CN102803238B - 噁二唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式(I)所示的化合物：其中R1、R2、Ra、Rb、W、Q和S具有如权利要求1中所述的意义。本发明的化合物用于例如治疗自身免疫性疾病，如多发性硬化症。

Description

噁二唑衍生物
技术领域
本发明涉及噁二唑，它们作为药物的用途及在治疗多发性硬化症和其它疾病中的用途。
发明背景
具体地，本发明涉及通式(I)所示的化合物：
式中，
R1，R2各自独立地表示H、Hal、CF3、OCF3、CN、或NO2、OH，
S是OR3或COOR3，
Q表示
X是-NA-，
W表示CH，
Ra是其中Rs表示Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CF3、OCF3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、SOA或SO2A，G1、G2各自独立地表示H、Hal、或CH3，较佳地为H，
Rb是A、CF3、CH3、Hal、OCF3、CN、NO2、N(R3)2、CH2(NR3)2，
A表示具有1至6个较佳地1至3个碳原子的支链或直链烷基，其中一个氢原子可被Hal、OH、COOR3、CN、N(R3)2取代，以及一个CH2-基团可被O、-NR3-、-NR3CO-、-CO-或S和/或被-CH＝CH-或-C≡C-基团取代，
R3是H或A，
m*是1、2、3、4、5、6、7或8，以及
m是1、2、3、4、5、6、7或8，
其中Rs和Rb中至少之一表示CF3，
以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、异构体、盐类及其立体异构体，包括各种比例的混合物。
在另一实施例中，本发明提供通式(AA)所示的化合物：
式中，R1、R2、Ra、X、Q、S和W如上定义，
以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、异构体、盐类及其立体异构体，包括各种比例的混合物。
在另一实施例中，本发明提供通式(AC)所示的化合物：
式中，Rs是CH3、CH2CH3、F、Br、Cl、或CF3，较佳地为F、CH3或CF3，
G1、G2各自独立地表示H、Hal或CH3，较佳地为H，
Rb、W、R1、R2、Q和S如上定义。
在另一实施例中，本发明提供通式(AD)所示的化合物：
式中，G1、G2、Rb、R1、R2、Q和S如上定义。
在一个非常优选的实施例中，本发明提供通式(AE)所示的化合物：
式中，G1、G2、Rs、Rb、R1、R2、R3如上定义。较佳地，G1、G2是H。
在一个更优选的实施例中，本发明提供通式(AF)所示的化合物：
式中，Rs如上定义。
在一个更优选的实施例中，本发明提供通式(AF’)所示的化合物：
式中，Rs如上定义。
在另一个实施例中，本发明提供通式(AG)所示的化合物：
式中，Rb如上定义。
在另一个实施例中，本发明提供通式(AG’)所示的化合物：
式中，Rb如上定义。
通式(I)的较佳实施例是通式(AH)、(AI)、(AJ)和(AK)所示的化合物：
式中，Rb、R1、R2、Q和S如上定义，RS表示Hal、A、OR3、N(R3)2、NO2、CN、COOR3、CF3、OCF3、CON(R3)2、NR3COA、NR3CON(R3)2、NR3SO2A、COR3、SO2N(R3)2、SOA或SO2A，
式中，Ra、Rb、Q、和S如上定义，
式中，Ra、Rb、R1、R2、R3、X、m和m*如上定义，
式中，Ra、Rb、R1、R2、R3、W、m和m*如上定义。
在另一个实施例中，本发明提供通式(AL)所示的化合物：
式中，
Tc是具有1至6个碳原子的烷基，较佳为CH3基团，
Tb是CH3、CF3、或CH2CH3，
Ta是CH3、Hal、CH2CH3、CF3，Ta和Tb中之一是CF3，
d是1、2或3，较佳为1或2，
b是1、2或3，较佳为1或2，
G1和G2如上定义，较佳为H，
R3如上定义，较佳为H、CH3或CH2CH3，
G3是以下基团中之一：
通式(I)所示的化合物与鞘氨醇1-磷酸酯(S1P)受体能较好地结合。S1P是一个生物活性鞘磷脂代谢物，由造血细胞分泌，在活化的血小板中储存和释放。它作为一个G蛋白偶联受体(GPCR)家族的激动剂起作用。已经有五种鞘氨醇1-磷酸酯受体被识别(S1P1、S1P2、S1P3、S1P4和S1P5，也被称作内皮细胞分化基因，分别是Edg1、Edg5、Edg3、Edg6和Edg8)，它们在细胞和组织分布广泛，并且在人类和啮齿动物中是高度保守的。
S1P参与了多种细胞功能，如生存、增殖和免疫反应。本发明的化合物能较好的发挥S1P1/Edg1受体激动剂的作用，因而具有免疫抑制活性，它能调节白细胞的转运，将淋巴细胞封存于次级淋巴组织中，并能干扰有效免疫反应所需的细胞-细胞间相互作用。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物以及治疗或预防疾病的方法。
FTY720或fingolimod是非选择性的S1P1激动剂，具有免疫抑制活性，对复发-缓解型多发性硬化症具有治疗效果。已有大量文献报道了这个化合物：Cyster JG Annu RevImmunol 23：127-59，2005，Rosen H Nat Rev Immunol 5：560-570，2005，Rosen H TrendsImmunol 28：102-107，2007，Yopp AC Clin Transplant 20：788-795，2006，Kappos L N Engl JMed 355：1124-1140，2006，Massberg S N Engl J Med 355：1088-1089，2006。
免疫抑制剂广泛应用于各种自身免疫性疾病和慢性炎症，包括系统性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、I型糖尿病、炎症性肠道疾病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎和一些其他疾病，如克罗恩病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、牛皮癣、自身免疫性肌炎、韦格纳肉芽肿、鱼鳞病、Graves眼病、特应性皮炎和哮喘。它们也可作为癌症、淋巴瘤和白血病治疗的化疗方案的一部分。
专利申请号WO2006/131336描述了含有联苯环的噁二唑衍生物。Bioorg Med.Chem.Lett.16(2006)3679-3683进一步报道了含有一个环烷基取代苯基的噁二唑衍生物。
专利申请号EP07117921.2描述了噁二唑衍生物。
发明内容
研究发现，本发明的化合物是药理学性质和/或其他性质改善的选择性S1P1激动剂。
本发明将通式(I)所示化合物及其药学上可用的衍生物、盐、异构体、溶剂化物及其立体异构体，包括各种比例的混合物，用于制备治疗和/或预防疾病的药物制剂。在这类疾病中，S1P1受体信号转导的抑制、激活、调节和/或调整起了重要作用。
因此，本发明的化合物优选包括S1P1/Edg1受体激动剂，特别相对于S1P3/Edg3受体具有更好的选择性。S1P1/Edg1受体选择性激动剂具有优于现有治疗方法的优势，并能扩大淋巴细胞隔离剂的治疗窗，以便获得更好的高剂量耐受性，从而提高其疗效。
本发明还涉及单独或与其他活性化合物或治疗药物联合用于改善血管功能的药物的制备。
通式(I)所示噁二唑化合物可以从易得的起始原料出发，采用下面的一般方法和步骤合成。值得注意的是，虽然只给出了典型的或优选的实验条件(即反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)，在其他实验条件下也是可以使用的，除非另有说明。最佳反应条件可能会随特定反应物或溶剂的不同而变化，不过这些条件可以由本技术领域的专业人员用常规的优化程序确定。
下面的缩写分别指的是以下定义：
aq(水溶性的)，h(小时)，g(克)，L(升)，mg(毫克)，MHz(兆赫)，μM(微摩尔的)，min.(分钟)，mm(毫米)，mmol(毫摩尔)，mM(毫摩尔的)，m.p.(熔点)，eq(当量)，mL(毫升)，μL(微升)，ACN(乙腈)，BINAP(2，2’-双(二苯基磷酰基)-1，1’-联萘)，BOC(叔丁氧羰基)，CBZ(苄氧羰基)，CDCl3(氘代氯仿)，CD3OD(氘代甲醇)，CH3CN(乙腈)，c-hex(环己烷)，DCC(二环己基碳二亚胺)，DCM(二氯甲烷)，dppf(1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁)，DIC(二异丙基碳二亚胺)，DIEA(二异丙基乙基胺)，DMF(二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲亚砜)，DMSO-d6(氘代二甲亚砜)，EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)，ESI(电喷雾电离)，EtOAc(乙酸乙酯)，Et2O(乙醚)，EtOH(乙醇)，FMOC(芴甲氧羰基)，HATU(二甲氨基-([1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧基)-亚甲基]-二甲基铵六氟磷酸酯)，HPLC(高效液相色谱)，i-PrOH(异丙醇)，K2CO3(碳酸钾)，LC(液相色谱)，MD Autoprep(质谱导向的Autoprep)，MeOH(甲醇)，MgSO4(硫酸镁)，MS(质谱)，MTBE(甲基叔丁基醚)，Mtr.(4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基)，MW(微波)，NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)，NaHCO3(碳酸氢钠)，NaBH4(硼氢化钠)，NMM(N-甲基吗啉)，NMR(核磁共振)，POA(苯氧乙酸酯)，Py(吡啶)，PyBOP(六氟磷酸苯并三唑-1-氧基-三吡咯烷基磷)，RT(室温)，Rt(保留时间)，SPE(固相萃取)，TBTU(2-(1-H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯)，TEA(三乙胺)，TFA(三氟醋酸)，THF(四氢呋喃)，TLC(薄层色谱)，UV(紫外)。
根据R1、R2、Ra、Rb、W、Q、和S的性质，可以选择不同的合成策略来合成通式(I)所示的化合物。在下列流程所示的方法中，R1、R2、Ra、Rb、W、Q、和S按上面描述的定义。
一般来说，本发明中通式(I)所示的噁二唑化合物可以从易得的起始原料制备。如果这些起始原料都尚未能购得，也可以用标准的合成技术制备。以下实施例中描述的一般方法和步骤可被用来制备式通(I)化合物。下列流程中标注的反应条件，如温度、溶剂或试剂，仅作为实例给出，并非仅限于此。
使用本领域技术人员所知的适当相互转化技术，可将通式(I)及相关通式所示的化合物，其中Ra、Rb、R1、R2、Q和S如上定义，可被转化为通式(I)及相关通式所示的替代化合物，其中Ra、Rb、R1、R2、Q和S如上定义。
一般来说，通式(I’)所示的化合物，其中R1，R2，Ra，Rb，W和Q如上定义，可以通过对通式(I”)所示的酯衍生物的水解来制备，其中R3如上定义，R3更优选自甲基或叔丁基。采用本技术领域的专业人员所熟知的条件，例如用金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，在合适的溶剂如THF、甲醇、乙醇或水或其混合物中反应；或使用酸如HCl或TFA，在合适的溶剂如二噁烷、DCM中反应；反应温度为20℃至50℃之间，优选室温；反应时间为几个小时，如1小时至24小时(流程1)。
流程1
制备下列通式(I”)所示化合物的方法在实施例中有比较详细的描述：
N-(3-{5-[2′-乙基-2-(甲氧基甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯
N-(3-{5-[3-(甲氧基甲基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯
N-(2-氟-4-{5-[3-(甲氧基甲基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰基)-β-丙氨酸乙酯
[(3-{5-[3-(甲氧基甲基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氧基]乙酸叔丁酯
4-(2，3-二氟-5-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯氧基)丁酸乙酯
3-[(3-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氧基]丙酸叔丁酯
3-[(3-{5-[3-(甲氧基甲基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氧基]丙酸叔丁酯
N-(3-{5-[2′-氟-2-(甲氧基甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(3-{5-[2′-氯-2-(甲氧基甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
3-[(3-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氧基]丙酸叔丁酯
N-甲基-N-(3-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)甘氨酸叔丁酯
N-甲基-N-(3-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)甘氨酸叔丁酯
2-氯-4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯实施例13步骤1
N-(2-氯-4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰基)-β-丙氨酸甲酯
N-(4-{5-[2′-乙基-2-(甲氧基甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苯甲酰基)-β-丙氨酸乙酯
N-(3-{5-[4-(2-乙基哌啶-1-基)-3-(甲氧基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(叔丁氧基羰基)-N-(3-{5-[2′-乙基-2-(甲氧基甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-β-丙氨酸叔丁酯
N-(2-氟-5-{5-[3-(甲氧基甲基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基-β-丙氨酸
N-(3-氟-5-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(3-氟-5-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯
N-(3-{5-[3-(甲氧基甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(3-{5-[3′-氟-2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(3-{5-[4′-氟-2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(3-{5-[5′-氟-2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
[(3-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氧基]乙酸叔丁酯
N-(3-{5-[3′，4′-二氟-2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-[(3-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)乙酰基]-β-丙氨酸乙酯
N-[(3-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)乙酰基]-N-甲基甘氨酸甲酯
N-甲基-N-(3-{5-[4-[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)甘氨酸叔丁酯
N-甲基-N-(3-{5-[4-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)甘氨酸叔丁酯
2，5-二氟-4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酸甲酯
N-(2，5-二氟-4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯甲酰基)-β-丙氨酸甲酯
[(3-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氧基]乙酸叔丁酯
N-(3-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(3-{5-[4′-氟-2-(甲氧基甲基)-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(2-氟-4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(2-溴-4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(4-{5-[2′-氟-2-(甲氧基甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(2-氟-4-{5-[2′-氟-2-(甲氧基甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(3-氟-5-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(3-氟-5-{5-[2′-氟-2-(甲氧基甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-异丙基-N-(3-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)甘氨酸叔丁酯
N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)甘氨酸叔丁酯
N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-{5-[2′-氟-2-(甲氧基甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)甘氨酸叔丁酯
N-乙基-N-(3-{5-[2′-氟-2-(甲氧基甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-β-丙氨酸叔丁酯
N-乙基-N-(3-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-β-丙氨酸叔丁酯
N-(3-氟-5-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(3-{5-[2′-氯-5′-氟-2-(甲氧基甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(2-羟基乙基)-N-(3-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-β-丙氨酸叔丁酯
N-乙基-N-(3-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-β-丙氨酸叔丁酯
N-(2-氟-4-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(2-氟-4-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯
N-(2-氟-4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯
N-(4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯
2-((2-甲氧基-4-(5-(2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯
N-甲基-N-(4-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)甘氨酸叔丁酯
N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-氟-4-{5-[2′-氟-2-(甲氧基甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)甘氨酸叔丁酯
N-(叔丁氧基羰基)-N-(2-氟-4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)甘氨酸叔丁酯
N-(2-氟-4-{5-[4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-[2-(3-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)乙基]-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(3-氟-5-{5-[3′-氟-2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(4-{5-[2′-氟-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(4-{5-[3′-氟-2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(2-氟-4-{5-[3′-氟-2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-{4-[5-(2-乙氧基-2′-甲基二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苄基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(3-氯-5-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(2-氟-4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(2-氟-3-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(叔-丁氧基羰基)-N-(2-氟-4-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)甘氨酸叔丁酯
N-{4-[5-(2-乙氧基-2′-乙基二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-甲基-N-(4-{5-[2-甲基-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)甘氨酸叔丁酯
N-异丙基-N-(3-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-β-丙氨酸叔丁酯
N-(3-氟-5-{5-[2-甲基-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-异丙基-N-(3-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-β-丙氨酸叔丁酯
N-(4-{5-[2′-乙基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(4-{5-[2′-乙基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(2-氯-5-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(2-氟-3-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(2-氟-3-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(4-{5-[2-乙氧基-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
4-[甲基(4-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氨基]丁酸叔丁酯
N-(4-{5-[2′-氯-2-(甲氧基甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(4-{5-[2′-氯-2-(甲氧基甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
[(2-氟-4-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氧基]乙酸叔丁酯
N-(4-{5-[2′-氯-3′-氟-2-(甲氧基甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(4-{5-[2′-氯-3′-氟-2-(甲氧基甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(2-乙基-4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(3，4-二氟-5-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(4-{5-[5′-氟-2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
2-((2-氯-4-(5-(2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯
N-{4-[5-(2，2′-二甲基二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-{4-[5-(2，2′-二甲基二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-氟苄基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-{3-[5-(2，2′-二甲基二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苄基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-{3-[5-(2，2′-二甲基二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-5-氟苄基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(4-{5-[2-氯-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(4-{5-[2-氯-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(3-{5-[2-氯-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-5-氟苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(4-{5-[2′-(二氟甲基)-2-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)甘氨酸叔丁酯
[(4-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氧基]乙酸叔丁酯
N-(4-{5-[2-(1-甲氧基乙基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
[(4-{5-[2-(1-甲氧基乙基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氧基]乙酸叔丁酯
2-((3-氯-4-(5-(2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯
2-((2，6-二氟-4-(5-(2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯
N-(2-乙基-4-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯。
或者，可将通式(I”’)所示的醇衍生物转化为相应的通式(I)所示的胺衍生物，其中Q＝(CH2)mX(CH2)m，X＝-NR3-，以及S、m、R1、R2、R3、Ra和Rb如上定义，参见流程1a。首先，可将通式(I”’)化合物转化为相应的甲磺酰基或甲苯磺酰基(I””)，再与胺HN(R3)(CH2)mS反应，得到通式(I)化合物，其中Q-S＝(CH2)mN(R3)(CH2)mS，以及S、m、R1、R2、R3、Ra和Rb如上定义(流程1a)。醇(I”’)可被氧化为相应的醛(I””’)，所用的条件已为本领域技术人员所知，例如但不限于Swern氧化条件，或使用作为苯甲基醇类的氧化剂的MnO2，如流程1a所示。然后，用合适的胺HN(R3)(CH2)mS使通式(I””’)化合物进行还原性氨化，得到通式(I)化合物，其中S、m、R1、R2、R3，Ra和Rb如上定义。
流程1a
制备下列通式(I”’)所示醇衍生物的方法在实施例中有比较详细的描述：
(3-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)甲醇
2-(3-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)乙醇
2-(4-(5-(2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)乙醇
(4-(5-(2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-甲基苯基)甲醇
(4-(5-(2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)甲醇
(4-(5-(2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯基)甲醇
(3-氟-4-(5-(2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)甲醇
(2，6-二氟-4-(5-(2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)甲醇
(2-甲基-4-(5-(2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)甲醇。
制备下列通式(I””’)所示醛衍生物的方法在实施例中有比较详细的描述：
4-(5-(2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-甲基苯甲醛
4-(5-(2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛
4-(5-(2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-甲基苯甲醛。
通式(I)所示的化合物，其中R1、R2、Ra、Rb、W、Q、和S如上定义，可以采用流程2所示的两步合成法获得。第一步由通式(VII)所示的羧酸与通式(VI)所示的胺肟进行偶联反应，其中R1、R2、Ra、Rb、W、Q、和S如上定义。下面的实施例中给出了这种偶联反应的一般方案，使用本技术领域的专业人员所熟知的条件和方法，由羧酸(VII)和芳胺肟(VI)合成O-取代胺肟(V)。所使用的标准偶联剂包括但不限于EDC、HATU、TBTU；在有碱或无碱存在的条件下反应，如TEA、DIEA、NMM；合适的溶剂如DCM、ACN、THF或DMF；反应温度在20℃至50℃之间，优选室温；反应时间为几个小时，例如1小时至24小时。另一个方案是，将羧酸衍生物(如酰氯VIIa)与胺肟(VI)进行偶联，使用本技术领域的专业人员所熟知的条件和方法，在碱的存在下反应，如TEA、DIEA、NMM；合适的溶剂如DCM、THF或DMF；反应温度在20℃至50℃之间，优选室温；反应时间为几个小时，例如1小时至24小时(流程3)。第二步包括O-取代胺肟(V)的环化和脱水，生成噁二唑(I)。下面的实施例中给出了用本技术领域的专业人员所熟知的方法制备噁二唑的反应条件，例如在室温至150℃的温度范围内进行热分解，优选的是150℃，也可以使用微波炉；反应时间为15分钟至24小时，优选30分钟；合适的溶剂如ACN、THF、吡啶、DMF或混合溶剂；在有碱或无碱存在的条件下反应，如DIEA、TEA或四丁基氟化铵。
流程2
流程3
通式(VII)所示的化合物，其中Ra、Rb和W如上定义，可从商业途径购买或者用标准的合成技术，如下文的实施例中所描述的方法，例如由金属催化偶联反应，或由相应的卤代苯甲酸或苯甲酸烷基酯的芳香亲核取代反应来制备。
另外，通式(VII)所示化合物，其中Ra、Rb和W如上定义，也可以由金属催化交叉偶联反应，接着水解所生成的酯(XI)而获得，如下面流程4所示。特别是，它们可以通过采用如流程4所示的共知Suzuki-Miyura反应条件，由苯甲酸烷基酯(VIII)(其中Rc较佳为Br、I或磺酸酯，如三氟甲磺酸酯)与硼酸(Xa)或硼酸酯(Xb)经Suzuki-Miyura偶联反应获得(Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95，2457；Takahiro I.and Toshiaki M.，TetrahedronLett.2005，46，3573-3577)。经典的合成步骤是，苯甲酸烷基酯(VIII)与硼酸(Xa)或硼酸酯(Xb)用传统的加热方法或使用微波技术加热到不同温度，在碱的存在下，包括但不限于碳酸盐，例如：K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3，以及催化量的钯催化剂如Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2的存在下，并加入合适的膦配体如PPh3、S-Phos、X-Phos，在适当的溶剂或混合溶剂如THF、甲苯、二噁烷、MeOH、ACN、DMF、水中进行反应。所有上述不同的组合均可使用。或者，可按与上文所述相同的钯催化反应，将苯甲酸烷基酯(IX)(其中Rc如上定义)与硼酸(Xc)或硼酸酯(Xd)进行偶联。所得的酯(XI)可以再用本技术领域的专业人员所熟知的反应条件进行水解，包括但不限于使用金属氢氧化物，例如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾，在合适的溶剂如THF、甲醇、乙醇或水及其混合物中进行反应，反应温度在20℃至60℃范围内，较佳为室温，反应时间为几个小时，例如1小时至24小时。
流程4
另一条制备通式(VII)化合物的合成路线，其中Ra、Rb和W如上定义，是采用诸如下面的流程5或上文所述公知的Suzuki-Miyura反应条件，由通式(XII)或通式(XIII)所示的苯甲酸烷基酯的硼酸或硼酸酯衍生物(其中Rd是硼酸或四甲基二噁硼烷)分别与任意取代的芳基(Xe)和(Xf)(其中Rc较佳为Br、I或磺酸酯如三氟甲磺酸酯)，经Suzuki-Miyura偶联反应获得的。由此产生的酯可根据上述和下文实施例中描述的条件水解生成通式(VII)化合物。
流程5
另一条制备通式(VII)化合物(其中Ra、Rb和W如上定义)的合成路线，是在通式(VIIIa)苯甲酸烷基酯或通式(VIIIb)苯甲酸中加入通式(Xg)氨基衍生物RaH，如流程6所示，在合适的碱(如TEA、DIEA、NMM)存在下，在溶剂如THF或DMF中，在约20℃升至约100℃的温度下(较佳为室温)，反应几个小时，例如1小时至24小时。通式(Xg)所示氨基衍生物RaH也可以作为纯溶剂使用。或者，如流程6所示，可通过苯甲酸烷基酯(IXa)或苯甲酸(IXb)与通式(Xh)氨基衍生物RbH的加成反应，在上述和下文实施例中描述的反应条件下制得通式(VII)化合物。在第一次获得通式(XI)酯的情况下，可按上述和下文实施例描述的条件水解成通式(VII)化合物。此外，通式(Xg)和(Xh)氨基衍生物可以分别与苯甲腈(XIVa)和(XIVb)加成，反应条件与上述和下文实施例的描述类似。反应产生的通式(XIV)苯甲腈可用本技术领域的专业人员所熟知的条件水解成相应的酯(XI)，这包括但不限于：使用酸如HCl，在合适的溶剂如THF、甲醇或水或其混合物中，在约20℃升至约100℃(较佳为78℃)的温度下，反应12小时至48小时。
流程6
通式(VIIIa)和(IXa)化合物，其中Ra、Rb和W如上定义，可从商业途径购买或者可用诸如下文实施例中描述的标准合成技术进行制备。通常它们可以分别由相应的苯甲酸(VIIIb)和(IXb)经酯化反应制得。这包括但不限于：与草酰氯反应生成相应的酰氯，接着加入适当的醇，如MeOH或羧酸甲酯，在约0℃到约50℃的温度范围内反应，较佳为室温，反应时间为几个小时，例如1小时至24小时。
另外，通式(VII)化合物(其中Ra、Rb和W如上定义)可以由金属催化交叉偶联反应，接着水解所生成的酯(XI)而获得，如下面的流程7所示。特别是，可以采用如流程7所示的公知Buchwald-Hartwig反应条件，由苯甲酸烷基酯(VIII)或(IX)(其中Rc较佳可为Br、I或磺酸酯，如三氟甲磺酸酯)分别与氨基衍生物(Xg)或(Xh)之间的Buchwald-Hartwig交叉偶联反应获得(Muci，A.R.；Buchwald，S.L.Top.Curr.Chem.2002，219，131-209；Jiang，L.；Buchwald，S.L.Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions(2nd Edition)2004，2，699-760)。在一个经典的合成程序中，将苯甲酸烷基酯(VIII)和(IX)分别与氨基衍生物(Xg)或(Xh)用传统加热方法或使用微波技术加热到不同温度，在碱的存在下，包括但不限于碳酸盐，例如：K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3，以及催化量的钯催化剂如Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2的存在下，并加入合适的膦配体如BINAP、X-Phos，在适当的溶剂或混合溶剂如THF、甲苯、二噁烷、MeOH、ACN、DMF、水中进行反应。所有上述不同的组合均可使用。所得的酯(XI)可以再用本技术领域的专业人员所熟知的反应条件进行水解，包括但不限于使用金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，在合适的溶剂如THF、甲醇、乙醇或水或其混合物中反应，反应温度在约20℃至约60℃的范围内，最好是室温，反应时间为几个小时，例如1小时至24小时。
流程7
另外，通式(VII)化合物(其中W按上述定义，Ra或Rb为OA)可以采用在通式(VIIIp)或(IXc)相应的中间体中加入烷基溴(Xi)或(Xj)的方法，在碱如K2CO3的存在下，DMF溶剂中，约90℃条件下制备得到。这种转变也可以在通式(I)化合物(其中Ra或Rb为OH)上进行，如以下实施例中所述。
流程8
通式(VIII)化合物可从商业途径购买或者可用标准合成技术制备，在下文的实施例中有说明。通常，当Rb是(CH2)OH、(CH2)OA、(CH2)N(R3)2或(CH2)SO2Me，Rc是F、Cl、Br、I或磺酸酯如三氟甲磺酸酯，并且R3如上定义时，制备通式(VIII)化合物，分别是(VIIIf)、(VIIIg)、(VIIIh)和(VIIIj)，可先进行相应甲苯甲酰衍生物(VIIIc)的溴化，紧接着进行苄溴衍生物(VIIId)的SN2反应。这个苄溴衍生物上有一个合适的基团取代，包括但不仅限于醋酸盐，如NaOAc的HOAc溶液；醇盐，如NaOA的相应醇、THF或DMF溶液；醇，如HOA，可作为溶剂；胺，如HN(R3)2；或硫醇盐，如NaSA。合适的溶剂包括但不限于THF、MeCN、DMF。反应温度在室温至130℃范围内，也可使用微波(见流程9)。通式(VIIIe)化合物醋酸酯基的水解采用本技术领域的专业人员所熟知的条件，包括但不限于在氢氧化钠的EtOH溶液中于60℃左右反应，得到通式(VIIIf)化合物。通式(VIIIi)化合物硫化物的氧化采用本技术领域的专业人员所熟知的条件，包括但不限于mCPBA，反应得到通式(VIIIj)化合物。当Rb是(CH2)OH时，通式(VIIIf)化合物可以进一步转化成相应的烷基磺酸酯(VIIIk)，这个磺酸酯类似于(VIIIb)，可以用作SN2反应的起始原料，如流程9所示。这种多样化也可以在稍后的阶段在诸如Rb是(CH2)OH的通式(I)化合物上进行，如下面的实施例中所述。
流程9
另外，通式(VIIIf)化合物可由(VIIIc)双溴化、再由(VIIIm)经水解反应制备，如流程10中所示。所得的通式(VIIIn)苯甲醛衍生物用合适的还原剂还原生成苄基醇(VIIIf)、化合物(VIIIo)，还原剂包括但不限于NaBH4。可以先通过金属催化交叉偶联反应或SNAr反应将通式(VIIIn)化合物转化成通式(XIa)化合物，然后还原得到相应的醇(XIa)，流程10所示。
流程10
当Rb是(CH2)nNR3SO2A或(CH2)nNR3COA时，其中n＝0且Ra、R3和W如上定义，化合物(XIe)或(XIf)可以分别由通式(XIc)化合物合成，如流程11所示。硝基还原后，所生成的苯胺(XId)可以加ASO2Cl转换成磺胺(XIe)或加入ACOCl转换成酰胺(XIf)，反应通常在碱的存在下，包括但不限于TEA、DIEA、NMM、吡啶，在溶剂或混合溶剂中进行，如DCM、DMF、吡啶。这种多样化也可以进行在稍后的阶段，如Rb是NH2的通式(I)化合物上，如下面的实施例中所述。
流程11
通式(VIIb)化合物(其中Rb是(CH2)3OA)可由化合物(VIIIp)经连续的Sonogashira和Suzuki-Miyura交叉偶联反应合成，如流程12所示。所生成的通式(VIIa)化合物可以再用本技术领域的专业人员所熟知的标准技术还原，包括但不限于Pd/C氢气还原，最后得到通式(VIIb)化合物。
流程12
另外，通式(VII)化合物(其中Ra、Rb和W如上定义)可以由通式(XV)化合物经两步反应制备，如流程13所示。第一步是卤素-金属交换，用的通常但不完全是烷基锂盐，如nBuLi或tBuLi。第二步是气体或固体状态的CO2作为亲电试剂的加成反应。
流程13
制备下列通式(VII)所示苯甲酸的方法在实施例中有比较详细的描述：
3′-氟-2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-羧酸
3-(甲氧基甲基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)苯甲酸
2-(甲氧基甲基)-2′-甲基二苯基-4-羧酸
4-(2-甲基哌啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸
2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸
2′-乙基-2-(甲氧基甲基)-1，1′-二苯基-4-羧酸
2-[(二甲基氨基)甲基]-2′-甲基二苯基-4-羧酸
4-(2-乙基哌啶-1-基)-3-(甲氧基甲基)苯甲酸，
4-[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯甲酸
4-[(2S)-2-甲基哌啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯甲酸
2′-氟-2-(甲氧基甲基)二苯基-4-羧酸
2′-氯-2-(甲氧基甲基)二苯基-4-羧酸
3-(甲氧基甲基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)苯甲酸
2-(甲氧基甲基)-2′-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸
2-乙氧基-2′-甲基-1，1′-二苯基-4-羧酸
2-甲基-2′-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸
2′-乙基-2-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸
2，2′-二甲基-1，1′-二苯基-4-羧酸
2-氯-2′-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸
2′-(二氟甲基)-2-甲基二苯基-4-羧酸
2′-氟-2-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸。
通式(VI)化合物(其中R1、R2、Q和S如上定义)可以根据流程14所示的方法制备，在相应的取代苯甲腈(XVI)中加入羟胺，在溶剂或混合溶剂如EtOH、水中反应，反应温度在约20℃至约50℃的范围内，较佳为室温，反应时间为几个小时，例如1小时至24小时。
流程14
制备下列通式(VI)所示偕胺肟的方法在实施例中有比较详细的描述：
N-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氟苯甲酰基}-β-丙氨酸乙酯
({4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}氧基)乙酸叔丁酯
3-[{3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}(甲基)氨基]丙酸叔丁酯
({3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}氧基)乙酸叔丁酯
4-{5-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2，3-二氟苯氧基}丁酸乙酯
N′-羟基-3-(甲基磺酰基)苯甲脒
3-({3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}氧基)丙酸叔丁酯
[{3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}(甲基)氨基]乙酸叔丁酯
N-{3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}-N-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酸叔丁酯
N-{5-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氟苄基}-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯
N-{3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-5-氟苄基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-{3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-5-氟苄基}-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯
3-[(2，3-二羟基丙基)氨基]-N′-羟基苯甲脒
N′-羟基-4-(2-羟基乙氧基)苯甲脒
4-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙氧基)-3-氟-N′-羟基苯甲脒
3-{[(2，3-二羟基丙基)(甲基)氨基]甲基}-N′-羟基苯甲脒
3-{[二(2-羟基乙基)氨基]甲基}-N′-羟基苯甲脒
N-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氟苄基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-溴苄基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯
4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氯苯甲酸甲酯
4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氟苯甲酸甲酯
N-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}-N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸叔丁酯
3-{乙基-[3-(n-羟基甲脒基)-苄基]-氨基}-丙酸叔丁酯
N-{3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}-N-(2-羟基乙基)-β-丙氨酸叔丁酯
N-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氟苄基}-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯
N-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯
4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2，5-二氟苯甲酸甲酯
N-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-甲氧基苄基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氟苄基}-N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸叔丁酯
N-{2-氟-3-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]苄基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯
3-{[3-(N-羟基甲脒基)-苄基]-异丙基-氨基}-丙酸叔丁酯
N-{5-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氯苄基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯
4-[{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}(甲基)氨基]丁酸叔丁酯
2-((3-氯-4-(N′-羟基甲脒基)苄基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯
N′-羟基-4-(羟基甲基)-3-甲基苯甲脒
2-((2-乙基-4-(N′-羟基甲脒基)苄基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯
N′-羟基-3-(羟基甲基)苯甲脒
N-{4-[氨基(羥基亚氨基)甲基]苄基}-N-(2-甲氧基乙基)甘氨酸叔丁酯
N′-羟基-4-(羟基甲基)苯甲脒
2-((3-氯-4-(N′-羟基甲脒基)苄基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯：
2-((2，6-二氟-4-(N′-羟基甲脒基)苄基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯
{3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苯基}乙酸。
流程15
通式(XVI)化合物(其中的R1、R2、Q和S如上定义)可从商业途径购买或者可以用本技术领域的专业人员所熟知的标准合成技术加以制备。通常，当S是上面定义的COOR3时，通式(XVIa)化合物可以通过相应的通式(XVII)羧酸与醇的偶联反应制备，使用的条件包括但不限于通式(XVII)化合物与草酰氯生成相应酸的酰氯，随后加入合适的醇，如MeOH，在约0℃到约50℃的温度范围内反应，优选室温，反应时间为几个小时，例如1小时至24小时，如流程15所示。还可以用标准偶联剂(包括但不限于EDC、HATU、TBTU)在有碱或没有碱如TEA、DIEA、NMM存在的条件下，于合适的醇如MeOH中进行制备，反应温度在约20℃至约50℃的范围内，优选室温，反应时间为几个小时，例如1小时至24小时。
另外，通式(XVIb)化合物(其中Q＝(CH2)mX(CH2)m，X＝-O-且R1、R2、m和S如上定义)可由醇(XVIII)与亲电试剂LG-(CH2)mS(其中LG-是一个离去基团，包括但不仅限于Br、I、OMs)反应加以制备，反应条件为在碱如LiHMDS、NaH、NaOH存在下，于溶剂或混合溶剂如THF或甲苯-水中，在相转移催化剂存在下，包括但不仅限于(Bu4N)HSO4，反应温度在室温到100℃范围内，如流程16所示。另外，醇(XVIII)可以转化成相应的甲磺酰基或对甲苯磺酰基，然后与醇反应(对于X＝-O-)或与胺反应(对于X＝-NR3-)，分别得到通式(XVIb)和(XVIc)化合物，其中Q＝(CH2)mX(CH2)m且R1、R2、m和S的定义如上(流程16)。根据流程16，醇(XVIII)可以被氧化成相应的醛(XVIIIb)。
随后对通式(XVIIIb)化合物用合适的胺进行还原氨化，得到通式(XVIc)化合物，其中Q＝(CH2)mX(CH2)m，X＝-NR3-，且R1、R2、m和S的定义如上，如流程16所示。流程16中描述的不同转化可以运用到具有合适取代模通式的通式(I)化合物上，如实施例中所述。
流程16
另外，如流程17所示，将醇或胺加入到通式(XVIIIc)所示的溴苄中，在碱存在下，包括但不限于DIEA、TEA、K2CO3、Cs2CO3，于合适的溶剂如MeCN、THF、DMF中反应，制得通式(XVIb)和(XVIc)化合物，其中Q＝(CH2)X(CH2)m，X＝-O-或-NR3-，R1、R2、m和S的定义如上。
流程17
通式(XIX)所示的苯酚衍生物可以经Mitsunobu或烷基化反应转化成通式(XVId)化合物，采用的是本技术领域的专业人员所熟知的条件，如下面的实施例中所述。通常情况下，苯酚烷基化采用LG-(CH2)mS，其中LG-是一个离去基团，包括但不仅限于Br、I、OMs，在溶剂如THF或DMF中，碱如DIEA、TEA、K2CO3或Cs2CO3存在下，在室温到约100℃的温度范围内进行反应。
流程18
此外，通式(XX)所示的苯胺衍生物可以经烷基化反应转化成通式(XVIe)化合物，采用的是本技术领域的专业人员所熟知的条件，如下面的流程19和实施例所述。通常情况下，苯胺烷基化采用LG-(CH2)mS，其中LG-是一个离去基团，包括但不仅限于Br、I、OMs，在溶剂如THF或DMF中，碱如DIEA、TEA、K2CO3或Cs2CO3的存在下，在室温到约100℃的温度范围内进行反应。
流程19
另外，通式(XVI)化合物(其中Q、S、R1和R2如上定义)可由相应的芳基氟化物(XIII)与氰化盐通过芳香亲核取代反应获得，氰化盐包括但不限于氰化钠，通常在四丁基溴化铵的存在下，于溶剂如DMF中，约20℃至约100℃的温度范围内，优选约60℃，反应几个小时，例如12小时，如流程20所示。文献依据Jenkins，T.J.etal.J.Med.Chem.2007，50，566。
通式(XIV)所示的芳基溴化物的金属催化氰化反应可以作为一种替代方法，如流程20所示。加入Zn(CN)2，在钯催化剂存在下，包括但不限于Pd2(dba)3或Pd(PPh3)4，可任选地加入配体如dppf(根据Maligres，P.E.et al Tetrahedron Lett.1999，40，8193-8195)，和锌衍生物，包括但不仅限于锌粉和Zn(OAc)2(根据Chidambaram，R.et al Tetrahedron Lett.2004，45，1441-1444)，于溶剂如DMF中反应，反应温度在室温到150℃的范围之间，通常为100℃，反应产生通式(XI)化合物。通式(XIV)所示的芳基溴化物的氰化反应也可以在没有钯存在的情况下进行，使用CuCN在DMF中反应(根据Couture.C.；Paine，A.J.Can.J.Chem.1985，63，111-120)。
氰基可用Sandmeyer反应引入，以通式(XXI)所示的苯胺为起始原料，如流程20所示。在无机酸如盐酸的存在下，与亚硝酸盐反应，可使其实现向相应的重氮盐的转化。它可以再进一步与由CuCN和KCN混合物制成的氰化亚铜在水中于约20℃到约100℃进行反应，获得通式(XI)化合物(根据Barraclough，P.et al.Arch.Pharm.1990，323，507-512)。起始原料苯胺衍生物(XXI)可以直接购买，也可以由相应的硝基物用Pd/C催化氢化还原得到，如下面的实施例中所述。
流程20
如果上述的常规合成方法不能获得通式(I)化合物，应该使用本技术领域的专业人员认为适当的其他合成方法。
本发明化合物的药学上可接受的阳离子盐可由酸的形通式与适当的碱在共溶剂中反应容易地制备，通常用一当量的碱。常用的碱有氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢氧化钾、甲醇钾、氢氧化镁、氢氧化钙、苄星、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、苄胺、二乙胺、哌嗪和氨丁三醇。溶液浓缩至干或加入非溶剂可以将盐分离出来。在某些情况下，要制备盐可以通过将酸溶液与阳离子溶液(乙基己酸钠，油酸镁)混合，采用能使所需的阳离子盐沉淀的溶剂，也可以其他方通式分离，如浓缩和加入非溶剂。
根据更通用的方法，通式(I)化合物及其子结构可以采用本技术领域的专业人员所熟知的合适的相互转换技术转换为通式(I)化合物及其子结构的另一些化合物。
一般来说，单个通式(I)化合物的合成途径取决于每个分子的具体取代基和获得必要中间体的容易程度，再由本技术领域的专业人员对这些因素进行评价。关于所有的保护和脱保护方法，请参见Philip J.Kocienski编着的“保护基”，Georg Thieme Verlag Stuttgart出版社，纽约，1994年，和Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts编着的“有机合成中的保护基”，Wiley Interscience出版社，第3版，1999年。
本发明的化合物可以通过适当溶剂的蒸发结晶而与溶剂分子分离。包含一个碱性中心的通式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐，可以按照常规的方法加以制备。例如，可将游离碱溶液与一个合适的酸反应，无论是无溶剂或是在适当的溶液中，所得的盐用过滤或减压蒸发反应溶剂的方法进行分离。包含一个酸性中心的通式(I)化合物的药学上可接受的碱加成盐，可以采用类似的方法与合适的碱作用得到。这两种类型的盐可采用离子交换树脂技术生成或互相转化。
根据采取的反应条件，反应时间一般为几分钟至14天之间，反应温度在-30℃和140℃之间，通常为-10℃和90℃之间，优选约0℃和约70℃之间。
通式(I)化合物还可以通过从它们的一种官能团衍生物与溶媒分解剂或氢解剂作用释放通式(I)化合物而得到。
优选的溶剂解或氢解的起始原料是符合通式(I)，但含有相应的保护氨基和/或羟基，而不是含一个或多个游离氨基和/或羟基的化合物。优选那些带有氨基保护基而不是H原子连接在N原子上的化合物，特别是带有R′-N基团而不是HN基团的化合物，其中R′表示一个氨基保护基，和/或可以是那些带有羟基保护基而不是羟基H原子的化合物，例如符合通式(I)，但带有-COOR”基团，其中R”是指羟基保护基，而不是-COOH基团。
也有可能起始原料分子中存在大量的-相同或不同的-保护氨基和/或羟基。如果存在的保护基团是彼此不同的，在多数情况下它们可以被选择性裂解去除。
术语“氨基保护基”是通用术语，指的是适用于保护(阻止)氨基发生化学反应的基团，但它在分子其他部位需要进行的化学反应结束后容易被脱除。这些基团的典型代表有未取代的或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保护基在所需反应(或反应序列)之后会被移除，它们的类型和大小都不是太重要的，但是，优先考虑的还是那些有1-20个，尤其是1-8个碳原子的基团。术语“酰基”是与本方法有关的最广义的理解。它包括来自脂肪族的、芳基脂肪族的、芳香族的或杂环的羧酸或磺酸的酰基，并且特别是烷氧羰基、芳氧羰基和芳烷氧羰基。这样的酰基的例子有烷酰基，如乙酰基、丙酰基和丁酰基；芳烷酰基，如苯乙酰基；芳酰基，如苯甲酰基和甲苯基；芳氧烷酰基，如POA；烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC(叔丁氧羰基)和2-碘乙氧羰基；芳烷氧羰基，如CBZ(“苄氧羰基”)、4-甲氧基苄氧基羰基和FMOC；和芳磺酰基，如Mtr。优选的氨基保护基是BOC和Mtr，还可以是CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
术语“羟基保护基”也同样是通用术语，指的是适用于保护羟基不发生化学反应的基团，它在分子其他部位需要进行的化学反应结束后容易被脱除。这些基团的典型代表有上面提到的未取代的或取代的芳基、芳烷基或酰基，还可以是烷基。羟基保护基的类型和大小并不是太重要，因为它们在所需的化学反应或反应序列之后会被移除，优先考虑的是有1-20个，尤其是1-10个碳原子的基团。羟基保护基的例子有，特别是苄基、4-甲氧基苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中苄基和叔丁基特别优选。
通式(I)化合物由它们的官能团衍生物释放得到-根据所使用的保护基-例如使用强酸，最好是用TFA或高氯酸，也可使用强无机酸，如盐酸或硫酸，强有机羧酸，如三氯乙酸或磺酸如苯磺酸或对甲苯磺酸。额外的惰性溶剂的存在是可能的，但并非总是必要的。合适的惰性溶剂较佳为有机溶剂，例如羧酸如醋酸，醚类如THF或二氧六环，酰胺如DMF，卤代烃如DCM，也可以是醇，如甲醇、乙醇或异丙醇，以及水。此外上述溶剂的混合物也是适用的。TFA以过量使用为佳，不需要进一步加入溶剂，而高氯酸最好是以乙酸与70％高氯酸按9∶1的比例混合的形通式使用。裂解反应的温度最好控制在月0至约50℃之间，优选15至30℃之间(室温)。
例如，BOC、OBut和Mtr基团，最好使用TFA在DCM溶液中或使用大约3-5N HCl在二噁烷中于15-30℃裂解，而FMOC基团可以使用大约5-50％二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中的溶液于15-30℃裂解。
能用氢解去除的保护基(如CBZ，苄基或从噁二唑衍生物分解释放出脒基)可以在催化剂(例如贵金属催化剂，如钯，最好固定在如碳一类的载体上)存在下通过与氢气作用被裂解。此处合适的溶剂如上所示，特别是例如醇，如甲醇或乙醇，或酰胺，如DMF。氢解一般在约0到100℃之间的温度下和约1至200巴之间的压力下进行，优选的是20-30℃和1-10巴。CBZ基团的氢解很容易成功，例如，用5至10％Pd/C在甲醇中，或用甲酸铵(而不是氢气)在Pd/C上、甲醇/DMF中、于20-30℃反应。
合适的惰性溶剂的例子有烃类，如正己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲苯、氯仿或DCM；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，如乙醚、异丙醚、四氢呋喃(THF)或二氧六环；乙二醇醚，如乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚或乙二醇二甲醚(diglyme)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸和乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如EtOAc，或上述溶剂的混合溶剂。
酯可以皂化，例如，使用LiOH、NaOH或KOH在水、水/THF、水/THF/乙醇或水/二氧六环中，在0到100℃之间的温度下反应。此外，酯可以水解，例如，使用醋酸、TFA或HCL。
游离氨基可以进一步以传统方式用酰氯或酸酐酰化，或用未取代的或取代的卤代烷烷基化，或与CH3-C(＝NH)-OEt反应，有利的条件是在惰性溶剂如DCM或THF中，和/或在诸如三乙胺和吡啶的碱的存在下，在-60℃和+30℃之间的温度下进行反应。
因此，本发明还涉及通式(I)所示化合物及其盐类的制备，其特征如下：
a)通式A化合物
其中W、Ra和Rb的意义如上所述，且T是OH，或离去基团，如Cl、Br、I、咪唑基、五氟苯氧基，或氯甲酸异丁酯与通式A反应的产物，其中T是OH，
与通式B化合物进行反应，
其中R1和R2、Q和S的意义如上所述，最好是在溶剂和适当的碱存在下，如TEA、DIEA或NMM等胺类，或者当T是OH时，在合适的缩合剂如EDC、HATU存在下，所得的产品进行环化，优选在诸如DIEA、TEA或四丁基氟化铵存在下，
任选地可以将具有通式I结构的碱或酸转化为它的盐类之一。
在整个说明书中，术语离去基团主要表示的是Cl、Br、I或用化学反应修饰的OH基团，例如，活化的酯，咪唑盐或有1-6个碳原子的烷磺酰氧基(优选甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基)或有6-10个碳原子的芳磺酰氧基(优选苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)。在典型的酰化反应中活化羧基的这一类基团在文献中有描述(例如权威的著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，斯图加特)。活性酯可以很方便地在原位形成，例如通过加入HOBt或N-羟基丁二酰亚胺。
通式(I)还包括光学活性形通式(立体异构体)、对映异构体的单体、外消旋体、非对映异构体以及这些化合物的水合物和溶剂化物。术语“化合物的溶剂化物”用来表示这些化合物与惰性溶剂分子由于彼此引力作用而形成的加合物。溶剂化物是，例如，单水合物或双水合物或醇化物。
术语“药学上可用的衍生物”用来表示，例如，通式(I)所示化合物的盐类和所谓的药物前体化合物。
术语“前体药物衍生物”用来表示用例如烷基或酰基、糖或寡肽修饰的通式(I)化合物，它们在机体内迅速裂解形成活性形通式的化合物。
其中也包括可生物降解的本发明化合物的聚合衍生物，例如见Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所述。
通式(I)还包括通式I所示化合物的混合物，例如两个非对应异构体的混合物，比例为1∶1，1∶2，1∶3，1∶4，1∶5，1∶10，1∶100或1∶1000。
这些化合物尤其优选的是立体异构化合物的混合物。
优选的实施方案是，本发明涉及通式(I)所示的化合物，其中R1、R2、W、Q、S和Rb如上定义，且其中Ra是在其与连接分子其余部分的碳相毗邻的碳上有单取代的Ar基团。
另一个优选的实施方案是，本发明涉及通式(I)所示的化合物，其中Q的取代位置在噁二唑部分的间位。
另一个优选的实施方案是，本发明涉及通式(I)所示的化合物，其中Rb是CF3且Rs是CH3或CH2OCH3。
另一个优选的实施方案是，本发明涉及通式(I)所示的化合物，其中Rs是CF3且Rb是CH3或CH2OCH3。
另一个优选的实施方案是，本发明涉及通式(I)所示的化合物，其中R3是CH3。
另一个优选的实施方案是，本发明涉及通式(I)所示的化合物，其中R3是CH3，Rs是CF3且Rb是CH3或CH2OCH3，或者R3是CH3，Rb是CF3且Rs是CH3或CH2OCH3。
另一个优选实施方案是，通式(I)化合物显示对S1P1受体比对S1P3受体的选择性强20多倍，更优的强50多倍，再更优的强100多倍，再更优的甚至强1000多倍。
本发明的优选化合物具有高的口服生物利用度和/或低的清除率。更具体地，本发明的化合物的特征在于Cl/F比为0.5或以下，更佳为0.4以下，最好为0.3或以下，其中Cl是清除率，F是生物利用度。
在另一个实施方案中，本发明的化合物的血药曲线下面积(AUC∞)为80000h*ng/ml或以上，更好为100000h*ng/ml以上。
在另一个实施方案中，本发明的化合物显示对S1P1受体比对S1P3受体的选择性强20多倍，更优的强50多倍，再更优的强100多倍，再更优的甚至强1000多倍，且显示的Cl/F比为0.5或以下，更佳为0.4以下，最好为0.3或以下，其中Cl是清除率，F是生物利用度。
在另一个实施方案中，本发明的化合物显示对S1P1受体比对S1P3受体的选择性强20多倍，更优的强50多倍，再更优的强100多倍，再更优的甚至强1000多倍，且显示的血药曲线下面积(AUC∞)为80000h*ng/ml或以上，更好为100000h*ng/ml以上。
优先考虑从下列实施例1至155中选择出来的本发明化合物：
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐类及其立体异构体，包括各种比例的混合物。
对于所有在同一个化学结构中不止出现一次的基团和标志符如m，它们的意思是相互独立的。
在上下文中，基团或参数Ra、Rb、R1、R2、R3、W、Q、S、T、X、X1、X2、A、Ar、Het、m和n具有与结构式(I)及其子结构式下标明的意义相同的定义，除非另有明确规定。
A表示烷基，是非支链(直链)或支链的，且含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子。A较佳为表示甲基，还可以是乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，也可以是戊基、1-，2-或3-甲基丁基、1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-，2-，3-或4-甲基戊基、1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，更优选地为例如三氟甲基。
更特别优选的是，A表示含有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，优选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。A还可以表示(CH2)nO(CH2)nOR3、(CH2)nNR3(CH2)2N(R3)2，尤其是(CH2)2O(CH2)2OR3或(CH2)2NH(CH2)2N(R3)2。
环烷基表示含有3至12个碳原子的环状烷基。环烷基优选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
环烷基亚烷基表示通过碳链与分子其余部分相连且含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个碳原子的环烷基。环烷基亚烷基优选自环丙基亚甲基、环丁基亚甲基、环戊基亚甲基、环己基亚甲基或环庚基亚甲基。
亚烃基表示含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的二价碳链。亚烃基优选自亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基或亚己基，还可以是支链的亚烃基。
Ra优选Ar。
Ar较佳为被CF3、甲基、三氟甲基甲氧基或NO2取代。
如果Het表示一个含N-原子的饱和杂环，那么Het最好是通过N-原子与分子其余部分相连。它的α-位与这个N-原子相邻。
Ra更优选地代表以下基团之一：
Rb优选是H、A、OR3、NO2、NH3、Hal、CH2OR3、(CH2)mOA，特别是CH2OCH3、CH2NHSO2A、NHSO2A，如NHSO2CH3、CH2NHCOCH3、CH2N(CH3)2、CH2NH2、NHCONH2或CF3。Rb更优选地为以下基团之一：
-CH3、-OH、NO2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OC2H5、-CH2OCH(CH3)2、-CH2NHCH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2SO2CH3、-(CH2)3OCH3、-OCH3、-O(CH2)2OCH3、-OCH2CH(CH3)2、-CF3、CN、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHSO2CH3、-NHSO2C2H5、-NHSO2C3H7、-NHSO2N(CH3)2、Cl。
R3优选表示H、(C1-C6烷基)、(C1-C6氟烷基)，更优选地，R3是H。连接在一个N原子上的两个相同的R3基团较佳为其中n是0、1、2或3。
Hal较佳为F、Cl或Br，特别是F或Cl。
最好的是，R1和R2之中至少有一个是F或Cl。
R1较佳为F或O-烷基，特别是F或OCH3，
R2较佳为H。
W较佳为CH。
Q最好在噁二唑部分的对位或间位。
S较佳为COOR3，特别是COOH。
Q-S基团优选为以下基团：
或者，基团Q-S表示-CONH(CH2)nCOOH、-CH2CONH(CH2)nCOOH、CH2CON(CH3)(CH2)nCOOH、-CH2CONH(CH2)nNHCOCH3、-CH2NH(CH2)nCOOH、-CH2N(CH3)(CH2)nCOOH、-(CH2)3N(CH3)(CH2)nCOOtBu、-CH2N(iPr)(CH2)nCOOH、-CH2N(iBu)(CH2)nCOOH、-CH2N(C2H4OH)(CH2)nCOOH、-CH2N(C2H5)(CH2)nCOOH、-CH2N(C3H7)(CH2)nCOOH、-CH2N(CH3)(CH2)CH(OH)CH2OH、-CH2N(C2H4OH)2、-CH2CONH(CH2)nN(CH3)2、-SO2Me、-O(CH2)nCOOH、-O(CH2)nOH、-CH2O(CH2)nCOOH、NHCH2CH(OH)CH2OH、CONHCH2CH(OH)CH2OH、-CONHCH2CH(CH3)COOEt、-CONHCH2CH(CH3)COOH。
n较佳为0、1、2、3、4或5，更佳为0、1、2、3或4。
m较佳为1、2或3，更佳为1或2。
m*较佳为1、2或3，更佳为1或2。
芳香碳环优选自苯基、萘基或联苯基。
Ar表示，例如，苯基，邻-、间-或对-甲基苯基，邻-、间-或对-乙基苯基，邻-、间-或对-丙基苯基，邻-、间-或对-异丙基苯基，邻-、间-或对-叔丁基苯基，邻-、间-或对-羟基苯基，邻-、间-或对-硝基苯基，邻-、间-或对-氨基苯基，邻-、间-或对-(N-甲基氨基)苯基，邻-、间-或对-(N-甲氨基羰基)苯基，邻-、间-或对-乙酰氨基苯基，邻-、间-或对-甲氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基苯基，邻-、间-或对-乙氧基羰基苯基，邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基)苯基，邻-、间-或对-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基，邻-、间-或对-(N-乙基氨基)苯基，邻-、间-或对-(N，N-二乙基氨基)苯基，邻-、间-或对-氟苯基，邻-、间-或对-溴苯基，邻-、间-或对-氯苯基，邻-、间-或对-(甲磺酰氨基)苯基，邻-、间-或对-(甲磺酰基)苯基，邻-、间-或对-氨基磺酰苯基，邻-、间-或对-苯氧基苯基，更优选自2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二甲基苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二-氟-苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二-氯-苯基，2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二-溴-苯基，2，4-或2，5-二硝基苯基，2，5-或3，4-二甲氧基-苯基，3-硝基-4-氯-苯基，3-氨基-4-氯-，2-氨基-3-氯-，2-氨基-4-氯-，2-氨基-5-氯-或2-氨基-6-氯-苯基，2-硝基-4-N，N-二甲基-氨基-或3-硝基-4-N，N-二甲基-氨基-苯基，2，3-二氨基-苯基，2，3，4-，2，3，5-，2，3，6-，2，4，6-或3，4，5-三氯苯基，2，4，6-三甲氧基-苯基，2-羟基-3，5-三氯-苯基，对-碘苯基，3，6-二氯-4-氨基-苯基，4-氟-3-氯-苯基，2-氟-4-溴苯基，2，5-二氟-4-溴-苯基，3-溴-6-甲氧基-苯基，3-氯-6-甲氧基-苯基，3-氯-4-乙酰氨基-苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-氨基-6-甲基苯基，3-氯-4-乙酰氨基-苯基或2，5-二甲基-4-氯苯基。
Ar优先表示，例如，未取代或单取代、双取代或三取代的苯基，取代基是A、Hal、OR3、CF3、OCF3、NO2和/或CN。如果Ar是苯基，最好在将Ar与分子其余部分连接的碳原子的邻位上被取代。邻位在分子命名上也以数字“2”表示。Ar上优选的取代基是-CH3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nNR3SO2A。
Ar特别优先表示，例如，未取代或单取代或双取代的苯基，取代基是OCH3、OH、CH3、CF3，例如，2’-甲氧基-苯基-、2’-三氟甲基-苯基-(优选是至少具有一个2’取代基的芳基)，2’-氯-苯基、2’，6’-二甲基-苯基-或2’-烷基-苯基-，优选是2’-甲基-苯基-。
Ar特别优先表示下列基团之一：
优选是
其中X1和X2互相独立地选自F、Cl、-OCH3、-CH3、-C2H5、-CF3、-OCF3、-O-异丙基、-O-异丁基、-OCH2CN、-OCH2环丙基、-CH2OH、-CH2O-异丙基、-CH2O-异丁基、-CH2OCH2环丙基、-CH2NMe2、-CH2OC2H5、-NHCOMe、-NHCOEt、-NHSO2NMe2、-NHSO2丙基、-CH2吗啉、-CH2吡咯烷、-CH2NHMe、-SO2Me、-CH2SO2Me、-C≡C-CH2OMe、-(CH2)3OMe、-O(CH2)2OMe、-CO2H、-OH、-NO2、-CN、-NHSO2CH3和/或苯基、吡啶基或哌啶、或优选未取代的吗啉。
Het较佳为6至14元环系统，表示未被进一步取代的，例如，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-，2-或3-吡咯基，1-，2-，4-或5-咪唑基，1-，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噁唑基，3-，4-或5-异噁唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-异噻唑基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4-，5-或6-嘧啶基，还可以优选自1，2，3-三氮唑-1-，-4-或-5-基，1，2，4-三氮唑-1-，-3-或-5-基，1-或5-四氮唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-哒嗪基，吡嗪基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基，吲唑基，4-或5-异吲哚基，1-，2-，4-或5-苯并咪唑基，1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并-噁唑基，3-，4-，5-，6-或7-苯并异噁唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并-噻唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并异噻唑基，4-，5-，6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基，1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-异喹啉基，3-，4-，5-，6-，7-或8-辛啉基，2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹噁啉基，2-，3-，5-，6-，7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，还可以优选自1，3-苯并二唑-5-基，1，4-苯并二噁烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基，或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
杂环基团也可以部分或全部被氢化。
因此，Het也可以表示，例如2，3-二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基，2，5-二氢-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基，四氢-2-或-3-呋喃基，1，3-二-氧杂环戊-4-基，四氢-2-或-3-噻吩基，2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基，2，5-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基，1-，2-或3-吡咯烷基，四氢-1-，-2-或-4-咪唑基，2，3-二氢-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡唑基，四氢-1-，-3-或-4-吡唑基，1，4-二氢-1-，-2-，-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四-氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基，1-，2-，3-或4-哌啶基，2-，3-或4-吗啉基，四氢-2-，-3-或-4-吡喃基，1，4-二氧杂环己烷基，1，3-二噁烷-2-，-4-或-5-基，六氢-1-，-3-或-4-哒嗪基，六氢-1-，-2-，-4-或-5-嘧啶基，1-，2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氢-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-异喹啉基，2-，3-，5-，6-，7-或8-3，4-二氢-2H-苯并-1，4-噁嗪基，也可以优选自2，3-亚甲基二氧基苯基，3，4-亚甲基二氧基苯基，2，3-亚乙基二氧基苯基，3，4-亚乙基二氧基苯基，3，4-(二氟亚甲基二氧基)苯基，2，3-二氢苯并呋喃-5-或-6-基，2，3-(2-氧代亚甲基二氧基)苯基或3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烷-6-或-7-基，也可以优选自2，3-二氢苯并呋喃基或2，3-二氢-2-氧代呋喃基。
Het特别优先表示下列基团之一：
其中X1、X2和R3如上定义。
通式I所示的化合物可以有一个或多个手性中心，因此可以不同的立体异构体形式出现。通式I涵盖了所有这些形式。
因此，本发明特别涉及的是通式(I)及其用途，其中至少一个上述基团具有如上所示的优选意义。化合物的某些优选基团可用以下子结构式Ia到Io表示，它们符合通式(I)，并且在没有指定更详细的含义时这些基团具有如通式I下面所指定的意义，但是在
Ia中Ra为Ar或Het，
Ib中Ra为未取代、单取代或双取代的苯基，优选单取代，取代基为F、OCH3、CH3、CF3，例如，2’-甲氧基-苯基-、2’-三氟甲基-苯基-、2’-氯-苯基、2’，6’-甲基-苯基-、2’-烷基-苯基-或吡啶基，
Ic中R1表示F，
Id中R2表示H，
Ie中Q表示位于噁二唑对位的一个单键，
S表示COOH，
If中Ra表示杂环烷基，最好至少具有一个α-取代基，如2-甲基哌啶-1-基，
Ig中R1是F，
R2是H，
Ra表示杂环烷基，最好至少具有一个α-取代基，如2-甲基哌啶-1-基，
Rb是三氟烷基，
Ih中R1是F，
R2是H，
Ra表示杂环烷基，最好至少具有一个α-取代基，如2-甲基哌啶-1-基，
Rb是硝基，
Ii中R1是F，
R2是H，
Ra是Ar，最好至少具有一个2’-取代基，如2’-甲基-苯基-、2’-甲氧基-苯基-、2’-三氟甲基-苯基-，
Rb是烷基、硝基、烷氧基，
Ij中R1是F，
R2是H，
Ra是Het，如4-甲基-3-噻吩基-
Rb是烷基、烷氧基，
Ik中R1是F，
R2是H，
Ra是Ar，如2’-三氟甲基-苯基-，2’-氯-苯基，2’，6’-甲基-苯基-，2’-甲基-苯基，
Rb是H，
Il中R1是F，
R2是H，
Ra是杂环烷基，优选自非取代的杂环烷基，如哌啶-1-基、吗啉基，
Rb是硝基、甲基、三氟甲基，
Im中R1是F，
R2是H，
Ra是Ar，如2’-烷基-苯基-，
Rb是烷基，
In中R1是F，
R2是H，
Ra是A或杂环烷基，最好是未取代的，如苯基、哌啶-1-基，
Rb是甲基，
Io中R1是F，
R2是H，
Ra是邻位取代的Ar或邻位取代的Het，如2-甲基苯基、2-甲基哌啶、2-甲基吗啉、2-甲基噻吩基，
Rb是-CH2OCH3。
另外，在结构式Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、Il、Im、In和Io中，W是CH，Q是处于噁二唑对位的一个单键，S是COOH。
另外，在结构式Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、Il、Im、In和Io中，QS表示：-COOR3、-CON(R3)(CH2)nCO2R3、-CONR3(C3-C6环烷基)CO2R3、-CH2N(R3)(CH2)nCO2R3、-CH2NR3(C3-C6环烷基)CO2R3、-CH2O(CH2)nCO2R3、-CH2O(C3-C6环烷基)CO2R3、-O(CH2)nCO2R3、-O(C3-C6环烷基)CO2R3，其中n和R3如上定义，
及其药学上可用的衍生物、溶剂化物、盐类和立体异构体，包括各种比例的混合物。
此外，通式(I)化合物及其合成用的起始原料，按照文献所述，由已知的方法(例如标准的著作，如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，Georg-Thieme-Verlag，斯图加特)，在已知的并适合上述反应的反应条件下进行制备。对于所有的保护和脱保护方法，请参见Philip J.Kocienski编写的“保护基”，Georg Thieme VerlagStuttgart出版社，纽约，1994年，和Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts编写的“有机合成中的保护基”，Wiley Interscience出版社，第3版，1999年。
也可以使用本身已知但在本说明书中没有更详细提及的变体。
如果需要，起始原料也可原位生成，它们不从反应混合物中分离，而是立即进一步转换为通式(I)所示的化合物。
制备通式(I)化合物的起始原料通常是已知的。如果是新颖的，那么也可以由本身已知的方法制备。
这些反应最好在惰性溶剂中进行。
合适的惰性溶剂的例子有：烃类，如正己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，如乙醚、异丙醚、四氢呋喃(THF)或二氧六环；乙二醇醚，如乙二醇单甲醚或单乙醚或乙二醇二甲醚(diglyme)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亚砜，如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯类，如乙酸乙酯，或上述溶剂的混合物。
药用盐类和其他形式
上述通式(I)所示的化合物可以其最终的非盐形式使用。另一方面，本发明还涉及这些化合物以其药学上可接受的盐的形式使用，可以采用本技术领域的专业人员已知的程序，从各种有机和无机的酸和碱衍生而来。通式(I)化合物的药学上可接受的盐形式，绝大部分是用传统方法合成的。如果通式(I)化合物含有酸性中心，如羧基，其合适的盐可以通过此化合物与合适的碱反应而生成相应的碱加成盐。这样的碱包括，如碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钠或乙醇钾和丙醇钠或丙醇钾；碱金属氢化物，如氢化钠或氢化钾；以及各种有机碱，如哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺、苄星、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺、苯乙基苄胺、二乙胺、哌嗪和氨丁三醇。通式(I)所示化合物的铝盐也同样包括在内。对于通式(I)中包含碱性中心的某些化合物的情况，可以将这些化合物与药学上可接受的有机酸和无机酸作用形成它们的酸加成盐，例如卤化氢，如氯化氢、溴化氢或碘化氢；其他矿物酸及其相应的盐，如硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐等；和烷基-和单芳基-磺酸，如乙基磺酸、对甲苯磺酸和苯磺酸，以及其他有机酸及其相应的盐，如醋酸盐、三氟醋酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐等。因此，通式(I)化合物药学上可接受的酸加成盐包括以下盐：醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylate)、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、富马酸盐、粘液酸盐(从粘液酸制得)、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸钠、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、palmoate、果胶酸盐、过硫酸盐、苯基乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐、邻苯二甲酸盐，但这并不代表仅限于此。这两种类型的盐可以使用离子交换树脂技术方便地形成或互相转化。
此外，通式(I)所示化合物的碱式盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁(III)盐、亚铁(II)盐、锂盐、镁盐、锰(III)盐、亚锰(II)盐、钾盐、钠盐和锌盐，但这并不代表仅限于此。在上述盐中，优先考虑铵盐，碱金属盐钠盐和钾盐，和碱土金属盐钙盐和镁盐。通式(I)所示化合物与药学上可接受的无毒有机碱形成的盐包括下列胺的盐，即伯、仲和叔胺、取代胺，也包括自然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺(苄星)、二环己胺、二乙醇胺、二乙基胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、组氨酸、哈胺、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺(N-甲基-D-葡萄糖胺)、吗啉、哌嗪、哌啶、聚酰胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三(羟甲基)甲胺(氨丁三醇)，但这并不代表仅限于此。
含有碱性N2基团的本发明通式(I)化合物，可以使用诸如(C1-C4)卤代烃的试剂进行季铵化，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-C4)烷基硫酸盐，例如二甲基、二乙基和二戊基硫酸盐；(C10-C18)卤代烃，例如癸烷基、十二烷基、月桂基、十四烷基和十八烷基氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基-(C1-C4)烷基卤化物，例如氯化苄和苯乙基溴。这些盐类化合物可以用来制备水溶性和油溶性的通式(I)化合物。
上述较优选的药用盐类包括醋酸盐、三氟醋酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、半琥珀酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、羟乙基磺酸盐、扁桃酸盐、葡甲胺盐、硝酸盐、油酸盐、膦酸盐、特戊酸盐、磷酸钠盐、硬脂酸盐、硫酸盐、磺酰基水杨酸盐、酒石酸盐、硫代苹果酸盐、甲苯磺酸盐和氨丁三醇，但这并不代表仅限于此。
通式(I)所示碱性化合物的酸加成盐，通过将游离碱的形式与足够量的所需酸混合接触的方法制备，使按照常规方式生成相应的盐类。这种游离碱是可以再生的，通过使盐类形式与碱接触，用常规方式分离游离碱。这种游离碱的形式在某种意义上与其相应的盐形式在某些物理特性上是不同的，如在极性溶剂中的溶解性；但是，出于本发明的目的，这些盐类在另一方面也对应于其各自的游离碱形式。
如上所述，通式(I)化合物的药学上可接受的碱加成盐，通过与金属或胺的反应生成，如碱金属和碱土金属或有机胺。优选的金属是钠、钾、镁和钙。优选的有机胺为N，N′-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基-D-葡萄糖胺和普鲁卡因。
通式(I)所示酸性化合物的碱加成盐，通过将游离酸的形式与足够量的所需碱混合接触的方法制备，使按照常规方式生成相应的盐类。这种游离酸是可以再生的，通过使盐类形式与酸接触，用常规方式分离游离酸。这种游离酸的形式在某种意义上与其相应的盐形式在某些物理特性上是不同的，如在极性溶剂中的溶解性；但是，出于本发明的目的，这些盐类在另一方面也对应于其各自的游离酸形式。
如果某个通式(I)化合物上含有不止一个可以形成这种类型药学上可接受盐的基团，该通式(I)化合物也包括复盐。典型的复盐的形式包括，例如，二酒石酸盐、二醋酸盐、二富马酸盐，二葡甲胺盐、二磷酸盐、二钠盐和三盐酸盐，但这并不代表仅限于此。
根据上面所述可以看出，术语“药学上可接受的盐”一词在本说明书前后关联中是指一种活性成分，包括以盐形式之一存在的通式(I)化合物，特别是如果这种盐的形式赋予了活性成分较其游离形式或任何前面使用的活性成分的其他盐形式更为改善的药代动力学特性。该活性成分的药学上可接受的盐的形式也可以是首次给活性成分提供这种理想的药代动力学性质，这种性质是它以前所没有的，并对于其体内疗效来说，它甚至可以对该活性成分的药效学产生积极的影响。
根据其分子结构，通式(I)化合物可以是手性的，因此可以各种对映异构体的形式出现。因此，它们可以以外消旋体或光学活性形式存在。
由于本发明化合物的外消旋体或立体异构体的药物活性可能会有所不同，可能需要使用对映体。在这种情况下，最终产品，甚至中间体，都可能需要采用本技术领域的专业人员所熟知的化学或物理方法将其拆分成对映体化合物，或者在合成过程中使用这种对映体化合物。
对于外消旋胺类的情况，通过与光学活性拆分剂的反应从混合物中生成非对映异构体。合适的拆分剂有例如光学活性酸，如R和S构型的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、合适的N-保护氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰脯氨酸)或各种光学活性樟脑磺酸。有优势的是色谱法对映体拆分，借助于光学活性拆分剂(例如二硝基苯甲酰苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物，或手性衍生化硅胶固载异丁烯酸聚合物)。适合作此用途的洗脱剂是水或醇的混合溶剂，例如，正己烷/异丙醇/乙腈，比例为例如82∶15∶3。
本发明还涉及通式(I)化合物与至少一个其他药物有效成分联合使用的用途。用于治疗多发性硬化症的优选合用药物如克拉屈滨或另一个合用药如干扰素，例如聚乙二醇和非聚乙二醇干扰素，优选β-干扰素和/或改善血管功能的化合物。这些合用药物，如β-干扰素，可以通过如皮下、肌肉注射或口服途径伴随给药或顺序给药。
这些成分可以用作人用和兽用药品。
药物制剂可以剂量单位的形式给药，剂量单位由每单位剂量的活性成分的预设量组成。根据所治疗的病情、给药方式和病人年龄、体重和身体状况的差别，这样一个单位包括的本发明化合物的量可以是，例如，0.5mg到1g，优选是1mg至700mg，尤其是优选5mg至100mg，或者药物制剂可以以剂量单位的形式给药，其中包括每单位剂量的活性成分的预设量。优选的剂量单位制剂包括如上所述活性成分的每日剂量或部分剂量，或相应的其中一部分。此外，这种类型的药物制剂可以用药学领域的专业人员普遍熟知的方法加以制备。
药物制剂可适应于经所需的适当方法给药，例如通过口服(包括口腔或舌下)、直肠、鼻腔、局部(包括口腔、舌下或透皮)、阴道或非肠道(包括皮下、肌肉注射、静脉注射或皮内)方法。这种制剂可以用药学领域的专业人员已知的各种方法制备，例如，将有效成分与辅料或佐剂混合。
适合于口服给药的药物制剂可作为独立的单元给药，例如，胶囊或片剂；粉剂或颗粒剂；在水和非水液体中的溶液或悬浮液；食用泡沫或泡沫食品；或水包油型液体乳剂与油包水型液体乳剂。
因此，举例来说，在口服片剂或胶囊的情况下，活性组成成分可以与口服、无毒、药学上可接受的惰性辅料混合，例如，乙醇、甘油、水等。粉剂则通过将化合物粉碎到合适的粒度尺寸，并将它与以类似方式粉碎的药物赋形剂(例如食用碳水化合物，如淀粉或甘露醇)混合的方法来制备。香味剂、防腐剂、分散剂和染料同样也可存在。
胶囊剂的制备是先按照上面所述制备粉末混合物，然后充填到成型的明胶壳中。可在充填操作前将助流剂和润滑剂(例如，高度分散硅酸、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体形式的聚乙二醇)添加到粉末混合物中。崩解剂或增溶剂，例如，琼脂、碳酸钙或碳酸钠，同样可以添加进去，以提高服用胶囊后药物的生物利用度。
此外，如果有需要或有必要，适当的粘合剂、润滑剂和崩解剂以及染料同样可以被添加入到混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类(如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂)、天然和合成橡胶(如阿拉伯树胶、黄芪胶)或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡，等等。这些剂量形式中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括(但不是仅限于)淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。片剂的制剂过程如下，例如，制备粉末混合物、混合物制粒或干压、添加润滑剂和崩解剂、全部混合物压片制成药片。粉末混合物的制备，按照上面所述，将以适当方式粉碎的化合物与稀释剂或基质混合，也可任意选择地与粘合剂(如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶出阻缓剂(如石蜡)、促吸收剂(如季铵盐)和/或吸收剂(如膨润土、高岭土或磷酸氢钙)混合。粉末混合物先经粘合剂加湿再经过筛处理可以形成颗粒，粘合剂为例如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚粘胶或纤维素或高分子材料溶液。制备颗粒的另一种可选方法是，粉末混合物可运行通过制片机，获得形状不均匀的小块，再碎裂形成颗粒。为防止片剂粘附在压片模具上，可以在颗粒中加入润滑剂，硬脂酸、硬脂酸盐、滑石粉或矿物油。然后将该润滑混合物压片制得药片。活性成分还可以与自由流动的惰性辅料混合，然后不经过制粒或干压的步骤，直接压片得到片剂。也可存在由虫胶密封层组成的透明或不透明的保护层，糖或高分子材料层，以及蜡光层。染料可以被添加到这些包衣材料中，以便能够区分不同剂量单位。
口服液，例如，溶液剂、糖浆剂和酏剂，可以以剂量单位的形式制备，以便使某一特定量的制剂包含预定数量的化合物。糖浆剂可以通过将化合物溶解在水溶液中并加入合适的香味剂来制备，而酏剂的制备则用的是无毒醇类溶媒。配制悬浮剂，可以将化合物分散在一种无毒溶媒中。同样可以添加增溶剂和乳化剂(如，乙氧基异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)，防腐剂，芳香添加剂，例如，薄荷油或天然甜味剂或糖精，或其他人工甜味剂等。
如果需要的话，口服给药的剂量单位制剂可以封装在微胶囊中。这种制剂也可以制备成药物释放被延长或减缓的形式，例如，将颗粒材料覆盖或包埋于聚合物、蜡等材料中。
通式(I)化合物及其盐、溶剂化物和生理功能衍生物以及其它活性成分也可以以脂质体递送系统的形式给药，例如，小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可由各种磷脂形成，例如，胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。
通式(I)化合物及其盐、溶剂化物和生理功能衍生物以及其它活性成分，也可以用单克隆抗体作为与该化合物分子相偶联的单个载体进行递药。该化合物也可以偶联到作为靶向药物载体的可溶性聚合物上。这种聚合物可包括棕榈酰基取代的聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰氨基苯酚、聚羟乙基天冬酰氨基苯酚或聚乙烯氧化聚赖氨酸。此外，该化合物还可以偶联到一类适合于实现药物控制释放的可生物降解的聚合物上，例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲的嵌段共聚物水凝胶。
适合于透皮给药的药物制剂可作为独立的贴膏剂给药，并与受治疗者的表皮长时间紧密接触。因此，举例来说，活性成分可以用离子电渗疗法从贴膏剂中递送进入体内，如在Pharmaceutical Research，3(6)，318(1986)中描述的一般条件。
适合于局部给药的化合物可以制成软膏剂、乳膏剂、悬浮剂、乳剂、散剂、溶液剂、贴膏剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
对于眼部或其他外部组织的治疗，例如口腔和皮肤，应用的最好制剂是局部软膏剂或乳膏剂。在制备软膏剂的制剂过程中，活性成分可以与石蜡基质或可与水混溶的霜类基质一起使用。另外，活性成分与水包油性霜类基质或油包水性基质一起可以制成乳膏剂。
适合于眼部局部应用的药物制剂，包括眼药水，其活性成分是溶解或悬浮在合适的载体中的，尤其是水性溶剂。
适合于口腔局部应用的药物制剂包括锭剂、含片和漱口液。
适合于直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式给药。
适合于鼻腔给药其载体物质是固体的药物制剂，由具有一定粒度的粗粉组成，例如，粒度范围在20-500微米，采取鼻吸的方式给药，即迅速从置于鼻子附近的装有粉末的容器中，经由鼻腔吸入。作为鼻腔喷雾剂或滴鼻液给药的合适制剂以液体作为载体物质，它包含活性成分的水或油溶液。
适合于吸入给药的药物制剂包含颗粒细粉尘或烟雾，可用各种类型的加压分配器、雾化器、喷雾器或吹药器产生。
适合于阴道给药的药物制剂可以作为阴道栓剂、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、贴膏、泡沫或喷雾制剂给药。
适合于非肠道给药的药物制剂，包括水和非水无菌注射液，由抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和溶质组成，通过这一手段使制剂与受治疗者的血液呈现等渗；还包括水和非水无菌悬浮液，其中可包括悬浮介质和增稠剂。该制剂可以装在单剂量或多剂量容器中给药，例如密封安瓿和小瓶，并以冷冻干燥(冻干)状态储存，这样只需要在临用前立即加入无菌载体液体，例如注射用水。
注射液和悬浮液按照处方可以从无菌粉、颗粒剂和片剂制备。
不用说，除上述特别提到的成分以外，这些制剂也可包括关于特定制剂类型的本技术领域人员通用的其他物质，因此，例如，适合口服给药的制剂可以包含芳香剂。
通式(I)所示化合物和其他活性成分的治疗有效量取决于多种因素，包括，例如，动物的年龄和体重、需要治疗的准确病情及其严重程度、制剂的性质和给药方法，并最终由主治医生或兽医确定剂量。然而，化合物的有效剂量一般在每日0.1至100mg/kg受治疗者(哺乳动物)体重的范围内，特别是通常在每日1到10mg/kg体重的范围内。因此，体重70kg的成年哺乳动物每日的实际剂量通常在70至700mg之间，这个剂量可以作为单一剂量每天服用，通常也可以系列部分剂量每天多次服用(例如，二、三、四、五、六次)，使每日总剂量保持相同。盐类或溶剂化物或其生理功能衍生物的有效剂量可确定为化合物本身有效剂量的分数。
本发明还涉及治疗罹患鞘氨醇1-磷酸酯相关疾病的受治疗者的方法，包括给予所述受治疗者有效量的通式(I)化合物。本发明更优选地涉及一种方法，其中鞘氨醇1-磷酸酯-1相关的疾病是一种自身免疫性疾病或一种与过度活跃的免疫反应有关的病症。
本发明还涉及一种治疗罹患免疫调节异常的受治疗者的方法，包括给予所述受试者对治疗所述免疫调节异常有效的剂量的通式(I)化合物。本发明优选涉及一种方法，其中免疫调节异常是一种自身免疫性疾病或慢性炎症疾病，选自下列组成的疾病：肌萎缩侧索硬化症(ALS)，系统性红斑狼疮，慢性类风湿性关节炎，I型糖尿病，炎性肠道疾病，胆汁性肝硬化，葡萄膜炎，多发性硬化症，Crohn′s病，溃疡性结肠炎，大疱性类天疱疮，结节病，牛皮癣，自身免疫性肌炎，Wegener′s肉芽肿，鱼鳞病，Graves眼病和哮喘。本发明还涉及一种方法，其中免疫调节异常是骨髓或器官移植排斥反应或移植物抗宿主病。本发明还涉及一种方法，其中免疫调节异常是选自下列组成的疾病：器官或组织移植，移植所带来的移植物抗宿主疾病，自身免疫综合征包括类类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮，Hashimoto′s甲状腺炎，多发性硬化症，重症肌无力，I型糖尿病，葡萄膜炎，后葡萄膜炎，过敏性脑脊髓炎，肾小球肾炎，感染后自身免疫性疾病包括风湿热和感染后肾小球肾炎，炎性和过度增殖性皮肤病，牛皮癣，特应性皮炎，接触性皮炎，湿疹性皮炎，脂溢性皮炎，扁平苔藓，天疱疮，大疱性类天疱疮，大疱性表皮松解症，荨麻疹，血管性水肿，血管炎，红斑，皮肤嗜酸细胞增多，红斑狼疮，痤疮，斑秃，角膜结膜炎，春季卡他性结膜炎，Behcet′s病相关性眼葡萄膜炎，角膜炎，疱疹性角膜炎，圆锥形角膜，角膜上皮营养不良，角膜白斑，眼天疱疮，蚕蚀性角膜溃疡，巩膜炎，Graves′眼病，Vogt-Koyanagi-Harada综合征，郝-伯二氏病，花粉变态反应，可逆性气道阻塞性疾病，支气管哮喘，变应性哮喘，内源性哮喘，外源性哮喘，粉尘性哮喘，慢性或顽固性哮喘，晚期哮喘和气道高反应，支气管炎，胃溃疡，局部缺血性疾病和血栓症引起的血管损伤，缺血性肠道疾病，炎症性肠病，坏死性小肠结肠炎，与热烧伤相关的肠病变，腹部疾病，直肠炎，嗜酸细胞性胃肠炎，肥大细胞增多症，Crohn′s病，溃疡性结肠炎，偏头痛，鼻炎，湿疹，间质性肾炎，肺出血肾炎综合征，溶血尿毒综合症，糖尿病性肾病变，多发性肌炎，Guillain-Barre综合征，美尼尔氏病，多发性神经炎，多神经炎，单神经炎，神经根病变，甲状腺功能亢进，Basedow′s病，单纯性红细胞再生障碍，再生障碍性贫血，再生不良性贫血，特发性血小板减少性紫癜，自身免疫性溶血性贫血，粒细胞缺乏症，噁性贫血，巨幼细胞性贫血，红细胞生成不能，骨质疏松症，结节病，纤维化肺，特发性间质性肺炎，皮肌炎，寻常型白斑病，鱼鳞病，光变应性敏感，皮肤T细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，动脉硬化，动脉粥样硬化，主动脉炎综合征，结节性多动脉炎，非炎性心肌病，硬皮病，Wegener′s肉芽肿，Sjogren′s综合征，肥胖病，嗜酸性筋膜炎，牙龈损伤，牙周组织病，牙槽骨，骨质牙病，肾小球肾炎，男性型脱发或老年性秃发防止头发脱落或使头发长出和/或促进毛发生成和头发生长，肌肉萎缩症，脓皮病和Sezary′s综合征，Addison′s病，器官在保存、移植或缺血性疾病后的缺血再灌注损伤，内毒素引发的休克，伪膜性结肠炎，药物或放疗引起的结肠炎，缺血性急性肾功能不全，慢性肾功能不全，肺氧或药物造成的中毒症，肺癌，肺气肿，白内障，高铁血症，视网膜色素变性，老年性黄斑变性，玻璃体瘢痕形成，角膜碱烧伤，多形性红斑性皮炎，线状IgA大疱性皮炎和粘固剂皮炎，牙龈炎，牙周炎，脓毒症，胰腺炎，环境污染引发的疾病，衰老，癌变，癌转移和低气压病，组胺或白三烯-C4释放引发的疾病，Behcet′s病，自身免疫性肝炎，原发性胆汁性肝硬化，硬化性胆管炎，部分肝切除，急性肝坏死，毒素引起的坏死，病毒性肝炎，休克，或缺氧，乙型病毒性肝炎，非甲型/非乙型肝炎，肝硬化，酒精性肝硬化，肝功能衰竭，暴发性肝功能衰竭，迟发性肝功能衰竭，“慢性加急性”肝功能衰竭，化疗效果增强，巨细胞病毒感染，HCMV感染，艾滋病，癌症，老年痴呆症，创伤，及慢性细菌感染。
优选的通式(I)化合物在GTPγS试验中结合S1P1受体的ED50低于约10μM，更优的低于约5μM，再更优的低约于1μM，再更优的甚至低于约0.1μM。最佳地，通式(I)化合物结合S1P1受体的ED50低于约0.01μM。
优选的通式(I)化合物显示对S1P1受体比对S1P3受体的选择性强20多倍。更佳地，通式(I)化合物显示对S1P1受体比对S1P3受体的选择性强50多倍，再更优的强100多倍。
本发明的化合物根据“ACD/Name Batch”程序(Advanced Chemistry Development Inc.ACD/Labs(7.00)，7.10版本，建立：2003年9月15日)中使用的标准进行命名。
下面将通过一些实施例来对本发明进行举例说明，这些实施例不会被解释为视作对本发明保护范围的限制。
具体实施方式
实施例
本发明的化合物按照专利申请号PCT/EP2008/063180中描述的方案来合成。
通式(I)所示的噁二唑化合物可从商品化易得的原料出发，采用液相和固相技术或混合溶液及固相合成技术，通过多步合成反应制备。合成方法的实施例如以下实施例所示。
除了特殊注明之外，下列所述实验中所采用的商品化起始原料均购自Aldrich或Fluka。
实施例中所提供的HPLC、NMR以及MS数据采用如下方法获取：
HPLC数据：
方法A：HPLC液相柱：XbridgeTM C8柱50mm x 4.6mm，流速为2mL/min；8min洗脱梯度从0.1％三氟醋酸水溶液至0.07％三氟醋酸的乙腈溶液。
方法B：HPLC液相柱：ATLANTIS C18 75x 4.6mm 5U，流速为1mL/min；A-0.1％甲酸B-乙腈。
方法C：HPLC液相柱：C18 BDS，50x 4.6mm，SC\307，流速为0.8mL/min；A-0.1％TFA，B-乙腈：流速为0.8mL/min。
方法D：HPLC液相柱：ATLANTIS C18 75x 4.6mm 5U，流速为0.8mL/min；A-0.1％甲酸，B-乙腈。
方法E：HPLC液相柱：ATLANTIS C18 75x 4.6mm 5U，流速为0.8mL/min；A-10mMNH4OAC，B-乙腈。
方法F：HPLC液相柱：Phenomenex Luna 5μm C18(2)柱，100x 4.6mm(设置保护管柱)，流速为2mL/min；3.5min洗脱梯度从95∶5([0.1％(V/V)甲酸水溶液]∶[0.1％(V/V)甲酸的MeCN溶液])至5∶95％([0.1％(V/V)甲酸水溶液]∶[0.1％(V/V)甲酸的MeCN溶液])，然后在5∶95([0.1％(V/V)甲酸水溶液]∶[0.1％(V/V)甲酸的MeCN溶液])保持2min。
方法G：HPLC液相柱：Waters Xterra MS 5μm C18柱，100x 4.6mm(设置保护管柱)，流速为2mL/min；3.5min洗脱梯度从95∶5([10mM碳酸氢铵水溶液]∶MeCN)至5∶95([10mM碳酸氢铵水溶液]∶MeCN)，然后在5∶95([10mM碳酸氢铵水溶液]∶MeCN)保持1.5min。
方法H：HPLC液相柱：Waters Sunfire 5μm C18柱，150x 4.6mm(设置保护管柱)，流速为1mL/min；30min洗脱梯度从95∶5([0.1％(V/V)甲酸水溶液]∶[0.1％(V/V)甲酸的MeCN溶液])至0.1％(V/V)甲酸在MeCN中的溶液，然后在0.1％(V/V)甲酸的MeCN溶液保持5min。
方法I：将方法H的洗脱梯度应用在HPLC液相柱：Supelco，AscentisExpress C18柱或Hichrom Halo C18，2.7μm C18柱，100x 4.6mm。
方法J：HPLC液相柱：Waters Xterra 5μm C18(2)柱，250x 4.6mm(设置保护管柱)，流速为1mL/min；19.5min洗脱梯度从95∶5([10mM碳酸氢铵水溶液]∶MeCN)至MeCN，然后在MeCN保持4min。
方法K：HPLC液相柱：Waters Xbridge 5μm C18柱，150x 4.6mm(设置保护管柱)，流速为1mL/min；22min洗脱梯度从95∶5([10mM碳酸氢铵水溶液]∶MeOH)至MeOH，然后在MeOH保持4min。
UV检测(最大吸收)：适用于所有方法。
质谱数据：
方法A：LC/MS Waters ZMD(ESI)；GC/MS：GC Agilent 6890N & MS Agilent 5973。
方法B：UPLC/MS：Waters Acquity，柱Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7m 2.1x 50mm，质谱条件：溶剂A(10mM醋酸铵水溶液+5％乙腈)，溶剂B(乙腈)，在3分钟内洗脱梯度5％B至100％B，UV检测(PDA，230-400nm)以及MS检测(SQ检测器，正离子与负离子ESI模式，锥电压设定为30V)。
1H-NMR数据：
除特殊注明外均采用Bruker DPX-300MHz设备测定。
制备型HPLC纯化：
除特殊注明外，制备型HPLC纯化均采用配备有PrepMS C18 10m，50x 300mm液相柱的HPLC Waters Prep LC 4000系统制备；所有HPLC纯化过程所采用的洗脱梯度均为乙腈/水或乙腈/水/TFA(0.1％)。
质谱导向型Autoprep纯化系统：
除特殊注明外，制备型HPLC纯化方法可通过配备有Sunfire Prep C18 OBD色谱柱19x 100mm 5m的Waters公司Fractionlynx系统以质谱导向型自动化纯化系统进行纯化。所有HPLC纯化过程中所采用的洗脱梯度为乙腈/水或乙腈/水/甲酸(0.1％)。
微波反应在Personal Chemistry公司提供的单模式EmrysTM Optimiser微波反应器中进行。
通用程序：
程序1：偕胺肟部分的形成
向腈衍生物(1eq)在乙醇(1-5mL/mmol腈衍生物)中的溶液加入50％NH2OH(5eq)水溶液。得到的混合物在室温至80℃的温度范围内搅拌1至72小时。若观察到有预期化合物沉淀，滤出沉淀物，用足量的溶剂，如EtOH、iPrOH或水洗涤，然后减压干燥，得到预期的偕胺肟衍生物。在其余全部情况下，将反应混合物减压浓缩，用足量的溶剂如水或iPrOH稀释，直至观察到有预期化合物沉淀。滤出沉淀物，用足量的溶剂，如iPrOH或水洗涤，然后减压干燥，得到预期的偕胺肟衍生物。当没有产生沉淀时，将浓缩的混合物溶解在EtOAc和水中，有机层用水(二次)和盐水(二次)洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到预期的偕胺肟衍生物。
程序2：偕胺肟部分的形成
向腈衍生物(1eq)在乙醇(1-5mL/mmol腈衍生物)中的溶液加入NH2OH.HCl(1.1eq)和Et3N(1.2eq)。得到的混合物在室温至80℃的温度范围内搅拌1至72小时。若观察到有预期化合物沉淀，滤出沉淀物，用足量的溶剂，如EtOH、iPrOH或水洗涤，然后减压干燥，得到预期的偕胺肟衍生物。在其余全部情况下，将反应混合物减压浓缩，用足量的溶剂如水或iPrOH稀释，直至出现沉淀。滤出沉淀物，用足量的溶剂，如iPrOH或水洗涤，然后减压干燥，得到预期的偕胺肟衍生物。当没有产生沉淀时，将浓缩的混合物溶解在EtOAc和水中，有机层用水(二次)和盐水(二次)洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到预期的偕胺肟衍生物。
程序3：噁二唑环的形成
将DIEA(2.0至2.2eq)和HATU(1.0至1.1eq)加入到冷却至0℃的羧酸衍生物(1eq)在无水DMF(4mL/mmol羧酸衍生物)中的溶液中。得到的混合物在0℃搅拌5至30分钟。然后加入纯的偕胺肟衍生物(1.0至1.2eq)或偕胺肟在DMF中的溶液。得到的混合物0℃或室温搅拌30分钟至18小时。该反应混合物用足量的溶剂稀释，如Et2O、MTBE或EtOAc，再用水和盐水洗涤。萃取水层一次。合并有机层，干燥(MgSO4或Na2SO4)，减压蒸发溶剂。残留物溶解在甲苯(6mL/mmol羧酸衍生物)和吡啶(2mL/mmol羧酸衍生物)或ACN(8.5mL/mmol羧酸衍生物)中。得到的混合物在80℃至回流温度的范围内加热12至72小时。反应混合物用足量的溶剂稀释，如Et2O，MTBE或EtOAc，用水和盐水洗涤。萃取水层一次。合并有机层，干燥(MgSO4或Na2SO4)，减压蒸发溶剂。经快速色谱法或沉淀法纯化，得到预期的噁二唑衍生物。
程序4：噁二唑环的形成
将DIEA(2.0至2.2eq)和HATU(1.0至1.1eq)加入到冷却至0℃的羧酸衍生物(1eq)在无水DMF(4mL/mmol羧酸衍生物)中的溶液中。得到的混合物在0℃搅拌5至30分钟。然后加入纯的偕胺肟衍生物(1.0至1.2eq)或偕胺肟在DMF中的溶液。得到的混合物0℃或室温搅拌30分钟至18小时。该反应混合物用足量的溶剂稀释，如Et2O、MTBE或EtOAc，再用水和盐水洗涤。萃取水层一次。合并有机层，干燥(MgSO4或Na2SO4)，减压蒸发溶剂。残留物溶解在ACN(8.5mL/mmol羧酸衍生物)中。得到的混合物在150℃和微波辐射条件下加热130分钟。反应混合物用足量的溶剂稀释，如Et2O，MTBE或EtOAc，用水和盐水洗涤。萃取水层一次。合并有机层，干燥(MgSO4或Na2SO4)，减压蒸发溶剂。经快速色谱法或沉淀法纯化，得到预期的噁二唑衍生物。
程序5：噁二唑环的形成
在室温和N2气氛下将草酰氯(1.5eq)和DMF(0.02eq)加入到羧酸衍生物(1eq)在干甲苯(3.5mL/mmol羧酸)中的悬液中。反应混合物室温搅拌2小时，然后真空浓缩。得到的酸氯再溶解在干甲苯(2.5mL/mmol羧酸)中，在室温和N2气氛下滴加到偕胺肟衍生物(1eq)在吡啶(1.3mL/mmol偕胺肟)和甲苯(1.3mL/mmol偕胺肟)中的溶液中。反应混合物室温搅拌1小时，然后回流过夜。反应混合物冷却至室温，真空浓缩。得到的油溶解在EtOAc中，用水、饱和NaHCO3溶液(二次)、饱和NaCl溶液洗涤，然后经MgSO4干燥，过滤，真空浓缩。经快速色谱法或沉淀法纯化，得到预期的噁二唑衍生物。
程序6：噁二唑环的形成
将NMM(3至5eq)和氯甲酸异丁酯(1.0至1.1eq)加入到羧酸衍生物(1.0eq)在适当溶剂(如二噁烷或异丙基乙酸酯)中的溶液中，在0℃至室温的温度范围内搅拌10分钟至数小时。然后，一次性地加入偕胺肟衍生物(1.0至1.2eq)，反应混合物在0℃至室温的温度范围内搅拌20分钟至数小时，再在80℃至回流温度的温度范围内加热12至24小时。反应混合物用足量的溶剂稀释，如Et2O、MTBE或EtOAc，再用水和盐水洗涤。萃取水层一次。合并有机层，用(MgSO4或Na2SO4)干燥，减压蒸发溶剂。经快速色谱法或沉淀法纯化，得到预期的噁二唑衍生物。
程序7：噁二唑环的形成
将羧酸衍生物(1eq)、偕胺肟衍生物(1.1eq)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺鹽酸鹽(1.1eq)、THF(2.7mL/mmol羧酸)和CH3CN(2.7mL/mmol羧酸)加入到微波容器中。反应混合物室温搅拌2小时，再在150℃微波辐射下加热30分钟。反应混合物经过SPE NH2和SPE SCX柱，用ACN洗涤，蒸发溶剂。经快速色谱法或沉淀法纯化，得到预期的噁二唑衍生物。
程序8：叔丁酯水解
向叔丁酯衍生物(1eq)加入盐酸的二噁烷溶液(4N，20-50eq)，反应混合物室温搅拌1至24小时。溶液蒸干，残留物在溶剂，如CH3CN、DCM、MTBE或Et2O，中沉淀纯化，得到标题化合物。
程序9：甲酯或乙酯水解
向在MeOH或EtOH(5mL/mmol酯衍生物)或MeOH/THF 1∶1或EtOH/THF 1∶1(5mL/mmol酯衍生物)中的甲酯或乙酯衍生物(1eq)加入氢氧化钠(5M，5eq)，反应混合物室温搅拌1至24小时。溶液蒸干，残留物溶解在EtOAc中，用1N盐酸水溶液和盐水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，浓缩，得到标题化合物。
程序10：用伯胺和仲胺取代苄基溴化物
向苄基衍生物(1eq)在CH3CN或DMF(1.5-3mL/mmol溴苄基衍生物)中的溶液加入K2CO3或NaHCO3(2-3eq)和伯胺或仲胺(1.2eq)。反应混合物室温或60℃搅拌过夜。真空移去溶剂，得到的混合物用水稀释，EtOAc萃取，饱和NaCl溶液洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩。经快速色谱法或重结晶法纯化，得到预期的苄基胺衍生物。
程序11：Suzuki交叉偶联反应
在氮气气氛下制备芳基溴(1eq)、溴酸或酯衍生物(1.2至2.0eq)、氟化铯(3eq)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.01至0.05eq)在二噁烷(10mL/g芳基溴)和水(4mL/g芳基溴)中的混合物。得到的混合物在80℃至回流温度下加热1至15小时。反应混合物用MTBE(40mL/g芳基溴)稀释，移去水层。有机层干燥(MgSO4或Na2SO4)，真空浓缩。经快速色谱法纯化残留物。
程序12：芳基氰化
将芳基卤(1eq)、氰化钠(1.5eq)和四丁基溴化铵(1.5eq)溶解在DMA(2mL/mmol芳基卤)中，在120℃微波辐射下加热1至3小时。得到的混合物用EtOAc稀释，饱和NaCl溶液洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩。经快速色谱法或重结晶法纯化，得到预期的芳基氰化物衍生物。
程序13：苄基溴化
向甲苯甲酰基衍生物(1eq)在CH3CN(1.5mL/mmol甲苯甲酰基衍生物)中的溶液加入N-溴琥珀酰亚胺(1.2eq)和2，2′-偶氮二(2-甲基丙腈)(0.02eq)。反应混合物在70℃加热1至48小时。然后将反应混合物冷却至室温，加入水，真空浓缩混合物。残留物溶解在DCM中，用10％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，MgSO4干燥，真空浓缩。经快速色谱法或重结晶法纯化，得到预期的苄基溴化物衍生物。
程序14：酰胺的形成
向羧酸衍生物(1eq)在DCM(40mL/mmol)中的溶液加入在DCM(10mL)中的草酰氯(3eq)和DMF(0.04eq)，得到的混合物室温搅拌1小时。溶液蒸干，残留物溶解在THF(10mL/mmol)中，然后被加入至胺衍生物(1eq)和DIEA(4eq)在THF(8mL/mmol)中的混合物中。反应混合物室温搅拌2至24小时，经SPENH2柱过滤，用ACN洗涤。蒸发溶剂后，粗产物经快速色谱法纯化，得到标题化合物。
程序15：Suzuki交叉偶联反应
在氮气气氛下制备芳基溴(1eq)、溴酸或酯衍生物(1.2至2.0eq)、氟化铯(3eq)、乙酸钯(0.05至0.2eq)和2-二环己基膦基-2’，6’-二甲氧基二苯基(0.1至0.4eq)在二噁烷(10mL/g芳基溴)和水(5mL/g芳基溴)中的混合物。得到的混合物在80℃至回流温度下加热1至15小时。反应混合物用MTBE(40mL/g芳基溴)稀释，移去水层。有机层干燥(MgSO4或Na2SO4)，真空浓缩。经快速色谱法纯化残留物。
中间体5：2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸
步骤1：4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
室温下15分钟内向4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸(Acceledev 000625，15.0g，55.8mmol)在MeOH(300mL)中的悬液滴加亚硫酰氯(16.2mL，223.0mmol)。反应混合物室温搅拌12小时。反应混合物浓缩，粗残留物用EtOAc(500mL)稀释。有机层用饱和NaHCO3水溶液(200mL)、水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物，为橙色固体(14.8g，94％)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.26(m，1H)，8.14(m，2H)，3.93(s，3H)。HPLC(方法A)Rt 4.71min(纯度：99.0％)。
步骤2：2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸甲酯
在氮气气氛下，将4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(6.0g，21.2mmol)、邻-甲苯基硼酸(3.17g，23.3mmol)、碳酸钾(14.7g，106.0mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(2.45g，2.12mmol)溶解在甲苯(30mL)和水(30mL)中。反应混合物回流3小时。将反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤，甲苯(200mL)洗涤。滤液浓缩，得到褐色油，将该褐色油溶解在EtOAc(200mL)中。有机层用饱和NaHCO3水溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物，为褐色油(6.4g，定量)。HPLC(方法A)Rt 5.33min(纯度：60％)。
步骤3：2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸
室温下将2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸甲酯(5.0g，17.0mmol)在EtOH(150mL)中的溶液用5N氢氧化钠水溶液(10.2mL，51mmol)处理。反应混合物在60℃搅拌2小时。反应混合物浓缩，得到褐色固体，将该固体溶解在水(300mL)中，水相用EtOAc洗二次。水相用浓盐酸水溶液(pH～2)酸化，然后浓缩至沉淀(一半体积)。过滤悬液，得到标题化合物，为米色固体。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.55(br s，1H)，8.31(s，1H)，8.25(d，J＝7.9Hz，1H)，7.50(d，J＝7.9Hz，1H)，7.37-7.12(m，4H)，1.99(s，3H)。LC/MS(方法A)：278.9(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 4.57min(纯度：98.7％)。
中间体16：3-[{3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}(甲基)氨基]丙酸叔丁酯
步骤1：3-[(甲基氨基)甲基]苄腈
在0℃和氮气气氛下，在10分钟内边搅拌边向甲胺(40％，200mL)水溶液分批缓慢地加入3-(溴甲基)苄腈(10g，51mmol)。室温搅拌3小时后，反应混合物用DCM萃取。然后，有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。残留物经色谱法(二氧化硅，石油醚/EtOAc)纯化，得到标题化合物，为淡黄色液体(6.1g，82％)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.74(s，1H)，7.63-7.68(m，2H)，7.48-7.52(m，1H)，3.66(s，2H)，2.22(s，3H)。
步骤2：3-[(3-氰基苄基)(甲基)氨基]丙酸叔丁酯
边搅拌边向3-[(甲基氨基)甲基]苄腈(6.1g，41.7mmol)和碳酸氢钠(7.0g，83.4mmol)在ACN(70mL)中的混合物滴加入3-溴-丙酸叔丁酯(7mL，41.7mol)。室温搅拌12小时后，过滤反应混合物，滤液减压浓缩。残留物经色谱法(二氧化硅，石油醚/EtOAc)纯化，得到标题化合物，为淡黄色液体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.70(s，2H)，7.60(m，1H)，7.51(m，1H)，3.49(s，2H)，2.58(m，2H)，2.36(m，2H)，2.09(s，3H)，1.38(s，9H)。
步骤3：3-[{3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}(甲基)氨基]丙酸叔丁酯
以3-[(3-氰基苄基)(甲基)氨基]丙酸叔丁酯为原料，按照通用程序1的工艺制备标题化合物，它为白色粘性固体(4.50g，84％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.56(s，1H)，7.52(m，2H)，7.29(m，2H)，5.74(s，2H)，3.44(s，2H)，2.57(m，2H)，2.36(m，2H)，2.09(s，3H)，1.37(s，9H)。LC/MS(方法B)：308.2(M+H)+。HPLC(方法B)Rt 5.18min(纯度：96.5％)。
中间体21：[{3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}(甲基)氨基]乙酸叔丁酯
步骤1：[(3-氰基苄基)(甲基)氨基]乙酸叔丁酯
在0℃，在10分钟内边搅拌边向肌氨酸叔丁酯盐酸盐(8.1g，44.9mmol)和三乙胺(17mL，122.4mmol)在ACN(100mL)中的溶液分批加入3-(溴甲基)苄腈(8.0g，40.8mmol)。室温搅拌3小时后，将反应混合物倒进水中，用DCM萃取。然后，有机层用盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物，为淡氯色液体(9.0g，85％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.72(2H，m)，7.64(1H，m)，7.54(1H，m)，3.66(2H，s)，3.18(2H，s)，2.22(3H，s)，1.41(9H，s)。
步骤2：[{3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}(甲基)氨基]乙酸叔丁酯
以[(3-氰基苄基)(甲基)氨基]乙酸叔丁酯为原料，按照通用程序1的工艺制备标题化合物，它为白色粉末(8.5g，84％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.57(1H，s)，7.59(1H，s)，7.53(1H，m)，7.30(2H，m)，5.75(2H，s)，3.61(2H，s)，3.15(2H，s)，2.23(3H，s)，1.41(9H，s)。LC/MS(方法B)：294.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 3.31min(纯度：97.5％)。
中间体22：N-{3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}-N-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酸叔丁酯
步骤1：3-[(3-氰基苄基)氨基]丙酸叔丁酯
在0℃，在10分钟内边搅拌边向β-丙胺酸叔丁酯盐酸盐(7.1g，39.2mmol)和三乙胺(14.2mL，107mmol)在干乙腈(100mL)中的溶液分批加入3-(溴甲基)苄腈(7.0g，35.7mmol)。室温搅拌5小时后，将反应混合物用水(100mL)稀释，用二氯甲烷(2x100mL)萃取。有机层合并，用硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物经快速色谱法纯化，得到标题化合物，为淡黄色液体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.75(s，1H)，7.66(m，2H)，7.50(m，1H)，3.71(s，2H)，2.64(t，2H)，2.32(m，2H)，1.37(s，9H)。
步骤2：N-(叔丁氧基羰基)-N-(3-氰基苄基)-β-丙氨酸叔丁酯
向3-[(3-氰基苄基)氨基]丙酸叔丁酯(3.7g，14.2mmol)在无水THF(100mL)中的溶液加入二碳酸二叔丁酯(3.1g，14.2mmol)。得到的混合物在50℃加热6小时。反应混合物减压浓缩，得到标题化合物，为淡黄色液体(5.0g，98％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.73(t，1H)，7.63(s，1H)，7.55(d，2H)，4.41(s，2H)，3.31(t，2H)，2.40(t，2H)，1.36(m，18H)。
步骤3：N-{3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}-N-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酸叔丁酯
以N-(叔丁氧基羰基)-N-(3-氰基苄基)-β-丙氨酸叔丁酯(5.0g，13.8mmol)为原料，按照通用程序1的工艺制备标题化合物，它为淡黄色油(5.1g，93％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.61(s，1H)，7.54(m，2H)，7.33(m，1H)，7.19(d，1H)，5.78(s，2H)，4.38(s，2H)，3.33(m，2H)，2.40(m，2H)，1.33-1.42(m，18H)。LC/MS(方法B)：394.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 3.47min(纯度：97.7％)。HPLC(方法E)Rt 3.71min(纯度：97.2％)。
中间体23：N-{5-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氟苄基}-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯
步骤1：N-(5-氰基-2-氟苄基)-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯
以5-氰基-2-氟苄基溴(1.5g，7.0mmol)和N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯(1.3g，8.4mmol，参照Biorg.Med.Chem.(11)2003，3083-3099中描述的方法制备)为原料，按照通用程序1的工艺制备标题化合物，它为淡黄色油(1.9g，92％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.79(dd，J＝6.7，2.1Hz，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.11(m，1H)，3.57(s，2H)，2.74(t，J＝7.1Hz，2H)，2.43(t，J＝7.1Hz，2H)，2.22(s，3H)，1.45(s，9H)。LC/MS(方法B)：293.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 2.44min(纯度：86.4％)。
步骤2：N-{5-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氟苄基}-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯
以N-(5-氰基-2-氟苄基)-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯(1.39g，4.75mmol)为原料，按照通用程序1的工艺制备标题化合物，分离后为无色油(1.6g，定量)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.73(dd，J＝7.0，2.3Hz，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.03(dd，J＝9.5，8.7Hz，1H)，5.11(brs，2H)，3.59(s，2H)，2.69(t，J＝7.0Hz，2H)，2.45(t，J＝7.0Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.45(s，9H)。LC/MS(方法B)：324.3(M-H)-，326.2(M+H)+。
中间体24：N-{3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-5-氟苄基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯
步骤1：3-(溴甲基)-5-氟苄腈
在氮气气氛下，制备在ACN(1L)中3-氟-5-甲基苄腈(Hognda Trading Co)(100g，0.74mol)溶液。加入N-溴琥珀酰亚胺(105g，0.59mol)和AIBN(2.4g，0.014mol)，反应混合物在70℃加热90分钟。反应混合物真空浓缩。残留物用DCM稀释，0℃冷却，搅拌15分钟。滤出沉淀的琥珀酰亚胺，浓缩滤液，得到黄色油。粗产物溶解在石油醚(200mL)中，-20℃冷却，搅拌30分钟。滤出沉淀物，真空干燥，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.83(m，2H)7.73(m，1H)，4.72(s，2H)。HPLC(方法A)Rt 4.17min(纯度：99.4％)。
步骤2：N-(3-氰基-5-氟苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
以3-(溴甲基)-5-氟苄腈和肌氨酸叔丁酯盐酸盐为原料，按照通用程序10的工艺制备标题化合物，分离后为黄色油(3.5g，98％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.74(m，1H)，7.63(m，1H)，7.54(m，1H)，3.70(brs，2H)，3.22(brs，2H)，2.24(s，3H)，1.42(s，9H)。LC/MS(方法B)262.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 2.42min(纯度：93.3％)。
步骤3：N-{3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-5-氟苄基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯
以N-(3-氰基-5-氟苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯为原料，按照通用程序2的工艺制备标题化合物，它为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.75(br s，1H)，7.49(s，1H)，7.34(m，1H)，7.13(m，1H)，5.87(brs，2H)，3.65(s，2H)，3.19(s，2H)，2.25(s，3H)，1.43(s，9H)。LC/MS(方法B)：311.9(M+H)+，310.0(M-H-)。HPLC(方法A)Rt 1.89min(纯度：53％)。
中间体25：N-{3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-5-氟苄基}-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯
步骤1：N-(3-氰基-5-氟苄基)-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯
以3-(溴甲基)-5-氟苄腈(中间体24步骤1，750mg，3.5mmol)和N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯(670mg，4.2mmol，参照Biorg.Med.Chem.(11)2003，3083-3099描述的方法制备)为原料，按照通用程序10的工艺制备标题化合物，分离后为淡黄色油。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.73(ddd，J＝8.6，2.6，1.4Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.56-7.45(m，1H)，3.53(s，2H)，2.60(t，J＝6.7Hz，2H)，2.38(t，J＝6.7Hz，2H)，2.12(s，3H)，1.40(s，9H)。LC/MS(方法B)：293.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt2.61min(纯度：96.2％)。
步骤2：N-{3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-5-氟苄基}-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯
以N-(3-氰基-5-氟苄基)-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯(495mg，1.7mmol)为原料，按照通用程序2的工艺制备标题化合物，分离后为淡黄色油(524mg，95％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.73(s，1H)，7.45(s，1H)，7.38-7.28(m，1H)，7.11(d，J＝9.7Hz，1H)，5.85(s，2H)，3.48(s，2H)，2.60(t，J＝6.9Hz，2H)，2.38(t，J＝6.9Hz，2H)，2.12(s，3H)，1.39(s，9H)。LC/MS(方法B)：324.3(M-H)-。
中间体29：3-{[(2，3-二羟基丙基)(甲基)氨基]甲基}-N′-羟基苯甲脒
步骤1：3-{[(2，3-二羟基丙基)(甲基)氨基]甲基}苄腈
以3-(溴甲基)苄腈和3-(甲基氨基)-1，2-丙二醇为原料，按照通用程序10的工艺制备标题化合物，分离后为无色油(920mg，82％)。LC/MS(方法B)：221.1(M+H)+。
步骤2：3-{[(2，3-二羟基丙基)(甲基)氨基]甲基}-N′-羟基苯甲脒
以3-{[(2，3-二羟基丙基)(甲基)氨基]甲基}苄腈为原料，按照通用程序1的工艺制备标题化合物，分离后为无色油。LC/MS(方法B)：254.1(M+H)+。
中间体30：3-{[二(2-羟基乙基)氨基]甲基}-N′-羟基苯甲脒
步骤1：3-{[二(2-羟基乙基)氨基]甲基}苄腈
以3-(溴甲基)苄腈和二乙醇胺为原料，按照通用程序10的工艺制备标题化合物，它为无色油(820mg，73％)。LC/MS(方法B)：219.1(M-H)-，221.1(M+H)+。
步骤2：3-{[二(2-羟基乙基)氨基]甲基}-N′-羟基苯甲脒
以3-{[二(2-羟基乙基)氨基]甲基}苄腈为原料，按照通用程序2的工艺制备标题化合物，它为无色油。
中间体31：N-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯
步骤1：N-(4-氰基苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
α-溴对苯乙腈(10.0g，51mmol)、肌氨酸叔丁酯盐酸盐(10.2g，56mmol)和碳酸钾(21.2g，153mmol)在丙酮(100mL)中的混合物在60℃搅拌过夜。过滤得到的悬液，盐用丙酮(2x150mL)洗涤。滤液减压浓缩。残留物用水(200mL)稀释，用EtOAc(2x150mL)萃取。有机层合并，用水(200mL)洗涤，(MgSO4)干燥，减压移去溶剂，得到标题化合物，为黄色油，无需进一步纯化(11.7g，88％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(d，J＝8.4Hz，2H)，3.71(s，2H)，3.20(s，2H)，2.23(s，3H)，1.42(s，9H)。LC/MS(方法B)：260.9(M+H)+。
步骤2：N-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯
将50％羟胺水溶液(13.25mL，225mmol)一次地加入到N-(4-氰基苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯(11.70g，45mmol)在EtOH(75mL)中的溶液中。反应混合物室温搅拌过夜。减压移去溶剂，得到白色固体。将该固体悬于水(200mL)中，搅拌20分钟，然后滤出，用水洗涤，干燥，得到标题化合物，为白色粉末(12.54g，95％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.58(s，1H)，7.62(d，J＝8.3Hz，2H)，7.28(d，J＝8.3Hz，2H)，5.78(s，2H)，3.62(s，2H)，3.15(s，2H)，2.24(s，3H)，1.42(s，9H)。LC/MS(方法B)：294.0(M+H)+。
中间体32：N-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氟苄基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯
步骤1：N-(4-氰基-2-氟苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
4-氰基-2-氟苄基溴(250g，1.17mol)、肌氨酸叔丁酯盐酸盐(212.2g，1.17mol)和碳酸钾(484g，3.50mol)在丙酮(2L)中的混合物在50℃搅拌24小时，在室温搅拌18小时。反应混合物过滤，滤液真空浓缩。残留物溶解在水(1L)中，用乙酸乙酯(2x1L)萃取。有机层合并，用水(1L)洗涤，(MgSO4)干燥，真空浓缩，得到标题化合物，为黄褐色油(325g，定量)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.82(dd，J＝9.9，1.4Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.64(m，1H)，3.78(s，2H)，3.23(s，2H)，2.27(s，3H)，1.42(s，9H)。LC/MS(方法B)：279.2(M+H)+。
步骤2：N-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氟苄基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯
在10分钟内将50％羟胺水溶液(345mL，5.85mol)滴加入到N-(4-氰基-2-氟苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯(325g，1.17mol)在EtOH(2.1L)中的溶液中。反应混合物室温搅拌20小时。真空浓缩溶剂，加入水(2L)。滤出得到的悬液，用水(1L)洗涤，真空干燥，得到标题化合物，为白色粉末(323g，89％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.74(s，1H)，7.51(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.45-7.36(m，2H)，5.87(s，2H)，3.70(s，2H)，3.17(s，2H)，2.26(s，3H)，1.42(s，9H)。LC/MS(方法B)：312.3(M+H)+。
中间体33：N-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-溴苄基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯
步骤1：N-(2-溴-4-氰基苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
以2-溴-4-氰基苄基溴(Carbocor)和肌氨酸叔丁酯盐酸盐为原料，按照通用程序10的工艺制备标题化合物，它为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.17(d，J＝1.6Hz，1H)，7.88(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，3.82(s，2H)，3.31(s，2H)，2.31(s，3H)，1.43(s，9H)。LC/MS(方法B)：338.9，340.9(M+H)+。HPLC(方法A)Rt3.10min(纯度：99.6％)。
步骤2：N-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-溴苄基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯
以N-(2-溴-4-氰基苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯为原料，按照通用程序2的工艺制备标题化合物，分离后为无色油(303mg，97％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.74(s，1H)，7.87(d，J＝1.7Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，5.88(s，2H)，3.75(s，2H)，3.26(s，2H)，2.31(s，3H)，1.43(s，9H)。LC/MS(方法B)：371.9，373.9(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 1.53min(纯度：98.6％)。
中间体34：4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氯苯甲酸甲酯
步骤1：4-溴-2-氯苯甲酸甲酯
0℃下，将亚硫酰氯(1.23mL，17.0mmol)滴加到4-溴-2-氯苯甲酸(Combi-BlocksCA-4187，1.0g，4.25mmol)在MeOH(20mL)中的溶液中。反应混合物室温搅拌至完成。反应混合物减压下浓缩。残留物溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物(871mg，82％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.72(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64(d，J＝1.9Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，3.93(s，3H)。HPLC(方法A)Rt 4.22min(纯度：98.5％)。
步骤2：2-氯-4-氰基苯甲酸甲酯
在氮气气氛下，制备三苯基膦高分子担载(239mg，0.72mmol)和乙酸钯(II)(75mg，0.33mmol)在DMF(12mL)中的混合物，室温搅拌2小时。加入氰化锌(561mg，4.77mmol)和4-溴-2-氯苯甲酸甲酯(1.19g，4.77mmol)，得到的混合物在140℃微波辐射下加热50分钟。过滤反应混合物，树脂用Et2O(3x10mL)洗涤。有机层合并，用水(3x5mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.23(m，1H)，7.96(m，2H)，3.90(s，3H)。HPLC(方法A)Rt 3.39min(纯度：97.6％)。
步骤3：4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氯苯甲酸甲酯
以2-氯-4-氰基苯甲酸甲酯为原料，按照通用程序1的工艺制备标题化合物，它为米色固体(631mg，定量)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.02(br s，1H)，7.84(d，J＝1.6Hz，1H)，7.83(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，6.03(br s，2H)，3.86(s，3H)。LC/MS(方法B)：227.2(M-H)-，229.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 1.44min(纯度：63.4％)。
中间体35：甲基4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氟苯甲酸酯
步骤1：4-氰基-2-氟苯甲酸甲酯
将草酰氯(9.0mL，106.6mmol)和DMF(0.5mL)加入到4-氰基-2-氟苯甲酸(ABCR，16g，96.9mmol)在无水DCM(300mL)中的悬液中。得到的混合物室温搅拌，然后减压蒸发。残留物溶解在无水THF(150mL)中，4℃下滴加入甲醇(50mL)和三乙胺(25.8mL，193.8mmol)的溶液中。反应混合物用0.1N HCl水溶液(200mL)稀释，EtOAc(3x100mL)萃取。有机层合并，用半饱和NaHCO3水溶液(200mL)和水(200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物，为淡黄色固体(17.8g，定量)。HPLC(方法A)Rt 2.81min(纯度：93.9％)。
步骤2：4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氟苯甲酸甲酯
以4-氰基-2-氟苯甲酸甲酯为原料，按照通用程序1的工艺制备标题化合物，它为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ10.09(s，1H)，7.92(m，1H)，7.70-7.62(m，2H)，6.05(s，2H)，3.89(s，3H)。LC/MS(方法B)：210.9(M-H)-，212.9(M+H)+。HPLC(方法A)，Rt 0.97min(纯度：100％)。
中间体36：N-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}-N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸叔丁酯
步骤1：N-(4-氰基苄基)甘氨酸叔丁酯
以4-氰基苄基溴和叔丁基甘氨酸酯为原料，按照通用程序10的工艺制备标题化合物，分离后为无色油。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.78(d，J＝8.3Hz，2H)，7.52(d，J＝8.3Hz，2H)，3.79(s，2H)，3.19(s，2H)，2.60(br s，1H)，1.41(s，9H)。HPLC(方法A)Rt 2.17min(纯度：97.2％)。
步骤2：N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-氰基苄基)甘氨酸叔丁酯
制备N-(4-氰基苄基)甘氨酸叔丁酯(1.1g，4.5mmol)、二碳酸二叔丁酯(1.1g，4.9mmol)和N-乙基二异丙胺(1.1mL，6.7mmol)在DCM(22mL)中的混合物，室温搅拌3.5小时。反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2x)和盐水洗涤。有机层用(MgSO4)干燥，浓缩，得到标题化合物，为无色油(1.2g，77％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.84-7.78(m，2H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，4.50-4.45(m，2H)，3.93-3.83(m，2H)，1.41-1.29(m，18H)。LC/MS(方法B)：347.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.10min(纯度：100.0％)。
步骤3：N-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}-N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸叔丁酯
以N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-氰基苄基)甘氨酸叔丁酯为原料，按照通用程序2的工艺制备标题化合物，它为无色油(1.26g，97％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.59(s，1H)，7.65-7.60(m，2H)，7.26(d，J＝8.3Hz，2H)，5.77(s，2H)，4.40(s，2H)，3.84-3.75(m，2H)，1.41-1.34(m，18H)。LC/MS(方法B)：380.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 3.31min(纯度：98.1％)。
中间体37：N-{3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}-N-乙基-β-丙氨酸叔丁酯
步骤1：3-[(乙基氨基)甲基]苄腈
在0℃下，将3-(溴甲基)苄腈(20.0g，0.1mol)分批加入到2M乙胺在THF中的溶液(150mL)中。5小时后，反应混合物真空浓缩。残留物溶解在水中，用DCM萃取。有机层经硫酸钠干燥，减压蒸发，得到标题化合物，为黄色液体(12g，73％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.75(s，1H)，7.67(d，2H)，7.50(m，1H)，3.71(s，2H)，2.46(m，2H)，0.99(m，3H)。
步骤2：N-(3-氰基苄基)-N-乙基-β-丙氨酸叔丁酯
将3-[(乙基氨基)甲基]苄腈(5g，31mmol)和丙烯酸叔丁酯(4.6mL，31mmol)的纯净混合物在80℃加热12小时。粗混合物经快速色谱法(二氧化硅，石油醚/EtOAc)纯化，得到标题化合物，为无色油。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.69(m，2H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50(m，1H)，3.56(s，2H)，2.64(t，2H)，2.40(m，2H)，2.32(t，2H)，1.39(s，9H)，0.93(t，3H)。
步骤3：N-{3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}-N-乙基-β-丙氨酸叔丁酯
以N-(3-氰基苄基)-N-乙基-β-丙氨酸叔丁酯为原料，按照通用程序2的工艺制备标题化合物，它为无色油(5.2g，86％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.59(1H，s)，7.59(2H，m)，7.52(d，J＝5.8Hz，1H)，7.29(d，J＝5.8Hz，1H)，5.74(s，2H)，3.51(s，2H)，2.66(t，2H)，2.41(m，2H)，2.32(t，2H)，1.38(s，9H)，0.95(t，3H)。LC/MS(方法A)322.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 2.09min(纯度：97.2％)。
中间体38：N-{3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}-N-(2-羟基乙基)-β-丙氨酸叔丁酯
步骤1：3-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苄腈
0℃下，将3-(溴甲基)苄腈(20.0g，0.125mol)分批加入乙醇胺(11.4g，0.19mol)和碳酸氢钠(21.0g，0.25mol)在ACN(200mL)中的混合物中。得到的混合物搅拌4小时。反应混合物真空浓缩。残留物溶解在水中，用DCM(200mL)萃取。有机层经硫酸镁干燥，减压蒸发。残留物经色谱法纯化，得到标题化合物，为白色固体(9.8g，54％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.76(s，1H)，7.67(m，2H)，7.51(m，1H)，4.47(brs，1H)，3.74(s，2H)，3.44(m，2H)，2.51(m，2H)，2.12(brs，1H)。
步骤2：N-(3-氰基苄基)-N-(2-羟基乙基)-β-丙氨酸叔丁酯
在氮气气氛下，将丙烯酸叔丁酯(3.56ml，29mmol)加入到3-{[(2-羟基乙基)氨基]甲基}苄腈(4.9g，28mmol)在无水DMF(5mL)中的溶液中。得到的混合物在80℃加热12小时。反应混合物用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(100mL)萃取。有机层经硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物，为无色液体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.75(s，1H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.62(d，J＝7.9Hz，1H)，7.50(m，1H)，4.36(t，1H)，3.62(s，2H)，3.43(m，2H)，2.69(t，2H)，2.47(m，2H)，2.34(t，2H)，1.38(s，9H)。
步骤3：N-{3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}-N-(2-羟基乙基)-β-丙氨酸叔丁酯
以N-(3-氰基苄基)-N-(2-羟基乙基)-β-丙氨酸叔丁酯为原料，按照通用程序2的工艺制备标题化合物，它为无色油(4.0g，87％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.57(s，1H)，7.58(s，1H)，7.51(t，1H)、7.28(d，2H)，5.74(s，2H)，4.30(t，1H)，3.57(s，2H)，3.41(m，2H)，2.70(t，2H)，2.47(m，2H)，2.34(t，2H)，1.37(s，9H)。LC/MS(方法A)338.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 1.89min(纯度：98.2％)。
中间体39：N-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氟苄基}-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯
步骤1：N-(4-氰基-2-氟苄基)-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯
以4-氰基-2-氟苄基溴(Fluorochem，2.0g，9.3mmol)和N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯(1.8g，11.2mmol，参照Biorg.Med.Chem.(11)2003，3083-3099中描述的方法制备)为原料，按照通用程序10的工艺制备标题化合物，分离后为黄色油(2.4g，87％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.82(dd，J＝10.0，1.6Hz，1H)，7.69(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.60(m，1H)，3.58(s，2H)，2.61(t，J＝6.9Hz，2H)，2.38(t，J＝6.9Hz，2H)，2.14(s，3H)，1.38(s，9H)。LC/MS(方法B)：293.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 2.44min(纯度：88.5％)。
步骤2：N-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氟苄基}-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯
以N-(4-氰基-2-氟苄基)-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯(1.4g，4.8mmol)为原料，按照通用程序2的工艺制备标题化合物，它为黄色油(2.4g，90％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.74(br s，1H)，7.49(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.42(dd，J＝11.6，1.6Hz，1H)，7.37(m，1H)，5.87(br s，2H)，3.51(s，2H)，2.60(t，J＝7.0Hz，2H)，2.38(t，J＝7.0Hz，2H)，2.13(s，3H)，1.38(s，9H)。LC/MS(方法B)：326.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 1.57min(纯度：95.0％)。
中间体40：N-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯
步骤1：N-(4-氰基苄基)-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯
以4-氰基苄基溴(1.5g，7.7mmol)和N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯(1.5g，9.2mmol，参照Biorg.Med.Chem.(11)2003，3083-3099中描述的方法制备)为原料，按照通用程序10的工艺制备标题化合物，它为黄色油(1.9g，89％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.78(d，J＝8.3Hz，2H)，7.49(d，J＝8.3Hz，2H)，3.55(s，2H)，2.60(t，J＝6.9Hz，2H)，2.38(t，J＝6.9Hz，2H)，2.11(s，3H)，1.39(s，9H)。LC/MS(方法B)：275.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 2.40min(纯度：82.5％)。
步骤2：N-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯
以N-(4-氰基苄基)-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯(1.9g；6.8mmol)为原料，按照通用程序2的工艺制备标题化合物，分离后为黄色油(1.6g，77％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.57(br s，1H)，7.61(d，J＝8.2Hz，2H)，7.27(d，J＝8.2Hz，2H)，5.77(s，2H)，3.51-3.45(m，2H)，2.59(t，J＝7.0Hz，2H)，2.38(t，J＝7.0Hz，2H)，2.10(s，3H)，1.40(s，9H)。LC/MS(方法B)：308.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 1.52min(纯度：82.3％)。
中间体41：N-(3-{5-[4-溴-3-(甲氧基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸 叔丁酯
步骤1：4-溴-3-(甲氧基甲基)苯甲酸
向4-溴-3-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯(中间体1，步骤2，7.0g，27.0mmol)在EtOH(210mL)中的溶液加入5N NaOH水溶液(16mL，80.0mmol)。得到；的混合物在60℃加热1小时。反应混合物冷却室温，真空浓缩。残留物溶解在水中，用EtOAc洗涤。水层用1N HCl水溶液酸化，用EtOAc萃取。有机层用(MgSO4)干燥，真空浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(5.81g，87％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)13.19(br s，1H)，8.00(m，1H)，7.77(m，2H)，4.49(s，2H)，3.40(s，3H)。LC/MS(方法B)：245.0(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 3.63min(纯度：97.4％)。
步骤2：N-(3-{5-[4-溴-3-(甲氧基甲基)苯基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
将草酰氯(7.8mL，91.8mmol)和DMF(100μL)加入到4-溴-3-(甲氧基甲基)苯甲酸(15.0g，61.2mmol)在无水甲苯(225mL)中的溶液中。得到的混合物室温搅拌2小时，真空浓缩，得到芳基氯衍生物，为黄色油。将该芳基氯溶解在无水甲苯(150mL)中，滴加入中间体21(18.0g，61.2mmol)在甲苯(75mL)和吡啶(75mL)中的溶液中。得到的混合物室温搅拌2小时，然后在回流温度下加热18小时。反应混合物真空浓缩。残留物溶解在EtOAc(400mL)中，用水(150mL)、饱和NaHCO3水溶液(2x150mL)和盐水(150mL)洗涤。有机层用(MgSO4)干燥，真空浓缩，得到黄色固体，该固体用MeOH洗涤，得到标题化合物，为米色粉末。HPLC(方法A)Rt 4.8min(纯度：96.3％).1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.23(s，1H)，8.07-7.91(m，4H)，7.54(m，2H)，4.57(s，2H)，3.74(s，2H)，3.47(s，3H)，3.22(s，2H)，2.29(s，3H)，1.45(s，9H)。
中间42：4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2，5-二氟苯甲酸甲酯
步骤1：4-氰基-2，5-二氟苯甲酸甲酯
将2，4，5-三氟苯甲酸甲酯(DSL Chemicals，950mg，5mmol)、氰化钠(306mg，6.25mmol)和四丁基溴化铵(2.01g，6.25mmol)溶解在DMF(10mL)中，得到的混合物在60℃加热过夜。加入额外量的氰化钠(306mg，6.25mmol)，混合物在60℃加热多24小时。反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗多次。有机层用MgSO4干燥，真空浓缩。残留物经快速色谱法(二氧化硅，石油醚/cHex)纯化，得到标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.77(dd，J＝8.4，5.5Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.9，5.0Hz，1H)，3.96(s，3H)。LC/MS(方法B)：463.2(M-H)-，465.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 3.63min(纯度：99.9％)。
步骤2：4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2，5-二氟苯甲酸甲酯
以4-氰基-2，5-二氟苯甲酸甲酯为原料，按照通用程序1的工艺制备标题化合物，它为白色固体(304mg，98％)。LC/MS(方法B)：229.0(M-H)-，231.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 1.08min(纯度：98.7％)。
中间体43：N-{3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-5-氯苄基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯
步骤1：3-(溴甲基)-5-氯苄腈
以3-氯-5-甲基苄腈(FluoroChem Ltd)为原料，按照通用程序13的工艺制备标题化合物，分离后为黄色粉末。LC/MS(方法B)：295.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.61min(纯度：96.8％)。
步骤2：N-(3-氯-5-氰基苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
以3-(溴甲基)-5-氯苄腈和肌氨酸叔丁酯盐酸盐为原料，按照通用程序10的工艺制备标题化合物，分离后为黄色油(570mg，78％)。LC/MS(方法B)：295.1(M+H)+。
步骤3：N-{3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-5-氯苄基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯
以N-(3-氯-5-氰基苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯为原料，按照通用程序2的工艺制备标题化合物，分离后为黄色油(550mg，88％)。LC/MS(方法B)：326.2(M-H)-。
中间体44：N-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-甲氧基苄基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯
步骤1：N-(4-氰基-2-甲氧基苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
以4-氰基-2-甲氧基苄基bromide(Carbocore)和肌氨酸叔丁酯盐酸盐为原料，按照通用程序10的工艺制备标题化合物，分离后为无色油。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.53(d，J＝7.7Hz，1H)，7.45-7.40(m，2H)，3.83(s，3H)，3.69(s，2H)，3.20(s，2H)，2.27(s，3H)，1.42(s，9H)。LC/MS(方法B)：291.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 2.52min(纯度：93.5％)。
步骤2：N-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-甲氧基苄基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯
以N-(4-氰基-2-甲氧基苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯(1.0g，3.4mmol)为原料，按照通用程序2的工艺制备标题化合物，分离后为黄色油(860mg，77％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.58(s，1H)，7.31-7.23(m，3H)，5.81(s，2H)，3.79(s，3H)，3.63(s，2H)，3.14(s，2H)，2.26(s，3H)，1.42(s，9H)。LC/MS(方法B)：324.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 1.49min(纯度：88.6％)。
中间体45：N-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氟苄基-N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸叔丁酯
步骤1：N-(4-氰基-2-氟苄基)甘氨酸叔丁酯
以4-氰基-2-氟苄基溴(Fluorochem)和甘氨酸叔丁酯为原料，按照通用程序10的工艺制备标题化合物，分离后为黄色油(1.8g，74％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.82-7.77(m，1H)，7.71-7.63(m，2H)，3.82(s，2H)，3.22(s，2H)，2.58(br s，1H)，1.40(s，9H)。LC/MS(方法B)：265.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 2.23min(纯度：98.0％)。
步骤2：N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-氰基-2-氟苄基)甘氨酸叔丁酯
向N-(4-氰基-2-氟苄基)甘氨酸叔丁酯(1.8g，6.8mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.6g，7.5mmol)在DCM(36mL)中的溶液加入N-乙基二异丙胺(1.7mL，10.2mmol)。得到的混合物室温搅拌3.5小时。反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液(2x)和盐水洗涤。有机层用(MgSO4)干燥，浓缩，得到标题化合物，为黄色油(2.1g，85％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.84(m，1H)，7.71(m，1H)，7.58(m，1H)，4.52-4.48(m，2H)，3.95-3.87(m，2H)，1.48-1.31(m，18H)。LC/MS(方法B)：365.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 5.20min(纯度：97.1％)。
步骤3：N-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氟苄基}-N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸叔丁酯
以N-(叔丁氧基羰基)-N-(4-氰基-2-氟苄基)甘氨酸叔丁酯(2.1g，5.8mmol)为原料，按照通用程序2的工艺制备标题化合物，分离后为黄色油(1.7g，74％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.76(s，1H)，7.54-7.31(m，3H)，5.88(s，2H)，4.44(s，2H)，3.89-3.81(m，2H)，1.40-1.35(m，18H)。LC/MS(方法B)：396.2(M-H)-，398.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 3.39min(纯度：95.6％)。
中间体47：2-(甲氧基甲基)-2′-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸
步骤1：2-(甲氧基甲基)-2′-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸甲酯
在氮气气氛下，制备4-溴-3-(甲氧基甲基)苯甲酸甲酯(中间体1步骤2，8.0g，30.8mmol)、2-(三氟甲基)苯基硼酸(8.8g，46.3mmol)、氟化铯(14.0g，92.4mmol)、乙酸钯(0.69g，3.1mmol)和2-二环己基膦-2，6-二甲氧基二苯基(3.16g，7.7mmol)在二噁烷(80mL)和水(80mL)的混合物中的混合物，在100℃加热12小时。反应混合物真空浓缩。残留物用EtOAc(200mL)稀释，再用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层干燥(Na2SO4)，真空浓缩。经快速色谱法(二氧化硅，石油醚/EtOAc)纯化，得到标题化合物，为淡黄色固体(8.0g，88％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.22(1H，s)，7.99(1H，d，J＝6.5Hz)，7.78(1H，d，J＝7.7Hz)，7.57(2H，m)，7.27(2H，m)，4.19-4.10(2H，m)，3.95(3H，s)，3.26(3H，s)。
步骤2：2-(甲氧基甲基)-2′-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸
将氢氧化锂一水合物(2.29g，54.7mmol)加入到2-(甲氧基甲基)-2′-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸甲酯(8.0g，27.3mmol)在THF(100mL)、MeOH(30mL)和水(30mL)中的溶液中。得到的混合物室温搅拌12小时，反应混合物真空浓缩。剩余的水层用浓盐酸水溶液酸化，用EtOAc萃取。然后，有机层用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，真空浓缩。得到的固体悬于Et2O(30mL)中，过滤，真空干燥，得标题化合物，为淡黄色固体(6.2g，74％)。LC/MS(方法B)：309.0(M-H)-。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ13.08(1H，s)，8.06(1H，s)，7.87(2H，m)，7.73(1H，m)，7.65(1H，m)，7.35(1H，d，J＝7.5Hz)，7.27(1H，d，J＝7.9Hz)，4.11-4.03(2H，m)，3.15(3H，s)。
中间体50：2-甲基-2′-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸
在氮气气氛下，制备4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(20.0g，87.3mmol)、2-(三氟甲基)苯硼酸(24.9g，131.0mmol)、碳酸钾(24.1g，174.6mmol)和二(三环己基膦)二氯化钯(II)(64.5mg，0.09mmol)在二噁烷(200mL)和水(50mL)中的混合物。该混合物在100℃加热3小时。加入5NNaOH水溶液(100mL)，反应混合物在100℃搅拌多1小时。反应混合物冷却至室温，移去水层。有机层经硅藻土过滤，减压浓缩至75ml，用水(125ml)稀释，MTBE(2x200mL)洗涤。水层用5N HCl水溶液(25ml，pH～1)酸化，用MTBE(2x100ml)萃取。有机层合并，干燥(Na2SO4)，经硅藻土垫过滤。溶液浓缩至100mL，然后加入庚烷(200mL)。混合物浓缩至100mL。滤出沉淀物，用庚烷洗二次，减压干燥，得到标题化合物，为白色粉末(22.5g，92％)。HPLC(方法A)，Rt 4.4min(纯度：100％)。LC/MS(方法B)：279.0(M-H)-.。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.00(s，1H)，7.87(m，2H)，7.80(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.64(m，1H)，7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23(d，J＝7.9Hz，1H)，2.02(s，3H)。
中间体51：2′-乙基-2-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸
步骤1：4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯
0℃下，向4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸(APAC Pharmaceuticals，20g，74.35mmol)在MeOH(400ml)中的溶液滴加入亚硫酰氯(21.6ml，297mmol)。反应混合物室温搅拌24小时。真空浓缩溶剂，粗残留物用EtOAc(250mL)稀释。有机层用饱和NaHCO3水溶液(100mL)、水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，MgSO4干燥，滤出，真空浓缩，得到标题化合物，为黄色固体(19.13g，91％)。HPLC(方法A)Rt 5.12min(纯度：99.2％)。
步骤2：2′-乙基-2-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸甲酯
制备4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(3.0g，10.6mmol)、2-乙基苯基硼酸(2.38g，15.9mmol)、氟化铯(4.83g，31.8mmol)、乙酸钯(48mg，0.21mmol)和2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基二苯基(261mg，0.64mmol)在二噁烷(30mL)和水(15mL)中的混合物，该混合物在90℃加热2.5小时。反应混合物用MTBE(150mL)稀释，水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。水层用MTBE(75ml)萃取。有机层合并，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速色谱法(二氧化硅，庚烷/EtOAc)纯化后，得到标题化合物，为无色油(3.05g，93％)。HPLC(方法A)Rt5.6min(纯度：97.3％)。
步骤3：2′-乙基-2-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸
将5N NaOH水溶液(3mL，15mmol)加入到2′-乙基-2-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸甲酯(3.05g，9.89mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中，得到的混合物在60℃加热45分钟。反应混合物真空浓缩。残留物溶解在水(50mL)和5N HCl水溶液(5mL)中，再用MTBE(2x100mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，合并，干燥(MgSO4)，减压移去溶剂，得到标题化合物，为白色粉末(2.71g，93％)。HPLC(方法A)Rt 4.8min(纯度：97.3％)。LC/MS(方法B)：293.1(M-H)-。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.54(s，1H)，8.29(d，J＝1.5Hz，1H)，8.22(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.50(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42-7.32(m，2H)，7.24(m，1H)，7.10(d，J＝7.5Hz，1H)，2.39-2.13(m，2H)，1.00(t，J＝7.6Hz，3H)。
中间体52：2-乙氧基-2′-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸
步骤1：2-羟基-2′-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸甲酯
在氮气气氛下，制备4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(Combi-Blocks CA-4189，4.00g，17.3mmol)、2-(三氟甲基)苯基硼酸(3.95g，20.8mmol)、氟化铯(7.90g，52mmol)、乙酸钯(II)(78mg，0.35mmol)和2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基二苯基(426mg，1.05mmol)在二噁烷(40mL)和水(20mL)中的混合物。该混合物在90℃加热。90分钟后，加入额外量的2-(三氟甲基)苯基硼酸(1.90g，10mmol)、乙酸钯(II)(78mg，0.35mmol)和2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基二苯基(426mg，1.05mmol)。45分钟后，再加入额外量的2-(三氟甲基)苯基硼酸(2.7g，14.2mmol)、乙酸钯(II)(78mg，0.35mmol)和2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基二苯基(426mg，1.05mmol)。15分钟后，反应混合物冷却至室温，用MTBE(200mL)稀释，再用水(30mL)和盐水(50mL)洗涤。水层用MTBE(100mL)萃取。有机层合并，MgSO4干燥，减压浓缩。经快速色谱法(二氧化硅，EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物，为黄色油(5.03g，含有12％w/w DCM)。HPLC(方法A)，Rt 3.6min(纯度：98.8％)。LC/MS(方法B)：297.0(M+H)+.295.0(M-H)-。
步骤2：2-乙氧基-2′-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸甲酯
制备2-羟基-2′-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸甲酯(5.03g)、无水碳酸钾(7.05g，51mmol)和溴乙烷(6.35mL，85mmol)在无水ACN(75mL)中的混合物，在50℃加热15小时。反应混合物在室温冷静，过滤，减压浓缩。经快速色谱法(二氧化硅，EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物，为无色油(4.45g，两步骤的得率为79％)。HPLC(方法A)，Rt 5.3min(纯度：99.0％)。LC/MS(方法B)：325.0(M+H)+。
步骤3：2-乙氧基-2′-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸
将5N NaOH水溶液(4.1mL，20.5mmol)加入至2-乙氧基-2′-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸甲酯(4.45g，13.7mmol)在EtOH(45mL)中的溶液中。反应混合物在60℃加热30分钟，减压浓缩。残留物溶解在水(50mL)和5N HCl水溶液(7ml)中，然后用MTBE(2x100mL)萃取。有机层用盐水(50mL)洗涤，MgSO4干燥，减压浓缩，得到无色油。在戊烷中沉淀后，得到标题化合物，为白色粉末。HPLC(方法A)，Rt 4.3min(纯度：99.7％)。LC/MS(方法B)：M-(ESI)：309.0。
中间体54：2-氯-2′-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸
步骤1：2-氯-2′-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸甲酯
在氮气气氛下，制备4-溴-3-氯苯甲酸甲酯(Combi-Blocks BB-3530，1.5g，7.0mmol)、2-溴三氟甲苯(1.9g，8.4mmol)、氟化铯(3.2g；21.0mmol)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(98mg，0.14mmol)在二噁烷(15mL)和水(7.5mL)中的混合物，该混合物在90℃加热30分钟。反应混合物用MTBE(30mL)稀释，水和盐水洗涤。水层用MTBE(30ml)萃取。有机层合并，干燥(MgSO4)，真空浓缩。经快速色谱法(二氧化硅，庚烷/EtOAc然后庚烷/EtOAc)纯化后，得到标题化合物，为黄色油。HPLC(方法A)Rt 5.3min(纯度：99.7％)。
步骤2：2-氯-2′-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸
将5N NaOH水溶液((4mL，20mmol)加入至2-氯-2′-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸甲酯(1.07g，3.40mmol)在MeOH(16mL)中的溶液中，室温搅拌30分钟。反应混合物真空浓缩。残留物溶解在水EtOAc中，然后用1N HCl水溶液(3x)和盐水洗)，MgSO4干燥，浓缩，得到标题化合物，为白色粉末(950mg，93％)。HPLC(方法A)Rt 4.9min(纯度：99.4％)。LC/MS(方法B)：299.1(M-H)-。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.48(s，1H)，8.03(d，J＝1.6Hz，1H)，7.94(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.69(m，1H)，7.49(d，J＝7.9Hz，1H)，7.41(d，J＝7.4Hz，1H)。
中间体56：2′-氟-2-(三氟甲基)二苯基-4-羧酸
在氮气气氛下，制备4-溴-3-(三氟甲基)苯甲酸(15.0g，55.7mmol)、2-氟苯基硼酸(9.4g，66.9mmol)、氟化铯(25.4g，167mmol)、2-二环己基膦-2′，6′-二甲氧基二苯基(5.7g，13.9mmol)和乙酸钯(II)(1.25g，5.6mmol)在二噁烷(150mL)和水(150mL)中的混合物。反应混合物在真空条件下净化5分钟，室温脱氮气10分钟。该混合物在110℃加热3小时。反应混合物冷却至室温，经硅藻土垫过滤。滤液真空浓缩，得到黄色油。经快速色谱法(二氧化硅，含1％AcOH的DCM)纯化后，得到标题化合物，为淡黄色粉末。HPLC(方法A)，Rt 4.3min(纯度：99.9％)。LC/MS(方法B)：283.0(M-H)-。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.60(s，1H)，8.31(d，J＝1.4Hz，1H)，8.25(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(m，1H)，7.38-7.26(m，3H)。
中间体58：N-{2-氟-3-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]苄基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯
步骤1：3-(溴甲基)-2-氟苄腈
以2-氟-3-甲基苄腈(Matrix Scientific)为原料，按照通用程序13的工艺制备标题化合物，它为橙色固体。HPLC(方法A)Rt 3.72(纯度：99.3％。
步骤2：N-{2-氟-3-[(羟基氨基)(亚氨基)甲基]苄基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯
以3-(溴甲基)-2-氟苄腈和肌氨酸叔丁酯盐酸盐为原料，按照通用程序10的工艺制备N-(3-氰基-2-氟苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯，分离后为一种油(1.05g，88％)。以该种油实施通用程序2，得到标题化合物，为黄色油(1g，85％)。HPLC(方法A)Rt 1.09(纯度：92％)。
中间体59：N-{3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}-N-异丙基-β-丙氨酸叔丁酯
步骤1：3-[(异丙基氨基)甲基]苄腈
以3-(溴甲基)苄腈和异丙胺为原料，按照通用程序10的工艺制备标题化合物，分离后为黄色液体(5.7g，92％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.73(s，1H)，7.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49(m，1H)，3.56(s，2H)，2.75(m，1H)，0.83(d，J＝8.8Hz，6H)。
步骤2：N-(3-氰基苄基)-N-异丙基-β-丙氨酸叔丁酯
将3-[(异丙基氨基)甲基]苄腈(5.7g，32.7mmol)、丙烯酸叔丁酯(4.78ml，32.7mmol)和DBU(5.0ml，32.7mmol)的纯净混合物在80℃加热24小时。反应混合物用水稀释，DCM萃取。有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩。经快速色谱法(二氧化硅，石油醚/EtOAc)纯化，得到标题化合物，为无色油。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.73(s，1H，)，7.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.49(t，J＝7.7Hz，1H)，3.56(s，2H)，2.75(m，1H)，2.62(t，J＝6.5Hz，2H)，2.25(t，J＝6.4Hz，2H)，1.39(s，9H)，0.83(d，J＝8.8Hz，6H)。
步骤3：N-{3-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}-N-异丙基-β-丙氨酸叔丁酯
以N-(3-氰基苄基)-N-异丙基-β-丙氨酸叔丁酯为原料，按照通用程序2的工艺制备标题化合物，它为无色油(4.8g，90％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.56(s，1H)，7.59(s，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)、7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，7.27(m，1H)、5.73(s，2H)，3.51(s，2H)，2.80(m，1H)，2.62(t，J＝6.8Hz，2H)，2.27(t，J＝6.8Hz，2H)，1.37(s，9H)，0.94(d，J＝6.6Hz，6H)。LC/MS(方法A)：336.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 2.19min(纯度：97.4％)。
中间体60：N-{5-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氯苄基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯
步骤1：3-(溴甲基)-4-氯苄腈
以4-氯-3-甲基苄腈(TransWorld Chemicals)为原料，按照通用程序13的工艺制备标题化合物，分离后为淡黄色粉末(1.8g，59％)。HPLC(方法A)Rt 4.05(纯度：97％)。
步骤2：N-(2-氯-5-氰基苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
以3-(溴甲基)-4-氯苄腈和肌氨酸叔丁酯盐酸盐为原料，按照通用程序10的工艺制备标题化合物，它为无色油(1.9g，86％)。LC/MS(方法B)：295.1(M+H)+。
步骤3：N-{5-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-氯苄基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯
以N-(2-氯-5-氰基苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯为原料，按照通用程序1的工艺制备标题化合物，分离后为无色油(1.55g，73％)。LC/MS(方法B)：328.1(M+H)+。
中间体61：4-[{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}(甲基)氨基]丁酸叔丁酯
步骤1：4-[(4-氰基苄基)(甲基)氨基]丁酸叔丁酯
以4-氰基苄基溴和4-(甲基氨基)丁酸叔丁酯盐酸盐(Watanabe)为原料，按照通用程序10的工艺制备标题化合物，它为黄色油(586mg，定量)。LC/MS(方法B)：289.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 3.02(纯度：91.8％)。
步骤2：4-[{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]苄基}(甲基)氨基]丁酸叔丁酯
以4-[(4-氰基苄基)(甲基)氨基]丁酸叔丁酯为原料，按照通用程序2的工艺制备标题化合物，分离后为乳白色固体(468mg，73％)。HPLC(方法A)Rt 2.1(纯度：98.7％)。LC/MS(方法B)：322.2(M+H)+。
中间体64：3，5-二氟-N′-羟基-4-(羟基甲基)苯甲脒
步骤1：3，5-二氟-4-(羟基甲基)苄腈
在氮气气氛下，制备(4-溴-2，6-二氟苯基)甲醇(1.12g，5.0mmol)、Pd(PPh3)4(323mg，0.28mmol)和氰化锌(587mg，5.0mmol)在DMF(7mL)中的混合物，在90℃加热18小时。混合物用DCM和水稀释。有机层经过疏水性玻璃料，真空蒸发溶剂。残留物经快速色谱法(二氧化硅，异己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.28-7.21(2H，m)，4.83(2H，d，J＝6.7Hz)，1.95(1H，t，J＝6.7Hz)。
步骤2：3，5-二氟-N′-羟基-4-(羟基甲基)苯甲脒
以3，5-二氟-4-(羟基甲基)苄腈为原料，按照通用程序1的工艺制备标题化合物，它为乳白色固体(512mg，84％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.95(1H，s)，7.39(2H，d，J＝8.5Hz)，6.00(2H，br s)，5.30(1H，t，J＝5.6Hz)，4.52(2H，d，J＝5.6Hz)。
中间体65：2-((3-氯-4-(N′-羟基甲脒基)苄基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯
步骤1：2-((4-氰基-3-氯苄基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯
在回流温度下使4-甲基-2-氯苄腈(1.51g，10mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(2.14g，12.0mmol)和AIBN(33mg，0.20mmol)在ACN(40mL)中的溶液加热18小时。反应混合物用EtOAc稀释，饱和Na2CO3水溶液和盐水洗涤。有机层干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物用在ACN(10mL)中的肌氨酸叔丁酯盐酸盐(1.44g，7.92mmol)和K2CO3(2.74g，19.8mmol)处理。混合物在100℃加热2小时。真空蒸发溶剂。残留物溶解在DCM和水的混合物中，然后倒在疏水性玻璃料上并经过其中。真空蒸发溶剂。残留物经快速色谱法(二氧化硅，异己烷/Et2O)纯化，得到标题化合物(1.95g，定量)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.61(1H，d，J＝8.0Hz)，7.57(1H，s)，7.36(1H，m)，3.73(2H，s)，3.21(2H，s)，2.36(3H，s)，1.48(9H，s)。
步骤2：2-((3-氯-4-(N′-羟基甲脒基)苄基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯
将2-((4-氰基-3-氯苄基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯(1.95g，6.60mmol)和50％羟胺水溶液(2.02mL)在乙醇(10mL)中的溶液在80℃加热5小时。真空蒸发溶剂。残留物被分隔在DCM和水之间。将有机相倒在疏水性玻璃料上并经过其中，真空蒸发，得到标题化合物(2.16g，定量)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.48-7.42(2H，m)，7.28(1H，m)，4.97(2H，s)，3.69(2H，s)，3.18(2H，s)，2.37(3H，s)，1.48(9H，s)。
中间体66：N′-羟基-4-(羟基甲基)-3-甲基苯甲脒
步骤1：(4-溴-2-甲基苯基)甲醇
向4-溴-2-甲基苯甲酸(1.0g，4.65mmol)在Et2O(15mL)中的溶液加入氢化锂铝(370mg，10.23mmol)，混合物搅拌4小时。反应混合物用水(100mL)稀释，EtOAc(4x100mL)萃取。有机部分合并，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物经快速色谱法(二氧化硅，石油醚/EtOAc)纯化，得到标题化合物，为无色胶状物(752mg，80％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.35-7.30(2H，m)，7.24(1H，m)，4.65(2H，s)，2.32(3H，s)。
步骤2：4-(羟基甲基)-3-甲基苄腈
在氮气气氛下，制备(4-溴-2-甲基苯基)甲醇(603mg，3.0mmol)、Pd2(dba)3(110mg，0.12mmol)、S-Phos(99mg，0.24mmol)和氰化锌(421mg，3.6mmol在DMF/水(99∶1，5mL)中)的混合物，在130℃微波辐射加热30分钟。混合物用DCM和水稀释。悬液经硅藻土垫过滤，滤饼用EtOAc洗涤。滤液用水和盐水洗涤。有机层经过疏水性玻璃料，真空蒸发溶剂。残留物经快速色谱法(二氧化硅，石油醚/EtOAc)纯化，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.58-7.48(2H，m)，7.44(1H，s)，4.75(2H，d，J＝5.5Hz)，2.33(3H，s)，1.85-1.78(1H，m)。
步骤3：N′-羟基-4-(羟基甲基)-3-甲基苯甲脒
以4-(羟基甲基)-3-甲基苄腈为原料，按照通用程序1的工艺制备偕胺肟，它为白色固体(741mg，71％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.51(1H，s)，7.46(2H，m)，7.34(1H，d，J＝7.7Hz)，5.72(2H，s)，5.09(1H，s)，4.50(2H，s)，2.26(3H，s)。
中间体67：N-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-乙基苄基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯
步骤1：N-(4-氰基-2-乙烯基苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
制备N-(2-溴-4-氰基苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯(中间体33步骤1，658mg，1.94mmol)、乙烯基硼酸频哪醇酯(597mg，3.88mmol)、K2CO3(536mg，3.88mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(224mg，0.19mmol)在二噁烷/水(5∶1；6mL)中的混合物，在100℃加热18小时。反应混合物用DCM/水稀释，分离。有机层经过疏水性玻璃料，真空蒸发溶剂。残留物经快速色谱法(二氧化硅，异己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物(508mg，92％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.77(1H，s)，7.58-7.43(2H，m)，7.13(1H，dd，J＝17.4，11.0Hz)，5.69(1H，d，J＝17.4Hz)，5.42(1H，d，J＝11.0Hz)，3.80(2H，s)，3.18(2H，s)，2.36(3H，s)，1.50(9H，s)。
步骤2：N-(4-氰基-2-乙基苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
在氢气气氛下，将N-(4-氰基-2-乙烯基苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯(500mg，1.75mmol)和10％Pd/C(50mg)在甲醇(5mL)中的混合物搅拌18小时。悬液经硅藻土垫过滤，滤饼用DCM洗涤。真空蒸发滤液，得到标题化合物(474mg，94％)。
步骤3：N-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-乙基苄基}-N-甲基甘氨酸叔丁酯
N-(4-氰基-2-乙基苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯(570mg，1.98mmol)和50％羟胺水溶液(0.6mL，10mmol)在乙醇(10mL)中的溶液在80℃加热18小时。真空蒸发溶剂。残留物分隔在DCM和水之间。有机相经过疏水性玻璃料，真空蒸发，得到标题化合物(658mg，定量)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.46(1H，s)，7.39(2H，s)，4.85(2H，br s)，3.73(2H，s)，3.16(2H，s)，2.73(2H，q，J＝7.6Hz)，2.37(3H，s)，1.47(9H，s)，1.25-1.19(3H，m)。
中间体68：N′-羟基-3-(羟基乙基)苯甲脒
以3-(羟基乙基)苄腈(912mg，6.20mmol)为原料，按照通用程序1的工艺制备偕胺肟，它为白色固体(1.05g，94％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.59(1H，s)，7.55(1H，s)，7.51(1H，d，J＝7.7Hz)，7.33-7.21(2H，m)，5.77(2H，s)，4.66(1H，t，J＝5.2Hz)，3.65(2H，m)，2.77(2H，t，J＝7.1Hz)。LC/MS(方法A)：181(M+H)+。HPLC(方法J)Rt＝8.26min(纯度：99.9％)。
中间体69：N′-羟基-4-(羟基乙基)苯甲脒
以4-(羟基乙基)苄腈(2.43g，16.5mmol)为原料，按照通用程序1的工艺制备偕胺肟，它为白色固体(2.95g，99％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.58(1H，s)，7.60(2H，d，J＝7.9Hz)，7.24(2H，d，J＝7.9Hz)，5.75(2H，s)，4.72(1H，m)，3.64(2H，m)，2.76(2H，m)。LC/MS(方法A)：181(M+H)+。HPLC(方法J)Rt＝8.15min(纯度：98.7％)。
中间体70：N′-羟基-3-(羟基甲基)苯甲脒
以3-(羟基甲基)苄腈(8.43g，63.4mmol)为原料，按照通用程序1的工艺制备偕胺肟，它为白色固体(9.15g，86％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.63(1H，s)，7.67(1H，s)，7.56(1H，m)，7.35(2H，m)，5.82(2H，s)，5.27(1H，t，J＝5.7Hz)，4.54(2H，d，J＝5.7Hz)。
中间体71：N-{4-[氨基(羥基亚氨基)甲基]苄基}-N-(2-甲氧基乙基)甘氨酸叔丁酯
步驟1：4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苄腈
将2-甲氧基乙胺(2.2mL，25.5mmol)加入到4-氰基苄基溴(1.0g，5.1mmol)在ACN(10mL)的溶液中，得到的混合物室温搅拌1小时。反應混合物真空浓缩。粗产物溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3水溶液和鹽水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到標題化合物(958mg，99％)。LC/MS(方法B)：191.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 1.44min(纯度：93.4％)。
步驟2：N-(4-氰基苄基)-N-(2-甲氧基乙基)甘氨酸叔丁酯
将溴乙酸叔丁酯(1.64mL，11.1mmol)加入到4-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}苄腈(958mg，5.04mmol)和K2CO3(3.06g，22.2mmol)在ACN(20mL)中的混合物中，得到的混合物室温搅拌过夜。反應混合物用EtOAc稀释，水和鹽水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物经快速色谱法(二氧化硅，cHex/EtOAc)纯化，得到標題化合物，为无色油。LC/MS(方法B)：305.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 3.09min(纯度：91.1％)。
步驟3：N-{4-[氨基(羥基亚氨基)甲基]苄基}-N-(2-甲氧基乙基)甘氨酸叔丁酯
以N-(4-氰基苄基)-N-(2-甲氧基乙基)甘氨酸叔丁酯为原料，按照通用程序1的工艺制备标题化合物，它为一种油。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.58(br s，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，5.78(s，2H)，3.77(s，2H)，3.44-3.36(m，2H)，3.25(s，2H)，3.20(s，3H)，2.79-2.71(m，2H)，1.42(s，9H)。LC/MS(方法B)：338.2(M+H)+。
中间体72：N′-羟基-4-(羟基甲基)苯甲脒
以4-(羟基甲基)苄腈为原料，按照通用程序1的工艺制备标题化合物，它为白色固体(13.1g，95％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.58(1H，s)，7.66(2H，m)，7.34(2H，d，J＝8.1Hz)，5.79(2H，s)，5.23(1H，t，J＝5.6Hz)，4.54(2H，d，J＝5.6Hz)。
中间体73：N′-羟基-4-(羟基甲基)-2-甲基苯甲脒
步骤1：4-(羟基甲基)-2-甲基苄腈
将硼氢化锂(33mg，1.54mmol)加入到4-氰基-3-甲基苯甲酸甲酯(245mg，1.40mmol)在THF(3mL)中的溶液中，得到的混合物室温搅拌4小时。反应混合物用水(10mL)稀释，EtOAc(4x20mL)萃取。有机部分合并，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物经快速色谱法(二氧化硅，石油醚/EtOAc)纯化，得到標題化合物，为无色胶状物(195mg，95％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.58(1H，d，J＝7.9Hz)，7.33(1H，s)，7.26(1H，m)，4.74(2H，s)，2.55(3H，s)，1.95(1H，s)。LC/MS(方法A)：144(M+H)+。HPLC(方法F)Rt 3.95min(纯度：95.3％)。
步骤2：N′-羟基-4-(羟基甲基)-2-甲基苯甲脒
以4-(羟基甲基)-2-甲基苄腈为原料，按照通用程序1的工艺制备标题化合物，它为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.29(1H，s)，7.24(1H，d，J＝7.7Hz)，7.18-7.09(2H，m)，5.68(2H，s)，5.17(1H，t，J＝5.7Hz)，4.48(2H，d，J＝5.7Hz)，2.35(3H，s)。LC/MS(方法A)：181(M+H)+。HPLC(方法F)Rt 1.10min(纯度：91.3％)。
中间体74：2-((4-(N′-羟基甲脒基)-2-(三氟甲基)苄基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯
步骤1：2-((4-氰基-2-(三氟甲基)苄基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯
4-甲基-3-(三氟甲基)苄腈(1.85g，10mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(2.14g，12.0mmol)和AIBN(0.033g，0.2mmol)在ACN(40mL)中的溶液在回流条件下加热18小时。反应混合物用EtOAc和水稀释。过滤悬液，分离滤液。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残留物经快速色谱法(二氧化硅，异己烷/EtOAc)纯化。材料用在ACN(10mL)中的肌氨酸叔丁酯盐酸盐(0.516g，2.84mmol)和K2CO3(0.980g，7.1mmol)处理。混合物在70℃加热18小时。真空蒸发溶剂。残留物溶解在DCM和水的混合物中，再经过疏水性玻璃料。真空蒸发溶剂。残留物经快速色谱法(二氧化硅，异己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物(0.543g，70％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δδ8.15(1H，d，J＝8.2Hz)，7.90(1H，s)，7.83(1H，d，J＝8.2Hz)，3.90(2H，s)，3.26(2H，s)，2.37(3H，s)，1.48(9H，s)。
步骤2：2-((4-(N′-羟基甲脒基)-2-(三氟甲基)苄基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯
2-((4-氰基-2-(三氟甲基)苄基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯(0.541g，1.65mmol)和50％羟胺水溶液(0.50mL)在乙醇(2mL)中的溶液在75℃加热2小时。真空蒸发溶剂。残留物分隔在DCM和水之间。有机相经过疏水性玻璃料，真空蒸发，得到标题化合物(0.460g，77％)。1H NMR(CDCl3，400MHz，)δ7.97(1H，d，J＝8.1Hz)，7.89(1H，s)，7.78(1H，d，J＝8.1Hz)，4.86(2H，br s)，3.86(2H，s)，3.23(2H，s)，2.37(3H，s)，1.48(9H，s)。
中间体75：2-((2-氯-4-(N′-羟基甲脒基)苄基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯
步骤1：2-((4-氰基-2-氯苄基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯
4-甲基-3-氯苄腈(4.69g，31mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(6.04g，34.2mmol)和苯甲酰基过氧化物(0.750g，3.10mmol)在ACN(20mL)中的溶液在回流条件下加热18小时。反应混合物用EtOAc稀释，用饱和Na2CO3水溶液和盐水洗涤。有机相干燥(MgSO4)，真空浓缩。一部分残留物(1.0g，4.34mmol)用在二噁烷(5mL)中的肌氨酸叔丁酯盐酸盐(1.57g，8.69mmol)和K2CO3(2.39g，17.4mmol)处理。残留物在100℃加热2小时，然后真空浓缩。残留物溶解在DCM和水的混合物中，然后经过疏水性玻璃料。真空蒸发溶剂，得到标题化合物(0.952g，74％)。
步骤2：2-((2-氯-4-(N′-羟基甲脒基)苄基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯
2-((4-氰基-2-氯苄基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯(1.25g，4.25mmol)和50％羟胺水溶液(1.30mL)在乙醇(10mL)中的溶液在80℃加热5小时。真空蒸发溶剂。残留物分隔在DCM和水之间。有机相经过疏水性玻璃料，真空蒸发，得到标题化合物(1.34g，76％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.63(1H，d，J＝1.8Hz)，7.59(1H，d，J＝8.0Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.0，1.8Hz)，4.84(2H，s)，3.83(2H，s)，3.25(2H，s)，2.42(3H，s)，1.48(9H，s)。
中间体76：2-((2，6-二氟-4-(N′-羟基甲脒基)苄基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯
步骤1：2-((4-氰基-2，6-二氟苄基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯
向3，5-二氟-4-甲基苄腈(1.53g，10mmol)和AIBN(0.033g；0.20mmol)在ACN(40mL)中的脱气溶液中加入N-溴-琥珀酰亚胺(2.14g，12.0mmol。反应混合物在90℃加热24小时。真空蒸发溶剂，残留物分隔在水和DCM之间。有机相经过疏水性玻璃料。真空蒸发溶剂。残留物溶解在ACN中，然后加入肌氨酸叔丁酯盐酸盐(1.09g，6.0mmol)和K2CO3(2.07g，15mmol。反应混合物70℃搅拌18小时。过滤悬液，真空蒸发滤液。残留物经快速色谱法(二氧化硅，异己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.22(2H，d，J＝5.9Hz)，3.94(2H，s)，3.21(2H，s)，2.41(3H，s)，1.48(9H，s)。
步骤2：2-((2，6-二氟-4-(N′-羟基甲脒基)苄基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯
2-((4-氰基-2，6-二氟苄基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯(0.281g，0.95mmol)和50％羟胺水溶液(0.32mL)在乙醇(1.3mL)中的溶液在75℃加热18小时。真空蒸发溶剂。残留物分隔在DCM和水之间。有机相经过疏水性玻璃料。真空蒸发溶剂，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.22-7.13(2H，m)，4.81(2H，br s)，3.91(2H，s)，3.20(2H，s)，2.40(3H，s)，1.48(9H，s)。
实施例14：N-甲基-N-(3-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基) 甘氨酸
以中间体21和中间体5为原料，按照通用程序7的工艺制备N-甲基-N-(3-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)甘氨酸叔丁酯。按照通用程序8的工艺使上述酯水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.55(s，1H)，8.50(d，J＝8.0Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.23(d，J＝7.8Hz，1H)，7.83(d，J＝7.8Hz，1H)，7.78-7.63(m，2H)，7.42-7.12(m，3H)，7.17(d，J＝7.4Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.12(s，2H)，2.81(s，3H)，2.02(s，3H)。HPLC(方法A)；Rt 4.20min(纯度：99.48％)。CHN分析：[C26H22O3F3N3-HCl]计算：C 60.29％，H 4.48％，N 8.11％；结果：C 60.08％，H 4.42％，N 7.91％。
实施例49：N-(3-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄 基)-N-甲基甘氨酸，盐酸盐
以中间体21和中间体47为原料，按照通用程序3的工艺制备N-(3-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯。经快速色谱法(二氧化硅，庚烷/EtOAc)纯化后，按照通用程序8的工艺使上述酯衍生物水解。在ACN和水的混合物中沉淀纯化后，得到标题化合物，为白色粉末(876mg，两步法得率：70％)。HPLC(方法A)，Rt 4.1min(纯度：99.6％)。LC/MS(方法B)：510.1(M-H)-，512.0(M+H)+。熔点：207℃。元素分析：[C27H24N3O4F3-HCl]修正：C 59.18％，H 4.60％，N 7.67％，Cl 6.47％；结果：C 58.96％，H 4.52％，N 7.78％，Cl 6.69％。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.35(s，1H)，8.33(d，J＝1.8Hz，1H)，8.22(d，J＝7.8Hz，1H)，8.17(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.92(d，J＝7.5Hz，1H)，7.84-7.68(m，4H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(d，J＝7.3Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.22(d，J＝13.0Hz，1H)，4.13(d，J＝13.0Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.25(s，3H)，2.82(s，3H)。
实施例50：N-(3-{5-[4′-氟-2-(甲氧基甲基)-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3- 基}苄基)-N-甲基甘氨酸，盐酸盐
以中间体41和4-氟-2-(三氟甲基)苯硼酸(Fluorochem 33830)为原料，按照通用程序15的工艺制备N-(3-{5-[4′-氟-2-(甲氧基甲基)-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯。经快速色谱法(二氧化硅，cHex/EtOAc)纯化后，按照通用程序8的工艺使上述酯衍生物水解。在ACN中沉淀纯化后，得到标题化合物，为白色粉末。HPLC(方法A)，Rt 3.2min(纯度：97.3％).LC/MS(方法B)：528.1(M-H)-，530.0(M+H)+.1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.33(m，2H)，8.22(d，J＝7.8Hz，1H)，8.18(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.86-7.79(m，2H)，7.75-7.64(m，2H)，7.51(m，2H)，4.50(s，2H)，4.22(d，J＝13.0Hz，1H)，4.15(d，J＝13.0Hz，1H)，4.11(s，2H)，3.25(s，3H)，2.81(s，3H)。
实施例64：N-(3-氟-5-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄 基)-N-甲基甘氨酸，盐酸盐
以中间体5和中间体24为原料，按照通用程序3的工艺制备N-(3-氟-5-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯。按照通用程序8的工艺使上述酯衍生物水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.56(m，1H)，8.51(dd，J＝7.6Hz，1H)，8.20(m，1H)，8.01(m，1H)，7.71(m，2H)，7.43-7.34(m，2H)，7.17(m，1H)，4.45(brs，2H)，4.07(brs，2H)，2.79(s，3H)，2.03(s，3H).LC/MS(方法B)：500.2(M+H)+，498.2(M-H)-.HPLC(方法A)Rt 4.92min(纯度：99.8％)。
实施例69：N-乙基-N-(3-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基 )-β-丙胺酸，盐酸盐
以中间体5和中间体37为原料，按照通用程序3的工艺制备N-乙基-N-(3-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-β-丙氨酸叔丁酯。按照通用程序8的工艺使上述酯脱保护，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.75(brs，1H)，10.30(brs，1H)，8.55(m，1H)，8.51(d，J＝8.0Hz，1H)，8.23(d，J＝7.9Hz，1H)，7.90(m，1H)，7.72(m，2H)，7.43-7.33(m，2H)7.29(m，1H)，7.17(m，1H)，4.50(brs，2H)，3.29(m，2H)，3.13(m，2H)，2.83(m，2H)，2.03(s，3H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)。LC/MS(方法B)：510.2(M+H)+，508.2(M-H)-.。HPLC(方法A)Rt 4.90min(纯度：99.6％)。
实施例70：N-(2-氟-4-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄 基)-N-甲基甘氨酸，盐酸盐
以中间体5和中间体32为原料，按照通用程序4的工艺制备N-(2-氟-4-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯。按照通用程序8的工艺使上述酯脱保护，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.56(d，J＝1.3Hz，1H)，8.51(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，8.02(dd，J＝10.2，1.3Hz，1H)，7.91(t，J＝7.7Hz，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42-7.26(m，3H)，7.17(d，J＝7.5Hz，1H)，4.50(s，2H)，4.13(s，2H)，2.81(s，3H)，2.03(s，3H)。LC/MS(方法B)：498.1(M-H)-，500.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.35min(纯度：99.9％)。元素分析：[C26H21N3O3F4-HCl-H2O]修正：C 56.38％，H 4.37％，N 7.59％，Cl 6.40％；结果：C56.18％，H 4.29％，N 7.51％，Cl 6.12.熔点：183℃。
实施例71：N-(2-氟-4-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄 基)-N-甲基-β-丙胺酸，盐酸盐
以中间体5和中间体39为原料，按照通用程序4的工艺制备N-(2-氟-4-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基-β-丙氨酸叔丁酯。按照通用程序8的工艺使上述酯脱保护，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.56(d，J＝1.3Hz，1H)，8.51(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，8.06-7.97(m，2H)，7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.42-7.26(m，3H)，7.17(d，J＝7.5Hz，1H)，4.50(s，2H)，3.45(br s，2H)，2.90(t，J＝7.5Hz，2H)，2.75(s，3H)，2.03(s，3H)。LC/MS(方法A)：512.1(M-H)-，514.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.36min(纯度：99.6％)。
实施例81：N-甲基-N-(4-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基) 甘氨酸，盐酸盐
以中间体5和中间体31为原料，按照通用程序4的工艺制备N-甲基-N-(4-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)甘氨酸叔丁酯。按照通用程序8的工艺对上述酯水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.55(s，1H)，8.51(d，J＝8.0Hz，1H)，8.23(d，J＝8.1Hz，2H)，7.80(d，J＝8.1Hz，2H)，7.68(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42-7.26(m，3H)，7.17(d，J＝7.3Hz，1H)，4.46(s，2H)，4.10(s，2H)，2.80(s，3H)，2.03(s，3H)。LC/MS(方法B)：480.1(M-H)-，482.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.76min(纯度：100.0％)。
实施例89：N-(4-{5-[2′-氟-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基 甘氨酸，盐酸盐
以中间体56和中间体31为原料，按照通用程序4的工艺制备N-(4-{5-[2′-氟-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯。按照通用程序8的工艺对上述酯水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.58-8.52(m，2H)，8.24(d，J＝8.3Hz，2H)，7.83-7.77(m，3H)，7.62-7.54(m，1H)，7.46-7.32(m，3H)，4.46(s，2H)，4.10(s，2H)，2.81(s，3H)。LC/MS(方法B)：484.1(M-H)-，486.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.08min(纯度：99.9％)。
实施例95：N-(2-氟-4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3- 基}苄基)-N-甲基甘氨酸，盐酸盐
以中间体47和中间体32为原料，按照通用程序3的工艺制备N-(2-氟-4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯。按照通用程序8的工艺对上述酯水解，得到标题化合物，为白色粉末。LC/MS(方法B)：530.0(M+H)+，528.1(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 4.14min(纯度：98.9％)。
实施例97：N-(4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄 基)-N-甲基甘氨酸，盐酸盐
以中间体47和中间体31为原料，按照通用程序3的工艺制备N-(4-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯。按照通用程序8的工艺对上述酯水解，得到标题化合物，为乳白色粉末。LC/MS(方法B)：512.0(M+H)+，510.0(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 4.04min(纯度：98.8％)。
实施例100：N-甲基-N-(4-{5-[2-甲基-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄 基)甘氨酸，盐酸盐
以中间体50和中间体31为原料，按照通用程序3的工艺制备N-甲基-N-(4-{5-[2-甲基-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)甘氨酸叔丁酯。按照通用程序8的工艺使上述酯脱保护，得到标题化合物，为白色粉末(433mg，75％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.25-8.16(m，3H)，8.12-8.05(m，1H)，7.91(d，J＝7.2Hz，1H)，7.84-7.76(m，3H)，7.74-7.65(m，1H)，7.47-7.37(m，2H)，4.47(s，2H)，4.11(s，2H)，2.81(s，3H)，2.12(s，3H)。LC/MS(方法B)：480.1(M-H)-，482.0(M+H)+.HPLC(方法A)Rt4.18min(纯度99.8％)。元素分析：[C26H22N3O3F3-HCl]计算：C 60.29％，H 4.48％，N 8.11％，Cl 6.85％；结果：C60.14％，H 4.36％，N 8.12％，Cl 6.81％。
实施例101：N-甲基-N-(3-{5-[2-甲基-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄 基)甘氨酸，盐酸盐
以中间体50和中间体21为原料，按照通用程序3的工艺制备N-异丙基-N-(3-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-β-丙氨酸叔丁酯。按照通用程序8的工艺对上述酯水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.33(brs，1H)，8.21(m，1H)，8.16(m，1H)，8.07(m，1H)，8.01(m，1H)，7.84-7.65(m，4H)，7.42(m，2H)，4.50(brs，2H)，4.12(brs，2H)，2.82(s，3H)，2.12(s，3H)。LC/MS(方法B)：482.0(M+H)+，480.2(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 4.17min(纯度：99.7％)。
实施例103：2-(甲基(3-甲基-4-(5-(2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基) 苄基)氨基)乙酸
以步骤1的中间体5为原料，按照实施例102的工艺制备标题化合物，分离后为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.60-8.54(1H，m)，8.56-8.49(1H，m)，8.07(1H，d，J＝7.7Hz)，7.69(1H，d，J＝7.9Hz)，7.46-7.35(4H，m)，7.35-7.29(1H，m)，7.21(1H，d，J＝7.5Hz)，3.78(2H，s)，3.27(2H，s)，2.67(3H，s)，2.34(3H，s)，2.06(3H，s)。LC/MS(方法A)：496(M+H)+。HPLC(方法F)Rt 3.33min(纯度：97.8％)。
实施例104：N-(3-氟-5-{5-[2-甲基-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄 基)-N-甲基甘氨酸，盐酸盐
以中间体50和中间体24为原料，按照通用程序4的工艺制备N-(3-氟-5-{5-[2-甲基-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯。按照通用程序8的工艺对上述酯水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.19(s，2H)，8.08(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.98(d，J＝8.2Hz，1H)，7.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.84-7.65(m，3H)，7.47-7.37(m，2H)，4.49(s，2H)，4.11(s，2H)，2.82(s，3H)，2.12(s，3H)。LC/MS(方法A)：498.2(M-H)-，500.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.34min(纯度：99.7％).熔点：207℃。
实施例109：N-(4-{5-[2′-乙基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲 基甘氨酸，盐酸盐
以中间体51和中间体31为原料，按照通用程序3的工艺制备N-(4-{5-[2′-乙基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯。按照通用程序8的工艺对上述酯水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.54(brs，1H)，8.50(m，1H)，8.23(d，J＝8.3Hz，2H)，7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.47-7.37(m，2H)，7.29(m，1H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，4.45(brs，2H)，4.08(brs，2H)，2.79(s，3H)，2.44-2.17(m，2H)，1.13(t，J＝7.6Hz，3H)。LC/MS(方法B)：496.0(M+H)+，494.2(M-H)-.HPLC(方法A)Rt 4.44min(纯度：99.8％)。
实施例110：N-(4-{5-[2′-乙基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苄 基)-N-甲基甘氨酸，盐酸盐
以中间体51和中间体32为原料，按照通用程序3的工艺制备N-(4-{5-[2′-乙基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯。按照通用程序8的工艺对上述酯水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.54(d，J＝1.4Hz，1H)，8.50(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，8.08(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，8.01(dd，J＝10.2，1.5Hz，1H)，7.93(m，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.28(m，1H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.14(s，2H)，2.82(s，3H)，2.45-2.17(m，2H)，1.03(t，J＝7.6Hz，3H)。LC/MS(方法B)：514.0(M+H)+，512.2(M-H)-。HPLC(方法A)Rt4.50min(纯度：99.8％)。
实施例111：N-(2-氯-5-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄 基)-N-甲基甘氨酸，盐酸盐
以中间体5和中间体60为原料，按照通用程序3的工艺制备N-(2-氯-5-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯。按照通用程序8的工艺对上述酯水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.53(m，3H)，8.22(m，2H)，7.84(d，J＝8.3Hz，1H)，7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43-7.33(m，2H)，7.29(m，1H)，7.17(m，1H)，4.59(m，2H)，4.17(m，2H)，2.81(s，3H)，2.02(s，3H)。LC/MS(方法B)：516.0(M+H)+，514.1(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 4.39min(纯度：99.6％)。
实施例112：N-(2-氟-3-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄 基)-N-甲基甘氨酸，盐酸盐
以中间体5和中间体58为原料，按照通用程序3的工艺制备N-(2-氟-3-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯。按照通用程序8的工艺对上述酯水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.55(m，1H)，8.51(m，1H)，8.30(m，1H)，7.91(m，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58(m，1H)，7.42-7.33(m，2H)，7.29(m，1H)，7.17(m，1H)，4.53(m，2H)，4.16(m，2H)，2.81(s，3H)，2.02(s，3H)。LC/MS(方法B)：500.0(M+H)+，498.1(M-H)-。HPLC(方法A)Rt4.22min(纯度：100％).。
实施例113：(异丙基-{4-[5-(2′-甲基-2-三氟甲基-二苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄 基}-氨基)-乙酸
步骤1：(4-(5-(2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)甲醇
向中间体5(4.32g，15.4mmol)在MeCN(15mL)中的溶液加入1-乙基-3-二甲基氨基丙基碳二亚胺(4.14g，21.6mmol)，然后加入中间体72(2.81g，17.0mmol)。混合物室温搅拌18小时，然后加入吡啶(5mL)。混合物在150℃微波辐射加热30分钟。真空移去溶剂，残留物分隔在DCM和H2O之间。分离两相，有机相用水洗涤，混合物经过疏水性玻璃料。真空移去溶剂，残留物在EtOAc和汽油中重结晶，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.63(1H，s)，8.40(1H，d，J＝8.0Hz)，8.20(2H，d，J＝8.0Hz)，7.54(2H，d，J＝7.9Hz)，7.47(1H，d，J＝7.9Hz)，7.38-7.21(3H，m)，7.16(1H，d，J＝7.5Hz)，4.81(2H，d，J＝5.7Hz)，2.14-1.94(3H，m)。LC/MS(方法A)：411(M+H)+。HPLC(方法G)Rt 4.50min(纯度：97.9％)。
步骤2：4-(5-(2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛
将(4-(5-(2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)甲醇(5.89g，14.4mmol)溶解在二噁烷(100mL)中，加入二氧化镁(10g，116.0mmol)。混合物在70℃加热过夜，真空移去溶剂。残留物在汽油/二乙醚中研磨，得到标题化合物，为白色固体(5.72g，97％)。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.13(1H，s)，8.64(1H，s)，8.43-8.36(3H，m)，8.06(2H，d，J＝8.0Hz)，7.49(1H，d，J＝8.0Hz)，7.38-7.21(3H，m)，7.15(1H，d，J＝7.6Hz)，2.07(3H，s)。LC/MS(方法A)：409(M+H)+。HPLC(方法G)Rt 4.89min(纯度：95.7％)。
步骤3：(异丙基-{4-[5-(2′-甲基-2-三氟甲基-二苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄基}-氨基)-乙酸
将氰基硼氢化钠(18mg，0.28mmol)加入到4-(5-(2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲醛(0.25mmol)和2-氨基乙酸(23mg，0.25mmol)在甲醇(3mL)，DCM(3mL)和乙酸(38μl)中的溶液中。混合物室温搅拌过夜，正压下经过玻璃料而过滤。向滤液加入丙酮(67mg；1.5mmol)，再加入AcOH直至pH在3-4之间(240mL)。向得到的混合物加入氰基硼氢化钠(79mg，1.26mmol)，混合物搅拌16小时，真空移去溶剂，经反相HPLC纯化残留物，得到白色固体，为标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.55-8.53(1H，m)，8.53-8.48(1H，m)，8.13-8.09(2H，m)，7.71(1H，d，J＝7.9Hz)，7.63(2H，d，J＝8.0Hz)，7.37-7.34(2H，m)，7.28-7.24(1H，m)，7.15(1H，d，J＝7.5Hz)，4.02(2H，s)，3.24-3.22(3H，m)，2.01(3H，s)，1.11(6H，d，J＝6.5Hz)。LC/MS(方法A)：510(M+H)+。HPLC(方法F)Rt＝3.39min(纯度：99.1％)。
实施例114：N-(2-氟-3-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3- 基}苄基)-N-甲基甘氨酸，盐酸盐
以中间体47和中间体58为原料，按照通用程序3的工艺制备N-(2-氟-3-{5-[2-(甲氧基甲基)-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯。按照通用程序8的工艺对上述酯水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.33(d，J＝1.7Hz，1H)，8.28(m，1H)，8.18(dd，J＝8.0，1.7，1H)，7.90(m，2H)，7.79(m，1H)，7.71(m，1H)，7.57(m，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(d，J＝7.3Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.24-4.10(m，4H)，3.24(s，3H)，2.81(s，3H)。LC/MS(方法B)：530.1(M+H)+，528.2(M-H)-。HPLC(方法A)Rt 4.22min(纯度：100％)。
实施例115：N-(4-{5-[2-乙氧基-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N- 甲基甘氨酸，盐酸盐
以中间体52和中间体31为原料，按照通用程序4的工艺制备N-(4-{5-[2-乙氧基-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯。按照通用程序8的工艺使上述酯脱保护，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.21(d，J＝8.3Hz，2H)，7.85(dd，J＝7.7，1.5Hz，2H)，7.81-7.71(m，4H)，7.65(t，J＝7.7Hz，1H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，7.39(d，J＝7.7Hz，1H)，4.44(s，2H)，4.25-4.04(m，4H)，2.79(s，3H)，1.18(t，J＝6.9Hz，3H)。LC/MS(方法B)：510.1(M-H)-，512.0(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.27min(纯度：100.％)。熔点：210℃。
实施例116：4-[甲基(4-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基) 氨基]丁酸，盐酸盐
以中间体5和中间体61为原料，按照通用程序3的工艺制备4-[甲基(4-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)氨基]丁酸叔丁酯。按照通用程序8的工艺对上述酯水解，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR(DMS0-d6，300MHz)δ12.31(brs，1H)，10.92(brs，1H)，8.53(brs，1H)，8.50(d，J＝8.5Hz，1H)，8.22(d，J＝8.1Hz，2H)，7.86(d，J＝8.1Hz，2H)，7.67(d，J＝7.9Hz，1H)，7.42-7.32(m，2H)，7.32-7.25(m，1H)，7.20-7.12(m，1H)，4.42(brs，2H)，3.08(brs，2H)，2.68(s，3H)，2.34(m，2H)，2.02(s，3H)，1.98(m，2H)。LC/MS(方法B)：510.1(M+H)+，508.2(M-H)-。HPLC(方法A)Rt4.30min(纯度：99.6％)。
实施例117：(异丙基-{3-[5-(2′-甲基-2-三氟甲基-二苯基-4-基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-苄 基}-氨基)-乙酸
以步骤1的中间体70为原料，按照实施例113的工艺制备标题化合物，分离后为淡黄色油。LC/MS(方法B)：508(M-H)-，510(M+H)+。HPLC(方法F)Rt 3.41min(纯度：99.2％)。
实施例123：N-(2-氟-4-{5-[2-甲基-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄 基)-N-甲基甘氨酸
以中间体50和中间体32为原料，按照通用程序4的工艺制备标题化合物。该化合物在微波加热过程中脱保护，过滤得到标题化合物，为米色粉末。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.22(br s，1H)，8.17(s，1H)，8.07(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.91(d，J＝7.8Hz，1H)，7.84(dd，J＝10.6，1.5Hz，1H)，7.78(d，J＝7.5Hz，1H)，7.74-7.65(m，2H)，7.46-7.38(m，2H)，3.84(s，2H)，3.30(s，2H)，2.33(s，3H)，2.12(s，3H)。LC/MS(方法B)：498.2(M-H)-，500.1(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.27min(纯度：99.6％)。
实施例129：2-((4-(5-(2-(三氟甲基)-2′-甲基二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-氯苄 基)(甲基)氨基)乙酸
以步骤1的中间体5为原料，按照实施例128的工艺制备标题化合物，它为白色固体。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.54(1H，s)，8.50(1H，d，J＝8.1Hz)，8.10-8.04(2H，m)，7.83(1H，d，J＝7.9Hz)，7.65(1H，d，J＝8.0Hz)，7.41-7.34(2H，m)，7.30(1H，td，J＝3.8，2.2Hz)，7.17(1H，d，J＝7.6Hz)，3.84(2H，s)，3.00(2H，s)，2.31(3H，s)，2.02(3H，s)。LC/MS(方法A)：516(M+H)+。HPLC(方法F)Rt 3.45min(纯度：98.7％)。
实施例134：N-(4-{5-[2-氯-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苄基)-N- 甲基甘氨酸，盐酸盐
以中间体54和中间体32为原料，按照通用程序3的工艺制备N-(4-{5-[2-氯-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2-氟苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯。按照通用程序8的工艺使上述酯脱保护，得到标题化合物，为白色粉末。LC/MS(方法B)：518.3(M-H)-，520.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.25min(纯度：99.8％)。
实施例135：N-(4-{5-[2-氯-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基 甘氨酸，盐酸盐
以中间体54和中间体31为原料，按照通用程序3的工艺制备N-(4-{5-[2-氯-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯。按照通用程序8的工艺使上述酯脱保护，得到标题化合物，为白色粉末。LC/MS(方法B)：500.2(M-H)-，502.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.18min(纯度：99.8％)。
实施例136：N-(3-{5-[2-氯-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-5-氟苄基)-N- 甲基甘氨酸，盐酸盐
以中间体54和中间体24为原料，按照通用程序4的工艺制备N-(3-{5-[2-氯-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-5-氟苄基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯。按照通用程序8的工艺使上述酯脱保护，得到标题化合物，为白色粉末。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.37(d，J＝1.6Hz，1H)，8.23(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.00(d，J＝8.2Hz，1H)，7.93(d，J＝7.7Hz，1H)，7.87-7.72(m，3H)，7.69(d，J＝8.2Hz，1H)，7.47(d，J＝7.5Hz，1H)，4.51(s，2H)，4.12(s，2H)，2.83(s，3H)。LC/MS(方法B)：518.2(M-H)-，520.2(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.82min(纯度：99.1％)。熔点：212℃。
实施例138：N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二 唑-3-基}苄基)甘氨酸，盐酸盐
以中间体5和中间体71为原料，按照通用程序3的工艺制备N-(2-甲氧基乙基)-N-(4-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)甘氨酸叔丁酯。按照通用程序8的工艺对上述酯水解，得到标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.55(m，1H)，8.51(m，1H)，8.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.77(d，J＝7.7Hz，2H)，7.68(d，J＝7.7Hz，1H)，7.44-7.25(m，3H)，7.17(d，J＝7.7Hz，1H)，4.43(br s，2H)，3.95(br s，2H)，3.68(m，2H)，3.30(m，2H)，3.27(s，3H)，2.03(s，3H)。LC/MS(方法B)：524.3(M-H)-，526.3(M+H)+。HPLC(方法A)Rt 4.93min(纯度：99.5％)。
实施例145：2-((4-(5-(2-(三氟甲基)-2′-甲基二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-氯苄 基)(甲基)氨基)乙酸，盐酸盐
以步骤1的中间体5为原料，按照实施例144的工艺制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.58(1H，s)，8.54(1H，dd，J＝8.0，1.7Hz)，8.20(1H，d，J＝8.0Hz)，7.96(1H，s)，7.76(1H，dd，J＝8.0，1.7Hz)，7.72(1H，d，J＝8.0Hz)，7.45-7.38(2H，m)，7.34(1H，td，J＝3.7，2.3Hz)，7.21(1H，d，J＝7.6Hz)，4.43(2H，s)，4.10(2H，s)，2.82(3H，s)，2.06(3H，s)。LC/MS(方法A)：516(M+H)+。HPLC(方法F)Rt 3.34min(纯度：99.9％)。
实施例148：2-((2，6-二氟-4-(5-(2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基) 苄基)(甲基)氨基)乙酸，盐酸盐
步骤1：2-((2，6-二氟-4-(5-(2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯
向中间体76(0.148g，0.45mmol)和中间体5(0.107mg，0.375mmol)在ACN(2.5mL)中的溶液加入EDC(0.101g，0.53mmol)。反应混合物室温搅拌18小时。反应混合物用吡啶(2.5mL)稀释，在150℃微波加热30分钟。真空移去溶剂，残留物溶解在DCM中。混合物用水洗涤，有机相经过疏水性玻璃料。真空蒸发溶剂。残留物经快速色谱法(二氧化硅，异己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.62(1H，d，J＝1.7Hz)，8.39(1H，dd，J＝8.0，1.7Hz)，7.76(2H，d，J＝7.1Hz)，7.49(1H，d，J＝8.0Hz)，7.38-7.22(3H，m)，7.15(1H，d，J＝7.6Hz)，3.99(2H，s)，3.25(2H，s)，2.45(3H，s)，2.07(3H，s)，1.50(9H，s)。
步骤2：2-((2，6-二氟-4-(5-(2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基)(甲基)氨基)乙酸，盐酸盐
向2-((2，6-二氟-4-(5-(2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基)(甲基)氨基)乙酸叔丁酯(0.101g，0.18mmol)加入4N HCl在二噁烷(4.5mL)中的溶液，反应混合物在70℃搅拌1小时。冷却反应混合物，真空蒸发溶剂。残留物在ACN中研磨，得到标题化合物(0.087g，87％)。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.60(1H，d，J＝1.7Hz)，8.55(1H，dd，J＝8.0，1.7Hz)，7.98(2H，d，J＝7.7Hz)，7.72(1H，d，J＝8.0Hz)，7.45-7.38(2H，m)，7.33(1H，ddd，J＝7.6，6.5，2.3Hz)，7.20(1H，d，J＝7.6Hz)，4.51(2H，br s)，4.15(2H，br s)，2.81(3H，br s)，2.06(3H，br s)。LC/MS(方法A)：518(M+H)+。HPLC(方法F)Rt 3.38min(纯度：99.5％)。
实施例150：2-((2，3-二氟-4-(5-(2-(三氟甲基)-2′-甲基二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基) 苄基)(甲基)氨基)乙酸，盐酸盐
以2，3-二氟-4-甲基苄腈为原料，按照实施例148和中间体76的工艺制备标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.59(1H，d，J＝1.7Hz)，8.55(1H，dd，J＝8.0，1.7Hz)，8.12(1H，ddd，J＝8.2，6.2，1.6Hz)，7.78-7.70(2H，m)，7.45-7.38(2H，m)，7.33(1H，ddd，J＝7.6，6.5，2.3Hz)，7.21(1H，d，J＝7.6Hz)，4.53(2H，s)，4.13(2H，s)，2.84(3H，s)，2.06(3H，s).LC/MS(方法A)：518(M+H)+.HPLC(方法F)Rt 3.34min(纯度：99.0％).
实施例152：2-((2，3-二氟-4-(5-(2-甲基-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基) 苄基)(甲基)氨基)乙酸，盐酸盐
以中间体50为原料按照实施例148的工艺，及以2，3-二氟-4-甲基苄腈为原料按照中间体76的工艺，制备标题化合物，它为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.21(1H，d，J＝1.7Hz)，8.14-8.05(2H，m)，7.95(1H，d，J＝7.9Hz)，7.83(1H，t，J＝7.5Hz)，7.76-7.67(2H，m)，7.46(2H，m)，4.50(2H，br s)，4.10(2H，br s)，2.82(3H，br s)，2.16(3H，br s)。LC/MS(方法A)：518(M+H)+。HPLC(方法F)Rt 3.26min(纯度：98.7％)。
实施例153：2-((3-氯-4-(5-(2-甲基-2′-(三氟甲基)二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苄 基)(甲基)氨基)乙酸，盐酸盐
以中间体50和中间体65为原料，按照实施例105的工艺制备标题化合物，它为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.20(1H，d，J＝1.7Hz)，8.16(1H，d，J＝8.0Hz)，8.11(1H，dd，J＝8.0，1.8Hz)，7.95(2H，d，J＝8.1Hz)，7.83(1H，t，J＝7.6Hz)，7.78-7.69(2H，m)，7.46(2H，m)，4.44(2H，br s)，4.11(2H，br s)，2.83(3H，br s)，2.15(3H，br s)。LC/MS(方法A)：516(M+H)+。HPLC(方法F)Rt 3.25min(纯度：97.5％)。
实施例154：2-(甲基(2-甲基-4-(5-(2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基) 苄基)氨基)乙酸
以中间体66为原料，按照实施例113的工艺制备(2-甲基-4-(5-(2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)甲醇，分离后为白色固体。按照实施例125的工艺，用它来制备标题化合物，分离后为白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.55(1H，s)，8.51(1H，d，J＝8.1Hz)，7.99-7.92(2H，m)，7.65(1H，d，J＝8.0Hz)，7.60(1H，d，J＝7.8Hz)，7.43-7.35(2H，m)，7.31(1H，td，J＝7.2，2.1Hz)，7.18(1H，d，J＝7.6Hz)，3.93(2H，s)，3.32(2H，s)，2.48(3H，s)，2.44(3H，s)，2.03(3H，s)。LC/MS(方法A)：496(M+H)+。HPLC(方法F)Rt 3.33min(纯度：99.8％)。
实施例155：2-((2-乙基-4-(5-(2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苄 基)(甲基)氨基)乙酸
步骤1：N-(2-乙基-4-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯
向中间体67(0.222g，0.69mmol)和中间体5(0.232mg，0.83mmol)在ACN(3mL)中的溶液加入EDC(0.159g，0.83mmol)。反应混合物室温搅拌18小时。反应混合物用吡啶(2mL)稀释，在150℃微波加热30分钟。真空移去溶剂，残留物溶解在DCM中。混合物用水洗涤，有机相经过疏水性玻璃料。真空蒸发溶剂。残留物经快速色谱法(二氧化硅，异己烷/EtOAc)纯化，得到标题化合物。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.64(1H，d，J＝1.2Hz)，8.42-8.40(1H，m)，8.03(1H，m)，8.00-7.98(1H，m)，7.57-7.55(1H，m)，7.48-7.46(1H，m)，7.36-7.15(4H，m)，3.81(2H，s)，3.24(2H，s)，2.86-2.82(2H，m)，2.44(3H，s)，2.07(3H，s)，1.49(9H，s)，1.32-1.29(3H，m)。
步骤2：2-((2-乙基-4-(5-(2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苄基)(甲基)氨基)乙酸
向N-(2-乙基-4-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苯基)-N-甲基甘氨酸叔丁酯(0.109g；0.19mmol)加入4N HCl在二噁烷(4mL)中的溶液，反应混合物在室温搅拌18小时。真空蒸发溶剂。残留物在热EtOAc中研磨，得到标题化合物，为乳白色固体。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.56(2H，m)，8.10(2H，m)，7.84(1H，d，J＝8.0Hz)，7.72(1H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，m)，7.33(1H，m)，7.22(1H，d，J＝7.6Hz)，4.50(2H，br s)，4.17(2H，br s)，2.96(2H，q，J＝7.2Hz)，2.80(3H，s)，2.06(3H，s)，1.27(3H，t，J＝7.2Hz)。LC/MS(方法A)：510(M+H)+。HPLC(方法G)Rt 3.35min(纯度：94.9％)。
实施例156：体外试验
膜的制备：从表达S1P1或S1P3的CHO细胞制备膜，用于配体和35S-GTPγS结合研究。将细胞悬浮于缓冲液A(50mM TRIS，pH 7.4，2mM EDTA，250mM蔗糖)和1×完全蛋白酶抑制剂混合物(Roche)中，于4℃氮气减压下用细胞破碎装置(Parr Instrument)破碎细胞。于4℃、1000RPM离心10分钟后，将上清液悬浮于缓冲液A，再于4℃、19000RPM离心60分钟。然后将沉淀块悬浮于缓冲液B(10mM HEPES，pH 7.4，1mM EDTA，250mM蔗糖)和1×完全无EDTA蛋白酶抑制剂混合物中，用potter制成匀浆。将膜在液氮中快速冷冻，储存于-80℃。
受体结合试验：将[33P]鞘氨醇1-磷酸(3000Ci/mmol；American Radiolabeled Chemicals，Inc.)加到用DMSO配制的受试化合物中。在96孔板上加入膜和WGA SPA珠(GEHealthcare)形成最终体积100μl或者在384孔板上加入膜和WGA SPA珠形成最终体积50μl，其中含有测试浓度为30pM或15pM(分别对应于S1P1或S1P3)的[33P]鞘氨醇1-磷酸，50mM HEPES，pH 7.5，5mM MgCl2，100mMNaCl，0.4％无脂肪酸BSA，(对于96孔板)1-5μg/孔或(对于384孔板)0.6-1μg/孔的蛋白，和(对于96孔板)100μg/孔或(对于384孔板)75μg/孔的WGA SPA珠。于室温下在振荡器上进行60分钟结合，在PerkinElmer 1450 MicroBeta计数器上测定结合的放射活性。将三个平行试验样品的数据平均，将数据标准化为相对于总结合(仅有DMSO在孔中)和非特异性结合(有1000倍过量未标记的S1P)的抑制百分比。用GraphPad Prism程序或G enedata软件分析结合数据。
35 S-GTPγS结合的测定：在装有140μl测试缓冲液(20mM HEPES，pH 7.4，10mMMgCl2，2μg/孔Saponin，0.2％无脂肪酸BSA)、125mM NaCl和1.5μM GDP以及用DMSO稀释的受试化合物的96孔板Scintiplates(PerkinElmer)的孔中加入如上所述制得的膜(1-10μg蛋白)，进行孵育。加入以测试缓冲液配制的60μl 1.5nM[35S]-GTPγS(1100Ci/mmol；GE Healthcare)则试验开始。在振荡器上30℃孵育60分钟后，将板于2000RPM离心10分钟。弃去上清液，在PerkinElmer 1450 MicroBeta计数器上测定膜结合的放射活性。将三个平行试验样品的数据平均，表示为对应于无化合物存在时对S1P激活的应答百分率(n＝2)。
细胞功能分析：在384孔板中使用细胞成像分析人细胞系(U2OS)来研究鞘氨醇1-磷酸酯-(1)(S1P1)的内源化
Jo，E.；Sanna，M.G.；Gonzalez-Cabrera，P.J.；Thangada，S.；Tigyi，S.；Osborne，D.A.；Hla，T.；Parrill，A.L.；Rosen，H.Chem.Biol.2005，12，703
S1P1的内源化试验用384孔板(Corning透明底3712黑色384孔板)进行，S1P1-U2OS细胞来自BioImage(C039A)，一种人上皮细胞系(人骨骨肉瘤上皮细胞)。这些细胞表达与绿色荧光蛋白(EGFP)融合的人S1P1受体。标准CMV启动子(巨细胞病毒启动子)控制S1P1-EGFP的表达，向培养基加入遗传霉素(geneticin)维持表达是连续的。
S1P1受体失敏诱导定位在膜上的S1P1-EGFP融合蛋白向核内体内源化，这可通过细胞成像分析来监测。
将细胞铺平在低血清培养基(达尔伯克氏改良伊格尔培养基(DMEM)，含有Glutamax-1和高葡萄糖，1％青霉素/链霉素，1％胎牛血清(FCS)，0.5mg/ml遗传霉素)上，过夜。
第二天，S1P1-U2OS细胞与20μl无血清培养基(DMEM，含Glutamax-1和高葡萄糖，0.1％无脂肪酸牛血清白蛋白(BSA)，10Mm，N’-2-羥基乙基哌嗪-N’-2乙烷磺酸(HEPES)1M)在37℃/5％CO2的条件下一起培育2小时。
然后，细胞用4μl化合物/激动剂(6x/3％DMSO)处理，总体积为24μl，孔板在37℃/5％CO2的条件下培育1小时。
S1P1-U2OS细胞用25μl多聚甲醛8％固定，用Hoechst 33345颜料(1∶1000)染色20分钟。
将它们用磷酸缓冲液(PBS)洗三次，密封孔板。
计算“每个对象的斑点总数”(此处的“对象”对应于核心，“斑点”对应于S1P1-EGFP受体)来测量受体S1P1-EGFP的内源化。采用vHCS View观察内源化数据，并用Genedata软件对该数据进行分析。
如上述试验中所测定的，通式(I)化合物作为S1P1受体的有效激动剂的活性证明了它们具有作为免疫调节剂的实用性。通式(I)及子通式化合物对S1P1的EC50低于0.1μM。较佳的通式(I)及子通式化合物对S1P1受体的EC50低于0.01μM。更好的通式(I)及子通式化合物对S1P1受体的EC50低于0.001μM。如上述35S-GTPγS结合的测定试验中所测定的，通式(I)化合物对S1P1受体的EC50与对S1P3受体的EC50之比显示通式(I)化合物对S1P1受体比对S1P3受体更具有选择性。EC50S1P1与EC50S1P3之比大于20，优选大于50，更好地大于100，甚至大于1000。
化合物的“有效”和“活性”是由上述35S-GTPγS结合的测定试验中所测定的EC50来确定的。根据本发明，最低的EC50值表示化合物是最有效的，活性最大。
得到如下结果：
实施例157：评估S1P激动剂体内效应的动物模型
S1P激动剂引起的小鼠淋巴细胞模型
雌性C57BL/6小鼠(Elevage Janvier)(8周龄)口服接受S1P激动剂。给药后2-120小时，在异氟烷麻醉下对肝素化(100IU/kg，ip)小鼠心内或眶后穿刺取血样。用Beckman/Coulter计数器作白细胞(淋巴细胞和中性白细胞)计数。通过红细胞和血小板计数评估血样的质量。
MOG引起的小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型
在9周龄雌性小鼠(C57BL/6，Elevage Janvier)上通过抗MOG免疫接种引起EAE。小鼠经腹腔注射途径接受Pertussis毒素(Alexis，300ng/小鼠，200μl，以PBS配制)及背部皮下注射以弗氏完全佐剂(DIFCO)配制的含MOG35-55肽(NeoMPS，200μg/小鼠)、结核分枝杆菌(0.25mg/小鼠)的乳剂100μl。两天后，再腹腔注射Pertussis毒素(Alexis，300ng/小鼠，200μl，以PBS配制)。引起EAE后，将小鼠每天称重，用评定麻痹(尾巴、后肢和前肢)、失禁和死亡的15分临床评分对神经损伤进行定量。
药物动力学数据：
实施例70的化合物N-(2-氟-4-{5-[2′-甲基-2-(三氟甲基)二苯基-4-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}苄基)-N-甲基甘氨酸的药物动力学性质如下：
  小鼠在48小时淋巴细胞减少的百分比   72+/-8
  由淋巴细胞减少引起的PK参数(小鼠)   PK-PD(30mpk)
  血药AUC∞(h*ng/ml)   103845
  Cmax(ng/ml)   8780
  Tmax(h)   2
  T1/2(h)   7.5
  Cl/F(L/kg/h)   0.3
  脑/血药比：AUCZ(h*ng/ml)   2.4
  淋巴节/血药比：24h/48h   4.4/4.0
临床评分
-1-尾巴
-分数＝0正常小鼠运动时尾巴保持直立；
-分数＝1如果尾巴末端松弛，有落下趋势；
-分数＝2如果尾巴完全松弛，拖在桌子上。
-2-后肢
-分数＝0正常小鼠步态有力，脚爪不拖；
-分数＝1如下测试中有任何一项为阳性：
-a-翻转试验：将尾巴抓在拇指和食指之间，使动物翻身，观察它自己翻回正常姿势的时间。健康小鼠会立即自己翻回来。有延搁提示后肢软弱。
-b-将小鼠放在金属丝笼顶部，观察它从一边爬到另一边。如果一个或两个后肢经常掉落在金属丝之间，则认为有部分麻痹。
-分数＝2前两个试验均为阳性。
-分数＝3一个或两个后肢显示麻痹症状，但仍有某些运动，例如动物可短时间抓住和保持在金属丝笼顶部的下面然后离开。
-分数＝4当两条后腿均麻痹时，小鼠在移动时拖着这两条腿。
-3-前肢
-分数＝0正常小鼠活跃地用前爪抓攀和行走及保持头部直立。
-分数＝1可行走但由于一个或两个脚爪软弱而行走困难，例如小鼠抓金属丝笼顶部下方困难被认为是前爪软弱，另一个软弱症状是头部下垂。
-分数＝2当一个前肢麻痹时，小鼠不能抓攀，并转向麻痹侧的前肢，此时头部也失去大部分肌张力。
-分数＝3小鼠不能移动，够不着食物和水。
-4-膀胱
-分数＝0正常小鼠完全控制其膀胱。
-分数＝1当小鼠身体后部被尿浸湿时被认为失禁。
-5-死亡
-分数＝15。
将上面各类相加，获得每个动物的最终分数。存活动物的最大分数是10。
第12天(麻痹的第一批症状出现)，按临床评分和体重减轻程度将小鼠分层分入实验组(n＝10)。半治愈治疗始于第14天。
实施例158：药物制剂的制备
制剂1-片剂
将干粉状通式(I)化合物与干明胶粘合剂以1∶2的重量比混合成干粉。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。用压片机将混合物压成240-270mg的片剂(每片含80-90mg本发明的活性化合物)。
制剂2-胶囊剂
将干粉状通式(I)化合物与淀粉稀释剂以1∶1的重量比混合成干粉。将混合物填充入250mg胶囊(每个胶囊含125mg本发明的活性化合物)。
制剂3-液体制剂
将通式(I)化合物(1250mg)、蔗糖(1.75g)和黄原酸胶(4mg)混合，通过No.10目U.S.筛，然后与预先准备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11∶89，50mg)水溶液混合。将苯甲酸钠(10mg)、矫味剂和染料用水稀释后于搅拌下加入前者。然后加足够的水，得到总体积5ml。
制剂4-片剂
将干粉状通式(I)化合物与干明胶粘合剂以1∶2的重量比混合成干粉。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。用压片机将混合物压成450-900mg的片剂(每片含150-300mg本发明的活性化合物)。
制剂5-注射剂
将通式(I)化合物用灭菌缓冲盐水可注射水性介质溶解成浓度约5mg/ml。

Claims (9)

1.通式(AC)所示的噁二唑衍生物，
式中，
R1，R2各自独立地表示H、CF3、OCF3、CN、NO2或OH，
S是COOH，
Q表示(CH2)X(CH2)，
X是–NA-，
W表示CH，
G1、G2各自独立地表示H，
Rs表示CH3或CH2CH3，
Rb是CF3，
A表示CH3、CH(CH3)2或CH2CH3，
以及其药学上可接受的盐类。
2.如权利要求1所述的通式(AC)化合物，它选自：
以及它们药学上可接受的盐类。
3.制备权利要求1或2所述的通式(AC)化合物或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于：
通式A化合物
其中Ra是
W、G1、G2、Rs和Rb的意义如上所述，且T是OH，或选自Cl、Br、I、咪唑基、五氟苯氧基的离去基团，
或者氯甲酸异丁酯与通式A反应的产物，其中T是OH，
与通式B化合物进行反应，
其中R1、R2、Q和S具有权利要求1中所给的意义，反应条件是在TEA、DIEA或NMM的碱的存在下，或者当T是OH时在EDC存在下，并将所得的产品进行环化，
并且，任选地将通式(AC)所示碱或酸转化成它的一种盐。
4.一种药物组合物，包含权利要求1或2所述的至少一种化合物或其药学上可接受的盐，并任选地包含赋形剂和/或佐剂。
5.如权利要求4所述的药物组合物，它还包含至少一种其它活性成分。
6.一种药盒，包含分别包装的：
(a)有效量的权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如权利要求4或5所述的药物组合物，和
(b)有效量的其它药物活性成分。
7.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防自身免疫性疾病或与过度免疫反应相关的病症的药物中的用途。
8.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防免疫调节异常的药物上的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述免疫调节异常是一种自身免疫性疾病或慢性炎症疾病，选自下列疾病：系统性红斑狼疮，慢性类风湿性关节炎，炎性肠道疾病，多发性硬化症，肌萎缩侧索硬化症，动脉硬化，硬皮病，自身免疫性肝炎。
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