氨制得，收率：19.7％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.61(s，1H)，7.27(d，J=8.4，2H)，7.17(d，J=8.4，2H)，3.60(q，J=7.2，2H)，2.70(d，J=7.6，2H)；ESI-MS m／z(M+H＋)197.3。
实施例74：2-(4-(4-(3-氯-4-甲氧基苯基)噻唑-2-亚胺)苯基)乙 醇的制备
反应步骤类似于实施例45，以化合物2-溴-1-(4-氯-3-甲氧基苯基)乙酮和1-(4-(2-羟乙基)苯基)硫脲制得，收率：53.7％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.22(s，1H)，7.95(q，J=2.0，1H)，7.88(dd，Jd1-d2=2.0，Jd1-d3=8.4，1H)，7.59(d，J=8.4，2H)，7.30(s，1H)，7.21(m，3H)，3.90(s，3H)，3.60(t，J=7.2，1H)，2.70(t，J=6.82H)；ESI-MS m／z(M+H＋)361.1。
实施例75：2-(4-(4-(3-溴-4-甲氧基苯基)噻唑-2-亚胺)苯基)乙 醇的制备
反应步骤类似于实施例45，以化合物2-溴-1-(4-溴-3-甲氧基苯基)乙酮和1-(4-(2-羟乙基)苯基)硫脲制得，收率：58.0％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.34(s，1H)，8.10(q，J=2.0，1H)，7.94(m，2H)，7.59(d，J=8.4，1H)，7.50(d，J=8.4，1H)，7.30(s，1H)，7.26(d，J=8.8)，7.20(m，2H)，3.89(s，3H)，3.59(m，1H)，2.69(m，2H)；ESI-MS m／z(M+H＋)405.1。
实施例76：生物活性评价
一、材料与仪器：
1.1仪器：IN Ce11Ana1yzer1000活细胞成像系统(美国GE公司)
1.2细胞株：表达EGFP-S1P1融合蛋白的U20S细胞株(美国Thermo公司BioImage子公司)
1.3试剂配制：
细胞培养液：含0.5mg／m1G418和10％FBS的DMEM高糖培养液
分析培养液：含10mM HEPES、0.1％脱脂BSA的F12培养液
3×固定液：12％甲醛溶液(PBS配)
染色液：含1μM Hoechs t33342(美国Invitrogen公司)的PBS
1.4化合物的配制：
以含4‰DMSO的分析培养液作为4×Control对照工作液，终浓度1‰DMSO。
激动剂鞘氨醇-1-磷酸S1P(天然配体，Sigma，MW=379.5，EC50～25nM，下文中有时简称为S1P)用10mM NaOH水溶液配成3mM母液，使用时用含4‰DMSO的分析培养液配成4×工作液，给予终浓度10nM、250nM和1μM。
送筛化合物用DMSO配成30mM的母液，使用时用DMSO倍比稀释成连续浓度梯度的1000×母液，再用分析培养液配成4×工作液。初筛选用100nM和3μM两个终浓度，复筛根据化合物活性按梯度分别选用终浓度30pM、100pM、300pM、1nM、3nM、10nM、30nM、100nM、300nM、1μM、3μM、10μM中的连续六到八个浓度做量效关系。
二、实验方法：
将稳定表达EGFP-S1P1融合蛋白的U20S细胞，37℃5％CO2培养于含0.5mg／m1G418和10％FBS的DMEM高糖培养液中。按照细胞0.8×104个／100μ1／孔种于96孔黑色底透细胞培养板中，37℃5％CO2培养18-24h。细胞用200μ1／孔分析培养液洗一次，加入150μ1／孔分析培养液，37℃5％CO2孵育60min。配制激动剂和化合物工作液，加入50μ1／孔4×激动剂或4×化合物或4×Contro1对照工作液，37℃5％CO2孵育60min，化合物每个浓度平行重复3孔。加入室温预暖的3×固定液100μ1／孔混匀，室温孵育20min。细胞用染色液200μ1／孔洗三次，并留在200μ1／孔染色液中室温染色1h。细胞在IN Ce11Ana lyzer1000活细胞成像系统上进行测定，测定条件为：20倍物镜，激发波长Ex=460nm，发射波长Em＝535nm，曝光300ms检测细胞核通道蓝色荧光；激发波长Ex=475nm，发射波长Em=535nm，曝光800ms检测细胞质通道绿色荧光EGFP，每孔5个视野连续拍照。使用GE公司IN Ce11 Analyzer1000Multi Target AnalysisModule软件分析细胞质中的颗粒形成，计算化合物激动S1P1受体内吞的活性。
化合物激动强度=(化合物处理组平均每细胞所含颗粒的总面积-Control对照处理组平均每细胞所含颗粒的总面积)／Control对照处理组平均每细胞所含颗粒的总面积。
2.6数据统计与分析：
在化合物每个受试浓度点平行测定的3孔中，取15个视野(每孔5个)数据的平均值，计算激动强度。
三、实验结果
2.1初筛实验结果
采用100nM和3μM两个终浓度进行了第一次初筛，实验结果如表2。
表2：初筛实验结果
初筛结果表明，实施例6、实施例12、实施例21、实施例22、实施例45、实施例47、实施例48、实施例49、实施例50、实施例52、实施例56、实施例59、实施例70分别在3μM有激动活性达到或超过三倍标准差，可以进行进一步筛选。
2.2复筛实验结果
对初筛3μM浓度下激动活性达到或超过三倍标准差的化合物进行了复筛，结果见表3。
表3：复筛实验结果
上表中，“～”表示大约。
四、实验结论：
EGFP-S1P1-U20S细胞为美国Thermo公司用于筛选对S1P1受体具有影响的化合物的商品化细胞株，S1P1受体激活后内吞，表现为绿色荧光蛋白报告基因在胞质形成颗粒聚集。因此，对S1P1受体具有激动活性的化合物在此细胞株能够引起报告分子EGFP-S1P1的变化。
在EGFP-S1P1-U20S细胞模型上，激动剂S1P激活S1P1并导致其内吞形成颗粒聚集，其在10nM的激动活性约为2—3倍，在250nM的激动活性约为5-6倍，在1μM的激动活性约为7-8倍，其EC50值约为25nM。
送筛化合物中实施例6、实施例12、实施例21、实施例22、实施例45、实施例47、实施例48、实施例49、-实施例50、实施例52、实施例56、实施例59、实施例70在3μM激动活性达到或超过三倍标准差。对初筛在3μM浓度下激动活性达到或超过三倍标准差的化合物进行了复筛，其中实施例47(EC50＝1.76±0.88μM)、实施例50(EC50＝1.56±0.23μM)和实施例56(EC50＝1.02±0.24μM)有激动活性。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述。本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (10)

1.如下的式Ⅰb所示的化合物或其药学上可接受的盐： 
其中： 
上述的J和W独立地选自-CH，构成取代的六元芳香环； 
A环和B环通过G连接； 
其中G选自-NH-和-C(＝O)NH-； 
Y和Z独立地选自-CH＝和-N＝； 
C环为苯基； 
R1，R2和R3各自任选独立地选自以下取代基：-F、-Cl、-Br、-I、苄氧基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基。 
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自： 
3-(4-(2-(4-异丙氧基苯基)-4-噻唑甲酰胺)苯基)丙酸， 
3-(4-(2-(4-苄氧基苯基)-4噻唑甲酰胺)苯基)丙酸， 
3-(4-(2-(4-丙氧基苯基)-4噻唑甲酰胺)苯基)丙酸， 
3-(4-((5-(2,4-二氟苯基)噻唑-2)氨基)苯基)丙酸， 
3-(4-((5-(4-溴苯基)噻唑-2)氨基)苯基)丙酸， 
3-(4-(4-(3-溴-4-甲氧基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯基)丙酸， 
3-(4-(4-(3-溴-4-异丙氧基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯基)丙酸， 
3-(4-(4-(3-溴-4-丙氧基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯基)丙酸， 
3-(4-(4-(3-溴-4-环戊氧基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯基)丙酸， 
3-(4-(4-(3-溴-4-环戊氧基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯基)丙酸， 
3-(4-(4-(3-溴-4-正丁氧基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯基)丙酸， 
3-(4-(4-(3-溴-4-卞氧基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯基)丙酸， 
3-(4-(4-(3-氯-4-异丙氧基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯基)丙酸， 
3-(4-(4-(3-氯-4-丙氧基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯基)丙酸， 
3-(4-(4-(3-氯-4-异丁氧基苯基)噻唑-2-亚胺基)苯基)丙酸， 
2-(4-(4-(3-氯-4-甲氧基苯基)噻唑-2-亚胺)苯基)乙酸， 
3-(4-(4-(3-氯-4-异丙氧基苯基)噻唑-2-亚胺)苯基)丙烷-1-醇。 
3.一种药物组合物，其包含权利要求1至2中任一项所述的化合物或其可药用盐。 
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其还包含药用载体或赋形剂。 
5.G为-C(＝O)NH-的权利要求1化合物或其可药用盐的制备方法，其包括如下反应路线，即首先用溴苄将对羟基苯甲腈的羟基保护，在N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或二氯甲烷中，在加热或常温下，通过使用碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或三乙胺中和反应过程中产生的酸，制得化合物ⅱ；通过硫氢化钠将氰基硫解得到硫代酰胺类化合物ⅲ；硫代酰胺与溴代酮类化合物在甲醇，乙醇或者异丙醇中环合得到化合物ⅳ；再通过经典的酰氯与氨缩合制备酰胺方法将两个芳香环连接制得化合物ⅴ，其中酰氯的制备方法可以使用二氯亚砜、草酰氯、三氯氧磷或五氯氧磷，在合适的溶剂中反应制备化合物ⅴ；然后通过常规Pd-C催化氢化脱苄基方法制得ⅵ，其中可以使用环己烯、氢气或甲酸铵作为供氢体，在合适的压力条件下反应制备；化合物vi与RX通过与制备化合物ⅱ类似的经典酚羟基烷基化反应；最后使用合适的碱水解制备化合物ⅰ； 
其中J,W如权利要求1中定义，R选自苄基、C1-6烷基或C3-6环烷基。 
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述合适的碱为氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾。 
7.G为-NH-的权利要求1化合物或其可药用盐的制备方法，其包括如下反应路线，即首先对氨基取代芳基丙酸vii与硫氰酸钾或者硫氰酸铵在甲醇、乙醇或水作为溶剂下反应得到化合物ⅷ；化合物ⅷ与2-溴-4’-羟基苯乙酮以乙醇为溶剂，回流即得到化合物ix；化合物ix继续采用如下的反应路线中的方法处理后，即得到终产物x， 
其中J,W如权利要求1中定义，R选自苄基、C1-6烷基或C3-6环烷基。 
8.权利要求1至2中任一项所述的化合物或其可药用盐在制备用于治疗和/或预防哺乳动物患者的免疫调节异常、呼吸道疾病或症状、血管相完整关性疾病或症状、脑水肿或肺水肿相关疾病、抗炎或止血的药物中的用途。 
9.权利要求1至2中任一项所述的化合物或其可药用盐在制备S1P1/EDG1受体激动剂的药物中的用途。 
10.一种非治疗目的的在体外调节S1P1/EDG1受体活性的方法，包括使用有效量的权利要求1至2中任一项所述的化合物或其可药用盐的步骤。 
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