CN106810513A - 一种哌嗪衍生物的制备方法 - Google Patents

一种哌嗪衍生物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106810513A
CN106810513A CN201710017409.8A CN201710017409A CN106810513A CN 106810513 A CN106810513 A CN 106810513A CN 201710017409 A CN201710017409 A CN 201710017409A CN 106810513 A CN106810513 A CN 106810513A
Authority
CN
China
Prior art keywords
prepare compound
reaction
reaction prepare
temperature
solvent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710017409.8A
Other languages
English (en)
Inventor
邓泽平
李书耘
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hunan Huateng Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Hunan Huateng Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hunan Huateng Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Hunan Huateng Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201710017409.8A priority Critical patent/CN106810513A/zh
Publication of CN106810513A publication Critical patent/CN106810513A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid

Abstract

本发明公开了一种哌嗪衍生物4‑((2‑(氨基甲基)‑4‑溴苯氧基)甲基)哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯的制备方法，以5‑溴‑2‑羟基苯甲醛为起始原料，经过肟化、消除、醚化、催化加氢反应得到目标产物，该化合物是重要的医药中间体。

Description

一种哌嗪衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法，特别涉及一种哌嗪衍生物4-((2-(氨基甲基)-4-溴苯氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备方法。
技术背景
化合物4-((2-(氨基甲基)-4-溴苯氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，结构式为：
本化合物4-((2-(氨基甲基)-4-溴苯氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前4-((2-(氨基甲基)-4-溴苯氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成较为困难。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种哌嗪衍生物4-((2-(氨基甲基)-4-溴苯氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备方法，以5-溴-2-羟基苯甲醛为起始原料，经过肟化、消除、醚化、催化加氢反应得到目标产物5，合成步骤如下：
(1)以5-溴-2-羟基苯甲醛为起始原料，经过肟化反应得到2；
(2)把2进行消除反应，得到3；
(3)把3进行醚化反应得到4；
(4)把4进行催化加氢反应得到5；
在一优选的实施方式中，所述的肟化反应制备化合物2所用的试剂选自盐酸羟胺；所述的消除反应制备化合物3所用的试剂选自乙酸酐；所述的醚化反应制备化合物4所用的试剂选自4-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；所述的催化加氢反应制备化合物5所用的催化剂选自钯碳。
在一优选的实施方式中，所述的肟化反应制备化合物2所用的溶剂选自乙醇；所述的消除反应制备化合物3所用的溶剂选自醋酸酐；所述的醚化反应制备化合物4所用的溶剂选自四氢呋喃；所述的催化加氢反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇。
在一优选的实施方式中，所述的肟化反应制备化合物2所用的反应温度是室温；所述的消除反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的醚化反应制备化合物4所用的温度是室温；所述的催化加氢反应制备化合物5所用的温度是室温。
本发明涉及一种哌嗪衍生物4-((2-(氨基甲基)-4-溴苯氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备方法的制备方法，目前没有其他相关专利文献报道。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)5-溴-2-羟基苯甲醛肟的合成
把30g 5-溴-2-羟基苯甲醛加入到270ml乙醇中，滴加入17g盐酸羟胺,室温搅拌过夜,冷却，加入水和乙酸乙酯,萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，得到23g 5-溴-2-羟基苯甲醛肟。
(2)5-溴-2-羟基苄腈的合成
把23g 5-溴-2-羟基苯甲醛肟加入到190ml醋酸酐中，加热回流搅拌2小时，浓缩，把剩余物倒入冰水中，加入乙酸乙酯萃取分液，收集有机相，干燥，浓缩，过柱分离得到16g5-溴-2-羟基苄腈。
(3)4-((4-溴-2-氰基苯氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
把15g 5-溴-2-羟基苄腈加入到180ml四氢呋喃中,再依次加入19g 4-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯,42g三苯基膦，35g偶氮二甲酸二异丙酯，室温搅拌24小时，浓缩，剩余物上硅胶柱分离得17g 4-((4-溴-2-氰基苯氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
(4)4-((2-(氨基甲基)-4-溴苯氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
把17g 4-((4-溴-2-氰基苯氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯加入到170ml甲醇中，加入1g 10％钯碳，通氢气，室温搅拌24小时，过滤，收集滤液，浓缩，得到7g 4-((2-(氨基甲基)-4-溴苯氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。

Claims (6)

1.一种哌嗪衍生物4-((2-(氨基甲基)-4-溴苯氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备方法，以5-溴-2-羟基苯甲醛为起始原料，经过肟化、消除、醚化、催化加氢反应得到目标产物5，合成路线如下，
2.根据权利要求1的方法，其特征为所述的4步反应是，
(1)以5-溴-2-羟基苯甲醛为起始原料，经过肟化反应得到2；
(2)把2进行消除反应，得到3；
(3)把3进行醚化反应得到4；
(4)把4进行催化加氢反应得到5；
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的肟化反应制备化合物2所用的试剂选自盐酸羟胺；所述的消除反应制备化合物3所用的试剂选自乙酸酐、三氯氧磷中的一种或两种的混合物；所述的醚化反应制备化合物4所用的试剂选自4-(羟基甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯；所述的催化加氢反应制备化合物5所用的催化剂选自钯碳、氢氧化钯、雷尼镍中的一种或几种的混合物中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述的肟化反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三乙胺、吡啶、乙腈、醋酸中的一种或几种的混合物；所述的消除反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、醋酸酐、三氯氧磷、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、水中的一种或几种的混合物；所述的醚化反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、三氯氧磷中的一种或几种的混合物；所述的催化加氢反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、醋酸、水中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于,所述的肟化反应制备化合物2所用的反应温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的消除反应制备化合物3所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的醚化反应制备化合物4所用的温度是0℃～溶剂的回流温度；所述的催化加氢反应制备化合物5所用的温度是0℃～溶剂的回流温度。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于,所述的肟化反应制备化合物2所用的反应温度是室温；所述的消除反应制备化合物3所用的温度是溶剂的回流温度；所述的醚化反应制备化合物4所用的温度是室温；所述的催化加氢反应制备化合物5所用的温度是室温。
CN201710017409.8A 2017-01-10 2017-01-10 一种哌嗪衍生物的制备方法 Pending CN106810513A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710017409.8A CN106810513A (zh) 2017-01-10 2017-01-10 一种哌嗪衍生物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710017409.8A CN106810513A (zh) 2017-01-10 2017-01-10 一种哌嗪衍生物的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106810513A true CN106810513A (zh) 2017-06-09

Family

ID=59110913

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710017409.8A Pending CN106810513A (zh) 2017-01-10 2017-01-10 一种哌嗪衍生物的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106810513A (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012136111A1 (zh) * 2011-04-02 2012-10-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 苯丙酸化合物、其制备方法及其医药用途
CN104387316A (zh) * 2014-10-26 2015-03-04 湖南华腾制药有限公司 一种哌嗪衍生物的制备方法
WO2016190871A1 (en) * 2015-05-28 2016-12-01 Tansna Therapeutics, Inc. 2,5-dialkyl-4-h/halo/ether-phenol compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012136111A1 (zh) * 2011-04-02 2012-10-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 苯丙酸化合物、其制备方法及其医药用途
CN104387316A (zh) * 2014-10-26 2015-03-04 湖南华腾制药有限公司 一种哌嗪衍生物的制备方法
WO2016190871A1 (en) * 2015-05-28 2016-12-01 Tansna Therapeutics, Inc. 2,5-dialkyl-4-h/halo/ether-phenol compounds

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
THOMAS M.BRIDGES，等: "Heterobiaryl and heterobiaryl ether derived M5 positive allosteric modulators", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104829575A (zh) 一种6-氟吡喃衍生物的制备方法
CN104829574A (zh) 一种8-溴吡喃衍生物的制备方法
CN106810513A (zh) 一种哌嗪衍生物的制备方法
CN106905249A (zh) 一种氮杂类化合物的制备方法
CN107698491A (zh) 一种取代哌啶衍生物的制备方法
CN107778215A (zh) 一种氟取代哌啶衍生物的制备方法
CN107778216A (zh) 一种氟取代哌啶衍生物的制备方法
CN107674016B (zh) 特拉匹韦中间体的制备方法及其中间体
CN106854174A (zh) 一种4位取代哌啶衍生物的制备方法
CN108117510A (zh) 一种哌啶衍生物的制备方法
CN108610309A (zh) 一种哌啶衍生物的制备方法
CN107286076A (zh) 一种哌啶类化合物的制备方法
CN107400082A (zh) 一种取代哌啶衍生物的制备方法
CN108264450B (zh) 一种多取代苯酚的制备方法
CN106631867B (zh) 一种合成2-苯甲酰氨基-3-芳基丙烯酸酯的方法
CN104311469A (zh) 一种取代吲哚-3-乙酸的合成方法
CN106831681A (zh) 一种5‑硝基吡喃衍生物的制备方法
CN113200902B (zh) 一种多取代吡咯衍生物及其制备方法
CN107698547A (zh) 一种吡喃衍生物的制备方法
CN106905282A (zh) 一种苯并氧杂环衍生物的制备方法
CN107400106A (zh) 一种5-氟吡喃衍生物的制备方法
CN107698556A (zh) 一种2‑氯‑5‑（哌啶‑4‑基）嘧啶的制备方法
Mohareb et al. Synthesis of novel tryptophan derivatives of potential biological activity
CN108129434A (zh) 一种5-氰基苯并二氢吡喃衍生物的制备方法
CN107513029A (zh) 一种2‑(3‑氰基苄基)吡咯烷的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20170609