JP5833538B2 - オキサジアゾール誘導体 - Google Patents

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Description

本発明はオキサジアゾール、その医薬としての使用ならびに多発性硬化症及びその他の疾患を治療するためのその使用に関する。
詳細には、本発明は式（I）
Figure 0005833538
 （式中、
Ｒ1、Ｒ2はＨ、Ｈａｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮもしくはＮＯ2、ＯＨであり、
ＳはＯＲ3又はＣＯＯＲ3であり、
Ｑは（ＣＨ2）mＸ（ＣＨ2）m*であり、
Ｘは−ＮＡ−であり、
ＷはＣＨであり、
Ｒaは、以下の：
Figure 0005833538
 （式中、Ｒsが、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＮ（Ｒ3）2、ＮＲ3ＣＯＡ、ＮＲ3ＣＯＮ（Ｒ3）2、ＮＲ3ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ3、ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2、ＳＯＡ又はＳＯ2Ａであり、そしてＧ1、Ｇ2は、互いに独立にＨ、Ｈａｌ、又はＣＨを指し、好ましくはＨである）であり、
ＲbはＡ、ＣＦ3、ＣＨ3、Ｈａｌ、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、Ｎ（Ｒ3）2、ＣＨ2（ＮＲ3）2であり；
Ａは１〜６個のＣ−原子、好ましくは１〜３個の炭素原子を有する分枝鎖もしくは直鎖アルキルであり、１のＨ−原子はＨａｌ、ＯＨ、ＣＯＯＲ3、ＣＮ、Ｎ（Ｒ3）2により置換されていてよく、そして１のＣＨ2−基はＯ、−ＮＲ3、−ＮＲ3ＣＯ−、−ＣＯ−もしくはＳ及び／又は−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−Ｃ≡Ｃ−基により置換されていてよく、
Ｒ3はＨ又はＡであり、
ｍ*は１、２、３、４、５、６、７又は８であり、そして
ｍは１、２、３、４、５、６、７又は８であり
ここで、少なくとも１のＲs及びＲbがＣＦ3を指す）
で表される化合物、及びその医薬上許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体（すべての比率におけるそれらの混合物を含む）に関する。
別の実施態様では、本発明は、以下の式（ＡＡ）：
Figure 0005833538
 ｛式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒa、Ｘ、Ｑ、Ｓ及びＷは上で定義されるとおりである｝
で表される化合物、及びそのいやくとして許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩及び立体異性体（全ての比率におけるそれらの混合物を含む）を提供する。
別の実施態様では、本発明は、以下の式（ＡＣ）：
Figure 0005833538
 ｛式中、
Ｒsは、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、又はＣＦ3であり、好ましくはＦ、ＣＨ3又はＣＦ3であり、
Ｇ1、Ｇ2は、互いに独立に、Ｈ、Ｈａｌ、又はＣＨ3を指し、好ましくはＨであり、
そしてＲb、Ｗ、Ｒ1、Ｒ2、Ｑ及びＳは上で定義されるとおりである｝
で表される化合物を提供する。
別の好ましい実施態様では、本発明は、以下の式（ＡＤ）：
Figure 0005833538
 ｛式中、Ｇ1、Ｇ2、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2、Ｑ及びＳが上で定義される通りである｝
で表される化合物を提供する。
とても好ましい実施態様では、本発明は、以下の式（ＡＥ）：
Figure 0005833538
 ｛式中、Ｇ1、Ｇ2、Ｒs、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は、上で定義されるとおりであり、好ましくはＧ1、Ｇ2はＨである｝
で表される化合物を提供する。
より好ましい実施態様では、本発明は、以下の式（ＡＦ）：
Figure 0005833538
 ｛式中、Ｒsは上で定義される通りである｝
で表される化合物を提供する。
より好ましい実施態様では、本発明は、以下の式ＡＦ’：
Figure 0005833538
 ｛式中、Ｒsは上で定義される通りである｝
で表される化合物を提供する。
別の好ましい実施態様では、本発明は以下の式ＡＧ：
Figure 0005833538
 ｛式中、Ｒbは上で定義される通りである｝
で表される化合物を提供する。
別の好ましい実施態様では、本発明は以下の式ＡＧ’：
Figure 0005833538
 ｛式中、Ｒbは上で定義される通りである｝
で表される化合物を提供する。
式（Ｉ）の好ましい実施態様は、以下の式ＡＨ、ＡＩ、ＡＪ及びＡＫ：
Figure 0005833538
 ｛式中、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2、Ｑ及びＳは、上に定義される通りであり、そしてＲSは、Ｈａｌ、Ａ、ＯＲ3、Ｎ（Ｒ3）2、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＯＯＲ3、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＯＮ（Ｒ3）2、ＮＲ3ＣＯＡ、ＮＲ3ＣＯＮ（Ｒ3）2、ＮＲ3ＳＯ2Ａ、ＣＯＲ3、ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2、ＳＯＡ又はＳＯ2Ａを指す｝
Figure 0005833538
 ｛式中、Ｒa、Ｒb、Ｑ、及びＳは、上で定義される通りである｝
Figure 0005833538
 ｛式中、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘ、ｍ及びｍ*は、上で定義される通りである｝
Figure 0005833538
 ｛式中、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｗ、ｍ及びｍ*は、上で定義される通りである｝
で表される化合物である。
別の実施態様では、本発明は、以下の式（ＡＬ）：
Figure 0005833538
 ｛式中、
Ｔcは、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはＣＨ3基であり、
Ｔbは、ＣＨ3、ＣＦ3、又はＣＨ2ＣＨ3であり、
Ｔaは、ＣＨ3、Ｈａｌ、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＦ3であり、そしてＴa及びＴbのうちの一つはＣＦ3であり、
ｄは、１、２又は３であり、好ましくは１又は２であり、
ｂは、１、２又は３であり、好ましくは１又は２であり、
Ｇ1及びＧ2は、上で定義される通りであり、好ましくはＨであり、
Ｒ3は、上で定義される通りであり、好ましくはＨ、ＣＨ3又はＣＨ2ＣＨ3であり、
Ｇ3は、以下の基：
Figure 0005833538
 のうちの１つである｝
で表される化合物を提供する。
式（Ｉ）の化合物は好ましくはスフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ1Ｐ）に対するレセプター上に結合性である。Ｓ1Ｐは生体活性スフィンゴ脂質の代謝物である。それは造血細胞から分泌され、貯蔵されそして活性化血小板から解放される。それはＧタンパク質共役レセプター（ＧＰＣＲ）のファミリーに対してアゴニストとして作用する。５種のスフィンゴシン−１−リン酸レセプターは特定されており（Ｓ1Ｐ1、Ｓ1Ｐ2、Ｓ1Ｐ3、Ｓ1Ｐ4及びＳ1Ｐ5であり、内皮分化遺伝子としても知られており、それらはそれぞれＥｄｇ１、Ｅｄｇ５、Ｅｄｇ３、Ｅｄｇ６及びＥｄｇ８である）、それらはヒト及びげっ歯類において広範な細胞及び組織分布を有し、そして良好に保存される。
Ｓ1Ｐは生存、増殖及び免疫応答などの多くの細胞機能に関与している。本発明の化合物は好ましくはＳ1Ｐ1／Ｅｄｇ１レセプターアゴニストとして作用し、そしてこのため、白血球細胞輸送を調節し、二次リンパ組織においてリンパ球を捕捉し、そして有効な免疫応答に要求される細胞−細胞相互作用を妨害することにより免疫抑制活性を有する。本発明は、また、このような化合物を含む医薬組成物及び治療又は予防の方法にも関する。
ＦＴＹ７２０又はフィンゴリモドである非選択的Ｓ1Ｐ1 アゴニストは免疫抑制活性を発揮し、そして再発寛解型多発性硬化症の治療において治療効果を示す。この化合物を用いた多くの文献は既に出版されている： Ｃｙｓｔｅｒ ＪＧ Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２３：１２７−５９， ２００５， Ｒｏｓｅｎ Ｈ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ ５：５６０−５７０， ２００５， Ｒｏｓｅｎ Ｈ Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２８：１０２−１０７， ２００７， Ｙｏｐｐ ＡＣ Ｃｌｉｎ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ２０：７８８−７９５， ２００６， Ｋａｐｐｏｓ Ｌ Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３５５：１１２４−１１４０， ２００６， Ｍａｓｓｂｅｒｇ Ｓ Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３５５：１０８８−１０８９， ２００６。
免疫抑制剤は種々の自己免疫疾患及び慢性炎症性疾患においてさらに有用であり、かかる疾患としては、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、１型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎及びその他の疾患、たとえば、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症、アトピー性皮膚炎及び喘息が挙げられる。免疫抑制剤は、また、癌、リンパ腫及び白血病の治療のための化学療法レジメンの一部としても有用である。
特許出願ＷＯ２００６／１３１３３６号明細書はビフェニル環を含むオキサジアゾール誘導体を記載している。シクロアルキル基によって置換されたフェニル基を含むさらなるオキサジアゾール誘導体はＢｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． １６ （２００６） ３６７９−３６８３から知られている。
オキサジアゾール誘導体は特許出願ＥＰ０７１１７９２１．２に記載されている。
本発明の化合物は改良された薬理学的特性及び／又はその他の特性を有する選択的Ｓ１Ｐ1アゴニストであることが発見された。
本発明はＳ１Ｐ1レセプター信号伝達の阻害、活性化、抑制及び／又は調節が役割を担う病気の治療及び／又は予防のための医薬の調製のために式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬上使用可能な誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）を使用する。
このため、本発明は、好ましくは、Ｓ１Ｐ１／Ｅｄｇ１レセプターのアゴニストであり、特に、S1P3/Edg3レセプターよりも選択性がある化合物を含む。S1P1/Edg1レセプター選択的アゴニストは現在の治療よりも有利であり、そしてリンパ球隔離剤の治療範囲を広げ、それにより、より高い用量での良好な認容性が可能になり、そのため、効力が改良される。
本発明は、さらに、単独で又は他の活性化合物又は療法と組み合わせで、血管機能の改良のための医薬の製造にも関する。
式（I）に係るオキサジアゾール化合物は下記の一般方法及び手順を用いて容易に入手可能な出発材料から調製できる。典型的又は好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル数、溶剤など)が与えられている場合に、特に指示がないかぎり他の実験条件も使用できるものと理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応体又は溶剤によって変化しうるが、このような条件はルーチンの最適化手順を用いて当業者により決定されうる。
下記の略語はそれぞれ下記の定義を指す。
aq (水性)、h (時)、g (グラム)、L (リットル)、mg (ミリグラム)、MHz (メガヘルツ)、μM (マイクロモル濃度) min. (分)、mm (ミリリットル)、mmol (ミリモル)、mM (ミリモル濃度)、m.p. (融点)、eq (当量)、mL (ミリリットル)、μL (マイクロリットル)、ACN (アセトニトリル)、BINAP (2,2’-ビス(ジスフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフタレン)、BOC (tert-ブトキシ-カルボニル)、CBZ (カルボベンゾキシ)、CDCl3 (重水素化クロロホルム)、CD3OD (重水素化メタノール)、CH3CN (アセトニトリル)、c-hex (cHex)、DCC (ジシクロヘキシルカルボジイミド)、DCM (DCM)、dppf (1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセン)、DIC (ジイソプロピルカルボジイミド)、DIEA (ジイソプロピルエチル-アミン)、DMF (ジメチルホルムアミド)、DMSO (ジメチルスルホキシド)、DMSO-d6 (重水素化ジメチルスルホキシド)、EDC (1-(3-ジメチル-アミノ-プロピル)-3-エチルカルボジイミド)、ESI (エレクトロ-スプレイイオン化)、EtOAc (EtOAc)、Et2O (ジエチルエーテル)、EtOH (エタノール)、FMOC (フルオレニルメチルオキシカルボニル)、HATU (ジメチルアミノ-([1,2,3]トリアゾロ [4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)-メチレン]-ジメチル-アンモニウムヘキサフルオロホスフェート)、HPLC (高速液体クロマトグラフィー)、i-PrOH (2-プロパノール)、K2CO3 (炭酸カリウム)、LC (液体クロマトグラフィー)、MD Autoprep (質量分析計直結オートプレップ)、MeOH (メタノール)、MgSO4 (硫酸マグネシウム)、MS (質量分析)、MTBE (メチルtert-ブチルエーテル)、Mtr. ( 4-メトキシ-2、3、6-トリメチルベンゼンスルホニル)、MW(マイクロ波)、NBS (N-ブロモスクシンイミド)、NaHCO3 (重炭酸ナトリウム)、NaBH4 (水素化ホウ素ナトリウム)、NMM (N-メチルモルホリン)、NMR (核磁気共鳴)、POA (フェノキシアセテート)、Py (ピリジン)、PyBOP（登録商標） (ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート)、RT (RT)、Rt (保持時間)、SPE (固相抽出)、TBTU (2-(1-H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート)、TEA (トリエチルアミン)、TFA (トリフルオロ酢酸)、THF (THF)、TLC (薄層クロマトグラフィー)、UV (紫外線)。
R1、R2、Ra、Rb、W、Q及びSの種類により、異なる合成ストラテジーを式（I）の化合物の合成のために選択することができる。下記のスキームに例示されるプロセスにおいて、R1、R2、Ra、Rb、W、Q及びSは本記載中の上記に規定されるとおりである。
一般に、本発明の式（I）に係るオキサジアゾール化合物は容易に入手されうる出発材料から調製されうる。もし、このような出発材料が市販されていなければ、それは標準的な合成技術によって調製されうる。以下に記載される下記一般方法及び手順を使用して式(I)の化合物を調製することができる。下記のスキーム中に示す反応条件、たとえば、温度、溶剤又は共反応体は例としてのみ示し、限定するものでない。
式（I）及び関連式の化合物（式中、Ra、Rb、R1、R2、Q及びSは上記に規定されるとおりである）は当業者によく知られた適切な相互転化技術を用いて式（I）及び関連式の別の化合物（式中、Ra、Rb、R1、R2、Q及びSは上記に規定されるとおりである）に転化されうる。
一般に、式 (I’)の化合物（式中、R1、R2、Ra、Rb、W及びQは上記に規定されるとおりである）は、THF、メタノール、エタノールもしくは水又はそれらの混合物などの適切な溶剤中に水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの金属水酸化物、又は、ジオキサン、DCMなどの適切な溶剤中にHCl又はTFAなどの酸を、約20°C〜約50°Cの温度、好ましくは室温で、数時間、たとえば、１時間〜24時間用いるなどの当業者によく知られた条件を用いて、式(I”)のエステル誘導体（式中、R3 は上記に規定されるとおりであり、より好ましくはR3 はメチル又はtert-ブチル基である）の加水分解により調製されうる(スキーム１)。
Figure 0005833538
下記より選択される式(I”)のエステル誘導体を調製するための方法は実施例においてより詳細に記載される。
Tert-ブチル N-(3-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-β-アラニナート
Tert-ブチル N-(3-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-β-アラニナート
エチル N-(2-フルオロ-4-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンゾイル)-β-アラニナート
Tert-ブチル [(3-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)オキシ]アセテート
エチル 4-(2,3-ジフルオロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェノキシ)ブタノエート
Tert-ブチル 3-[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)オキシ]プロパノエート
Tert-ブチル 3-[(3-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)オキシ]プロパノエート
Tert-ブチル N-(3-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(3-｛5-[2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル 3-[(3-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)オキシ]プロパノエート
Tert-ブチル N-メチル-N-(3-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシネート
Tert-ブチル N-メチル-N-(3-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシネート
メチル 2-クロロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンゾエート、例13 工程1
メチル N-(2-クロロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンゾイル)-β-アラニナート
エチル N-(4-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-2-フルオロベンゾイル)-β-アラニナート
Tert-ブチル N-(3-｛5-[4-(2-エチルピペリジン-1-イル)-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(3-｛5-[2'-エチル-2-(メトキシメチル) ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-β-アラニナート
Tert-ブチル N-(2-フルオロ-5-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-β-アラニナート
Tert-ブチル N-(3-フルオロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(3-フルオロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-β-アラニナート
Tert-ブチル N-(3-｛5-[3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピロリジン-1-イル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(3-｛5-[3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(3-｛5-[4'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(3-｛5-[5'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル [(3-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)オキシ]アセテート
Tert-ブチル N-(3-｛5-[3',4'-ジフルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
エチル N-[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)アセチル]-β-アラニナート
メチル N-[(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)アセチル]-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-メチル-N-(3-｛5-[4-[(2R)-2-メチルピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシネート
Tert-ブチル N-メチル-N-(3-｛5-[4-[(2S)-2-メチルピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシネート
メチル 2,5-ジフルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンゾエート
メチル N-(2,5-ジフルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンゾイル)-β-アラニナート
Tert-ブチル [(3-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)オキシ]アセテート
Tert-ブチル N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(3-｛5-[4'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(2-ブロモ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(2-フルオロ-4-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(3-フルオロ-5-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(3-フルオロ-5-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
tert-ブチル N-イソプロピル-N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシネート
Tert-ブチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシネート
Tert-ブチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシネート
Tert-ブチル N-エチル-N-(3-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-β-アラニナート
Tert-ブチル N-エチル-N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-β-アラニナート
Tert-ブチル N-(3-フルオロ-5-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(3-｛5-[2'-クロロ-5'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(2-ヒドロキシエチル)-N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-β-アラニナート
Tert-ブチル N-エチル-N-(3-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-β-アラニナート
Tert-ブチル N-(2-フルオロ-4-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(2-フルオロ-4-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-β-アラニナート
Tert-ブチル N-(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-β-アラニナート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチル-β-アラニナート
tert-ブチル 2-((2-メトキシ-4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
Tert-ブチル N-メチル-N-(4-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシネート
Tert-ブチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2-フルオロ-4-｛5-[2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシネート
Tert-ブチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシネート
Tert-ブチル N-(2-フルオロ-4-｛5-[4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル) フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
tert-ブチル N-[2-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)エチル]-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(3-フルオロ-5-｛5-[3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[2'-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(2-フルオロ-4-｛5-[3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-｛4-[5-(2-エトキシ-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-2-フルオロベンジル｝-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(3-クロロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(2-フルオロ-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(2-フルオロ-3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(tert- オキシカルボニル)-N-(2-フルオロ-4-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシネート
Tert-ブチル N-｛4-[5-(2-エトキシ-2'-エチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル｝-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-メチル-N-(4-｛5-[2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシネート
Tert-ブチル N-イソプロピル-N-(3-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-β-アラニナート
Tert-ブチル N-(3-フルオロ-5-｛5-[2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-イソプロピル-N-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-β-アラニナート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[2'-エチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[2'-エチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-2-フルオロベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(2-クロロ-5-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(2-フルオロ-3-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(2-フルオロ-3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[2-エトキシ-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル 4-[メチル(4-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)アミノ]ブタノエート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-2-フルオロベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル [(2-フルオロ-4-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)オキシ]アセテート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[2'-クロロ-3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-2-フルオロベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[2'-クロロ-3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
tert-ブチル N-(2-エチル-4-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(3,4-ジフルオロ-5-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[5'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
tert-ブチル 2-((2-クロロ-4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
Tert-ブチル N-｛4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル｝-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-｛4-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-2-フルオロベンジル｝-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-｛3-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]ベンジル｝-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-｛3-[5-(2,2'-ジメチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル]-5-フルオロベンジル｝-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[2-クロロ-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-2-フルオロベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[2-クロロ-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(3-｛5-[2-クロロ-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝-5-フルオロベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[2'-(ジフルオロメチル)-2-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(2-メトキシエチル)-N-(4-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)グリシネート
Tert-ブチル [(4-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)オキシ]アセテート
Tert-ブチル N-(4-｛5-[2-(1-メトキシエチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル [(4-｛5-[2-(1-メトキシエチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)オキシ]アセテート
Tert-ブチル 2-((3-クロロ-4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
Tert-ブチル 2-((2,6-ジフルオロ-4-(5-(2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
Tert-ブチル N-(2-エチル-4-｛5-[2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)-N-メチルグリシネート。
又は、式（I”’）のアルコール誘導体はスキーム1aに示すとおり、対応する式（I）のアミン誘導体（式中、Q = (CH2)mX(CH2)m であり、ここで、X = -NR3-であり、そしてS、m、R1、R2、R3、Ra 及びRb は上記に規定されるとおりである）に転化されうる。 式(I”’)の化合物は最初に、対応するメチルもしくはトシル基 (I””)に転化され、それは、その後、アミンHN(R3)(CH2)mSと反応して、式 (I)の化合物（式中、Q-S = (CH2)mN(R3)(CH2)mSであり、そしてS、m、R1、R2、R3、Ra 及びRb は上記に規定されるとおりである）を提供することができる (スキーム1a)。アルコール (I””)はスキーム1aに示すとおり、当業者によく知られた条件を用いて、対応するアルデヒド (I””’)に酸化でき、その条件は、たとえば、限定するわけではないが、スワーン酸化（Swern oxidation）条件又はベンジル系アルコールのための酸化剤としてのMnO2の使用である。その後、適切なアミンHN(R3)(CH2)mSによる式(I””’)の化合物の還元アミノ化により、式 (I)の化合物（式中、S、m、R1、R2、R3、Ra 及びRb は上記に規定されるとおりである）を提供する。
Figure 0005833538
下記から選択される式(I”’)のアルコール誘導体を調製するための方法は実施例においてより詳細に記載される。
(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)メタノール
2-(3-｛5-[2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝フェニル)エタノール
2-(4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)エタノール
(4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-メチルフェニル)メタノール
(4-(5-(2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)メタノール
(4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-メチルフェニル)メタノール
(3-フルオロ-4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)メタノール
(2,6-ジフルオロ-4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)メタノール
(2-メチル-4-(5-(2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル)メタノール。
下記から選択される式 (I””’)のアルデヒド誘導体を調製するための方法は実施例においてより詳細に記載される。
4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-3-メチルベンズアルデヒド
4-(5-(2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ベンズアルデヒド
4-(5-(2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-イル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-メチルベンズアルデヒド。
式 (I)の化合物（式中、R1、R2、Ra、Rb、W、Q及びSは上記に規定されるとおりである）は、スキーム２に示すとおりの２工程手順において得ることができる。第一の工程は式 (VII)のカルボン酸を式 (VI)のアミドキムとカップリングさせることからなる（式中、R1、R2、Ra、Rb、W、Q及びSは上記に規定されるとおりである）。このようなカップリングの一般手順は実施例において示しており、TEA、DIEA、NMMなどの塩基の存在下又は非存在下に、DCM、ACN、THF又はDMFなどの適切な溶剤中で、約20°C〜約50°Cの上昇温度、好ましくは室温にて、数時間、たとえば、１〜24時間、標準的なカップリング剤（限定するわけではないが、たとえば、EDC、HATU、TBTU）を用いて、O-置換アミドキシム (V)をカルボン酸 (VII)及びアリールアミドキシム (VI)から調製するための当業者によく知られた条件及び方法を用いる。又は、TEA、DIEA、NMMなどの塩基の存在下に、DCM、THF又はDMFなどの適切な溶剤中で、約20°C〜約50°Cの上昇温度、好ましくは室温にて、数時間、たとえば、１時間〜24時間、当業者によく知られた条件及び方法を用いて、カルボン酸誘導体(たとえば、アシルクロリド(VIIa))をアミドキシム (VI)とカップリングさせることができる（スキーム３）。第二の工程はオキサジアゾール (I)を生成するためのO-置換アミドキシム (V)の環化及び脱水からなる。条件は実施例において下記に示しており、オキサジアゾールを調製するための当業者によく知られた方法、たとえば、室温〜約150°Cへの上昇温度、典型的には150°Cにて、可能にはマイクロ波炉を用い、15分間〜24時間、好ましくは30分間、ACN、THF、ピリジン、DMFなどの適切な溶剤又は溶剤混合物中、DIEA、TEA又はテトラブチルアンモニウムフルオリドなどの塩基の存在下又は非存在下に加熱分解を用いる。
Figure 0005833538
Figure 0005833538
式 (VII)の化合物（式中、Ra、Rb 及びWは上記に規定されるとおりである）は市販されているか、又は、下記の実施例において記載されるとおりの標準的な合成技術を用いて調製でき、たとえば、対応するハロゲン化安息香酸又はアルキルベンゾエート上での芳香族求核置換又は金属触媒カップリング反応により調製できる。又は、下記のスキーム4に示されるとおり、式 (VII)の化合物（式中、Ra、Rb 及びWは上記に規定されるとおりである）は金属触媒クロスカップリング反応、次いで、得られたエステル (XI)の加水分解により得ることができる。より詳細には、それはアルキルベンゾエート (VIII)（式中、Rc は好ましくはBr、I又はトリフレートなどのスルホネートエステルであることができる）とボロン酸 (Xa)又はエステル (Xb)との間のスズキ-ミヤウラカップリング反応により得ることができ、スキーム4に示されるようなよく知られたスズキ-ミヤウラ反応を用いる(Miyaura、N.; Suzuki、A. Chem. Rev. 1995、95、2457; Takahiro I.及びToshiaki M.、Tetrahedron Lett. 2005、46、3573-3577)。典型的な手順において、アルキルベンゾエート (VIII)及びボロン酸 (Xa)又はエステル (Xb)を種々の温度にて、従来の加熱法によって加熱し、又は、限定するわけではないが、炭酸塩、たとえば、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3などの塩基及び触媒量のPd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2などのパラジウム触媒（可能にはPPh3、S-Phos、X-Phosなどのリガンドを添加）の存在下に、THF、トルエン、ジオキサン、MeOH、ACN、DMF、水などの適切な溶剤又は溶剤混合物中で、マイクロ波を用いて加熱する。上記のすべての異なる組み合わせを用いてよい。又は、アルキルベンゾエート (IX)(式中、Rc は上記に規定されるとおりである)及びボロン酸 (Xc)又はエステル (Xd)は上記のとおりの同一のパラジウム触媒手順下にカップリングされうる。得られたエステル (XI)は当業者によく知られた条件を用いて加水分解されることができ、たとえば、限定するわけではないが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの金属水酸化物を、THF、メタノール、エタノール又は水などの適切な溶剤中で、約20°C〜約60°Cの上昇温度で、好ましくは室温にて、数時間、たとえば、１〜24時間用いる。
Figure 0005833538
式(VII)の化合物（式中、Ra、Rb 及びWは上記に規定されるとおりである）の別の調製経路は式(XII)又は (XIII)のアルキルベンゾエートボロン酸又はそのエステル誘導体（式中、Rd はボロン酸又はテトラメチル-ジオキサボロランである）と、場合により置換されていてよいアリール、それぞれ (Xe)及び(Xf) （式中、Rc は好ましくはBr、I又はトリフレートなどのスルホネートエステルである）との間のスズキ-ミヤウラカップリング反応によるものであることができ、下記スキーム５及び上記に示すようなよく知られたスズキ-ミヤウラ反応条件を用いる。得られたエステルは上述の条件及び下記実施例に記載される条件下に式 (VII)の化合物へと加水分解されうる。
Figure 0005833538
式 (VII)の化合物(式中、Ra、Rb 及びWは上記に規定されるとおりである)の別の調製経路はスキーム６に示すとおり、場合によりTEA、DIEA、NMMなどの適切な塩基の存在下に、THF又はDMFなどの溶剤中で、約20°C〜約100°Cの上昇温度で、好ましくは室温で、数時間、たとえば、１〜24時間、式 (Xg)のアミノ誘導体RaHを、式 (VIIIa)のアルキルベンゾエート又は式 (VIIIb)の安息香酸へ付加させることであることができる。式 (Xg)のアミノ誘導体RaHは、また、溶剤として、ニートで使用されてもよい。又は、式(VII)の化合物は、スキーム６に示すとおり、上述の反応条件及び下記実施例に記載される反応条件下に、式(Xh)のアミノ誘導体RbHをアルキルベンゾエート (IXa)又は安息香酸 (IXb)に付加させることにより得ることができる。式 (XI)のエステルが最初に得られる場合には、それは上述の条件及び下記実施例に記載される条件下に、式 (VII)の化合物へと加水分解されうる。又は、式 (Xg)及び (Xh)のアミノ誘導体は上述の条件及び下記実施例に記載される条件と同様の条件下にそれぞれベンゾニトリル (XIVa)及び (XIVb)に付加されることもできる。得られた式(XIV)のベンゾニトリルは、当業者によく知られた条件を用いて対応するエステル (XI)へと加水分解でき、その条件は、限定するわけではないが、たとえば、THF、メタノールもしくは水又はそれらの混合物などの適切な溶剤中で、約20°C〜約100°Cの上昇温度で、好ましくは78°Cで、12時間〜48時間、HClなどの酸を使用することである。
Figure 0005833538
式 (VIIIa)及び (IXa)の化合物(式中、Ra、Rb 及びWは上記に規定されるとおりである)は市販されているか、又は、実施例において後述されるとおりの標準的な合成技術によって調製されうる。典型的には、それらはそれぞれ対応する安息香酸(VIIIb)及び(IXb)のエステル化により調製でき、たとえば、限定するわけではないが、塩化オキサリルにより対応する酸塩化物を生成し、次いで、約0°C〜約50°Cの範囲の温度で、好ましくは室温で、数時間、たとえば、１〜24時間、適切なアルコールを付加させ、たとえば、メチルカルボキシレートのためにはMeOHを付加させる。
又は、式 (VII)の化合物(式中、Ra、Rb 及びWは上記に規定されるとおりである)は、下記のスキーム７に示すとおり、金属触媒カップリング反応を行い、次いで、得られた式 (XI)のエステルを加水分解することにより得ることができる。より特定的には、それは式 (VIII)又は (IX)のアルキルベンゾエート(式中、Rc は好ましくはBr、I又はトリフレートなどのスルホネートエステルであることができる)及びそれぞれ (Xg)又は(Xh)のアミノ誘導体との間のバックワルド・ハートウィグクロスカップリング反応により得ることができ、下記のスキーム７に示すような、よく知られたバックワルド・ハートウィグクロスカップリング反応条件を用いる(Muci, A. R.; Buchwald, S. L. Top. Curr.Chem. 2002, 219, 131-209; Jiang, L.; Buchwald, S. L. Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions (第２版) 2004, 2, 699-760)。典型的な手順において、式 (VIII)及び(IX)のアルキルベンゾエート及びそれぞれアミノ誘導体 (Xg)及び (Xh)を、塩基（限定するわけではないが、炭酸塩、たとえば、K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3）及び触媒量のPd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2などのパラジウム触媒（可能にはBINAP、X-phosなどのホスフィンリガンドを添加）の存在下に、THF、トルエン、ジオキサン、MeOH、ACN、DMF、水などの適切な溶剤又は溶剤混合物中で、従来の加熱方法により又はマイクロ波技術を用いて種々の温度に加熱する。上記のすべての異なる組み合わせを用いてよい。その後、式 (XI)の得られたエステルを当業者によく知られた条件を用いて加水分解することができ、その条件は、限定するわけではないが、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムなどの金属水酸化物を、THF、メタノール、エタノール又は水などの適切な溶剤又はその混合物中で、約20°C〜約60°Cの上昇温度で、好ましくは室温にて、数時間、たとえば、１〜24時間用いることである。
Figure 0005833538
又は、式 (VII)の化合物（式中、Wは上記に規定されるとおりであり、そしてRa 又はRb はOAである）は、臭化アルキル (Xi)又は(Xj)をそれぞれ対応する式 (VIIIp)又は (IXc)の中間体に、DMF中のK2CO3 などの塩基の存在下に、約90°Cで添加することにより調製されうる。このような転化は、また、実施例において後述するとおり、式(I)の化合物（式中、Ra 又はRb はOHである）に対しても行える。
Figure 0005833538
式 (VIII)の化合物は市販されているか、又は、実施例において後述するとおり、標準的な合成技術によって調製されうる。典型的には、Rb が (CH2)OH、(CH2)OA、(CH2)N(R3)2 又は (CH2)SO2Meであり、Rc がF、Cl、Br、I又はトリフレートなどのスルホネートエステルであり、そしてR3 が上記に規定されるとおりである場合には、式 (VIII)の化合物、それぞれ (VIIIf)、(VIIIg)、(VIIIh)及び (VIIIj)は対応するトルイル誘導体 (VIIIc)を臭素化し、次いで、室温〜130°Cの温度で、可能にはマイクロ波の使用を伴い、ベンジル臭素誘導体 (VIIId)上で適切な基、たとえば、限定するわけではないが、HOAc中のNaOAcなどの酢酸塩、アルコラート塩、たとえば、対応するアルコール、THF又は DMF中のNaOA、HOAなどのアルコール（それ自体が溶剤として使用できる）、適切な溶剤、限定するわけではないが、THF、MeCN、DMFなどの中のHN(R3)2 などのアミン又はNaSAなどのチオラート塩とSN2 反応させることにより調製できる(スキーム９を参照されたい)。限定するわけではないが、約60°CでEtOH中の水酸化ナトリウムなどの当業者によく知られた条件を用いて、式 (VIIIe)の化合物のアセテート基を加水分解することにより、式 (VIIIf)の化合物が提供された。限定するわけではないが、mCPBAなどの当業者によく知られた条件を用いて、式 (VIIIi)の化合物の硫化物酸化により、式 (VIIIj)の化合物が提供された。Rbが (CH2)OHである場合の式 (VIIIf)の化合物は、対応するアルキルスルホネート(VIIIk)へとさらに転化でき、それはスキーム９に示されるとおり、(VIIIb)と同様にSN2 反応のための出発材料として使用できる。このような誘導化は、また、後の段階で、実施例において後述するとおり、式 (I)の化合物(式中、Rb は (CH2)OHである)上でも行うことができる。
Figure 0005833538
又は、式 (VIIIf)の化合物は、スキーム10に記載されるとおり、(VIIIc)の二重臭素化、次いで、(VIIIm)の加水分解により調製されうる。得られた式 (VIIIn)のベンズアルデヒド誘導体は、限定するわけではないが、NaBH4などの適切な還元剤とともに、(VIIIf)のベンジル系アルコール、化合物 (VIIIo)を生じさせる。金属触媒クロスカップリング反応又はSNAr反応による式 (VIIIn)の化合物の式 (XIa)への転化は最初に行われることができる。その後、スキーム10に示すとおり、還元により、対応する式(XIa)のアルコールが提供される。
Figure 0005833538
Rb が (CH2)nNR3SO2A又は (CH2)nNR3COAであり、ここで、n=0であり、そしてRa、R3 及びWが上記に規定されるとおりである場合には、式 (XIe)又は (XIf)の化合物は、それぞれ、スキーム11に示されるとおり、式 (XIc)の化合物から合成されうる。ニトロ基の還元の後に、得られるアニリン(XId)は、限定するわけではないが、TEA、DIEA、NMM、ピリジンなどの塩基の存在下に、DCM、DMF,ピリジンなどの溶剤又は溶剤混合物中で、ASO2Clの添加によりスルホンアミド(XIe)へと転化され、又は、ACOClの添加によりアミド (XIf)へと転化されうる。このような誘導化は、また、後の段階で、実施例において後述するとおり、式(I)の化合物(式中、RbはNH2である)に対しても行うことができる。
Figure 0005833538
式 (VIIb)の化合物（式中、Rb は (CH2)3OAである）はスキーム12に示すとおり、順次のソノガシラ及びスズキ-ミヤウラクロスカップリング反応により化合物 (VIIIp)から合成されうる。得られた式 (VIIa)の化合物を、限定するわけではないが、H2 雰囲気中のPd/Cなどの当業者によく知られた標準的な技術により還元して、式 (VIIb)の化合物を提供することができる。
Figure 0005833538
又は、式(VII)の化合物（式中、Ra、Rb 及びWは上記に規定されるとおりである）は、スキーム13に示すとおり、2工程プロセスにおいて式 (XV)の化合物から調製されうる。第一の工程は、通常、限定するわけではないが、nBuLi又はtBuLiなどのアルキルリチウム塩によるハロゲン-金属交換である。第二の工程は求電子性物質として気体又は固体状態のCO2の添加である。
Figure 0005833538
下記から選択される式 (VII)の安息香酸の調製方法は実施例においてより詳細に記載される。
3'-フルオロ-2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピペリジン-1-イル)安息香酸
2-(メトキシメチル)-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
4-(2-メチルピペリジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)安息香酸
2'-メチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
2'-エチル-2-(メトキシメチル)-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
2-[(ジメチルアミノ)メチル]-2'-メチルビフェニル-4-カルボン酸
4-(2-エチルピペリジン-1-イル)-3-(メトキシメチル)安息香酸、
4-[(2R)-2-メチルピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)安息香酸
4-[(2S)- 2-メチルピペリジン-1-イル]-3-(トリフルオロメチル)安息香酸
2'-フルオロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
2'-クロロ-2-(メトキシメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
3-(メトキシメチル)-4-(2-メチルピロリジン-1-イル)安息香酸
2-(メトキシメチル)-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
2-エトキシ-2'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
2-メチル-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
2'-エチル-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
2,2'-ジメチル-1,1'-ビフェニル-4-カルボン酸
2-クロロ-2'-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸
2'-(ジフルオロメチル)-2-メチルビフェニル-4-カルボン酸
2'-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)ビフェニル-4-カルボン酸。
式 (VI)の化合物(式中、R1、R2、Q及びSは上記に規定されるとおりである)は、EtOH、水などの溶剤又は溶剤混合物中で、約20°C〜約50°Cの範囲の温度で、好ましくは室温で、数時間、たとえば、１〜24時間、ヒドロキシルアミンを、式(XVI)の対応する置換ベンゾニトリルへ付加させることによりスキーム14により調製されうる。
Figure 0005833538
下記から選択される式 (VI)のアミドキシムの調製方法は実施例においてより詳細に記載される。
エチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンゾイル｝-β-アラニナート
tert-ブチル(｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝オキシ)アセテート
tert-ブチル 3-[｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝(メチル)アミノ]プロパノエート
tert- イル(｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝オキシ)アセテート
エチル 4-｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2,3-ジフルオロフェノキシ｝ブタノエート
N'-ヒドロキシ-3-(メチルスルホニル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
tert-ブチル 3-(｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝オキシ)プロパノエート
tert-ブチル [｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝(メチル)アミノ]アセテート
tert-ブチル N-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル] ベンジル｝-N-(tert-ブトキシカルボニル)-β-アラニナート
tert-ブチル N-｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンジル｝-N-メチル-β-アラニナート
tert-ブチル N-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-5-フルオロベンジル｝-N-メチルグリシネート
tert-ブチル N-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-5-フルオロベンジル｝-N-メチル-β-アラニナート
3-[(2,3-ジヒドロキシプロピル)アミノ]-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
N'-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシエトキシ) ベンゼンカルボキシイミドアミド
4-(2-｛[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝エトキシ)-3-フルオロ-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
3-｛[(2,3-ジヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ]メチル｝-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
3-｛[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル｝-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
tert-ブチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-メチルグリシネート
tert-ブチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンジル｝-N-メチルグリシネート
tert-ブチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-ブロモベンジル｝-N-メチルグリシネート
メチル 4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-クロロベンゾエート
メチル 4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンゾエート
tert-ブチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝ -N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネート
3-｛エチル-[3-(n-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ベンジル]-アミノ｝-プロピオン酸tert-ブチルエステル
tert-ブチル N-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-(2-ヒドロキシエチル)-β-アラニナート
tert-ブチルN-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンジル｝-N-メチル-β-アラニナート
tert-ブチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝ -N-メチル-β-アラニナート
メチル 4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2,5-ジフルオロベンゾエート
tert-ブチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-メトキシベンジル｝-N-メチルグリシネート
tert-ブチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンジル｝-N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネート
tert-ブチル N-｛2-フルオロ-3-[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]ベンジル｝-N-メチルグリシネート
3-｛[3-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)-ベンジル]-イソプロピル-アミノ｝-プロピオン酸tert-ブチルエステル
tert-ブチル N-｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-クロロベンジル｝-N-メチルグリシネート
tert-ブチル4-[｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝(メチル)アミノ]ブタノエート
tert-ブチル 2-((3-クロロ-4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
N'-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチルベンズイミドアミド
tert-ブチル 2-((2-エチル-4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
N'-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ベンズイミドアミド
tert-ブチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-(2-メトキシエチル)グリシネート
N'-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
tert-ブチル 2-((3-クロロ-4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
tert-ブチル 2-((2,6-ジフルオロ-4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]フェニル｝酢酸。
Figure 0005833538
式 (XVI)の化合物（式中、R1、R2、Q及びSは上記に規定されるとおりである）は市販されているか、又は、当業者によく知られた標準的な合成技術によって調製されうる。通常、Sが上記のとおりのCOOR3 である場合には、式 (XVIa)の化合物はスキーム15に示すとおり、対応する式 (XVII)のカルボン酸をアルコールにカップリングさせることにより調製でき、限定するわけではないが、対応する式 (XVII)の化合物の酸塩化物を塩化オキサリルにより生成する条件を用い、次いで、MeOHなどの適切なアルコールを、約0°C〜約50°Cの範囲の温度で、好ましくは室温で、数時間、たとえば、１時間〜24時間、添加する。それは、また、TEA、DIEA、NMMなどの塩基の存在下又は非存在下に、MeOHなどの適切なアルコール中で、約20°C〜約50°Cの温度、好ましくは室温で、数時間、たとえば、１〜24時間、限定するわけではないがEDC、HATU、TBTUなどの標準的なカップリング剤によっても調製できる。
又は、式 (XVIb)の化合物（式中、Q = (CH2)mX(CH2)mであり、X = -O-であり、そしてR1、R2、m及びSは上記に規定されるとおりである）はLiHMDS、NaH、NaOHなどの塩基の存在下に、THF又はトルエン-水などの溶剤又は溶剤混合物中で、連鎖移動剤、たとえば、限定するわけではないが、 (Bu4N)HSO4 の存在下に、室温〜約100°Cの範囲の温度で、スキーム16に示すとおりに、求電子性種である、LG-(CH2)mS （LG-が脱離基で、限定するわけではないが、たとえば、Br、I、OMsである）の添加によりアルコール(XVIII)から調製できる。又は、アルコール (XVIII)は対応するメシル又はトシル基に転化でき、その後、それはアルコール (X = -O-)又はアミン (X = -NR3-)と反応して、式 (XVIb)及び (XVIc)の化合物をそれぞれ提供し、ここで、Q = (CH2)mX(CH2)m であり、R1、R2、m及びSは上記に規定されるとおりである (スキーム 16)。アルコール(XVIII)はスキーム16により、対応するアルデヒド (XVIIIb)へと酸化されうる。
その後、適切なアミンによる式(XVIIIb)の化合物の還元的アミノ化では、式 (XVIc)の化合物(式中、Q = (CH2)mX(CH2)m であり、ここで、X = -NR3-であり、そしてR1、R2、m 及びSは上記に規定されるとおりである)をスキーム16により提供する。スキーム16に記載される異なる転化は、実施例において記載されるとおり、適切な置換パターンにより式 (I)の化合物に行うことができる。
Figure 0005833538
又は、スキーム17に示すとおり、限定するわけではないがDIEA、TEA、K2CO3、Cs2CO3などの塩基の存在下に、MeCN、THF、DMFなどの適切な溶剤中で、アルコール又はアミンを式(XVIIIc)の臭化ベンジルに添加することにより、式(XVIb)及び (XVIc)の化合物(式中、Q = (CH2)X(CH2)mであり、それぞれ X = -O-又は-NR3-であり、R1、R2、m及びSは上記に規定されるとおりである)を生じる。
Figure 0005833538
式 (XIX)のフェノール誘導体は、当業者によく知られそして下記の実施例に記載されるとおりの条件を用いて、ミツノブ又はアルキル化反応により式 (XVId)の化合物へと転化されうる。典型的には、LG-(CH2)mS(式中、LG-は脱離基であり、たとえば、限定するわけではないが、Br、I、OMsである)によるフェノールアルキル化はTHF又はDMFなどの溶剤中で、DIEA、TEA、K2CO3 又はCs2CO3などの塩基の存在下に、室温〜約100°Cの範囲の温度で行われる。
Figure 0005833538
又は、式 (XX)のアニリン誘導体は、当業者に知られた、スキーム19及び実施例に記載されるとおりの条件を用いてアルキル化反応により式 (XVIe)の化合物へと転化されうる。典型的には、LG-(CH2)mS（式中、LG-は脱離基であり、たとえば、限定するわけではないが、Br、I、OMsである）によるアニリンのアルキル化はTHF又はDMF等の溶剤中で、DIEA、TEA、K2CO3 又はCs2CO3などの塩基の存在下に、室温〜約100°Cの範囲の温度で行われる。
Figure 0005833538
又は、式(XVI)の化合物（式中、Q、S、R1及びR2 は上記に規定されるとおりである）は、Jenkins, T. J.ら、J. Med. Chem. 2007, 50, 566によって、スキーム20に記載されるとおりに、テトラブチルアンモニウムブロミドの存在下に、DMFなどの溶剤中で、約20°C〜約100°Cの範囲の温度で、好ましくは約60°Cで、数時間、たとえば、12時間、シアン化物塩、典型的には、限定するわけではないが、シアン化ナトリウムによる芳香族求核置換によって、対応するアリールフルオリド (XIII)から得ることができる。
スキーム20に示すとおり、式(XIV)のアリールブロミドの金属触媒シアン化を別のやり方として用いることができる。パラジウム触媒、たとえば、限定するわけではないが、Pd2(dba)3 又はPd(PPh3)4（dppfなどのリガンドを場合により添加）の存在下のZn(CN)2 (Maligres, P. E. ら、Tetrahedron Lett. 1999, 40, 8193-8195による)及び亜鉛誘導体、たとえば、限定するわけではないが、Znダスト及びZn(OAc)2 (Chidambaram, R. ら、 Tetrahedron Lett. 2004, 45, 1441-1444による)の添加を、DMFなどの溶剤中で、室温〜150°Cの上昇温度で、通常、100°Cで行うことにより、式 (XI)の化合物が生成される。式 (XIV)のアリールブロミドのシアン化も、パラジウムの非存在下に、DMF中のCuCNを用いて行うことができる (Couture. C.; Paine, A.J. Can. J. Chem. 1985, 63, 111-120による)。
シアン基は、スキーム20に示すとおり、式（XXI）のアニリンから出発してサンドマイヤー反応により導入されうる。対応するジアゾニウム塩への転化は水中のHClなどの鉱酸の存在下に亜硝酸ナトリウムを用いて行うことができる。それは、その後、水中のCuCN及びKCNの混合物から調製されたシアン化銅と約20°C〜約100°Cの温度でさらに反応して、式 (XI)の化合物を提供することができる (Barraclough, P. ら、Arch. Pharm. 1990, 323, 507-512)。式 (XXI)の出発のアニリン誘導体は市販されているか、又は下記の実施例に記載されるとおりに、Pd/C 触媒水素化することにより対応するニトロ基の還元により得ることができる。
Figure 0005833538
もし、上記の一般合成法が式（I）の化合物を得るために適用できないならば、当業者に知られた適切な調製方法を使用すべきである。
本発明の化合物の医薬上許容されるカチオン性塩は、補助溶剤中において、酸形態のものを、通常には１当量の適切な塩基と反応させることにより容易に調製される。典型的な塩は、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ベネタミン（benethamine）、ジエチルアミン、ピペラジン及びトロメタミンである。塩は乾燥までの濃縮又は非溶媒の添加により分離される。ある場合には、塩は所望のカチオン塩が沈殿する溶剤を用いて、酸の溶液とカチオン(エチルヘキサン酸ナトリウム、オレイン酸マグネシウム)の溶液を混合することにより調製されうる。又は、塩は、さもなければ、濃縮及び非溶媒の添加によって分離されうる。
さらなる一般法によると、式 (I)及び任意の下位式の化合物は、当業者によく知られた相互転化技術を用いて式（I）及び任意の下位式の化合物の別の化合物へと転化できる。
一般に、式（I）の任意の個々の化合物の合成経路は各分子の特定の置換基及び必要な中間体の入手容易性によるであろう。また、このようなファクターは当業者に理解されるであろう。すべての保護及び脱保護法に関して、Philip J. Kocienski, “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994及びTheodora W. Greene 及びPeter G. M. Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3rd Edition 1999を参照されたい。
本発明の化合物は適切な溶剤の蒸発からの結晶化により溶剤分子と結合して分離されうる。塩基性中心を含む式（I）の化合物の医薬上許容される酸付加塩は従来の様式で調製されうる。たとえば、遊離塩基の溶液を適切な酸により、ニート又は適切な溶液中で処理し、そして得られた塩をろ過又は反応溶剤の真空中での蒸発により分離することができる。医薬上許容される塩基付加塩は酸中心を含む式（I）の化合物の溶液を適切な塩基で処理することにより類似の様式で得ることができる。両方のタイプの塩はイオン交換樹脂技術を用いて形成し又は相互転化させることができる。
使用する条件により、反応時間は、一般に、数分から１４日間であり、そして反応温度は、約-30°C〜140°Cであり、通常、-10°C〜90°Cであり、特に、約0°C〜約70°Cである。
式（I）の化合物は加溶媒分解剤又は水素化分解剤で処理することにより官能性誘導体の１つから式（I）の化合物を解放することによりさらに得ることができる。
加溶媒分解又は水素化分解のための好ましい出発材料は式（I）に一致するものであるが、１つ以上の遊離アミノ基及び／又はヒドロキシル基の代わりに、対応する保護アミノ基及び／又はヒドロキシル基を含み、好ましくは、N-原子に結合したH原子の代わりにアミノ保護基を有するものであり、特に、HN基の代わりにR'-N基（R' はアミノ保護基を意味する）を有するもの、及び／又は、ヒドロキシル基のH原子の代わりにヒドロキシル保護基を有するものであり、たとえば、式（I）に一致するが、-COOH基の代わりに-COOR”基（R”はヒドロキシル保護基である）を有するものである。
出発材料の分子中に複数の「同一又は異なる」保護アミノ基及び／又はヒドロキシル基が存在していることも可能である。もし、存在している保護基が互いに異なるならば、それらは多くの場合に選択的に開裂されうる。
用語「アミノ保護基」は一般的な用語で知られており、そして化学反応に対してアミノ基を保護（ブロック）するのに適するが、所望の化学反応が分子内の他の部分で行われた後に除去するのが容易である基に関する。典型的なこのような基は、特に、未置換又は置換アシル、アリール、アラルコキシメチル又はアラルキル基である。アミノ保護基は所望の反応（又は、反応シーケンス）の後に除去されるので、そのタイプ及びサイズはさらに重要ではないが、1〜20個、特に、1〜8個の炭素原子を有するものであることが好ましい。用語「アシル基」は本方法の関係で最も広い意味で理解されるべきである。それは、脂肪族、芳香脂肪族（araliphatic）、芳香族又は複素環式カルボン酸もしくはスルホン酸から誘導されるアシル基を含み、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、特に、アラルコキシカルボニル基を含む。このようなアシル基の例はアルカノイル、たとえば、アセチル、プロピニル及びブチリル; アラルカノイル、たとえば、フェニルアセチル; アロイル、たとえば、ベンゾイル及びトリル; アリールオキシアルカノイル、たとえば、POA;アルコキシカルボニル、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、BOC (tert-ブトキシカルボニル)及び2-ヨードエトキシカルボニル;アラルコキシカルボニル、たとえば、CBZ (「カルボベンゾキシ」)、4-メトキシベンジルオキシカルボニル及びFMOC;及びアリールスルホニル、たとえば、Mtrである。好ましいアミノ保護基はBOC及びMtrであり、さらには、CBZ, Fmoc, ベンジル及びアセチルである。
用語「ヒドロキシル保護基」は同様に一般用語で知られており、そして化学反応に対してヒドロキシル基を保護するのに適するが、所望の化学反応が分子内の他の部分で行われた後に除去するのが容易である基に関する。典型的なこのような基は、上記の未置換又は置換アリール、アラルキル又はアシル基であり、さらにアルキル基である。ヒドロキシル保護基は所望の化学反応又は反応シーケンスの後に除去されるので、その種類及びサイズは重要ではないが、1〜20個、特に、1〜10個の炭素原子を有するものであることが好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけ、ベンジル、4-メトキシベンジル、p-ニトロベンゾイル、p-トルエンスルホニル、tert-ブチル及びアセチルであり、ベンジル及びtert-ブチルは特に好ましい。
式（I）の化合物は、使用される保護基によって、たとえば、強酸を用いて、有利にはTFA又は過塩素酸を用い、また、塩酸又は硫酸などの他の無機強酸、トリクロロ酢酸などの強有機カルボン酸、又は、ベンゼンスルホン酸もしくはp-トルエンスルホン酸などのスルホン酸を用いて、その官能性誘導体から解放される。追加の不活性溶剤の存在も可能であるが、必ずしも必要ない。適切な不活性溶剤は好ましくは有機物であり、たとえば、酢酸などのカルボン酸、THF又はジオキサンなどのエーテル、DMFなどのアミド、DCMなどのハロゲン化炭化水素、さらには、メタノール、エタノール又はイソプロパノールなどのアルコール及び水である。上記の溶剤の混合物もさらに適切である。TFAはさらなる溶剤の添加なしに好ましくは過剰量で使用され、そして過塩素酸は、好ましくは酢酸及び70% 過塩素酸の9:1の比率での混合物の形態で使用される。開裂のための反応温度は有利には約0〜約50°C、好ましくは15〜30°C (室温)である。
BOC、OBut及びMtr基は、たとえば、好ましくは、DCM中のTFAを用いて、又は、ジオキサン中の約3〜5N HClを用いて15〜30°Cで開裂でき、そしてFMOC基は、DMF中のジメチルアミン、ジエチルアミン又はピペリジンの約5〜50%溶液を15〜30°Cで用いて開裂できる。
水素化分解的に除去されうる保護基 (たとえば、CBZ、ベンジル又は、オキサジアゾール誘導体からのアミジノ基の解放)は、たとえば、触媒（たとえば、パラジウムなどの貴金属触媒であって、有利には炭素などの担体上に担持されている）の存在下に水素により処理することにより開裂されうる。ここで、適切な溶剤は、上記のものであり、詳細には、たとえば、メタノール又はエタノールなどのアルコール、又は、DMFなどのアミドである。水素化分解は、一般に、約0〜100°Cの温度及び約1〜200 barの圧力で行われ、好ましくは20〜30°C及び1〜10バールで行われる。CBZ基の水素化分解は、たとえば、メタノール中5〜10% Pd/Cで、又は、ギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いて、メタノール/DMF中Pd/Cで、20〜30°Cでうまく進行する。
適切な不活性溶剤の例は、炭化水素、たとえば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレン、塩素化炭化水素、たとえば、トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルム又はDCM、アルコール、たとえば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール又はtert-ブタノール、エーテル、たとえば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）又はジオキサン、グリコールエーテル、たとえば、エチレングリコールモノメチルエーテルもしくはモノエチルエーテル又はエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）、ケトン、たとえば、アセトン又はブタノン、アミド、たとえば、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン（NMP）又はジメチルホルムアミド（DMF）、ニトリル、たとえば、アセトニトリル、スルホキシド、たとえば、ジメチルスルホキシド（DMSO）、二硫化炭素、カルボン酸、たとえば、ギ酸又は酢酸、ニトロ化合物、たとえば、ニトロメタン又はニトロベンゼン、エステル、たとえば、EtOAc、又は、上記の溶剤の混合物である。
エステルは、たとえば、水、水/THF、水/THF/エタノール又は水/ジオキサン中のLiOH、NaOH又はKOHを用いて、0〜100°Cの温度でケン化されうる。さらに、エステルは、たとえば、酢酸、TFA又はHClを用いて加水分解されうる。
遊離アミノ基は、さらに、有利にはDCM又はTHFなどの不活性溶剤中で、及び／又はトリエチルアミン又はピリジンなどの塩基の存在下に、-60°C〜+30°Cの温度で、酸塩化物又は酸無水物を用いて従来の様式でアシル化され、又は、未置換もしくは置換アルキルハロゲン化物を用いてアルキル化され、又は、CH3-C(=NH)-OEtと反応されうる。
それゆえ、本発明は式（I）の化合物及びその塩の調製方法に関し、
式Ａ
Figure 0005833538
（上式中、W、Ra 及びRb は上記の意味であり、TはOH又は脱離基、たとえば、Cl、Br、I、イミダゾリル、ペンタフルオロフェノキシである）の化合物、又は、式Ａ（式中、TはOHである）とイソブチルクロロホルメートとの反応の生成物を、式Ｂの化合物
Figure 0005833538
(上式中、R1 及びR2 Q及びSは上記の意味である)と、好ましくは、溶剤の存在下に、適切な塩基、たとえば、TEA、DIEA又はNMMなどのアミンの存在下に、又は、TがOHである場合には、EDC、HATUなどの適切な縮合剤の存在下に反応させ、そして得られた生成物を、好ましくはDIEA、TEA又はテトラブチルアミノニウムフルオリド(tetrabatylaminonium fluorideなどのアミンの存在下に環化させ、そして、場合により、式Ｉの塩基又は酸をその１つの塩に転化させることを特徴とする。
明細書全体をとおして、用語「脱離基」は好ましくはCl、Br、I又は反応的に変性されたOH基、たとえば、活性化エステル、イミダゾリド又は１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシ又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ）、又は、６〜10個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ (好ましくはフェニル又はp-トリルスルホニルオキシ)である。
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこのタイプのラジカルは文献に記載されている(たとえば、標準的な研究において、たとえば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)。活性化されたエステルは有利にはその場で形成され、たとえば、HOBt又はN-ヒドロキシスクシンイミドの添加により形成される。
式（I）は、また、光学的活性形態（立体異性体）、エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、ならびに、これらの化合物の水和物及び溶媒和物をも包含する。用語「化合物の溶媒和物」は化合物への不活性溶媒分子の付加物であって、互いの引力により形成されるものを意味するものと理解される。溶媒和物は、たとえば、一水和物もしくは、二水和物又はアルコレートである。
用語「医薬上使用可能な誘導体」は、たとえば、式Iの化合物の塩及びいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと理解される。
用語「プロドラッグ誘導体」は、たとえば、アルキルもしくはアシル基、糖類又はオリゴペプチドによって変性されており、そして生体中で急速に開裂して、活性化合物を生成する式Iの化合物を意味するものと理解される。これらとしては、また、本発明に係る化合物の生体分解可能なポリマー誘導体が挙げられ、たとえば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されるとおりである。
式（I）は、また、式Iの化合物の混合物を包含し、たとえば、２つのジアステレオマーの、たとえば、比1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:100又は1:1000である混合物を包含する。
これらは特に好ましくは立体異性体化合物の混合物である。
好ましい実施形態において、本発明は式 (I)の化合物（式中、R1、R2、W、Q、S及びRb は上記に規定されるとおりであり、Raは分子の残部に結合した炭素に隣接した炭素において一置換されたArである）に関する。
別の好ましい実施形態において、本発明は本発明は式 (I)の化合物（式中、Qはオキサジアゾール部分に対してメタ位にある）に関する。
別の好ましい実施態様では、本発明は、式（Ｉ）｛式中、ＲbはＣＦ3であり、そしてＲsはＣＨ3又はＣＨ2ＯＣＨ3である｝で表される化合物を提供する。
別の好ましい実施態様では、本発明は、式（Ｉ）｛式中、Ｒsは、ＣＦ3であり、そしてＲbはＣＨ3又はＣＨ2ＯＣＨ3である｝で表される化合物を提供する。
別の好ましい実施態様では、本発明は、式（Ｉ）｛式中、Ｒ3は、ＣＨ3である｝で表される化合物を提供する。
別の好ましい実施態様では、本発明は、式（Ｉ）｛式中、Ｒ3はＣＨ3であり、ＲsはＣＦ3であり、そしてＲbはＨ3又はＣＨ2ＯＣＨ3であるか、或いはＲ3はＣＨ3であり、ＲbはＣＦ3であり、そしてＲsはＣＨ3又はＣＨ2ＯＣＨ3である｝で表される化合物を提供する。
別の好ましい実施形態において、式 (I)の化合物は、S1P3 レセプターよりもS1P1 レセプターに20倍を超える選択性を示し、好ましくは50倍を超える、より好ましくは100 倍を超える、さらにより好ましくは1000倍を超える選択性を示す。
本発明の好ましい化合物は、高い経口生体利用性及び/又は低いクリアランスを有する。より特定的には、本発明の化合物は比Cl/F（式中、Clはクリアランスであり、そしてFは生体利用性である）が0.5以下であり、より好ましくは0.4以下であり、そして最も好ましくは0.3以下であることを特徴とする。
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は血漿曲線下面積（Plasma Area Under Curve）(AUC∞)が80000 h*ng/ml以上であり、より好ましくは100000 h*ng/mlを超える。
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物はS1P3 レセプターよりもS1P1 レセプターに20倍を超える選択性を示し、好ましくは50倍を超え、より好ましくは100 倍を超え、さらにより好ましくは1000倍を超える選択性を示し、かつ、比Cl/F（式中、Clはクリアランスであり、そしてFは生体利用性である）が0.5以下であり、より好ましくは0.4以下であり、そして最も好ましくは0.3以下であることを示す。
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物はS1P3 レセプターよりもS1P1 レセプターに20倍を超える選択性を示し、好ましくは50倍を超え、より好ましくは100 倍を超え、さらにより好ましくは1000倍を超える選択性を示し、かつ、血漿曲線下面積（Plasma Area Under Curve）(AUC∞)が80000 h*ng/ml以上であり、より好ましくは100000 h*ng/mlを超える。
下記の例１〜１５５から選択される本発明の化合物ならびにその医薬上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）は好ましい。
Figure 0005833538
Figure 0005833538
Figure 0005833538
Figure 0005833538
Figure 0005833538
Figure 0005833538
同一の化学構造中に１回を超えて出てくるすべての基及びmなどの添え字に関しては、その意味は互いに独立である。
上記及び下記において、基又はパラメータRa、Rb、R1、R2、R3、W、Q、S、T、X、X1、X2、A、Ar、Het、m及びnは、特に指示がないかぎり、式 (I)及びその下位式に示した意味である。
Ａはアルキルであり、非枝分かれ（直鎖）又は枝分かれであり、そして1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12個の炭素原子を有する。Ａは、好ましくは、メチル、さらには、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル、さらには、また、ペンチル、1-、2-もしくは3-メチルブチル、1,1-、1,2-もしくは2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1-、2-、3-もしくは4-メチルペンチル、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-もしくは3,3-ジメチルブチル、1-もしくは2-エチルブチル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-もしくは1,2,2-トリメチルプロピル、さらには、好ましくは、たとえば、トリフルオロメチルである。
Ａは非常に特に好ましくは、1、2、3、4、5又は6個の炭素原子を有するアルキルであり、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル 又は1,1,1-トリフルオロエチルである。Ａはさらに、(CH2)nO(CH2)nOR3、(CH2)nNR3(CH2)2N(R3)2であり、特に (CH2)2O(CH2)2OR3 又は (CH2)2NH(CH2)2N(R3)2である。
シクロアルキルは3〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルである。シクロアルキルは好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。
シクロアルキルアルキレンは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17又は18個の炭素原子を有する炭素鎖により分子の残部に結合しているシクロアルキル基である。シクロアルキルアルキレンは好ましくはシクロプロピルメチレン、シクロブチルメチレン、シクロペンチルメチレンル、シクロヘキシルメチレン又はシクロヘプチルメチレンである。
アルキレンは1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11又は12個の炭素原子を有する二価炭素鎖である。アルキレンは好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン又はヘキシレン、さらには、枝分かれアルキレンである。
Ra は好ましくはArである。
Arは好ましくは、ＣＦ3、メチル、トリフルオロメチル メトキシ 又はNO2により置換されている。
もし、HetがN-原子を含有する飽和複素環であるならば、Hetは好ましくはN-原子を介して分子の残部に結合している。α-位はこのN-原子の隣である。
Ra は非常に好ましくは、下記の基の１つである。
Figure 0005833538
Rb は好ましくはH、A、OR3、CF3、NO2、NH3、Hal、CH2OR3、(CH2)mOA、特にCH2OCH3、CH2NHSO2A、NHSO2A、たとえば、NHSO2CH3、CH2NHCOCH3、CH2N(CH3)2、CH2NH2、NHCONH2 又はCF3である。非常に好ましくはRb は下記の基:
-CH3、-OH、NO2、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2OC2H5、-CH2OCH(CH3)2、-CH2NHCH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2SO2CH3、-(CH2)3OCH3、-OCH3、-O(CH2)2OCH3、-OCH2CH(CH3)2、-CF3、CN、-NHCOCH3、-NHCOC2H5、-NHSO2CH3、-NHSO2C2H5、-NHSO2C3H7、-NHSO2N(CH3)2、Clのうちの１つである。
R3 は好ましくはH、(C1-C6 アルキル)、(C1-C6 フルオロアルキル)であり、より好ましくはR3 はHである。N原子に結合している2つのジェミナルR3 は特に、
Figure 0005833538
 （上式中、nは0、1、2又は3である）である。
Halは好ましくはF、Cl又はBrであり、特にF又はClである。
好ましくは、R1 及びR2 の少なくとも１つはF又はClである。
R1 は好ましくはF又はO-アルキルであり、特に、F又はOCH3である。
R2 は好ましくはHである。
Wは好ましくはCHである。
Qは好ましくはオキサゾール部分に対してパラ位又はメタ位にある。
Sは好ましくはCOOR3であり、特にCOOHである。
基Q-Sは好ましくは下記の基から選ばれる。
Figure 0005833538
或いは 、基Q-Sは-CONH(CH2)nCOOH、-CH2CONH(CH2)nCOOH 、CH2CON(CH3)(CH2)nCOOH、-CH2CONH(CH2)nNHCOCH3、-CH2NH(CH2)nCOOH 、-CH2N(CH3)(CH2)nCOOH、-(CH2)3N(CH3)(CH2)nCOOtBu 、-CH2N(iPr)(CH2)nCOOH、-CH2N(iBu)(CH2)nCOOH 、-CH2N(C2H4OH)(CH2)nCOOH、-CH2N(C2H5)(CH2)nCOOH、-CH2N(C3H7)(CH2)nCOOH、-CH2N(CH3)(CH2)CH(OH)CH2OH、-CH2N(C2H4OH)2、-CH2CONH(CH2)nN(CH3)2、-SO2Me、-O(CH2)nCOOH、-O(CH2)nOH、-CH2O(CH2)nCOOH、NHCH2CH(OH)CH2OH、CONHCH2CH(OH)CH2OH、-CONHCH2CH(CH3)COOEt、-CONHCH2CH(CH3)COOHである。
ｎは好ましくは０、１、２、３、４又は５であり、より好ましくは０、１、２、３又は４である。
ｍは好ましくは１、２又は３であり、最も好ましくは１又は２である。
ｍ*は好ましくは１、２又は３であり、最も好ましくは１又は２である。
Ａｒ芳香族炭素環は好ましくはフェニル、ナフチル又はビフェニルである。
Arは、たとえば、フェニル、o-, m-又はp-トリル、o-, m-又はp-エチルフェニル、o-, m-又はp-プロピルフェニル、o-, m-又はp-イソプロピルフェニル、o-, m-又はp-tert-ブチルフェニル、o-, m-又はp-ヒドロキシフェニル、o-, m-又はp-ニトロフェニル、o-, m-又はp-アミノフェニル、o-, m-又はp- (N-メチルアミノ)フェニル、o-, m-又はp- (N-メチルアミノカルボニル)フェニル、o-, m-又はp-アセトアミドフェニル、o-, m-又はp-メトキシフェニル、o-, m-又はp-エトキシフェニル、o-, m-又はp-エトキシカルボニルフェニル、o-, m-又はp- (N,N-ジメチルアミノ)フェニル、o-, m-又はp- (N,N-ジメチルアミノカルボニル)フェニル、o-, m-又はp-(N-エチルアミノ)フェニル、o-, m-又はp- (N,N-ジエチルアミノ)フェニル、o-, m-又はp-フルオロフェニル、o-, m-又はp-ブロモフェニル、o-, m-又はp-クロロフェニル、o-, m-又はp- (メチルスルホンアミド)フェニル、o-, m-又はp- (メチルスルホニル)フェニル、o-, m-又はp-アミノ-スルファニル-フェニル、o-, m-又はp-フェノキシフェニルであり、さらに、好ましくは2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-又は3,5-ジメチルフェニル、2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-又は3,5-ジフルオロフェニル、2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-又は3,5-ジクロロフェニル、2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-又は3,5-ジブロモ-フェニル、2,4-又は2,5-ジニトロフェニル、2,5-又は3,4-ジメトキシフェニル、3-ニトロ-4-クロロ-フェニル、3-アミノ-4-クロロ-、2-アミノ-3-クロロ-、2-アミノ-4-クロロ-、2-アミノ-5-クロロ-又は2-アミノ-6-クロロフェニル、2-ニトロ-4-N,N-ジメチルアミノ-又は3-ニトロ-4-N,N-ジメチルアミノフェニル、2,3-ジアミノフェニル、2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6-又は3,4,5-トリクロロフェニル、2,4,6-トリメトキシフェニル、2-ヒドロキシ-3,5-ジクロロフェニル、p-ヨードフェニル、3,6-ジクロロ-4-アミノフェニル、4-フルオロ-3-クロロフェニル、2-フルオロ-4-ブロモフェニル、2,5-ジフルオロ-4-ブロモフェニル、3-ブロモ-6-メトキシフェニル、3-クロロ-6-メトキシフェニル、3-クロロ-4-アセトアミドフェニル、3-フルオロ-4-メトキシフェニル、3-アミノ-6-メチルフェニル、3-クロロ-4-アセトアミドフェニル又は2,5-ジメチル-4-クロロフェニルである。
Arは好ましくは、たとえば、未置換であるか又は、A、Hal、OR3、CF3、OCF3、NO2 及び/又はCNにより一置換、二置換又は三置換されたフェニルである。もしArがフェニルであるならば、それは好ましくは、Arを分子の残部に結合しているC-原子に対してオルト位において置換されている。オルト位は、また、化学名中、数字「２」によっても示される。Arは好ましくは-CH3、-(CH2)nOR3、-(CH2)nNR3SO2Aにより置換されている。
Arは特に好ましくは、たとえば、未置換であるか又は、OCH3、OH、CH3、CF3により一置換又は二置換され、好ましくは一置換されたフェニルであり、たとえば、2’-メトキシ-フェニル-、2’-トリフルオロメチル-フェニル-であり、好ましくは少なくとも2’置換基を含有するアリール、2’-クロロ-フェニル、2’,6’-ジメチル-フェニル-又は2’-アルキル-フェニル-、好ましくは2’-メチル-フェニル-である。
Arは非常に特に好ましくは、下記の基のうちの１つ、
Figure 0005833538
 であり、ここで、X1 及びX2 は互いに独立に、F、Cl、-OCH3、-CH3、-C2H5、-CF3、-OCF3、-O-イソプロピル、-O-イソブチル、-OCH2CN、-OCH2シクロプロピル、-CH2OH、-CH2O-イソプロピル、-CH2O-イソブチル、-CH2OCH2シクロプロピル、-CH2NMe2、-CH2OC2H5、-NHCOMe、-NHCOEt、-NHSO2NMe2、-NHSO2プロピル、-CH2モルホリン、-CH2ピロリジン、-CH2NHMe、-SO2Me、-CH2SO2Me、-C≡C-CH2OMe、-(CH2)3OMe、-O(CH2)2OMe、-CO2H、-OH、-NO2、-CN、-NHSO2CH3及び/又はフェニルもしくはピリジルもしくはピペリジンもしくはモルホリンであって、好ましくは未置換である。
Hetは好ましくは6〜14 員環系であり、さらなる置換がなされていたとしても、たとえば、2-又は3-フリル、2-又は3-チエニル、1-, 2-又は3-ピロリル、1-, 2-, 4-又は5-イミダゾリル、1-, 3-, 4-又は5-ピラゾリル、2-, 4-又は5-オキサゾリル、3-, 4-又は 5-イソオキサゾリル、2-, 4-又は5-チアゾリル、3-, 4-又は5-イソチアゾリル、2-, 3-又は4-ピリジル、2-, 4-, 5-又は6-ピリミジニルであり、さらに、好ましくは1,2,3-トリアゾール-1-,-4-又は-5-イル、1,2,4-トリアゾール-1-, -3-又は-5-イル、1-又は5-テトラゾリル、1,2,3-オキサジアゾール-4-又は-5-イル、1,2,4-オキサジアゾール-3-又は-5-イル、1,3,4-チアジアゾール-2-又は-5-イル、1,2,4-チアジアゾール-3-又は-5-イル、1,2,3-チアジアゾール-4-又は-5-イル、3-又は4-ピリダジニル、ピラジニル、1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-又は7-インドリル、インダゾリル、4-又は5-イソインドリル、1-, 2-, 4-又は5-ベンズイミダゾリル、1-, 3-, 4-, 5-, 6-又は 7-ベンゾピラゾリル、2-, 4-, 5-,6-又は7-ベンゾオキサゾリル、3-, 4-, 5-, 6-又は7-ベンズイソオキサゾリル、2-, 4-, 5-, 6-又は7-ベンゾチアゾリル、2-, 4-, 5-, 6-又は7-ベンゾイソチアゾリル4-, 5-, 6-又は7-ベンズ-2,1,3-オキサジアゾリル、2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-又は8-キノリル、1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-又は8-イソキノリル、3-, 4-, 5-, 6-, 7-又は8-シノリニル、2-, 4-, 5-, 6-, 7-又は8-キナゾリニル、5-又は6-キノキサリニル、2-, 3-, 5-, 6-, 7-又は8-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニルであり、さらに好ましくは1,3-ベンゾジオキソール-5-イル、1,4-ベンゾジオキサン-6-イル、2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-又は-5-イル又は2,1,3-ベンゾオキサジアゾール-5-イルである。
複素環式基はまた、部分的に又は完全に水素化されていてよい。
このため、Hetは、また、たとえば、2,3-ジヒドロ-2-, -3-, -4-又は-5-フリル、2,5-ジヒドロ-2-,-3-, -4-又は5-フリル、テトラヒドロ-2-又は-3-フリル、1,3-ジオキソラン-4-イル、テトラヒドロ-2-又は-3-チエニル、2,3-ジヒドロ-1-, -2-, -3-, -4-又は-5-ピロリル、2,5-ジヒドロ-1-, -2-, -3-, -4-又は-5-ピロリル、1-, 2-又は3-ピロリジニル、テトラヒドロ-1-,-2-又は-4-イミダゾリル、2,3-ジヒドロ-1-, -2-, -3-, -4- 又は-5-ピラゾリル、テトラヒドロ-1-, -3-又は-4-ピラゾリル、1,4-ジヒドロ-1-, -2-, -3- 又は-4-ピリジル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-, -2-, -3-,-4-, -5-又は-6-ピリジル、1-, 2-, 3-又は4-ピペリジニル、2-, 3-又は4-モルホリニル、テトラヒドロ-2-, -3-又は-4-ピラニル、1,4-ジオキサネイル（dioxaneyl）、1,3-ジオキサン-2-, -4-又は-5-イル、ヘキサヒドロ-1-, -3-又は-4-ピリダジニル、ヘキサヒドロ-1-, -2-, -4-又は-5-ピリミジニル、1-, 2-又は3-ピペラジニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-又は-8-キノリル、1,2,3,4-テトラヒドロ-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7-又は-8-イソキノリニル、2-, 3-, 5-, 6-, 7-又は8-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ-1,4-オキサジニル、さらに好ましくは2,3-メチレンジオキシフェニル、3,4-メチレンジオキシフェニル、2,3-エチレンジオキシフェニル、3,4-エチレンジオキシフェニル、3,4-(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-又は-6-イル、2,3-(2-オキソメチレンジオキシ)フェニル、又は、3,4-ジヒドロ-2H-1,5-ベンゾジオキセピン-6-又は-7-イル、さらに好ましくは2,3-ジヒドロベンゾフラニル又は2,3-ジヒドロ-2-オキシフラニルであることができる。
Hetは非常に好ましくは下記の基のうちの１つである。
Figure 0005833538
 （上式中、X1, X2及びR3 は上記に規定されるとおりである）
式Ｉの化合物は１個以上のキラル中心を有することができ、それゆえ、種々の立体異性体形態を生じることができる。式Ｉはこれらのすべての形態を網羅する。
場合により、本発明は、特に、上記の基の少なくとも１つが上記に示した好ましい意味の１つを有する式(I)の化合物及びその使用に関する。化合物の幾つかの好ましい群は下記の下位式Ia〜Ioにより表すことができ、それらは式 (I)に一致し、そしてそこではより詳細に示していない基は式Ｉに示した意味を有するが、ここで、
Iaにおいて、 Raは Ar又はHetであり、
Ibにおいて、Raはフェニルであり、そのフェニルは未置換であるか又は一置換又は二置換されており、好ましくはF, OCH3, CH3, CF3により一置換されており、たとえば、2’-メトキシ-フェニル-、2’-トリフルオロメチル-フェニル-、2’-クロロ-フェニル、2’,6’-メチル-フェニル-、2’-アルキル-フェニル-又はピリジルであり、
Icにおいて、R1はFであり、
Idにおいて、R2はHであり、
Ieにおいて、Qはオキサジアゾール-部分に対してパラ位にある単結合であり、
SはCOOHであり、
Ifにおいて、Raはヘテロシクロアルキルであり、好ましくは少なくともα置換基を有し、たとえば、2-メチル-ピペリジン-1-イルであり、
Igにおいて、R1はFであり、
R2 はHであり、
Raはヘテロシクロアルキルであり、好ましくは少なくともα置換基を有し、たとえば、2-メチル-ピペリジン-1-イルであり、
Rbはトリフルオロアルキルであり、
Ihにおいて、R1 はFであり、
R2 はHであり、
Raはヘテロシクロアルキルであり、好ましくは少なくともα置換基を有し、たとえば、2-メチル-ピペリジン-1-イルであり、
Rb はニトロであり、
Iiにおいて、R1はFであり、
R2 はHであり、
RaはArであり、好ましくは少なくとも2’置換基を有し、たとえば、2’-メチル-フェニル-、2’-メトキシ-フェニル-、2’-トリフルオロメチル-フェニル-であり、
Rbはアルキル、ニトロ、アルコキシであり、
Ijにおいて、R1はFであり、
R2 はHであり、
RaはHetであり、たとえば、4-メチル-3-チエニル-であり、
Rbはアルキル、アルコキシであり、
Ikにおいて、R1はFであり、
R2 はHであり、
RaはArであり、たとえば、2’-トリフルオロメチル-フェニル-、2’-クロロ-フェニル、 2’,6’-メチル-フェニル-、2’-メチル-フェニルであり、
Rb はHであり、
Ilにおいて、R1はFであり、
R2 はHであり、
Raはヘテロシクロアルキルであり、好ましくは未置換ヘテロシクロアルキルであり、たとえば、ピペリジン-1-イル、モルホリニルであり、
Rbはニトロ、メチル、トリフルオロメチルであり、
Imにおいて、R1はFであり、
R2はHであり、
RaはArであり、たとえば、2’-アルキル-フェニル-であり、
Rbはアルキルであり、
Inにおいて、R1はFであり、
R2 はHであり、
RaはA又はヘテロシクロアルキルであり、好ましくは未置換であり、たとえば、フェニル, ピペリジン-1-イルであり、
Rbはメチルであり、
Ioにおいて、R1 はFであり、
R2はHであり、
Raはオルト置換されたAr又はオルト置換されたHetであり、たとえば、2-メチルフェニル、2-メチルピペリジン、2-メチルモルホリン、2-メチルチエニルであり、
Rbは-CH2OCH3である。
又は、式Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、Il、Im、In及びIoにおいて、WはCHであり、Qはオキサジアゾール部分に対してパラ位にある単結合であり、そしてSはCOOHである。
又は、式Ig、Ih、Ii、Ij、Ik、Il、Im、In及びIoにおいて、QSは-COOR3 、-CON(R3)(CH2)nCO2R3、-CONR3(C3-C6シクロアルキル)CO2R3、-CH2N(R3)(CH2)nCO2R3、-CH2NR3(C3-C6シクロアルキル)CO2R3、-CH2O(CH2)nCO2R3、-CH2O(C3-C6シクロアルキル)CO2R3、-O(CH2)nCO2R3、-O(C3-C6シクロアルキル)CO2R3 であり、n及びR3 は上記に規定されるとおりである。
上記の化合物ならびにその医薬上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
式Iの化合物及びその調製のための出発材料は、さらに、文献（たとえば、標準的な研究、たとえば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart）に記載されるとおり、本質的に既知の方法により、その反応に関して知られている適切な反応条件下に調製される。すべての保護及び脱保護法に関しては、Philip J. Kocienski, “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 及び、Theodora W. Greene及びPeter G. M. Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3rd Edition 1999を参照されたい。
より詳細に示していないが、本質的に知られている変法を使用してもよい。
所望ならば、出発材料はその場で生成してもよく、それにより、反応混合物から分離せず、その代わりに、式Ｉの化合物へと即座に転化される。
式Ｉの化合物の調製のための出発化合物は一般に知られている。しかしながら、それがもしも新規であるならば、本質的に既知の方法により調製されうる。
反応は好ましくは不活性溶剤中で行われる。適切な不活性溶剤の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレンなどの炭化水素、トリクロロエチレン、1,2 -ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルム又はDCMなどの塩素化炭化水素、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ-プロパノール、n-ブタノール又はtert-ブタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、THF（THF）又はジオキサンなどのエーテル、エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル又はエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）などのグリコールエーテル、アセトン又はブタノンなどのケトン、アセトアミド、ジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミド（DMF）などのアミド、アセトニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキシド（DMSO）などのスルホキシド、二硫化炭素、ギ酸又は酢酸などのカルボン酸、ニトロメタン又はニトロベンゼンなどのニトロ化合物、EtOAcなどのエステル、又はそれらの溶剤の混合物である。
医薬品の塩及び他の形態
式Iの上記の化合物は最終的な非塩形態で使用することができる。他方、本発明は、また、医薬上許容される塩の形態でのこれらの化合物の使用にも関し、その塩は当該技術分野において知られた手順によって、種々の有機酸及び無機酸、有機塩基及び無機塩基から誘導されうる。式Iの化合物の医薬上許容される塩形態は、そのほとんどは従来法により調製される。もし式Iの化合物がカルボキシル基などの酸性中心を含むならば、１つのその適切な塩は化合物を適切な塩基と反応させて、対応する塩基付加塩を提供することにより形成されうる。このような塩基は、たとえば、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムを含むアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウム及び水酸化カルシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、及び、様々な有機塩基、たとえば、ピペリジン、ジエタノールアミン及びN-メチルグルカミン（メグルミン）、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ベネタミン（benethamine）、ジエチルアミン、ピペラジン、リジン、Ｌ−アルギニン、アンモニア、トリエタノールアミン、ベタイン、エタノールアミン、モルホリン及びトロメタミンである。塩基性中心を含む式Iの特定の化合物の場合には、酸付加塩は、これらの化合物を医薬上許容される有機酸及び無機酸で処理することにより形成でき、そのような酸は、たとえば、塩化水素又は臭化水素などのハロゲン化水素、他の鉱酸及び対応する塩、たとえば、硫酸（塩）、硝酸（塩）及びリン酸（塩）など、メタンスルホネート、エタンスルホネート、トルエンスルホネート及びベンゼンスルホネートなどのアルキルスルホネート及びモノアリールスルホネート、及び、他の有機酸及び対応する塩、たとえば、炭酸（塩）、酢酸（塩）、トリフルオロ酢酸(塩)、酒石酸(塩)、マレイン酸(塩)、コハク酸（塩）、クエン酸(塩)、安息香酸(塩)、サリチル酸(塩)、アスコルビン酸（塩）などである。したがって、式Iの化合物の医薬上許容される酸付加塩としては下記のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、亜硫酸塩、臭化物、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、けい皮酸塩、ジグルコネート（digluconate）、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（galacterate）（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩（glucoheptanoate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、2 - ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、二塩基性リン酸塩、2 - ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチネート（pectinate）、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。両方のタイプの塩は好ましくはイオン交換技術を用いて形成され又は相互転化されうる。
さらに、式Iの化合物の塩基性塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（III）、鉄（II）、リチウム、マグネシウム、マンガン（III）、マンガン（II）、カリウム、ナトリウム及び亜鉛塩が挙げられるが、それらに限定することを意図しない。上記の塩のうち、好ましいのは、アンモニウム、アルカリ金属塩、ナトリウム及びカリウム塩、及びアルカリ土類金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩である。医薬上許容される有機非毒性塩基から誘導される式Iの化合物の塩としては、第一級、第二級及び第三級アミンの塩が挙げられ、また、天然に存在する置換アミンをも含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂を含み、たとえば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、N、N'-ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、2-ジエチルアミノエタノール、2-ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリン、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン（N-メチル-D-グルカミン）、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）であるが、これらに限定することを意図しない。
塩基性N2-含有基を含む本発明の式Iの化合物は、たとえば、（C1- C4）アルキルハロゲン化物、たとえば、メチル、エチル、イソプロピル及びtert -ブチル塩化物、臭化物及びヨウ化物；ジ（C1- C4）アルキル硫酸塩、たとえば、ジメチル、ジエチル及びジアミル硫酸塩；（C10-C18）アルキルハロゲン化物、たとえば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル塩化物、臭化物及びヨウ化物；及びアリール（C1-C4）アルキルハロゲン化物、たとえば、ベンジルクロライド及び臭化フェネチルなどの薬剤を用いて第四級化されうる。式Iの水溶性及び油溶性の化合物の両方はこのような塩を用いて調製することができる。
好ましい上記医薬塩としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩及びトロメタミンが挙げられるが、それらに限定することを意図しない。
式Iの塩基性化合物の酸付加塩は遊離塩基形態のものを所望の酸の十分な量と接触させることによって、従来の様式で塩の形成をもたらすことにより調製される。遊離塩基は、塩形態のものを塩基と接触させ、そして従来の様式で遊離塩基を分離することによって再生することができる。遊離塩基形態は、極性溶剤への溶解性などの特定の物理的特性に関して、それらの対応する塩の形態とは特定の点で異なる。しかしながら、本発明の目的では、塩は、それ以外の点では、それぞれの遊離塩基形態に対応している。
上述のように、式Iの化合物の医薬上許容される塩基付加塩は、アルカリ金属及びアルカリ土類金属又は有機アミン等の金属又はアミンとともに形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム及びカルシウムである。好ましい有機アミンは、N、N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、N-メチル- D-グルカミン及びプロカインである。
式Iの酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態のものを所望の塩基の十分な量と接触させ、従来の様式で塩の形成をもたらすことによって調製される。遊離酸は、塩形態のものを酸と接触させ、従来の様式で遊離酸を分離することによって再生することができる。遊離酸形態は極性溶剤への溶解性などの特定の物理的特性に関して、それらの対応する塩形態とは特定の点で異なる。しかしながら、発明の目的では、塩は、それ以外の点で、それぞれの遊離酸形態に対応している。
式Iの化合物がこのタイプの医薬上許容される塩を形成することができる１つより多くの基を含むならば、式Iは、また、多重塩(multiple salts)を包含する。典型的な多重塩の形態としては、たとえば、酒石酸水素塩、二酢酸塩、ジフマレート（difumarate）、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウム及び三塩酸塩が挙げられる、これらに限定することを意図しない。
上記に関し、用語「医薬上許容される塩」は、この関係で、式Iの化合物をその１つの塩形態で含む活性成分を意味し、特に、もしこの塩形態が活性成分の遊離形態又は以前に使用された活性成分の他の任意の塩形態と比較して活性成分に改良された薬物動態的特性を付与するならば、式Iの化合物をその１つの塩形態で含む活性成分を意味するものと理解される。活性成分の医薬上許容される塩形態は、また、以前に有しなかった望ましい薬物動態学的特性を初めてこの活性成分に与えることができ、そして、体内での治療効力に関してこの活性成分の薬物動態に正の影響をさらに有することができる。
その分子構造のために、式Iの化合物はキラルであることができ、そしてしたがって、種々のエナンチオマー形態を生じることができる。それゆえ、ラセミ形態又は光学活性形態で存在することができる。
本発明に係る化合物のラセミ体又は立体異性体の医薬活性は異なることがあるので、エナンチオマーを使用することが望ましいことがある。これらの場合には、最終製品又はさらには中間体は当業者に知られた化学的又は物理的手段によりエナンチオマー化合物に分離されることができ、又は、合成においてそのようなものとして使用されることができる。
ラセミアミンの場合には、ジアステレオマーは光学活性分割剤との反応により混合物から形成される。適切な分割剤の例は、光学活性酸、たとえば、R及びS形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切なN-保護アミノ酸（たとえば、N-ベンゾイルプロリン又はN-ベンゼンスルホニルプロリン）、又は、様々な光学活性カンファースルホン酸である。また、光学活性分割剤（たとえば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテート又は炭水化物の他の誘導体又はシリカゲル上に固定化されたキラル誘導体化メタクリレートポリマー）の補助を借りるクロマトグラフィーエナンチオマー分割も有利である。この目的のための適切な溶離剤は水性又はアルコール性溶剤混合物、たとえば、ヘキサン/イソプロパノール/アセトニトリルで、たとえば、82:15:3の割合のものである。
本発明は、さらに、少なくとも１種のさらなる医薬活性成分との組み合わせでの式（I）の化合物の使用に関し、その医薬活性成分は、好ましくは多発性硬化症の治療に使用される医薬、たとえば、クラドリビン又は他の共薬剤、たとえば、インターフェロン、たとえば、ペグ化もしくは非ペグ化インターフェロン、好ましくはインターフェロンβ、及び／又は血管機能を改良する化合物である。これらのさらなる医薬、たとえば、インターフェロンβは、たとえば、皮下、筋肉内又は経口経路により、同時に又は逐次的に投与されうる。これらの組成物はヒト及び動物用医薬品の医薬剤として使用されうる。
医薬製剤は投与単位の形態で投与されることができ、それは投与単位当たりに予め決められた量の活性成分を含む。このような単位は、たとえば、0.5 mg〜1 g、好ましくは1 mg〜700 mg、特に好ましくは5 mg〜100 mgの本発明に係る化合物を含み、治療される疾患、投与方法、ならびに、患者の年齢、体重及び症状によって決まり、又は、医薬製剤は投与単位の形態で投与されることができ、それは投与単位当たりに予め決められた量の活性成分を含む。好ましい投与単位製剤は、上記のような１日用量又は部分用量、あるいは、活性成分の対応する割合分を含むものである。さらに、このタイプの医薬製剤は、医薬業界で一般に知られている方法を用いて調製されうる。
医薬製剤は、任意の所望の適切な方法によって投与できるように適合されてよく、その方法は、たとえば、経口投与（頬側投与又は舌下投与を含む）、直腸投与、経鼻投与、局所投与（頬側投与、舌下投与又は経皮投与を含む)、膣内投与又は非経口投与 (皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与又は皮内投与を含む)方法である。このような製剤は、活性成分を、賦形剤又は補助剤と調合することなどによる医薬業界で知られたすべての方法を用いて調製されうる。
経口投与に適合された医薬製剤は個別の単位、たとえば、カプセル又は錠剤；粉末又は顆粒；水性液体又は非水性液体中の溶液又は懸濁液；可食性フォーム又はフォーム食品；又は水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして投与されうる。
このように、たとえば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与の場合には、活性成分は、経口の無毒性で医薬上許容される不活性賦形剤、たとえば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせられてよい。粉末は、化合物を適切な微粒サイズに粉砕し、そしてそれを同様に粉砕された医薬賦形剤、たとえば、デンプン又はマンニトールなどの可食性炭水化物と混合することにより調製される。香料、防腐剤、分散剤及び染料は同様に存在しうる。
カプセル剤は上記のとおりの粉末混合物を調製し、そして成形されたゼラチンシェルをそれにより充填することにより調製される。流動促進剤及び潤滑剤、たとえば、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はポリエチレングリコールの固体の形態を充填操作前に粉末混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムなどの崩壊剤又は可溶化剤はカプセル剤を取った後の医薬剤の利用性を改良するために、同様に添加されてよい。
さらに、所望又は必要ならば、適切なバインダー、潤滑剤及び崩壊剤ならびに染料は同様に混合物に取り込むことができる。適切なバインダーとしては、たとえば、デンプン、ゼラチン、天然糖、たとえば、グルコース又はβ-ラクトース、たとえば、トウモロコシから作られる甘味料、天然及び合成ゴム、たとえば、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形で使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定するわけではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、たとえば、粉末混合物を調製し、混合物を造粒し又はドライプレスし、潤滑剤及び崩壊剤を添加し、そして全混合物をプレスして、錠剤を得ることにより製剤される。粉末混合物は、適切な様式で粉砕された化合物を、上記のとおりの希釈剤又は基剤と、場合によりバインダー、たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン又はポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、たとえば、パラフィン、吸収促進剤、たとえば、第四級塩及び／又は吸収剤、たとえば、ベントナイト、カオリン又はリン酸二カルシウムと混合することにより調製される。粉末混合物は、バインダー、たとえば、シロップ、デンプンペースト、アカディアの粘液、又は、セルロースもしくはポリマー材料の溶液によって粉末混合物を湿潤化し、そして篩いを通してそれをプレスすることにより造粒されうる。造粒に代わる方法として、粉末混合物をタブレット成形機に通し、不均一形状の塊を提供し、それを破砕して顆粒を形成することができる。顆粒は、錠剤キャスティング成形型に固着するのを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油の添加により潤滑されうる。その後、潤滑された混合物をプレスして錠剤を得る。活性成分を、また、自由流動性不活性賦形剤と組み合わせて、その後、造粒工程又はドライプレス工程を実施することなく、直接的にプレスして錠剤を得ることができる。シェラックシール層、糖類又はポリマー材料の層及びワックスの光沢層からなる透明又は不透明保護層が存在することができる。これらのコーティング剤に染料を添加して、異なる投与単位を区別できるようにすることができる。
溶液、シロップ剤及びエリキシル剤などの経口液体は、所与の量が予め決められた量の化合物を含むように投与単位の形態で調製することができる。適切な香味剤を含む水溶液中に化合物を溶解することでシロップを調製することができ、一方、エリキシル剤は非毒性のアルコール性ビヒクルを用いて調製される。非毒性ビヒクル中に化合物を分散させることにより懸濁液を調製することができる。エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤及び乳化剤、防腐剤、香味添加剤、たとえば、ハッカ油又は天然甘味料もしくはサッカリン、又は、他の人工甘味料などは同様に添加されうる。
経口投与用の投与単位製剤は、所望ならば、マイクロカプセル内に封入されうる。製剤は、ポリマー、ワックスなどの中に粒子状物質を埋め込み又はコーティングすることにより解放を延期し又は遅延させるように調製することができる。
式Iの化合物ならびにその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体、及び、他の活性成分は、また、たとえば、リポソームデリバリーシステムの形態で投与されることができ、たとえば、小さな単層リポソーム、大きな単層リポソーム及び多層リポソームの形態で投与されうる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなど、様々なリン脂質から形成することができる。
式Iの化合物ならびにその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体、及び、他の活性成分は、また、化合物の分子が結合されている個々のキャリアとしてモノクローナル抗体を用いて送達されうる。化合物は、また、標的薬剤キャリアとしての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール又はポリエチレンオキシドポリリシンであって、パルミトイル基で置換されたものを包含することができる。化合物は、さらに医薬剤の制御放出を達成するのに適している生分解性ポリマーのクラス、たとえば、ポリ乳酸、ポリ-ε-カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーに結合されうる。
経皮投与に適合した医薬製剤は、レシピエントの表皮との長期の密接触のための独立プラスターとして投与されうる。Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)において一般的な用語で記載されているとおりのイオントフォレーシスにより、活性成分をプラスターから送達させることができる。
局所投与に適合された医薬コンパウンドは軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル又はオイルとして製剤されうる。
口眼又は及び皮膚などの他の外部組織の治療のために、製剤は好ましくは局所軟膏又はクリームとして塗布される。軟膏を与えるための製剤の場合には、活性成分は、パラフィン又は水混和性クリーム基剤のいずれかとともに使用されうる。又は、活性成分は水中油型クリーム基剤又は油中水型基剤とともにクリームを与えるように配合されうる。
眼への局所塗布に適合した医薬製剤としては、活性成分を適切なキャリア、特に水性溶剤中に溶解させ又は懸濁させた点眼薬が挙げられる。
口の中での局所塗布に適合した医薬製剤としては、ロゼンジ、トローチ及びマウスウォッシュが挙げられる。
直腸投与に適合した医薬製剤は坐剤又は浣腸の形態で投与することができる。
キャリア物質が固体である経鼻投与に適合した医薬製剤は、たとえば、20〜500 ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗粉末を含み、これは、嗅ぎ取る様式で投与され、すなわち、鼻の近くに保持した粉末含有容器から鼻腔を介した迅速な吸入により投与される。キャリア物質としての液体とともに鼻スプレー又は点鼻薬として投与される適切な製剤は、水又は油中の活性成分溶液を含む。
吸入による投与に適合した医薬製剤は微粒子ダスト又はミストを包含し、かかるダスト又はミストはエアロゾル、ネブライザー又は吸入器とともに様々なタイプの加圧ディスペンサーによって発生されうる。
膣投与に適合した医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤として投与することができる。
非経口投与に適合した医薬製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤及び、治療されるレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有する水性及び非水性無菌注入液;及び、懸濁媒体及び増粘剤を含みうる無菌水性及び非水性懸濁液が挙げられる。製剤は、単回投与又は複数回投与容器、たとえば、密封アンプル及びバイアルで投与されることができ、そして使用の直前に、注入の目的のために、水などの無菌キャリア液体の添加のみが必要となるように、凍結乾燥状態で保存されうる。
処方箋にしたがって調製される注入溶液及び懸濁液は、無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。
特に上述した成分に加えて、製剤は特定のタイプの製剤に関する技術分野における通常の他の薬剤をも含むことができ、したがって、たとえば、経口投与に適した製剤は香味剤を含んでもよいことは言うまでもない。
式Iの化合物及び他の有効成分の治療有効量は、動物の年齢及び体重、治療を必要とする正確な疾患状態、及びその重症度、製剤の性質及び投与の方法を含む多くのファクターに依存し、最終的には治療を行う医師又は獣医によって決定される。しかし、化合物の有効量は一般に0.1〜100 mg／kgレシピエント（哺乳動物）体重／日、特に通常、1〜10 mg／kg体重/日の範囲である。このため、成体の哺乳動物の体重70 kgについての１日当たりの実際量は、通常、70〜700mgであり、この量は個々の用量／日として投与されるか、又は、１日当たりの一連の部分用量（たとえば、2、3、4、5又は6回）として投与され、それにより、1日当たりの総量が同一になるようにすることができる。塩もしくは溶媒和物又は生理学的機能性誘導体の有効量は、本質的に化合物の有効量の割合として決定することができる。
本発明はさらに、スフィンゴシン1-リン酸関連疾患を患う対象の治療方法であって、この対象に式Iの化合物の有効量を投与することを含む方法に関する。本発明は、好ましくは、スフィンゴシン1-リン酸-1関連疾患が過敏性免疫応答に関連する自己免疫疾患又は症状である方法に関する。
本発明はさらに、免疫調節異常を治療するのに有効な量の式Iの化合物を対象に投与することを含む、免疫調節異常を患う対象の治療方法に関する。本発明は、好ましくは、免疫調節異常が下記のものからなる群より選択される自己免疫性又は慢性炎症性疾患である方法に関する：筋萎縮性側索硬化症（ALS）、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、I型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼症及び喘息。本発明はさらに、免疫調節異常が骨髄移植又は臓器移植の拒絶反応あるいは移植片対宿主病である方法に関する。本発明はさらに、免疫調節異常が下記のものからなる群より選択される方法に関する：臓器又は組織の移植、移植によってもたらされる移植片対宿主病、自己免疫症候群、たとえば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、感染後自己免疫疾患、たとえば、リウマチ熱及び感染後糸球体腎炎、炎症性及び過増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、エリテマトーデス、にきび、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病関連ブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮変性症（dystrophia epithelialis corneae）、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト-小柳-原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆的閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、ダスト喘息、慢性もしくは難治性喘息、遅発型喘息及び気道過敏、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患及び血栓症によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連する腸の病変、腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、偏頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギランバレー症候群、メニエール病、多発性神経炎（polyneuritis）、多発性神経炎（multiple neuritis）、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球癆、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗しょう症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症（photoallergic sensitivity）、皮膚T細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪過多、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周組織、歯槽骨、セメント質歯の病変、糸球体腎炎、脱毛を予防又は発毛させる及び/又は毛髪の生成及び毛髪の成長を促進することによる男性型脱毛症又は老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症及びセザリー症候群、アジソン病、保存、移植又は虚血性疾患時に起こる臓器の血再灌流障害、内毒素ショック、偽膜性大腸炎、薬剤又は放射線によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素又は薬剤によって引き起こされる中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、瘢痕硝子体、角膜アルカリ火傷、皮膚炎多形紅斑、線状IgA水疱症（linear IgA ballous dermatitis）及びセメント皮膚炎（cement dermatitis）、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染、老化によって引き起こされる疾患、発癌、癌の転移及び高山病、ヒスタミン又はロイコトリエン- C4解放により引き起こされる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分的肝切除、急性肝臓壊死、毒素によって引き起こされる壊死、ウイルス性肝炎、ショック又は無酸素症、B型-ウイルス肝炎、非A/非B型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、慢性肝不全の急性憎悪（"acute-on-chronic" liver failure）、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染、HCMV感染症、エイズ、癌、老人性痴呆症、外傷及び慢性細菌感染。
式（I）の好ましい化合物はS1P1 レセプターへの結合に関するGTPγSにおけるEC50が約10 μM未満、好ましくは約5 μM未満、より好ましくは約1 μM未満であり、さらに好ましくは約0.1 μM未満であることを示す。最も好ましくは、式（I）の化合物はS1P1 レセプターへの結合に関するEC50が約0.01 μM未満であることを示す。
式（I）の好ましい化合物は、約20倍を超えてS1P3レセプターよりもS1P1レセプターに選択性があることを示す。より好ましくは、式（I）の化合物はS1P3と比較してS1P1に対して50倍選択的であり、より好ましくは100倍選択的である。
本発明の化合物はAdvanced Chemistry Development Inc., ACD/Labs (7.00 リリース)のプログラム“ACD/Name Batch”において使用される標準により名称付けした。製品バージョン: 7.10, ビルド: 15 Sep 2003。
下記において、幾つかの実施例によって本発明をさらに例示する。その実施例は本発明の範囲を限定するものとして見られるものと解釈されない。
例
本発明の化合物は特許出願PCT/EP2008/063180に記載された手順によって合成される。式(I)に係るオキサジアゾール化合物は溶液相及び固相化学手順又は混合溶液及び固相手順の両方を用いて、幾つかの合成アプローチにより、容易に入手可能な出発材料から調製でき、合成経路の例は下記の実施例において記載されている。
下記の実験記載において使用した市販の出発材料は特に報告しないかぎりAldrich又はFlukaから購入したものであった。
下記の実施例において提供されるHPLC、NMR及びMSデータは以下のとおりに得られた。
HPLC データ:
方法 A: HPLC カラム: XbridgeTM C8 カラム 50 mm x 4.6 mm、2 mL/minの流速; H2O中0.1% TFA〜ACN中0.07% TFAの８分勾配
方法 B: HPLC カラム: ATLANTIS C18 75 x 4.6 mm 5U、1 mL/minの流速; A-0.1% HCOOH B-ACN
方法C: HPLC カラム: C18 BDS, 50 x 4.6mm, SC＼307、0.8 mL/minの流速; A-0.1% TFA, B- ACN: 流速- 0.8 mL/ min
方法 D: HPLC カラム: ATLANTIS C18 75 x 4.6mm, 5U、0.8ml/minの流速; A-0.1%TFA, B- ACN
方法: E: HPLC カラム: ATLANTIS C18 75 x 4.6mm, 5U、0.8ml/minの流速; A-10mM NH4OAC, B- ACN
方法 F: HPLC カラム: Phenomenex Luna 5μm C18 (2), 100 x 4.6mm (＋ガードカートリッジ)、2 ml/minの流速; 95:5 ([H2O中0.1% (V/V) ギ酸] : [MeCN中0.1% (V/V) ギ酸])〜5:95% ([H2O中 0.1% (V/V)ギ酸] : [MeCN中0.1% (V/V)ギ酸])の3.5分勾配、その後、5:95 ([0H2O中.1% (V/V)ギ酸] : [MeCN中0.1% (V/V)ギ酸])で２分間保持
方法G: HPLC カラム: Waters Xterra MS 5μm C18, 100 x 4.6mm (＋ガードカートリッジ)、2 ml/minの流速; 95:5 ([H2O中10mM 重炭酸アンモニウム] : MeCN)〜5:95 ([H2O中10mM 重炭酸アンモニウム] : MeCN)の3.5分勾配、その後、5:95 (H2O中[10mM 重炭酸アンモニウム] : MeCN)で1.5分間保持.
方法H: HPLC カラム: Waters Sunfire 5μm C18, 150 x 4.6mm (＋ガードカートリッジ)、1 ml/minの流速; 95:5 ([0H2O中.1% (V/V)ギ酸] : [MeOH中0.1% (V/V) ギ酸]) 〜MeOH中0.1% (V/V)ギ酸の30分勾配、その後、MeOH中0.1% (V/V) ギ酸で5分間保持
方法 I: HPLC カラム: Supelco, Ascentis（登録商標） Express C18又はHichrom Halo C18, 2.7μm C18, 100 x 4.6mmに方法Hの勾配を適用
方法J: HPLC カラム: Waters Xterra 5μm C18 (2), 250 x 4.6mm (＋ガードカートリッジ)、1 ml/minの流速; 95:5 ([H2O中10mM 重炭酸アンモニウム] : MeCN)〜MeCNの19.5分勾配、その後、MeCNで４分間保持
方法K: HPLC カラム: Waters Xbridge 5μm C18, 150 x 4.6mm (＋ガードカートリッジ)、1 ml/minの流速; 95:5 ([H2O中10mM重炭酸アンモニウム] : MeOH)〜MeOHの22分勾配、その後、MeOHで４分間保持
すべての方法に関してUV検知(マックスプロット)
マススペクトル：
方法 A: LC/MS Waters ZMD (ESI); GC/MS: GC Agilent 6890N & MS Agilent 5973
方法 B: UPLC/MS: Waters Acquity, カラムWaters Acquity UPLC BEH C18 1.7 m 2.1 x 50 mm, 条件: 溶剤A (水中10 mM重炭酸アンモニウム+ 5% ACN)、溶剤B (ACN), 5% B〜100% Bの３分間にわたる勾配、UV 検知 (PDA, 230-400 nm)及びMS 検知 (SQ ディテクタ、ポジティブ及びネガティブESI モード、コーン電圧30 V)
1H-NMR データ:
特に報告がなければBruker DPX-300 MHz
分取HPLC精製:
分取HPLC精製は、特に報告がないかぎり、カラム（登録商標）PrepMS C18 10m, 50 x 300 mmを装備したHPLC waters Prep LC 4000 Systemで行った。すべてのHPLC 精製はACN/H2O又はACN/H2O/TFA (0.1%)の勾配を用いて行った。
質量分析計直結オートプレップ（Mass Directed Autoprep）精製
特に報告がないかぎり、Sunfire Prep C18 OBD column 19 x 100 mm 5 mを装備した質量分析計自動精製（mass directed autopurification） Fractionlynx（Waters）を用いて分取HPLC精製を行った。すべてのHPLC精製をACN/H2O又はACN/H2O/HCOOH (0.1%)の勾配を用いて行った。
マイクロ波化学処理は単一モードマイクロ波反応器Emrys（登録商標）Optimiser（Personal Chemistry）にて行った。
一般手順：
手順１：アミドキシム部分の生成
ニトリル誘導体 (1当量) のEtOH (1-5 mL / mmolニトリル誘導体)中の溶液に、50% NH2OH水溶液 (5当量)を添加した。得られた混合物を、室温〜80°Cの範囲の温度で1〜72時間攪拌した。期待される化合物の沈殿が観測される場合には、沈殿物をろ過し、そしてEtOH, iPrOH又は水などの適切な溶剤中で洗浄し、その後、減圧下に乾燥し、期待されるアミドキシム誘導体を提供した。すべての他の場合には、期待される化合物の沈殿が観測されるまで、反応混合物を減圧下に濃縮し、水又はiPrOHなどの適切な溶剤で希釈した。沈殿物をろ過し、そしてiPrOH又は水などの適切な溶剤で洗浄し、その後、減圧下に乾燥し、期待されるアミドキシム誘導体を提供した。沈殿が起こらない場合には、濃縮された混合物をEtOAc及び水中に溶解し、有機相を水で（２回）洗浄し、そしてブラインで(２回)洗浄し、その後、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮し、期待されるアミドキシム誘導体を提供した。
手順2: アミドキシム部分の生成
ニトリル誘導体 (1当量)のEtOH (1-5 mL / mmolニトリル誘導体)中の溶液に、NH2OH.HCl (1.1 当量)及びEt3N (1.2当量)を添加した。得られた混合物を室温〜80°Cの範囲の温度で、1〜72時間攪拌した。期待される化合物が沈殿する場合には、沈殿物をろ過し、そしてEtOH, iPrOH又は水などの適切な溶剤で洗浄し、その後、減圧下に乾燥し、期待されるアミドキシム誘導体を提供した。すべての他の場合には、沈殿まで、反応混合物を減圧下に濃縮し、水又はiPrOHなどの適切な溶剤で希釈した。沈殿物をろ過し、そしてiPrOH又は水などの適切な溶剤で洗浄し、その後、減圧下に乾燥し、期待されるアミドキシム誘導体を提供した。沈殿が起こらない場合には、濃縮された混合物をEtOAc及び水中に溶解し、有機相を水で（２回）洗浄し、そしてブラインで(２回)洗浄し、その後、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして真空中で濃縮し、期待されるアミドキシム誘導体を提供した。
手順3: オキサジアゾール環の生成
DIEA (2.0〜2.2当量)及びHATU (1.0〜1.1当量)を、0°Cに冷却されたカルボン酸誘導体 (1当量)の無水DMF (4 mL / mmolカルボン酸誘導体)中の溶液に添加した。得られた混合物を0°Cで5〜30分間攪拌した。その後、アミドキシム誘導体(1.0〜1.2当量)をニートで又はDMF溶液として添加した。得られた混合物を0°C又は室温で30分〜18時間攪拌した。反応混合物をEt2O, MTBE又はEtOAcなどの適切な溶剤で希釈し、その後、水及びブラインで洗浄した。水性層を１回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し (MgSO4 又はNa2SO4)、そして溶剤を減圧下に除去した。残留物をトルエン (6 mL / mmolカルボン酸誘導体)及びピリジン(2 mL / mmolカルボン酸誘導体)に吸収させ、又はACN (8.5 mL / mmolカルボン酸誘導体)に吸収させた。得られた混合物を80°C〜還流温度に12〜72時間加熱した。反応混合物をEt2O, MTBE又はEtOAcなどの適切な溶剤で希釈し、そして水及びブラインで洗浄した。水性層を１回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し (MgSO4 又はNa2SO4)、そして溶剤を減圧下に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー又は沈殿による精製により、期待されるオキサジアゾール誘導体が提供された。
手順4: オキサジアゾール環の生成
DIEA (2.0〜2.2当量)及びHATU (1.0〜1.1当量)を、0°Cに冷却されたカルボン酸誘導体 (1 当量)の無水DMF (4 mL / mmolカルボン酸誘導体)中の溶液に添加した。得られた混合物を0°Cで5〜30分間攪拌した。その後、アミドキシム誘導体 (1.0〜1.2当量)をニートで又はDMF溶液として添加した。得られた混合物を0°C又は室温で30分〜18時間攪拌した。反応混合物をEt2O, MTBE又はEtOAcなどの適切な溶剤で希釈し、その後、水及びブラインで洗浄した。水性層を１回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し (MgSO4 又はNa2SO4)、そして溶剤を真空下で除去した。残留物をACN (8.5 mL / mmolカルボン酸誘導体)に吸収させた。得られた混合物を150°Cで30分間、MW照射下に加熱した。反応混合物をEt2O, MTBE又はEtOAcなどの適切な溶剤で希釈し、その後、水及びブラインで洗浄した。水性層を１回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し (MgSO4 又はNa2SO4)、そして溶剤を減圧下に蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー又は沈殿による精製により、期待されるオキサジアゾール誘導体が提供された。
手順5: オキサジアゾール環の生成
カルボン酸誘導体 (1 当量)の乾燥トルエン (3.5 mL / mmolカルボン酸誘導体)中の懸濁液に、室温にてN2 下に、塩化オキサリル(1.5当量)及びDMF (0.02当量)を添加した。反応混合物を室温にて2時間攪拌し、その後、真空下に濃縮した。得られた酸塩化物をその後、乾燥トルエン (2.5 mL / mmolカルボン酸誘導体)中に溶解し、そして室温にてN2 下に、アミドキシム誘導体 (1 当量)のピリジン (1.3 mL / mmolアミドキシム)及びトルエン (1.3 mL / mmolアミドキシム)中の溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温にて１時間攪拌し、その後、一晩還流した。反応混合物を室温に冷却し、そして真空下に濃縮した。得られたオイルをEtOAc中に吸収させ、水、NaHCO3 飽和溶液(２回)、NaCl飽和溶液で洗浄し、その後、MgSO4上で乾燥し、ろ過しそして真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー又は沈殿による精製により、期待されるオキサジアゾール誘導体が提供された。
手順6: オキサジアゾール環の生成
NMM (3〜5当量)及びイソブチルクロロホルメート (1.0〜1.1当量)を、カルボン酸誘導体 (1.0当量)の、ジオキサン又は酢酸イソプロピルなどの適切な溶剤中の溶液に添加し、0°C〜室温の温度で10分〜数時間攪拌した。その後、アミドキシム誘導体 (1.0〜1.2 当量)を、一回で添加し、そして反応混合物を0°C〜室温の温度で、20分〜数時間攪拌し、その後、80°C〜還流の温度で12〜24時間加熱した。反応混合物を、Et2O、MTBE又はEtOAc等の適切な溶剤で希釈し、そして、その後、水及びブラインで洗浄した。水性層を１回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し (MgSO4 又はNa2SO4)、そして溶剤を減圧下蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー又は沈殿による精製により、期待されるオキシジアゾール誘導体が提供された。
手順7: オキサジアゾール環の生成
マイクロ波容器に、カルボン酸誘導体 (1当量)、アミドキシム誘導体 (1.1 当量)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド (1.1当量)、THF (2.7 mL / mmolカルボン酸)及びCH3CN (2.7 mL / mmolカルボン酸)を添加した。反応混合物を室温にて２時間攪拌し、その後、150°Cで30分間、マイクロ波照射下に加熱した。反応混合物を、ACNで濯いだSPE NH2 及びSPE SCXをとおして通過させ、そして溶剤を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー又は沈殿による精製により、期待されるオキサジアゾール誘導体が提供された。
手順8: Tert-ブチルエステル加水分解
tert-ブチルエステル誘導体 (1当量)に、ジオキサン中の塩酸 (4N、20-50当量)を添加し、そして反応混合物を室温で１時間〜24時間攪拌した。その後、溶液を乾燥まで蒸発させ、そしてCH3CN、DCM、MTBE又はEt2Oなどの溶剤からの沈殿により残留物を精製し、 題記の化合物を提供した。
手順9: メチルもしくはエチルエステルの加水分解
メチルもしくはエチルエステル誘導体 (1 当量)の、MeOHもしくはEtOH (5 mL / mmol エステル誘導体)又はMeOH/THF 1:1又はEtOH/THF 1:1 (5 mL / mmolエステル誘導体)中の溶液に、水酸化ナトリウム (5M、5当量)を添加し、そして反応混合物を室温で１〜24 時間攪拌した。溶液を乾燥するまで蒸発させた。残留物をEtOAcで吸収させ、そしてHClの1N 水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し (MgSO4)、そして真空下に濃縮し、題記の化合物を提供した。
手順 10:ベンジルブロミドの第一級アミン及び第二級アミンによる置換
ブロモベンジル誘導体 (1 当量)の、CH3CN又はDMF (1.5-3 mL / mmolブロモベンジル 誘導体)中の溶液に、K2CO3 又はNaHCO3 (2-3 当量)及び第一級アミン又は第二級アミン (1.2当量)を添加した。反応混合物を室温又は60 °Cで一晩攪拌した。真空下に溶剤を除去し、そして得られた混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、NaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー又は再結晶化による精製により、期待されるベンジルアミン誘導体を提供した。
手順11: スズキクロスカップリング反応
アリールブロミド (1 当量)、ボロン酸もしくはエステル誘導体 (1.2〜2.0 当量)、フッ化セシウム (3 当量)及びビス (トリフェニルホスフィン)パラジウム (II)クロリド (0.01〜0.05当量)の混合物をジオキサン (10 mL/gアリールブロミド)及び水 (4 mL/gアリールブロミド)中で窒素雰囲気下に調製した。得られた混合物を80°C〜還流の温度で1 〜15時間加熱した。反応混合物をMTBE (40 mL/gアリールブロミド)で希釈し、そして水性層を除去した。有機層を乾燥し(MgSO4 又はNa2SO4)、そして真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
手順12: 芳香族シアノ化
アリールハロゲン化物 (1当量)、シアン化ナトリウム (1.5 当量)及びテトラブチルアンモニウムブロミド (1.5当量)の混合物をDMA (2 mL / mmolアリールハロゲン化物)中に溶解させ、そして120°Cで1〜3時間、マイクロ波照射下に加熱した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、NaCl飽和溶液で洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー又は再結晶化による精製により、期待されるアリールシアン化物誘導体を提供した。
手順13: ベンジル臭素化
トルイル誘導体 (1 当量)のCH3CN (1.5 mL / mmolトルイル誘導体)中の溶液に、N-ブロモスクシンイミド (1.2 当量)及び2,2'-アゾビス (2-メチルプロピオニトリル) (0.02当量)を添加した。反応混合物を70°Cで1〜48時間加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、水を添加し、そして混合物を真空下に濃縮した。残留物をDCMに吸収させ、 NaHCO3の10%水溶液及びブラインで洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、そして真空下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー又は再結晶化による精製により、期待されるベンジル ブロミド誘導体を提供した。
手順14: アミド生成
カルボン酸誘導体 (1 当量)のDCM (40 mL / mmol)中に溶液に、DCM (10 mL)中の塩化オキサリル (3 当量)及びDMF (0.04 当量)を添加し、そして得られた混合物を室温で１時間攪拌した。溶液を蒸発まで乾燥させ、残留物をTHF (10 mL / mmol)に吸収させ、その後、アミン誘導体(1 当量)及びDIEA (4 当量)のTHF (8 mL / mmol)中の混合物に添加した。反応混合物を室温で2〜24時間攪拌し、SPE NH2 カラムをとおしてろ過し、そしてACNで濯いだ。溶剤の蒸発後に、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を提供した。
手順 15: スズキクロスカップリング反応
アリールブロミド (1 当量)、ボロン酸もしくはエステル誘導体 (1.2〜2.0当量)、フッ化セシウム (3 当量)、酢酸パラジウム (0.05〜0.2当量)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル (0.1〜0.4 当量)の混合物を、ジオキサン (10 mL/g アリールブロミド)及び水 (5 mL/g アリールブロミド)中で窒素雰囲気下に調製した。得られた混合物を80°C〜還流の温度で1〜15時間加熱した。反応混合物をMTBE (40 mL/gアリールブロミド)で希釈し、そして水性層を除去した。有機層を乾燥し (MgSO4 又はNa2SO4)、そして真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
中間体５：２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005833538
 工程１：メチル４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（Acceledev 000625，１５．０ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）を入れたＭｅＯＨ（３００ｍＬ）の室温の懸濁液に、１５分かけて、塩化チオニル（１６．２ｍＬ、２２３．０ｍｍｏｌ）を摘果して加えた。反応混合液を室温で１２時間攪拌した。反応混合液を濃縮し、そして粗製残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で希釈した。有機相をＮａＨＣＯ3の飽和水溶液（２００ｍｌ）、水（２００ｍＬ）、塩類溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして濃縮して表題の化合物を橙色固体として与えた（１４．８ｇ，９４％）。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.26 (m, 1H), 8.14 (m, 2H), 3.93 (s, 3H). HPLC (方法A) Rt 4.71 min (純度99.0%)。
工程２：メチル２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシレート
メチル４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（６．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸（３．１７ｇ，２３．３ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（１４．７ｇ，１０６．０ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルリン）パラジウム（０）（２．４５ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）中に、窒素雰囲気下で溶解した。反応混合液を３時間還流した。反応混合液を室温に冷却し、セライトパッドでろ過し、そしてトルエン（２００ｍｌ）で洗浄した。濾液を濃縮して茶色油を与え、これをＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解した。有機相を、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液、水（５０ｍｌ）、及び塩類溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して、表題の化合物を茶色油として与えた（６．４ｇ、等量）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ ５．３３ｍｉｎ（純度６０％）
ステップ３：２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
メチル２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシレート（５．０ｇ、１７．０mmol）を入れたＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）の室温の溶液を、５Ｎ水酸化ナトリウム（１０．２ｍｌ、５１ｍmol）の水溶液で処理した。反応混合液を６０℃で２時間攪拌した。反応混合液を濃縮して、茶色の固体を与え、これを水（３００ｍｌ）に溶解し、そして水相を２回ＥｔＯＡｃで洗浄した。水相をＨＣｌの濃縮水溶液（ｐｈ〜２）で酸性化し、次に沈殿するまで濃縮した（体積の半分）。懸濁液をろ過して、表題の化合物をベージュ色の固体として与えた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.55 (br s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.25 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.37-7.12 (m, 4H), 1.99 (s, 3H). LC/MS (方法A): 278.9 (M-H)-. HPLC (方法A) Rt 4.57 min (純度98.7%).
中間体 16: tert-ブチル 3-[｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝(メチル)アミノ]プロパノエート
Figure 0005833538
 工程1: 3-[(メチルアミノ)メチル]ベンゾニトリル
メチルアミンの攪拌されている溶液(水中40%、200 mL)に、N2下に、3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル (10 g, 51 mmol)を小分けしてゆっくりと10分間にわたって00Cで添加した。室温で３時間攪拌した後に、反応混合物をDCMで抽出した。その後、有機層をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (シリカ、石油エーテル/EtOAc)により精製し、題記の化合物を淡黄色液体として提供した(6.1 g, 82%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.74 (s, 1H), 7.63-7.68 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)。
工程2: tert-ブチル3-[(3-シアノベンジル)(メチル)アミノ]プロパノエート
3-[(メチルアミノ)メチル]ベンゾニトリル (6.1 g, 41.7 mmol)及び重炭酸ナトリウム (7.0 g, 83.4 mmol)のACN (70 mL)中の攪拌されている混合物に、tert-ブチル3-ブロモ-プロパノエート (7 mL, 41.7 mol)を滴下して加えた。室温で12時間攪拌した後に、反応混合物をろ過し、そしてろ液を減圧下に濃縮した。残留物をクロマトグラフィー (シリカ、石油エーテル/EtOAc)により精製して、題記の化合物を淡黄色液体として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.70 (s, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。
工程3: tert-ブチル 3-[｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝(メチル)アミノ]プロパノエート
tert-ブチル3-[(3-シアノベンジル)(メチル)アミノ]プロパノエートから出発して、一般手順１にしたがって題記の化合物を調製した。それは白色ガム状固形分として得られた(4.50 g, 84%)。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.56 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.37 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 308.2 (M+H)+。 HPLC (方法B) Rt 5.18 min (純度: 96.5%)。
中間体 21: tert-ブチル[｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝(メチル)アミノ]アセテート
Figure 0005833538
 工程 1: tert-ブチル [(3-シアノベンジル)(メチル)アミノ]アセテート
サルコシンtert-ブチルエステルヒドロクロリド(8.1 g, 44.9 mmol)及びトリエチルアミン (17 mL, 122.4 mmol)のACN (100 mL)中の攪拌されている溶液に、3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル (8.0 g, 40.8 mmol)を10分間にわたって0°Cで小分けして添加した。 室温で3時間攪拌した後に、反応混合物を水に注ぎ、そしてDCMで抽出した。その後、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮し、題記の化合物を淡緑色液体として提供した (9.0 g, 85%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.72 (2H, m), 7.64 (1H, m), 7.54 (1H, m), 3.66 (2H, s), 3.18 (2H, s), 2.22 (3H, s), 1.41 (9H, s)。
工程 2: tert-ブチル[｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝(メチル)アミノ]アセテート
tert-ブチル [(3-シアノベンジル)(メチル)アミノ]アセテートから出発して、一般手順１にしたがって題記の化合物を調製した。それを白色粉末として得た (8.5 g, 84%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.57 (1H, s), 7.59 (1H, s), 7.53 (1H, m), 7.30 (2H, m), 5.75 (2H, s), 3.61 (2H, s), 3.15 (2H, s), 2.23 (3H, s), 1.41 (9H, s)。LC/MS (方法B): 294.0 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 3.31 min (純度: 97.5%)。
中間体 22: tert-ブチルN-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-(tert-ブトキシカルボニル)-β-アラニナート
Figure 0005833538
 工程1: tert-ブチル 3-[(3-シアノベンジル)アミノ]プロパノエート
β-アラニンtert-ブチルエステルヒドロクロリド (7.1 g, 39.2 mmol)及びトリエチルアミン (14.2 mL, 107 mmol)の乾燥アセトニトリル (100 mL)中の攪拌されている溶液に、3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル (7.0 g, 35.7 mmol)を10分間にわたって小分けにして0°Cで添加した。室温で5時間攪拌した後に、反応混合物を水 (100 mL)で希釈し、そしてジクロロメタン (2x100 mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、そして減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を淡黄色液体として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.75 (s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
工程 2: tert-ブチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(3-シアノベンジル)-β-アラニナート
tert-ブチル3-[(3-シアノベンジル)アミノ]プロパノエート (3.7 g, 14.2 mmol)の無水THF (100 mL)中の溶液に、ジ-tert-ブチルジカーボネート (3.1 g, 14.2 mmol)を添加した。得られた混合物を50°Cで6時間加熱した。その後、得られた混合物を減圧下に濃縮し、題記の化合物を淡黄色液体として提供した (5.0 g, 98%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.73 (t, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.31 (t, 2H), 2.40 (t, 2H), 1.36 (m, 18H)。
工程 3: tert-ブチルN-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-(tert-ブトキシカルボニル)-β-アラニナート
tert-ブチルN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(3-シアノベンジル)-β-アラニナート (5.0 g, 13.8 mmol)から出発して、一般手順１にしたがって題記の化合物を調製した。それは淡黄色オイルとして分離された (5.1 g, 93%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.61 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 1.33-1.42 (m, 18H)。LC/MS (方法B): 394.0 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 3.47 min (純度: 97.7%)。HPLC (方法 E) Rt 3.71 min (純度: 97.2%)。
中間体 23: tert-ブチルN-｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンジル｝-N-メチル-β-アラニナート
Figure 0005833538
 工程 1: tert-ブチルN-(5-シアノ-2-フルオロベンジル)-N-メチル-β-アラニナート
5-シアノ-2-フルオロベンジルブロミド (1.5 g, 7.0 mmol)及びtert-ブチルN-メチル-β-アラニナート (1.3 g, 8.4 mmol, Biorg. Med. Chem. (11) 2003, 3083-3099に記載されるとおりに調製)から出発して一般手順10にしたがって題記の化合物を調製した。それは淡黄色オイルとして分離された (1.9 g, 92%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.79 (dd, J=6.7, 2.1 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 2.74 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.43 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 293.2 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 2.44 min (純度: 86.4%)。
工程 2: tert-ブチルN-｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンジル｝-N-メチル-β-アラニナート
tert-ブチル N-(5-シアノ-2-フルオロベンジル)-N-メチル-β-アラニナート (1.39 g, 4.75 mmol)から出発して、一般手順１にしたがって題記の化合物を調製した。それは無色のオイルとして分離された(1.6 g, 定量的)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.73 (dd, J=7.0, 2.3 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.03 (dd, J=9.5, 8.7 Hz, 1H), 5.11 (br s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.69 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.45 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 324.3 (M-H)-, 326.2 (M+H)+。
中間体 24: tert-ブチル N-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-5-フルオロベンジル｝-N-メチルグリシネート
Figure 0005833538
 工程 1: 3-(ブロモメチル)-5-フルオロベンゾニトリル
3-フルオロ-5-メチルベンゾニトリル (Hognda Trading Co) (100 g, 0.74 mol)の溶液をACN (1 L)中で窒素雰囲気下に調製した。N-ブロモスクシンイミド (105 g, 0.59 mol)及びAIBN (2.4 g, 0.014 mol)を添加し、そして反応混合物を70℃で90分間加熱した。反応混合物を真空下に濃縮した。残留物を、0℃で冷却された DCM中に溶解させ、15 分間攪拌した。沈殿したスクシンイミドをろ過し、そしてろ液を濃縮して、黄色のオイルを提供した。粗生成物を-20℃に冷却された石油エーテル(200 mL)で吸収させ、そして30 分間攪拌した。沈殿物をろ過し真空下に濃縮し、題記の化合物を白色固形分として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.83 (m, 2H) 7.73 (m, 1H), 4.72 (s, 2H)。HPLC (方法A) Rt 4.17 min (純度: 99.4%)。
工程 2: tert-ブチルN-(3-シアノ-5-フルオロベンジル)-N-メチルグリシネート
3-(ブロモメチル)-5-フルオロベンゾニトリル及びサルコシンtert-ブチルエステルヒドロクロリドから出発して、一般手順10にしたがって題記の化合物を調製した。それは黄色オイルとして分離された (3.5 g, 98%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.74 (m, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 3.70 (brs, 2H), 3.22 (brs, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。LC/MS (方法B) 262.2 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 2.42 min (純度: 93.3%)。
工程3: tert-ブチルN-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-5-フルオロベンジル｝-N-メチルグリシネート
tert-ブチル N-(3-シアノ-5-フルオロベンジル)-N-メチルグリシネートから出発して、一般手順２にしたがって題記の化合物を調製した。それは黄色固形分として分離された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.75 (br s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 5.87 (brs, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 311.9 (M+H)+, 310.0 (M-H-)。HPLC (方法A) Rt 1.89 min (純度: 53%)。
中間体 25: tert-ブチルN-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-5-フルオロベンジル｝-N-メチル-β-アラニナート
Figure 0005833538
 工程 1: tert-ブチルN-(3-シアノ-5-フルオロベンジル)-N-メチル-β-アラニナート
3-(ブロモメチル)-5-フルオロベンゾニトリル (中間体 24 工程 1, 750 mg, 3.5 mmol)及びtert-ブチルN-メチル-β-アラニナート (670 mg, 4.2 mmol, Biorg. Med. Chem. (11) 2003, 3083-3099に記載されるとおりに調製)から出発して、一般手順10にしたがって題記の化合物を調製した。それは淡黄色オイルとして分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.73 (ddd, J=8.6, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56-7.45 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.60 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.38 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 293.3 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 2.61 min (純度: 96.2%)。
工程2: tert-ブチルN-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-5-フルオロベンジル｝-N-メチル-β-アラニナート
tert-ブチル N-(3-シアノ-5-フルオロベンジル)-N-メチル-β-アラニナート (495 mg, 1.7 mmol)から出発して、一般手順２にしたがって題記の化合物を調製した。それは黄色オイルとして分離された (524 mg, 95%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.73 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38-7.28 (m, 1H), 7.11 (d, J=9.7 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.60 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.38 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 324.3 (M-H)-。
中間体 29: 3-｛[(2,3-ジヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ]メチル｝-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
Figure 0005833538
 工程1: 3-｛[(2,3-ジヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ]メチル｝ベンゾニトリル
3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル及び3-(メチルアミノ)-1,2-プロパンジオールから出発して、一般手順10にしたがって題記の化合物を調製した。それは無色のオイルとして分離された (920 mg, 82%)。LC/MS (方法B): 221.1 (M+H)+。
工程2: 3-｛[(2,3-ジヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ]メチル｝-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
3-｛[(2,3-ジヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ]メチル｝ベンゾニトリルから出発して、一般手順１にしたがって題記の化合物を調製した。それは無色のオイルとして分離された。LC/MS (方法B): 254.1 (M+H)+。
中間体 30: 3-｛[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル｝-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
Figure 0005833538
 工程1: 3-｛[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル｝ベンゾニトリル
3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル及びジエタノールアミンから出発して、一般手順10にしたがって題記の化合物を調製した。それは無色のオイルとして得られた (820 mg, 73%)。LC/MS (方法B): 219.1 (M-H)-, 221.1 (M+H)+。
工程2: 3-｛[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル｝-N'-ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
3-｛[ビス (2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル｝ベンゾニトリルから出発して、一般手順２にしたがって題記の化合物を調製した。それは無色のオイルとして得られた。
中間体 31: tert-ブチルN-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-メチルグリシネート
Figure 0005833538
 工程 1: tert-ブチルN-(4-シアノベンジル)-N-メチルグリシネート
alpha-ブロモ-p-トルニトリル(10.0 g, 51 mmol)、サルコシンtert-ブチルエステルヒドロクロリド (10.2 g, 56 mmol)及び炭酸カリウム (21.2 g, 153 mmol)のアセトン (100 mL)中の混合物を60°Cで一晩攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、そして塩をアセトンで洗浄した (2x150 mL)。ろ液を減圧下に濃縮した。残留物を水 (200 mL)で希釈し、そしてEtOAc (2x150 mL)で抽出した。合わせた有機層を水 (200 mL)で洗浄し、乾燥し (MgSO4)、そして溶剤を減圧下に除去し、題記の化合物を黄色オイルとして提供した。それをさらなる精製を行わずに用いた(11.7 g, 88%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 260.9 (M+H)+。
工程 2: tert-ブチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-メチルグリシネート
ヒドロキシルアミンの50%水溶液(13.25 mL, 225 mmol)を一度に、tert-ブチルN-(4-シアノベンジル)-N-メチルグリシネート (11.70 g, 45 mmol)のEtOH (75 mL)中の溶液に添加した。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。溶剤を減圧下に除去し、白色固形分を提供した。固形分を水 (200 mL)中に懸濁させ、20分間攪拌し、その後、ろ過し、水で洗浄し、そして乾燥して、題記の化合物を白色粉末として提供した (12.54 g, 95%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.58 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.78 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 294.0 (M+H)+。
中間体 32: tert-ブチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンジル｝-N-メチルグリシネート
Figure 0005833538
 工程1: tert-ブチルN-(4-シアノ-2-フルオロベンジル)-N-メチルグリシネート
4-シアノ-2-フルオロベンジルブロミド (250 g, 1.17 mol)、サルコシンtert-ブチル エステルヒドロクロリド (212.2 g, 1.17 mol)及び炭酸カリウム (484 g, 3.50 mol)のアセトン (2 L)中の混合物を50°Cで24時間、そして室温で18時間攪拌した。反応混合物をろ過し、そしてろ液を真空下に濃縮した。残留物を水 (1 L)で吸収させ、そして酢酸エチル (2x1 L)で抽出した。合わせた有機層を水 (1L)で洗浄し、乾燥し (MgSO4)、そして真空下に濃縮し、題記の化合物を黄褐色オイルとして提供した (325 g, 定量的)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.82 (dd, J=9.9, 1.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 279.2 (M+H)+。
工程 2: tert-ブチルN-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンジル｝-N-メチルグリシネート
ヒドロキシルアミンの50%水溶液 (345 mL, 5.85 mol)を10 分間にわたって、tert-ブチルN-(4-シアノ-2-フルオロベンジル)-N-メチルグリシネート (325 g, 1.17 mol)のEtOH (2.1 L)中の溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で20時間攪拌した。溶剤を真空下に濃縮し、そして水 (2 L)を添加した。得られた懸濁液をろ過し、水 (1L)で洗浄し、そして真空下に乾燥して、題記の化合物を白色粉末として提供した(323 g, 89%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.74 (s, 1H), 7.51 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.45-7.36 (m, 2H), 5.87 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.17 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。 LC/MS (方法B): 312.3 (M+H)+。
中間体 33: tert-ブチルN-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-ブロモベンジル｝-N-メチルグリシネート
Figure 0005833538
 工程1: tert-ブチルN-(2-ブロモ-4-シアノベンジル)-N-メチルグリシネート
2-ブロモ-4-シアノベンジルブロミド (Carbocor)及びサルコシンtert-ブチルエステルヒドロクロリドから出発して、一般手順10にしたがって題記の化合物を調製した。それは白色固形分として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.17 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 338.9, 340.9 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 3.10 min (純度: 99.6%)。
工程 2: tert-ブチルN-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-ブロモベンジル｝-N-メチルグリシネート
tert-ブチル N-(2-ブロモ-4-シアノベンジル)-N-メチルグリシネートから出発して、一般手順２にしたがって題記の化合物を調製した。それは無色のオイルとして分離された(303 mg, 97%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.74 (s, 1H), 7.87 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.67 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 371.9, 373.9 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 1.53 min (純度: 98.6%)。
中間体 34: メチル 4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-クロロベンゾエート
Figure 0005833538
 工程1: メチル4-ブロモ-2-クロロベンゾエート
塩化チオニル (1.23 mL, 17.0 mmol)を、4-ブロモ-2-クロロ安息香酸 (Combi-Blocks CA-4187, 1.0 g, 4.25 mmol)のMeOH (20 mL)中の溶液に0°Cにて滴下して加えた。その後、反応混合物を完了まで室温にて攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc中に溶解させ、そしてNaHCO3 の飽和水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し (MgSO4) 、そして真空下に濃縮して、題記の化合物を提供した (871 mg, 82%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.72 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H)。HPLC (方法A) Rt 4.22 min (純度: 98.5%)。
工程 2: メチル 2-クロロ-4-シアノベンゾエート
トリフェニルホスフィンポリマーバウンド (239 mg, 0.72 mmol)及びパラジウム (II) アセテート (75 mg, 0.33 mmol)の混合物をDMF (12 mL)中で窒素雰囲気下に調製し、室温にて2時間攪拌した。シアン化亜鉛 (561 mg, 4.77 mmol)及びメチル4-ブロモ-2-クロロベンゾエート (1.19 g, 4.77 mmol)を添加し、そして得られた混合物をマイクロ波照射下に140°Cで50分間加熱した。反応混合物をろ過し、そして樹脂をEt2O (3x10 mL)で洗浄した。合わせた有機層を水 (3x5 mL)及びブライン (10 mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして真空下に濃縮し、題記の化合物を白色粉末として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.23 (m, 1H), 7.96 (m, 2H), 3.90 (s, 3H)。HPLC (方法A) Rt 3.39 min (純度: 97.6%)。
工程3: メチル 4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-クロロベンゾエート
メチル 2-クロロ-4-シアノベンゾエートから出発して、一般手順１にしたがって題記の化合物を調製した。それはベージュ色固形分として得られた(631 mg, 定量的)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.02 (br s, 1H), 7.84 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.03 (br s, 2H), 3.86 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 227.2 (M-H)-, 229.1 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 1.44 min (純度: 63.4%)。
中間体 35: メチル4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンゾエート
Figure 0005833538
 工程1: メチル 4-シアノ-2-フルオロベンゾエート
塩化オキサリル (9.0 mL, 106.6 mmol)及びDMF (0.5 mL)を、4-シアノ-2-フルオロ安息香酸 (ABCR, 16 g, 96.9 mmol)の無水DCM (300 mL)中の懸濁液に添加した。得られた混合物を室温にて攪拌し、その後、減圧下に蒸発させた。残留物を無水THF (150 mL)に吸収させ、そしてメタノール (50 mL)及びトリエチルアミン (25.8 mL, 193.8 mmol)の溶液に4°Cにて滴下して加えた。反応混合物をHClの0.1N水溶液(200 mL)希釈し、そしてEtOAc (3x100 mL)で抽出した。合わせた有機層をNaHCO3の半飽和水溶液(200 mL)及び水 (200 mL)で洗浄し、乾燥し (MgSO4)、そして真空下に濃縮し、題記の化合物を淡黄色固形分として提供した (17.8 g, 定量的)。HPLC (方法A) Rt 2.81 min (純度: 93.9%)。
工程 2: メチル 4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンゾエート
メチル4-シアノ-2-フルオロベンゾエートから出発して、一般手順１にしたがって題記の化合物を調製した。それは白色固形分として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 10.09 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 6.05 (s, 2H), 3.89 (s, 3H)。 LC/MS (方法B): 210.9 (M-H)-, 212.9 (M+H)+。HPLC (方法A), Rt 0.97 min (純度: 100%)。
中間体 36: tert-ブチルN-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネート
Figure 0005833538
 工程1: tert-ブチル N-(4-シアノベンジル)グリシネート
4-シアノベンジルブロミド及びtert-ブチルグリシネートから出発して、一般手順10にしたがって題記の化合物を調製した。それは無色のオイルとして分離された。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.60 (br s, 1H), 1.41 (s, 9H)。 HPLC (方法A) Rt 2.17 min (純度: 97.2%)。
工程2: tert-ブチルN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-シアノベンジル)グリシネート
tert-ブチルN-(4-シアノベンジル)グリシネート (1.1 g, 4.5 mmol)、ジ-tert-ブチル ジカーボネート (1.1 g, 4.9 mmol)及びN-エチルジイソプロピルアミン (1.1 mL, 6.7 mmol)の混合物をDCM (22 mL)中で調製し、そして室温にて3.5時間攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、そしてNaHCO3 の飽和水溶液(2x)及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し (MgSO4)、そして濃縮して、題記の化合物を無色のオイルとして提供した(1.2 g, 77%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.84-7.78 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 2H), 4.50-4.45 (m, 2H), 3.93-3.83 (m, 2H), 1.41-1.29 (m, 18H)。LC/MS (方法B): 347.1 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 5.10 min (純度: 100.0%)。
工程 3: tert-ブチルN-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネート
tert-ブチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-シアノベンジル)グリシネートから出発して、一般手順２にしたがって題記の化合物を調製した。それは無色のオイルとして得られた (1.26 g, 97%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.59 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.3 Hz, 2H), 5.77 (s, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.84-3.75 (m, 2H), 1.41-1.34 (m, 18H)。LC/MS (方法B): 380.1 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 3.31 min (純度: 98.1%)。
中間体 37: tert-ブチルN-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-エチル-β-アラニナート
Figure 0005833538
 工程 1 : 3-[(エチルアミノ)メチル]ベンゾニトリル
3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル (20.0 g, 0.1 mol)を、エチルアミンのTHF中の2M溶液(150 mL)に、0°Cにて小分けして添加した。5時間後に、反応混合物を真空下に濃縮した。残留物を水で吸収させ、そしてDCMで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させ、題記の化合物を黄色液体として提供した (12 g, 73%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.75 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.50 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.46 (m, 2H), 0.99 (m, 3H)。
工程2: tert-ブチル N-(3-シアノベンジル)-N-エチル-β-アラニナート
3-[(エチルアミノ)メチル]ベンゾニトリル (5 g, 31 mmol)及びtert-ブチルアクリレート (4.6 mL, 31 mmol)の混合物をニートで80°Cで12時間加熱した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ、石油エーテル/EtOAc)により精製し、題記の化合物を無色のオイルとして提供した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.69 (m, 2H), 7.62 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.64 (t, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.32 (t, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.93 (t, 3H)。
工程 3: tert-ブチルN-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-エチル-β-アラニナート
tert-ブチルN-(3-シアノベンジル)-N-エチル-β-アラニナートから出発して、一般手順２にしたがって題記の化合物を調製した。それは無色のオイルとして分離された (5.2 g, 86 %)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.59 (1H, s), 7.59 (2H, m), 7.52 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=5.8 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.41 (m, 2H), 2.32 (t, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.95 (t, 3H)。LC/MS (方法A) 322.0 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 2.09 min (純度: 97.2%)。
中間体 38: tert-ブチル N-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-(2-ヒドロキシエチル)-β-アラニナート
Figure 0005833538
 工程1: 3-｛[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル｝ベンゾニトリル
3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル (20.0 g, 0.125 mol)を、エタノールアミン (11.4 g, 0.19 mol)及び重炭酸ナトリウム (21.0 g, 0.25 mol)のACN (200 mL)中の混合物に、0°Cにて小分けして添加した。得られた混合物を4時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮した。残留物を水に吸収させ、そしてDCM (200 mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に蒸発させた。残留物をクロマトグラフィーにより精製し、題記の化合物を白色固形分として提供した (9.8 g, 54%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.76 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 4.47 (brs, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.44 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.12 (brs, 1H)。
工程 2: tert-ブチルN-(3-シアノベンジル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-β-アラニナート
Tert-ブチルアクリレート (3.56 ml, 29 mmol)を、3-｛[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]メチル｝ベンゾニトリル (4.9 g, 28 mmol)の無水DMF (5 mL)中の溶液中に、窒素雰囲気下に添加した。得られた混合物を80°Cで12時間加熱した。反応混合物を水 (100 mL)で希釈し、そして酢酸エチル (100 mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮し、題記の化合物を無色の液体として提供した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.75 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 4.36 (t, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.34 (t, 2H), 1.38 (s, 9H)。
工程 3: tert-ブチルN-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-(2-ヒドロキシエチル)-β-アラニナート
tert-ブチルN-(3-シアノベンジル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-β-アラニナートから出発して、一般手順２にしたがって題記の化合物を調製した。それは無色のオイルとして分離された (4.0 g, 87%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.57 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.28 (d, 2H), 5.74 (s, 2H), 4.30 (t, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.34 (t, 2H), 1.37 (s, 9H)。LC/MS (方法A) 338.1 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 1.89 min (純度: 98.2%)。
中間体 39: tert-ブチルN-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンジル｝-N-メチル-β-アラニナート
Figure 0005833538
 工程 1: tert-ブチルN-(4-シアノ-2-フルオロベンジル)-N-メチル-β-アラニナート
4-シアノ-2-フルオロベンジルブロミド (Fluorochem, 2.0 g, 9.3 mmol)及びtert-ブチルN-メチル-β-アラニナート (1.8 g, 11.2 mmol、Biorg. Med. Chem. (11) 2003, 3083-3099に記載されるとおりに調製)から出発して、一般手順10にしたがって題記の化合物を調製した。それは黄色オイルとして分離された (2.4 g, 87%)。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.82 (dd, J=10.0, 1.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.61 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.38 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 293.0 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 2.44 min (純度: 88.5%)。
工程2: tert-ブチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンジル｝-N-メチル-β-アラニナート
tert-ブチル N-(4-シアノ-2-フルオロベンジル)-N-メチル-β-アラニナート (1.4 g, 4.8 mmol)から出発して、一般手順２にしたがって題記の化合物を調製した。それは黄色オイルとして得られた (2.4 g, 90%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.74 (br s, 1H), 7.49 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=11.6, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 5.87 (br s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.60 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.38 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 326.0 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 1.57 min (純度: 95.0%)。
中間体 40: tert-ブチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-メチル-β-アラニナート
Figure 0005833538
 工程1: tert-ブチルN-(4-シアノベンジル)-N-メチル-β-アラニナート
4-シアノベンジルブロミド (1.5 g, 7.7 mmol)及びtert-ブチルN-メチル-β-アラニナート (1.5 g, 9.2 mmol, Biorg. Med. Chem. (11) 2003, 3083-3099に記載されるとおりに調製)から出発して、一般手順10にしたがって題記の化合物を調製した。それは黄色オイルとして分離された (1.9 g, 89%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.78 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.60 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.38 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.39 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 275.0 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 2.40 min (純度: 82.5%)。
工程2: tert-ブチルN-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-メチル-β-アラニナート
tert-ブチルN-(4-シアノベンジル)-N-メチル-β-アラニナート (1.9 g; 6.8 mmol)から出発して、一般手順２にしたがって題記の化合物を調製した。それは黄色オイルとして分離された (1.6 g, 77%)。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.57 (br s, 1H), 7.61 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.2 Hz, 2H), 5.77 (s, 2H), 3.51-3.45 (m, 2H), 2.59 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.38 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 308.0 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 1.52 min (純度: 82.3%)。
中間体 41: tert-ブチルN-(3-｛5-[4-ブロモ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
Figure 0005833538
 工程 1: 4-ブロモ-3-(メトキシメチル)安息香酸
メチル4-ブロモ-3-(メトキシメチル)ベンゾエート (中間体 1, 工程2, 7.0 g, 27.0 mmol)のEtOH (210 mL)中の溶液に、NaOHの5 N 水溶液(16 mL, 80.0 mmol)を添加した。得られた混合物を60°Cで1時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空下に濃縮した。残留物を水で吸収させ、そしてEtOAcで洗浄した。その後、水性層をHClの1N水溶液で酸性化し、そしてEtOAcで抽出した。有機層を乾燥し (MgSO4)、そして真空下に濃縮して、題記の化合物を黄色固形分として提供した (5.81 g, 87%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 13.19 (br s, 1H), 8.00 (m, 1H), 7.77 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.40 (s, 3H)。 LC/MS (方法B): 245.0 (M-H)-。 HPLC (方法A) Rt 3.63 min (純度: 97.4%)。
工程 2: tert-ブチル N-(3-｛5-[4-ブロモ-3-(メトキシメチル)フェニル]-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル｝ベンジル)-N-メチルグリシネート
塩化オキサリル(7.8 mL, 91.8 mmol)及びDMF (100 μL)を、4-ブロモ-3-(メトキシメチル)安息香酸 (15.0 g, 61.2 mmol)の無水トルエン (225 mL)中の溶液に添加した。得られた混合物を室温にて2時間攪拌し、その後、真空下に濃縮し、アシル塩化物誘導体を黄色オイルとして提供した。このアシル塩化物を無水トルエン (150 mL)に吸収させ、そして中間体 21 (18.0 g, 61.2 mmol)のトルエン (75 mL)及びピリジン (75 mL)中の溶液中に滴下して加えた。得られた混合物を室温で2時間攪拌し、その後、18時間加熱して還流した。反応混合物を真空下に濃縮した。残留物をEtOAc (400 mL)に吸収させ、そして水 (150 mL)、NaHCO3 の飽和水溶液(2x150 mL)及びブライン (150 mL)で洗浄した。有機層を乾燥し (MgSO4)、そして真空下に濃縮し、黄色固形分を提供し、それをMeOHで洗浄し、題記の化合物をベージュ色粉末として提供した。HPLC (方法A) Rt 4.8 min (純度: 96.3%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.23 (s, 1H), 8.07-7.91 (m, 4H), 7.54 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。
中間体 42: メチル4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2,5-ジフルオロベンゾエート
Figure 0005833538
 工程1: メチル 4-シアノ-2,5-ジフルオロベンゾエート
メチル2,4,5-トリフルオロベンゾエート (DSL Chemicals, 950 mg, 5 mmol)、シアン化ナトリウム (306 mg, 6.25 mmol)及びテトラブチルアンモニウムブロミド(2.01 g, 6.25 mmol)をDMF (10 mL)中に溶解させ、そして得られた混合物を60°Cで一晩加熱した。追加量のシアン化ナトリウム (306 mg, 6.25 mmol)を添加し、そして混合物を60°Cでさらに24時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、そしてブラインで数回洗浄した。有機層をMgSO4 上で乾燥し、真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ、EtOAc/cHex)により精製し、題記の化合物を提供した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.77 (dd, J=8.4, 5.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=8.9, 5.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H)。LC/MS (方法B): 463.2 (M-H)-, 465.2 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 3.63 min (純度: 99.9%)。
工程 2: メチル4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2,5-ジフルオロベンゾエート
メチル 4-シアノ-2,5-ジフルオロベンゾエートから出発して、一般手順１にしたがって題記の化合物を調製した。それは白色固形分として得られた(304 mg, 98%)。LC/MS (方法B): 229.0 (M-H)-, 231.0 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 1.08 min (純度: 98.7%)。
中間体 43: tert-ブチル N-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-5-クロロベンジル｝-N-メチルグリシネート
Figure 0005833538
 工程1: 3-(ブロモメチル)-5-クロロベンゾニトリル
3-クロロ-5-メチルベンゾニトリル (FluoroChem Ltd)から出発して、一般手順13にしたがって題記の化合物を調製した。それは黄色粉末として分離された。LC/MS (方法B): 295.1 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 4.61 min (純度: 96.8%)。
工程2: tert-ブチルN-(3-クロロ-5-シアノベンジル)-N-メチルグリシネート
3-(ブロモメチル)-5-クロロベンゾニトリル及びサルコシンtert-ブチルエステルヒドロクロリドから出発して、一般手順10にしたがって題記の化合物を調製した。それは黄色オイルとして分離された(570 mg, 78%)。LC/MS (方法B): 295.1 (M+H)+。
工程3: tert-ブチル N-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-5-クロロベンジル｝-N-メチルグリシネート
tert-ブチルN-(3-クロロ-5-シアノベンジル)-N-メチルグリシネートから出発して、一般手順２にしたがって題記の化合物を調製した。それを黄色がかったオイルとして分離した(550 mg, 88%)。LC/MS (方法B): 326.2 (M-H)-。
中間体 44 : tert-ブチルN-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-メトキシベンジル｝-N-メチルグリシネート
Figure 0005833538
 工程1: tert-ブチル N-(4-シアノ-2-メトキシベンジル)-N-メチルグリシネート
4-シアノ-2-メトキシベンジルブロミド(Carbocore)及びサルコシンtert-ブチルエステルヒドロクロリドから出発して、一般手順10にしたがって題記の化合物を調製した。それを無色のオイルとして分離した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.53 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.20 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 291.0 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 2.52 min (純度: 93.5%)。
工程2: tert-ブチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-メトキシベンジル｝-N-メチルグリシネート
tert-ブチルN-(4-シアノ-2-メトキシベンジル)-N-メチルグリシネート (1.0 g, 3.4 mmol)から出発して、一般手順２にしたがって題記の化合物を調製した。それを黄色のオイルとして分離した(860 mg, 77%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.58 (s, 1H), 7.31-7.23 (m, 3H), 5.81 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 324.0 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 1.49 min (純度: 88.6%)。
中間体 45 : tert-ブチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンジル｝-N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネート
Figure 0005833538
 工程1: tert-ブチル N-(4-シアノ-2-フルオロベンジル)グリシネート
4-シアノ-2-フルオロベンジルブロミド(Fluorochem)及びtert-ブチルグリシネートから出発して、一般手順10にしたがって題記の化合物を調製した。それを黄色のオイルとして分離した (1.8 g, 74%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.82-7.77 (m, 1H), 7.71-7.63 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 2.58 (br s, 1H), 1.40 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 265.0 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 2.23 min (純度: 98.0%)。
工程2: tert-ブチルN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-シアノ-2-フルオロベンジル)グリシネート
tert-ブチルN-(4-シアノ-2-フルオロベンジル)グリシネート (1.8 g, 6.8 mmol)及びジ-tert-ブチルジカーボネート (1.6 g, 7.5 mmol)のDCM (36 mL)中の溶液に、N-エチルジイソプロピルアミン (1.7 mL, 10.2 mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3.5 時間攪拌した。反応混合物をDCMで希釈し、そしてNaHCO3 の飽和水溶液(2x)及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し (MgSO4)、そして濃縮して、題記の化合物を黄色がかったオイルとして提供した(2.1 g, 85%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.84 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 4.52-4.48 (m, 2H), 3.95-3.87 (m, 2H), 1.48-1.31 (m, 18H)。LC/MS (方法B): 365.1 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 5.20 min (純度: 97.1%)。
工程 3: tert-ブチルN-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-フルオロベンジル｝-N-(tert-ブトキシカルボニル)グリシネート
tert-ブチル N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-(4-シアノ-2-フルオロベンジル)グリシネート (2.1 g, 5.8 mmol)から出発して、一般手順２にしたがって題記の化合物を調製した。それを黄色のオイルとして分離した (1.7 g, 74%)。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.76 (s, 1H), 7.54-7.31 (m, 3H), 5.88 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.89-3.81 (m, 2H), 1.40-1.35 (m, 18H)。LC/MS (方法B): 396.2 (M-H)-, 398.0 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 3.39 min (純度: 95.6%)。
中間体４７：２−（メトキシメチル）−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005833538
 工程１：メチル２−（メトキシメチル）−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシレート
メチル４−ブロモ−３−（メトキシメチル）ベンゾエート（中間体１、工程２、８．０ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル)フェニルボロン酸（８．８ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１４．０ｇ、９２．４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．６９g、３．１ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２，６−ジメトキシビフェニル（３．１６ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（８０ｍｌ）と水（８０ｍｌ）との混合物中で、窒素雰囲気下で調製し、そして１００℃で１２時間加熱した。反応混合液を吸引下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、そして次に水（１００ｍｌ）、そして塩類溶液（１００ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、そして吸引下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製下の地（シリカ、ペットエーテル／ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物を淡黄色固体（８．０ｇ、８８％）として得た。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.22 (1H, s), 7.99 (1H, d, J=6.5 Hz), 7.78 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.57 (2H, m), 7.27 (2H, m), 4.19-4.10 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.26 (3H, s).
工程２：２−（メトキシメチル）−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
水酸化リチウム一水和物（２．２９ｇ、５４．７ｍｍｏｌ）を、メチル２−（メトキシメチル）−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシレート（８．０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を入れたＴＨＦ（１００ｍＬ)、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）の溶液に加えた。得られた混合液を室温で１２時間攪拌し、そして反応混合液を減圧下で濃縮した。残りの水相を濃縮されたＨＣＬ水溶液で酸性化し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水及び塩類溶液で洗浄し、そして次に乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして吸引下で濃縮した。得られた固体をＥｔ２Ｏ（３０ｍｌ）中に懸濁し、濾過し、そして減圧下で乾燥して、表題の化合物を淡黄色固体としてたてた（６．２ｇ、７４％）。LC/MS (方法B): 309.0 (M-H)-. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.08 (1H, s), 8.06 (1H, s), 7.87 (2H, m), 7.73 (1H, m), 7.65 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.27 (1H, d, J=7.9 Hz), 4.11-4.03 (2H, m), 3.15 (3H, s).
中間体５０：２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005833538
 メチル４−ブロモ−３−メチルベンゾエート(２０．０ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（２４．９ｇ、１３１．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２４．１ｇ、１７４．６ｍｍｏｌ）及びビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム(II) ジクロリド（６４．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合液を、窒素雰囲気下で、ジオキサン（２００ｍＬ）及び水（５０ｍｌ）中で調製した。当該混合液を１００℃で３時間加熱した。５ＮのＮａＯＨ水溶液（１００ｍｌ）を加え、そして反応混合液を１００℃でさらに１時間攪拌した。反応混合液を室温で冷却し、そして水相を取り除いた。有機相をセライトパッドを通してろ過し、減圧下で７５ｍｌになるまで濃縮し、水（１２５ｍｌ）で希釈し、そしてＭＴＢＥ（２×２００ｍｌ）で洗浄した。水相を５Ｎ ＨＣｌ水溶液（２５ｍｌ、ｐＨ〜１）で酸性化し、そしてＭＴＢＥ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、そしてセライトパッドを通してろ過した。溶液を１００ｍｌになるまで濃縮し、次にヘプタンを加えた（２００ｍｌ）。混合液を１００ｍｌになるまで濃縮した。沈殿をろ別し、そしてヘプタンで２回洗い、次に減圧下で乾燥して、表題の化合物を、白色粉末として与えた（２２．５ｇ、９２％）。
HPLC (方法A), Rt 4.4 min (純度: 100%). LC/MS (方法B): 279.0 (M-H)-. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.00 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 7.80 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.34 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.9 Hz, 1H), 2.02 (s, 3H).
中間体５１：２’−エチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005833538
 工程１：メチル４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
４−ブロモ−３（トリフルオロメチル）安息香酸（APAC Pharmaceuticals, ２０ｇ、７４．３５ｍｍｏｌ）を入れたＭｅＯＨ（４００ｍｌ）の０℃の懸濁液に、塩化チオニル（２１．６ｍｌ、２９７ｍｍｏｌ）を摘果して加えた。反応混合液を室温を室温で２４時間攪拌した。溶媒を吸引下で濃縮し、そして粗製残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）で希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、塩類溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、そして吸引下で濃縮して、表題の化合物を黄色固体として与えた（１９．１３ｇ、９１％）。 HPLC (方法A) Rt 5.12 min (純度:99.2%).
工程２：メチル２’−エチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシレート
メチル４−ブロモ−３（トリフルオロメチル）ベンゾエート（３．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、２−エチルフェニルボロン酸（２．３８ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（４．８３ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（４８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシビフェニル（２６１ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（３０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）中で調製し、そして次に９０℃で２．５時間加熱しｔあ。反応混合液をＭＴＢＥ（１５０ｍｌ）で希釈し、そして水（５０ｍｌ）と塩類溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。水相をＭＴＢＥ（７５ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして吸引下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製後、表題の化合物を無色油として得た（３．０５ｇ、９３％）。HPLC (方法A) Rt 5.6 min (純度: 97.3%).
工程３：２’−エチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
５Ｎ ＮａＯＨ（３ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）の水溶液を、メチル２’−エチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシレート（３．０５ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）を入れたＥｔＯＨ（３０ｍｌ）の溶液に加え、そして得られた混合液を６０℃で４５分間加熱した。反応混合液を吸引下で濃縮した。残渣を水（５０ｍｌ）及び５Ｎ ＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）に溶解し、そしてＭＴＢＥ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を塩類溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして溶媒を減圧下で取り除いて、表題の化合物を白色粉末として与えた（２．７１ｇ、９３％）。HPLC (方法A) Rt 4.8 min (純度: 97.3%). LC/MS (方法Ｂ): 293.1 (M-H)-. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.54 (s, 1H), 8.29 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.22 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.10 (d, J=7.5 Hz, 1H), 2.39-2.13 (m, 2H), 1.00 (t, J=7.6 Hz, 3H).
中間体５２： ２−エトキシ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005833538
 工程１： メチル２−ヒドロキシ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシレート
メチル４−ブロモ−３−ヒドロキシベンゾエート（Combi-Blocks CA-4189、４．００ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（３．９５ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（７．９０ｇ、５２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（４２６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（４０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）中で、窒素雰囲気下で調製した。反応混合液を９０℃で加熱した。９０分後、追加量の２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１．９０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’、６’−ジメトキシビフェニル（４２６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。さらに４５分後、追加量の２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２．７ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（７８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び２−ジクロロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシビフェニル（４２６ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、反応混合液を室温に冷却し、ＭＴＢＥ（２００ｍｌ）で希釈し、そして次に水（３０ｍｌ）及び塩類溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。水相をＭＴＢＥ（１００ｍｌ）で希釈した。有機相をあわせ、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製した後、表題の化合物を黄色油として得た（５．０３ｇ、１２％ｗ／ｗＤＣＭを含有）。HPLC (方法A), Rt 3.6 min (純度: 98.8%). LC/MS (方法B): 297.0 (M+H)+. 295.0 (M-H)-.
工程２：メチル２−エトキシ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシレート
２−ヒドロキシ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシレート（５．０３ｇ）、無水炭酸カリウム（７．０５ｇ、５１ｍｍｏｌ）及びブロモエタン（６．３５ｍｌ、８５ｍｍｏｌ）の混合液を、無水ＡＣＮ（７５ｍｌ）中に調製し、そして５０℃で１５時間加熱した。反応混合液を室温で冷却し、濾過紙、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製後、表題の化合物を無色油として得た（４．４５ｇ、２ステップに渡り７９％）。HPLC (方法A), Rt 5.3 min (純度: 99.0%). LC/MS (方法B): 325.0 (M+H)+.
工程３：２−エトキシ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
５ＮのＮａＯＨ水溶液（４．１ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）を、メチル２−エトキシ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシレート（４．４５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を入れたＥｔＯＨの溶液に加えた。反応混合液を６０℃で３０分間加熱し、そして減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍｌ）及び５Ｎ ＨＣｌ水溶液（７ｍｌ）に溶解し、そして次にＭＴＢＥ（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を塩類溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮して無色油を与えた。ペンタンから沈殿させた後に、表題の化合物を白色粉末として得た。HPLC (方法A), Rt 4.3 min (純度: 99.7%). LC/MS (方法B): M-(ESI): 309.0.
中間体５４： ２−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005833538
 工程１：メチル２−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシレート
メチル４−ボロノ−３−クロロベンゾエート（Combi-Blocks BB-3530,１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、２−ブロモベンゾトリフルオリド（１．９ｇ、８．４ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（３．２ｇ；２１．０ＭＭＯＬ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（９８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の混合液を、窒素雰囲気下でジオキサン（１５ｍｌ）及び水（７．５ｍｌ）中で調製し、そして次に９０℃で３０分間加熱した。反応混合液をＭＴＢＥ（３０ｍｌ）で希釈し、そして水及び塩類溶液で洗浄した。水相をＭＴＢＥ（３０ｍｌ）で抽出した。組み合わされた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして吸引下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＤＣＭ、次にヘプタン／ＥｔＯＡｃ））で２回精製後、表題の化合物を黄色油として得た。HPLC (方法A) Rt 5.3 min (純度: 99.7%).
工程２：２−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
５ＮのＮａＯＨ水溶液（４ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を、メチル２−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボキシレート（１．０７ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を入れたＭｅＯＨ（１６ｍｌ）水溶液に加え、そして室温で３０分間攪拌した。反応混合液を吸引下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、そして１ＮＨＣｌ水溶液（３回）及び塩類溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして吸引下ｄ絵濃縮して、表題の化合物を白色粉末（９５０ｍｇ、９３％）として与えた。HPLC (方法A) Rt 4.9 min (純度: 99.4%). LC/MS (方法B): 299.1 (M-H)-. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.48 (s, 1H), 8.03 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.94 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.49 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.4 Hz, 1H).
中間体５６： ２’−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 0005833538
 ４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）安息香酸（１５．０ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（９．４ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２５．４ｇ、１６７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシビフェニル（５．７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（II）（１．２５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、ジオキサン（１５０ｍｌ）及び水（１５０ｍｌ）中に調製した。反応混合液を吸引下で５分間脱気し、そして反応混合液を室温で１０分間窒素置換した。反応混合液を１１０℃で３時間加熱した。反応混合液を室温に冷却し、そしてセライトパッドを通してろ過した。濾液を吸引下で濃縮して、黄色固体を与えた。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１％ＡｃＯＨを含有するＤＣＭ）により精製後、表題の化合物を、淡黄色粉末として得た。HPLC(方法A), Rt 4.3 min (純度: 99.9%). LC/MS (方法B): 283.0 (M-H)-. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 13.60 (s, 1H), 8.31 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.25 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.38-7.26 (m, 3H).
中間体 58: tert-ブチルN-｛2-フルオロ-3-[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]ベンジル｝-N-メチルグリシネート
Figure 0005833538
 工程 1: 3-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゾニトリル
2-フルオロ-3-メチルベンゾニトリル (Matrix Scientific)から出発して、一般手順13にしたがって題記の化合物を調製した。それをオレンジ色固形分として得た。HPLC (方法A) Rt 3.72 (純度: 99.3%)
工程2: tert-ブチルN-｛2-フルオロ-3-[(ヒドロキシアミノ)(イミノ)メチル]ベンジル｝-N-メチルグリシネート
Tert-ブチル N-(3-シアノ-2-フルオロベンジル)-N-メチルグリシネートを、3-(ブロモメチル)-2-フルオロベンゾニトリル及びサルコシンtert-ブチルエステルヒドロクロリドから出発して、一般手順10にしたがって製造した。それをオイルとして分離した (1.05 g, 88%)。それを一般手順２に付し、題記の化合物を黄色オイルとして提供した (1 g, 85%)。HPLC (方法A) Rt 1.09 (純度: 92%)。
中間体 59: tert-ブチルN-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-イソプロピル-β-アラニナート
Figure 0005833538
 工程1: 3-[(イソプロピルアミノ)メチル]ベンゾニトリル
3-(ブロモメチル)ベンゾニトリル及びイソプロピルアミンから出発して、一般手順10にしたがって題記の化合物を調製した。それを黄色の液体として分離した(5.7 g, 92%)。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.73 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.75 (m, 1H), 0.83 (d, J= 8.8 Hz, 6H)。
工程2: tert-ブチル N-(3-シアノベンジル)-N-イソプロピル-β-アラニナート
3-[(イソプロピルアミノ)メチル]ベンゾニトリル (5.7 g, 32.7 mmol)、tert-ブチルアクリレート (4.78 ml, 32.7 mmol)及びDBU (5.0 ml, 32.7 mmol)の混合物をニートで80°Cにて24時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、そしてDCMで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。クロマトグラフィー (シリカ、石油エーテル/EtOAc) による精製の後に、題記の化合物を無色のオイルとして得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.73 (s, 1H,), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.62 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.25 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.83 (d, J= 8.8 Hz, 6H)。
工程3: tert-ブチルN-｛3-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-イソプロピル-β-アラニナート
tert-ブチルN-(3-シアノベンジル)-N-イソプロピル-β-アラニナートから出発して、一般手順2にしたがって題記の化合物を調製した。それを無色のオイルとして得た (4.8 g, 90%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.56 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.62 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.27 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.94 (d, J=6.6 Hz, 6H)。LC/MS (方法A): 336.3 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 2.19 min (純度: 97.4%)。
中間体 60: tert-ブチルN-｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-クロロベンジル｝-N-メチルグリシネート
Figure 0005833538
 工程 1: 3-(ブロモメチル)-4-クロロベンゾニトリル
4-クロロ-3-メチルベンゾニトリル (TransWorld Chemicals)から出発して、一般手順13にしたがって題記の化合物を調製し、そして淡黄色粉末として分離した (1.8 g, 59%)。HPLC (方法A) Rt 4.05 (純度: 97%)。
工程 2: tert-ブチルN-(2-クロロ-5-シアノベンジル)-N-メチルグリシネート
3-(ブロモメチル)-4-クロロベンゾニトリル及びサルコシンtert-ブチルエステルヒドロクロリドから出発して、一般手順10にしたがって題記の化合物を調製した。それを無色のオイルとして得た (1.9 g, 86%)。LC/MS (方法B): 295.1 (M+H)+。
工程 3: tert-ブチルN-｛5-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-クロロベンジル｝-N-メチルグリシネート
tert-ブチル N-(2-クロロ-5-シアノベンジル)-N-メチルグリシネートから出発して、一般手順１にしたがって題記の化合物を調製し、それを無色のオイルとして分離した (1.55 g, 73%)。LC/MS (方法B): 328.1 (M+H)+。
中間体 61: tert-ブチル 4-[｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝(メチル)アミノ]ブタノエート
Figure 0005833538
 工程 1: tert-ブチル4-[(4-シアノベンジル)(メチル)アミノ]ブタノエート
4-シアノベンジルブロミド及びtert-ブチル4-(メチルアミノ)ブタノエートヒドロクロリド (Watanabe)から出発して、一般手順10にしたがって題記の化合物を調製した。それは黄色オイルとして得た (586 mg, 定量的)。LC/MS (方法B): 289.2 (M+H)+。HPLC (方法A) Rt 3.02 (純度: 91.8%)。
工程 2: tert-ブチル4-[｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝(メチル)アミノ]ブタノエート
tert-ブチル 4-[(4-シアノベンジル)(メチル)アミノ]ブタノエートから出発して、一般手順２にしたがって題記の化合物を調製し、そしてそれをオフホワイト色固形分として分離した (468 mg, 73%)。HPLC (方法A) Rt 2.1 (純度: 98.7%)。LC/MS (方法B): 322.2 (M+H)+。
中間体 64: ３，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ベンズイミドアミド
Figure 0005833538
 工程１：３，５−ジフルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル
（４−ブロモ−２，６−ジフルオロフェニル）メタノール（１．１２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（３２３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（５８７ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下でＤＭＦ（７ｍｌ）中に調製し、そして９０℃で１８時間加熱した。混合液をＤＣＭと水で希釈した。有機相を、疎水性フリットを通過させ、そして溶媒を吸引下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、イソ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を与えた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.28-7.21 (2H, m), 4.83 (2H, d, J=6.7 Hz), 1.95 (1H, t, J=6.7 Hz).
工程２：３，５−ジフロロ−Ｎ’−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ベンズイミドアミド
表題の化合物を、３，５−ジフロロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルからはじめて、一般手順１に従い調製した。当該物質は、灰白色固体（５１２ｍｇ、８４％）として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.95 (1H, s), 7.39 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.00 (2H, br s), 5.30 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.52 (2H, d, J=5.6 Hz).
中間体 65: tert-ブチル2-((3-クロロ-4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
Figure 0005833538
 工程 1: tert-ブチル2-((4-シアノ-3-クロロベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
4-メチル-2-クロロベンゾニトリル (1.51 g, 10 mmol)、N-ブロモスクシンイミド (2.14 g, 12.0 mmol)及びAIBN (33 mg, 0.20 mmol)のACN (40 mL)中の溶液を還流下に18時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、そしてNa2CO3 の飽和水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し (MgSO4)、そして真空下に濃縮した。残留物をサルコシンtert-ブチルエステルヒドロクロリド(1.44 g, 7.92 mmol)及びK2CO3 (2.74 g, 19.8 mmol)でACN (10 mL)中で処理した。反応混合物を100℃で2時間加熱した。溶剤を真空下で蒸発させた。残留物をDCM及び水の混合物に溶解させ、そしてその後、疎水性フリットをとおして注いだ。溶剤を真空下に蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ、イソヘキサン/Et2O)により精製し、題記の化合物を提供した (1.95 g, 定量的)。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.61 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.57 (1H, s), 7.36 (1H, m), 3.73 (2H, s), 3.21 (2H, s), 2.36 (3H, s), 1.48 (9H, s)。
工程 2: tert-ブチル2-((3-クロロ-4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
tert-ブチル 2-((4-シアノ-3-クロロベンジル)(メチル)アミノ)アセテート (1.95 g, 6.60 mmol)及び50% 水性ヒドロキシルアミン(2.02 mL)のエタノール (10 mL)中の溶液を80℃で5時間加熱した。溶剤を真空下に蒸発させた。残留物をDCM及び水の間で分割した。有機相を疎水性フリットをとおして注ぎ、そして真空中で蒸発させ、題記の化合物を提供した (2.16 g, 定量的)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.42 (2 H, m), 7.28 (1H, m), 4.97 (2H, s), 3.69 (2H, s), 3.18 (2H, s), 2.37 (3H, s), 1.48 (9H, s)。
中間体 66: N'-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチルベンズイミドアミド
Figure 0005833538
 工程 1: (4-ブロモ-2-メチルフェニル)メタノール
4-ブロモ-2-メチル安息香酸 (1.0 g, 4.65 mmol)のEt2O (15 mL)中の溶液に、水素化アルミニウムリチウム (370 mg, 10.23 mmol)を添加し、そして混合物を４時間攪拌した。反応混合物を水 (100 mL)で希釈し、そしてEtOAc (4x100 mL)で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し (MgSO4)、そして真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ、石油エーテル/EtOAc)で精製し、題記の化合物を無色のガムとして提供した (752 mg, 80%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.35-7.30 (2 H, m), 7.24 (1H, m), 4.65 (2H, s), 2.32 (3H, s)。
工程 2: 4-(ヒドロキシメチル)-3-メチルベンゾニトリル
(4-ブロモ-2-メチルフェニル)メタノール (603 mg, 3.0 mmol)、Pd2(dba)3 (110 mg, 0.12 mmol)、S-Phos (99 mg, 0.24 mmol)及びシアン化亜鉛 (421 mg, 3.6 mmol)の混合物を、DMF/水の混合物 (99:1, 5 mL)中で窒素雰囲気下に調製し、そして130℃で30 分間、マイクロ波照射下に加熱した。懸濁液をセライトパッドをとおしてろ過し、そしてフィルターケークをEtOAcで洗浄した。ろ液を水及びブラインで洗浄した。有機相を疎水性フリットをとおして通過させ、溶剤を真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ、石油エーテル/EtOAc)により精製し、題記の化合物を提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.58-7.48 (2H, m), 7.44 (1H, s), 4.75 (2H, d, J=5.5 Hz), 2.33 (3 H, s), 1.85-1.78 (1 H, m)。
工程3: N'-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)-3-メチルベンズイミドアミド
アミドキシムを手順１にしたがって調製したが、4-(ヒドロキシメチル)-3-メチルベンゾニトリルから出発した。それを白色固形分として得た (741 mg, 71%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.51 (1H, s), 7.46 (2H, m), 7.34 (1H, d, J=7.7 Hz), 5.72 (2H, s), 5.09 (1H, s), 4.50 (2H, s), 2.26 (3H, s)。
中間体 67: tert-ブチル N-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-エチルベンジル｝-N-メチルグリシネート
Figure 0005833538
 工程1: tert-ブチル N-(4-シアノ-2-ビニルベンジル)-N-メチルグリシネート
tert-ブチルN-(2-ブロモ-4-シアノベンジル)-N-メチルグリシネート (中間体 33 工程1, 658 mg, 1.94 mmol)、ビニルホウ酸ピナコールエステル (597 mg, 3.88 mmol)、K2CO3 (536 mg, 3.88 mmol)及びテトラキス-トリフェニルホスフィンパラジウム (0) (224 mg, 0.19 mmol)の混合物を、ジオキサン/水の混合物 (5:1; 6 mL)中で調製し、そして100℃で18時間加熱した。反応混合物をDCM/水で希釈し、そして分離した。有機層を疎水性フリットをとおして通過させ、そして溶剤を真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン/EtOAc)により精製し、題記の化合物を提供した (508 mg, 92%)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.77 (1H, s), 7.58-7.43 (2H, m), 7.13 (1H, dd, J=17.4, 11.0 Hz), 5.69 (1H, d, J=17.4 Hz), 5.42 (1H, d, J=11.0 Hz), 3.80 (2H, s), 3.18 (2H, s), 2.36 (3H, s), 1.50 (9H, s)。
工程 2: tert-ブチルN-(4-シアノ-2-エチルベンジル)-N-メチルグリシネート
tert-ブチルN-(4-シアノ-2-ビニルベンジル)-N-メチルグリシネート (500 mg, 1.75 mmol)及び10% パラジウム（炭素上）(50 mg)のメタノール (5 mL)中の混合物を水素雰囲気下に18時間攪拌した。懸濁液をセライトパッドをとおしてろ過し、そしてフィルターケークをDCMで洗浄した。ろ液を真空中で蒸発させ、題記の化合物を提供した (474 mg, 94%)。
工程3: tert-ブチルN-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]-2-エチルベンジル｝-N-メチルグリシネート
tert-ブチルN-(4-シアノ-2-エチルベンジル)-N-メチルグリシネート (570 mg, 1.98 mmol)及び50% 水性ヒドロキシルアミン (0.6 mL, 10 mmol)のエタノール(10 mL)中の溶液を80℃で18時間加熱した。溶剤を真空中に蒸発させた。残留物をDCM及び水の間で分割した。有機相を疎水性フリットをとおして通過させ、そして真空中に蒸発させ、題記の化合物を提供した (658 mg, 定量的)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.46 (1H, s), 7.39 (2H, s), 4.85 (2H, br s), 3.73 (2H, s), 3.16 (2H, s), 2.73 (2H, q, J=7.6 Hz), 2.37 (3H, s), 1.47 (9H, s), 1.25-1.19 (3H, m)。
中間体６８： Ｎ’−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシエチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
Figure 0005833538
 表題の化合物を一般手順１にしたがい、３−（ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（９１２ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）から開始して調製した。当該化合物は白色固体として得られた（１．０５ｇ、９４％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.59 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.51 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.33-7.21 (2H, m), 5.77 (2H, s), 4.66 (1H, t, J=5.2 Hz), 3.65 (2H, m), 2.77 (2H, t, J=7.1 Hz). LC/MS (方法A): 181 (M+H)+. HPLC (方法J) Rt = 8.26 min (純度: 99.9%).
中間体６９：Ｎ’−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシエチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
Figure 0005833538
 表題の化合物を、一般的手順１に従い、４−（ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（２．４３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）から開始して取得した。当該化合物は、白色固体として得られた（２．９５ｇ、９９％）。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.58 (1H, s), 7.60 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.24 (2H, d, J=7.9 Hz), 5.75 (2H, s), 4.72 (1H, m), 3.64 (2H, m), 2.76 (2 H, m). LC/MS (方法A): 181 (M+H)+. HPLC (方法J) Rt = 8.15 min (純度: 98.7%).
中間体 70: N'-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ベンズイミドアミド
Figure 0005833538
 一般手順１にしたがって題記の化合物を調製したが、3-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル (8.43 g, 63.4 mmol)から出発した。それを白色固形分として得た (9.15 g, 86%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.63 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.56 (1H, m), 7.35 (2H, m), 5.82 (2H, s), 5.27 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.54 (2H, d, J=5.7 Hz)。
中間体 71: tert-ブチルN-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-(2-メトキシエチル)グリシネート
Figure 0005833538
 工程1: 4-｛[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル｝ベンゾニトリル
2-メトキシエチルアミン(2.2 mL, 25.5 mmol)を、4-シアノベンジルブロミド (1.0 g, 5.1 mmol)のACN (10 mL)中の溶液に添加し、そして得られた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空下に濃縮した。粗生成物をEtOAc中に溶解させ、その後、NaHCO3 の飽和水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し (MgSO4)、そして真空下に濃縮し、題記の化合物を提供した (958 mg, 99%)。LC/MS (方法B): 191.0 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 1.44 min (純度: 93.4%)。
工程 2: tert-ブチルN-(4-シアノベンジル)-N-(2-メトキシエチル)グリシネート
Tert-ブチルブロモアセテート (1.64 mL, 11.1 mmol)を、4-｛[(2-メトキシエチル)アミノ]メチル｝ベンゾニトリル (958 mg, 5.04 mmol)及びK2CO3 (3.06 g, 22.2 mmol)のACN (20 mL)中の混合物に添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をEtOAc中に希釈し、その後、水及びブラインで洗浄し、乾燥し (MgSO4)、そして真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ, cHex/EtOAc)により精製し、題記の化合物を無色のオイルとして提供した。LC/MS (方法B): 305.1 (M+H)+。 HPLC (方法A) Rt 3.09 min (純度: 91.1%)。
工程3 : tert-ブチルN-｛4-[アミノ(ヒドロキシイミノ)メチル]ベンジル｝-N-(2-メトキシエチル)グリシネート
tert-ブチル N-(4-シアノベンジル)-N-(2-メトキシエチル)グリシネートから出発して、一般手順１にしたがって題記の化合物を調製し、それをオイルとして分離した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.58 (br s, 1H), 7.61 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.0Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.44-3.36 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.79-2.71 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)。LC/MS (方法B): 338.2 (M+H)+。
中間体 72: N'-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ベンゼンカルボキシイミドアミド
Figure 0005833538
 4-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリルから出発して、一般手順１にしたがって題記の化合物を調製した。それを白色固形分として得た(13.1 g, 95%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.58 (1H, s), 7.66 (2H, m), 7.34 (2H, d, J=8.1 Hz), 5.79 (2H, s), 5.23 (1H, t, J=5.6 Hz), 4.54 (2H, d, J=5.6 Hz)。
中間体７３：Ｎ’−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルベンズイミドアミド
Figure 0005833538
 工程１：４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルベンゾニトリル
水素化ホウ素リチウム(３３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ)を、メチル４−シアノ−３−メチルベンゾエート（２４５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を入れたＴＨＦ（３ｍｌ）の溶液に加え、そして得られた混合液を室温で４時間攪拌した。反応混合液を水（１０ｍｌ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（４×２０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機画分を乾燥し（ＭｇＳＯ4）そして吸引下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題の化合物を無色のガム（１９５ｍｇ、９５％）として与えた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.58 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.33 (1H, s), 7.26 (1H, m), 4.74 (2H, s), 2.55 (3H, s), 1.95 (1H, s). LC/MS (方法A): 144 (M+H)+. HPLC (方法F) Rt 3.95 min (純度: 95.3%).
工程２： Ｎ’−ヒドロキシ４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルベンズイミドアミド
表題の化合物を、一般手順１に従い、４−（ヒドロキシメチル）−２−メチルベンゾニトリルから開始して調製した。当該化合物を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.29 (1H, s), 7.24 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.18-7.09 (2H, m), 5.68 (2H, s), 5.17 (1H, t, J=5.7 Hz), 4.48 (2H, d, J=5.7 Hz), 2.35 (3H, s). LC/MS (方法A): 181 (M+H)+. HPLC (方法F) Rt 1.10 min (純度: 91.3%).
中間体 74: tert-ブチル2-((4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
Figure 0005833538
 工程1: tert-ブチル 2-((4-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
4-メチル-3-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル (1.85 g, 10 mmol)、N-ブロモスクシンイミド (2.14 g, 12.0 mmol)及びAIBN (0.033 g, 0.2 mmol)のACN (40 mL)中の溶液を還流下に18時間加熱した。反応混合物をEtOAc及び水で希釈した。懸濁液をろ過し、そしてろ液を分離した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥し (MgSO4)、そして真空下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ、イソヘキサン/EtOAc)により精製した。材料をサルコシンtert-ブチルエステルヒドロクロリド (0.516 g, 2.84 mmol)及びK2CO3 (0.980 g, 7.1 mmol)でACN (10 mL)中で処理した。混合物を70℃で18時間加熱した。溶剤を真空下に蒸発させた。残留物を、DCM及び水の混合物中に溶解させ、その後、疎水性フリットをとおして注いだ。溶剤を真空下に蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ、イソヘキサン/EtOAc)により精製し、題記の化合物を提供した (0.543 g, 70%)。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ δ 8.15 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.90 (1H, s), 7.83 (1H, d, J=8.2 Hz), 3.90 (2H, s), 3.26 (2H, s), 2.37 (3H, s), 1.48 (9H, s)。
工程2: tert-ブチル2-((4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
tert-ブチル 2-((4-シアノ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート (0.541 g, 1.65 mmol)及び50% 水性ドロキシルアミン (0.50 mL)のエタノール (2 mL)中の溶液を75℃で2時間加熱した。溶剤を真空中でに蒸発させた。残留物をDCM及び水の間で分割した。有機相を疎水性フリットをとおして通過させ、そして真空中で蒸発させ、題記の化合物を提供した (0.460 g, 77 %)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz,) δ 7.97 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.89 (1H, s), 7.78 (1H, d, J=8.1 Hz), 4.86 (2H, br s), 3.86 (2H, s), 3.23 (2H, s), 2.37 (3H, s), 1.48 (9H, s)。
中間体 75: tert-ブチル2-((2-クロロ-4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
Figure 0005833538
 工程1: tert-ブチル2-((4-シアノ-2-クロロベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
4-メチル-3-クロロベンゾニトリル (4.69 g, 31 mmol)、N-ブロモスクシンイミド (6.04 g, 34.2 mmol)及びベンゾイルペルオキシド (0.750 g, 3.10 mmol)のACN (20 mL)中の溶液を還流下に18時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、Na2CO3 の飽和水溶液及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥し (MgSO4)、そして真空下に濃縮した。残留物の一部 (1.0 g, 4.34 mmol)を、サルコシンtert-ブチルエステルヒドロクロリド(1.57 g, 8.69 mmol)及びK2CO3 (2.39 g, 17.4 mmol)でジオキサン (5 mL)中で処理した。得られた混合物を100℃で2時間加熱し、その後、真空下に濃縮した。残留物をDCM及び水の混合物中に溶解させ、その後、疎水性フリットをとおして通過させた。溶剤を真空下に蒸発させ、題記の化合物を提供した(0.952 g, 74%)。
工程2: tert-ブチル2-((2-クロロ-4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
tert-ブチル2-((4-シアノ-2-クロロベンジル)(メチル)アミノ)アセテート (1.25 g, 4.25 mmol)及び50%水性ヒドロキシルアミン (1.30 mL)のエタノール (10 mL)中の溶液を80℃で５時間加熱した。溶剤を真空下に蒸発させた。残留物をDCM及び水の間で分割した。有機相を疎水性フリットをとおして通過させ、そして真空下に濃縮し、題記の化合物を提供した (1.34 g, 76 %)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.63 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.59 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.50 (1H, dd, J=8.0, 1.8 Hz), 4.84 (2H, s), 3.83 (2H, s), 3.25 (2H, s), 2.42 (3H, s), 1.48 (9H, s)。
中間体 76: tert-ブチル 2-((2,6-ジフルオロ-4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
Figure 0005833538
 工程1: tert-ブチル2-((4-シアノ-2,6-ジフルオロベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
3,5-ジフルオロ-4-メチルベンゾニトリル (1.53 g, 10 mmol)及びAIBN (0.033 g; 0.20 mmol)のACN (40 mL)中の脱気された溶液に、N-ブロモ-スクシンイミド(2.14 g, 12.0 mmol)を添加した。反応混合物を90℃で24時間加熱した。溶剤を真空中で蒸発させ、残留物を水及びDCMの間で分割した。有機相を疎水性フリットをとおして通過させ、溶剤を真空中で蒸発させた。残留物をCAN中に溶解させ、その後、サルコシンt-ブチルエステルヒドロクロリド (1.09 g, 6.0 mmol)及びK2CO3 (2.07 g, 15 mmol)を添加した。反応混合物を70℃で18時間加熱した。懸濁液をろ過し、そしてろ液を真空中で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー (シリカ、イソヘキサン/EtOAc)により精製し、題記の化合物を提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.22 (2H, d, J=5.9 Hz), 3.94 (2H, s), 3.21 (2H, s), 2.41 (3H, s), 1.48 (9H, s)。
工程2: tert-ブチル 2-((2,6-ジフルオロ-4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)ベンジル)(メチル)アミノ)アセテート
tert-ブチル2-((4-シアノ-2,6-ジフルオロベンジル)(メチル)アミノ)アセテート (0.281 g, 0.95 mmol)及び50% 水性ヒドロキシルアミン (0.32 mL)のエタノール (1.3 mL)中の溶液を75℃で18時間加熱した。溶剤を真空中で蒸発させた。残留物をEtOAc及び水の間で分割し、その後、有機相を疎水性フリットをとおして通過させた。溶剤を真空中で蒸発させ、題記の化合物を提供した。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.22-7.13 (2H, m), 4.81 (2H,br s), 3.91 (2H, s), 3.20 (2H, s), 2.40 (3H, s), 1.48 (9H, s)。
実施例１４： Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）グリシン
Figure 0005833538
 ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）グリシナートを、以下の一般手順７に従い、中間体２１及び中間体５から開始して調製した。当該化合物は、手順８に従い加水分解されて、表題の化合物を白色粉末として与えた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.55 (s, 1H), 8.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.23 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.78-7.63 (m, 2H), 7.42-7.12 (m, 3H), 7.17 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). HPLC (方法A); Rt 4.20 min (純度: 99.48%). CHN分析: [C26H22O3F3N3-HCl] 計算値: C 60.29%, H 4.48%, N 8.11%; 実測値: C 60.08%, H 4.42%, N 7.91%.
実施例４９： Ｎ−（３−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルグリシン，塩酸塩
Figure 0005833538
 ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルグリシナートを、一般手順３に従い、中間体２１及び中間体４７からはじめて調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ）により精製した後に、エステル誘導体を、一般手順８に従い加水分解した。ＡＣＮと水との混合物から沈殿により精製した後に、表題の化合物を白色粉末として得た（８７６ｍｇ、２工程にわたり７０％）． HPLC (方法A), Rt 4.1 min (純度: 99.6%). LC/MS (方法B): 510.1 (M-H)-, 512.0 (M+H)+. 融点: 207°C. 元素分析: [C27H24N3O4F3-HCl] 訂正値: C 59.18%, H 4.60%, N 7.67%, Cl 6.47%; 実測値：C 58.96%, H 4.52%, N 7.78%, Cl 6.69%. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 8.33 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.22 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.84-7.68 (m, 4H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.22 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.82 (s, 3H).
実施例５０： Ｎ−（３−｛５−［４’−フルオロ−２−（メトキシメチル）−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルグリシン，塩酸塩
Figure 0005833538
 ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−｛５−［４’−フルオロ−２−（メトキシメチル）−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルグリシナートを、一般手順１５に従い、中間体１５及び中間体４１、並びに４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（Fluorochem 33830）から開始して調製した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ｃＨｅｘ／ＥｔＯＡｃ）により精製した後に、エステル誘導体を、以下の一般手順８にしたがって加水分解した。ＡＣＮから沈殿することにより精製後、表題の化合物を白色粉末として得た。 HPLC (方法A), Rt 3.2 min (純度: 97.3%). LC/MS (方法B): 528.1 (M-H)-, 530.0 (M+H)+. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.33 (m, 2H), 8.22 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 2H), 7.75-7.64 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.22 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.15 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.81 (s, 3H).
実施例６４： Ｎ−（３−フルオロ−５−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルグリシン，塩酸塩
Figure 0005833538
 Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−フルオロ−５−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルグリシナートを、中間体５及び中間体２４から開始して、一般手順３に従い調製した。当該化合物を、一般手順８にしたがって加水分解して表題の化合物を白色粉末として与えた。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.56 (m, 1H), 8.51 (dd, J=7.6 Hz, 1H), 8.20 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 4.45 (brs, 2H), 4.07 (brs, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). LC/MS (方法B): 500.2 (M+H)+, 498.2 (M-H)-. HPLC (方法A) Rt 4.92 min (純度: 99.8%).
実施例６９： Ｎ−エチル−Ｎ−（３−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−β−アラニン，塩酸塩
Figure 0005833538
 Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−エチル−Ｎ−（３−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−β−アラニナートを、中間体５及び中間体３７から開始して、一般手順３に従い調製した。当該物質を一般手順８にしたがって脱保護して、表題の化合物を白色粉末として与えた。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.75 (brs, 1H), 10.30 (brs, 1H), 8.55 (m, 1H), 8.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 2H) 7.29 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 4.50 (brs, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H). LC/MS (方法B): 510.2 (M+H)+, 508.2 (M-H)-. HPLC (方法A) Rt 4.90 min (純度: 99.6%).
実施例７０ ： Ｎ−（２−フルオロ−４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルグリシン，塩酸塩
Figure 0005833538
 Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−フルオロ−４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルグリシナートを、一般手順４に従い、中間体５及び中間体３２から開始して調製した。当該化合物を、一般手順８に従い脱保護して、表題の化合物を白色粉末として与えた。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.56 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.51 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J=10.2, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42-7.26 (m, 3H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). LC/MS (方法B): 498.1 (M-H)-, 500.0 (M+H)+. HPLC (方法A) Rt 4.35 min (純度: 99.9%). 元素分析: [C26H21N3O3F4-HCl-H2O] 訂正値： C 56.38%, H 4.37%, N 7.59%, Cl 6.40%; 実測値： C 56.18%, H 4.29%, N 7.51%, Cl 6.12. 融点: 183°C.
実施例７１ ： Ｎ−（２−フルオロ−４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチル−β−アラニン，塩酸塩
Figure 0005833538
 Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−フルオロ−４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチル−β−アラニナートを一般的手順４に従い、中間体５及び中間体３９から開始して調製した。当該化合物を一般手順８にしたがって脱保護して、表題の化合物を白色粉末として与えた。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.56 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.51 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.06-7.97 (m, 2H), 7.68 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.42-7.26 (m, 3H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.45 (br s, 2H), 2.90 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). LC/MS (方法A): 512.1 (M-H)-, 514.0 (M+H)+. HPLC (方法A) Rt 4.36 min (純度: 99.6%).
実施例８１ ： Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）グリシン，塩酸塩
Figure 0005833538
 Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）グリシナートを、一般的手順４に従い、中間体５及び中間体３１から開始して調製した。当該化合物を一般手順８にしたがって加水分解して、表題の化合物を白色粉末として与えた。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.55 (s, 1H), 8.51 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.68 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.42-7.26 (m, 3H), 7.17 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). LC/MS (方法B): 480.1 (M-H)-, 482.0 (M+H)+. HPLC (方法A) Rt 4.76 min (純度: 100.0%).
実施例８９ ： Ｎ−（４−｛５−［２’−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルグリシン，塩酸塩
Figure 0005833538
 Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−｛５−［２’−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルグリシナートを、一般的手順４に従い、中間体５６及び中間体３１から開始して調製した。当該化合物を一般手順８にしたがって加水分解して、表題の化合物を白色粉末として与えた。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.58-8.52 (m, 2H), 8.24 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.83-7.77 (m, 3H), 7.62-7.54 (m, 1H), 7.46-7.32 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 2.81 (s, 3H). LC/MS (方法B): 484.1 (M-H)-, 486.0 (M+H)+. HPLC (方法A) Rt 4.08 min (純度: 99.9%).
実施例９５： Ｎ−（２−フルオロ−４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルグリシン，塩酸塩
Figure 0005833538
 Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−フルオロ−４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルグリシナートを、一般的手順３に従い、中間体４７及び中間体３２から開始して調製した。当該化合物を一般手順８にしたがって加水分解して、表題の化合物を白色粉末として与えた。 LC/MS (方法B): 530.0 (M+H)+, 528.1 (M-H)-. HPLC (方法A) Rt 4.14 min (純度: 98.9%).
実施例９７： Ｎ−（４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルグリシン，塩酸塩
Figure 0005833538
 Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルグリシナートを、一般的手順３に従い、中間体４７及び中間体３１から開始して調製した。当該化合物を一般手順８にしたがって加水分解して、表題の化合物を灰白色粉末として与えた。LC/MS (方法B): 512.0 (M+H)+, 510.0 (M-H)-. HPLC (方法A) Rt 4.04 min (純度: 98.8%).
実施例１００ ： Ｎ−メチル−Ｎ−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）グリシン，塩酸塩
Figure 0005833538
 Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−メチル−Ｎ−（４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）グリシナートを、一般的手順３に従い、中間体５０及び中間体３１から開始して調製した。当該化合物を一般手順８にしたがって脱保護して、表題の化合物を白色粉末として与えた（４３３ｍｇ、７５％）。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.25-8.16 (m, 3H), 8.12-8.05 (m, 1H), 7.91 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.84-7.76 (m, 3H), 7.74-7.65 (m, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). LC/MS (方法B): 480.1 (M-H)-, 482.0 (M+H)+. HPLC (方法A) Rt 4.18 min (純度 99.8%). 元素分析: [C26H22N3O3F3- HCl] 計算値: C 60.29%, H 4.48%, N 8.11%, Cl 6.85%; 実測値: C 60.14%, H 4.36%, N 8.12%, Cl 6.81%.
実施例１０１： Ｎ−メチル−Ｎ−（３−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）グリシン，塩酸塩
Figure 0005833538
 Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−イソプロピル−Ｎ−（３−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−β−アラニナートを一般的手順３に従い、中間体５０及び中間体２１から開始して調製した。当該化合物を一般手順８にしたがって加水分解して、表題の化合物白色粉末として与えた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.33 (brs, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.07 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.84-7.65 (m, 4H), 7.42 (m, 2H), 4.50 (brs, 2H), 4.12 (brs, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). LC/MS (方法B): 482.0 (M+H)+, 480.2 (M-H)-. HPLC (方法A) Rt 4.17 min (純度: 99.7%).
実施例１０３： ２−（メチル（３−メチル−４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）アミノ）酢酸
Figure 0005833538
 表題の化合物を、実施例１０２に記載される方法に従い、工程１において中間体５を用いることにより調製した。当該化合物を、白色固体として単離した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.60-8.54 (1H, m), 8.56-8.49 (1H, m), 8.07 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.69 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.46-7.35 (4H, m), 7.35-7.29 (1H, m), 7.21 (1H, d, J=7.5 Hz), 3.78 (2H, s), 3.27 (2H, s), 2.67 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.06 (3H, s). LC/MS (方法A): 496 (M+H)+. HPLC (方法F) Rt 3.33 min (純度: 97.8%).
実施例１０４ ： Ｎ−（３−フルオロ−５−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルグリシン，塩酸塩
Figure 0005833538
 Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−フルオロ−５−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルグリシナートを、一般的手順４に従い、中間体５０及び中間体２４から開始して調製した。当該化合物を一般手順８にしたがって加水分解して、表題の化合物を白色粉末として与えた。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.19 (s, 2H), 8.08 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.84-7.65 (m, 3H), 7.47-7.37 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). LC/MS (方法A): 498.2 (M-H)-, 500.1 (M+H)+. HPLC (方法A) Rt 4.34 min (純度: 99.7%). 融点: 207 ° C.
実施例１０９： Ｎ−（４−｛５−［２’−エチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルグリシン，塩酸塩
Figure 0005833538
 Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−｛５−［２’−エチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルグリシナートを、一般的手順３に従い、中間体５１及び中間体３１から開始して調製した。当該化合物を一般手順８にしたがって加水分解して、表題の化合物を白色粉末として与えた。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.54 (brs, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.23 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.15 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.45 (brs, 2H), 4.08 (brs, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.44-2.17 (m, 2H), 1.13 (t, J=7.6 Hz, 3H). LC/MS (方法B): 496.0 (M+H)+, 494.2 (M-H)-. HPLC (方法A) Rt 4.44 min (純度: 99.8%).
実施例１１０： Ｎ−（４−｛５−［２’−エチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルグリシン，塩酸塩
Figure 0005833538
 Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−｛５−［２’−エチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルグリシナートを、一般的手順３に従い、中間体５１及び中間体３２から開始して調製した。当該化合物を一般手順８にしたがって加水分解して、表題の化合物を白色粉末として与えた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.54 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.50 (dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H), 8.08 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=10.2, 1.5 Hz, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.15 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.45-2.17 (m, 2H), 1.03 (t, J=7.6 Hz, 3H). LC/MS (方法B): 514.0 (M+H)+, 512.2 (M-H)-. HPLC (方法A) Rt 4.50 min (純度: 99.8%).
実施例１１１： Ｎ−（２−ｃｈｌｏｒｏ−５−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルグリシン，塩酸塩
Figure 0005833538
 Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（２−クロロ−５−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルグリシナートを、一般的手順３に従い、中間体５及び中間体６０から開始して調製した。当該化合物を一般手順８にしたがって加水分解して、表題の化合物を白色粉末として与えた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.53 (m, 3H), 8.22 (m, 2H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). LC/MS (方法B): 516.0 (M+H)+, 514.1 (M-H)-. HPLC (方法A) Rt 4.39 min (純度: 99.6%).
実施例１１２： Ｎ−（２−フルオロ−３−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルグリシン，塩酸塩
Figure 0005833538
 Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（２−フルオロ−３−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルグリシナートを、一般的手順３に従い、中間体５及び中間体５８から開始して調製した。当該化合物を一般手順８にしたがって加水分解して、表題の化合物を白色粉末として与えた。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.55 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.30 (m, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.42-7.33 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.16 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.02 (s, 3H). LC/MS (方法B): 500.0 (M+H)+, 498.1 (M-H)-. HPLC (方法A) Rt 4.22 min (純度: 100%).
実施例１１３： （イソプロピル−｛４−［５−（２’−メチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−アミノ）−酢酸
Figure 0005833538
 工程１： （４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノール
中間体５（４．３２ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をいれたＭｅＣＮ（１５ｍＬ）の溶液に、１−エチル−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（４．１４ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を加え、それに続き中間体７２（２．８１ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で１８時間攪拌し、そしてピリジン（５ｍｌ）を加えた。混合液を電磁波照射下で１５０℃で３０分間加熱した。溶媒を吸引下で取り除き、そして残渣をＤＣＭとＨ２Ｏの間で分画した。相を分離し、有機相をＨ2Ｏで洗浄し、そして混合液を疎水性フリットを通過させた。溶媒を吸引下で取り除き、そして残渣をＥｔＯＡｃ及び石油から再結晶して、表題の化合物を白色固体として与えた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.63 (1H, s), 8.40 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.20 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.54 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.47 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.38-7.21 (3H, m), 7.16 (1H, d, J=7.5 Hz), 4.81 (2H, d, J=5.7 Hz), 2.14-1.94 (3H, m). LC/MS (方法A): 411 (M+H)+. HPLC (方法G) Rt 4.50 min (純度: 97.9%).
工程２：４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド
（４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノール（５．８９ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）中に溶解し、そして二酸化マンガン（１０ｇ、１１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を７０℃で一晩加熱し、そして溶媒を吸引下で取り除いた。残渣を石油／ジエチルエーテルの混合液で粉化して、表題の化合物を白色固体として与えた（５．７２ｇ、９７％）。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.13 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.43-8.36 (3H, m), 8.06 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.49 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.38-7.21 (3H, m), 7.15 (1H, d, J=7.6 Hz), 2.07 (3H, s). LC/MS (方法A): 409 (M+H)+. HPLC (方法G) Rt 4.89 min (純度: 95.7%).
工程３： （イソプロピル−｛４−［５−（２’−メチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−アミノ）−酢酸
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（０．２５ｍｍｏｌ）及び２−アミノ酢酸（２３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を入れたメタノール（３ｍＬ）、ＤＣＭ（３ｍＬ）及び酢酸（３８μｌ）の混合液の溶液に加えた。混合液を室温で一晩攪拌し、そして正圧の下でフリットを通してろ過した。濾液に対して、アセトン（６７ｍｇ；１．５ｍｍｏｌ）を加え、それに続きｐＨが３〜４の範囲（２４０ｍｌ）になるまでＡｃＯＨを加えた。得られた混合液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７９ｇ、１．２６mmol)を加え、混合液を１６時間攪拌し、溶媒を吸引下で取り除き、そして残渣を逆相ＨＰＬＣにより精製して、白色固体を表題の化合物として与えた。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.55-8.53 (1H, m), 8.53-8.48 (1H, m), 8.13-8.09 (2H, m), 7.71 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.63 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.37-7.34 (2H, m), 7.28-7.24 (1H, m), 7.15 (1H, d, J=7.5 Hz), 4.02 (2H, s), 3.24-3.22 (3H, m), 2.01 (3H, s), 1.11 (6H, d, J=6.5 Hz). LC/MS (方法A): 510 (M+H)+. HPLC (Method F) Rt = 3.39 min (純度: 99.1%).
実施例１１４： Ｎ−（２−フルオロ−３−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルグリシン，塩酸塩
Figure 0005833538
 Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−フルオロ−３−｛５−［２−（メトキシメチル）−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルグリシナートを一般的手順３に従い、中間体４７及び中間体５８から開始して調製した。当該化合物を一般手順８にしたがって加水分解して、表題の化合物を白色粉末として与えた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.33 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.28 (m, 1H), 8.18 (dd, J=8.0, 1.7, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.79 (m,1H), 7.71 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.24-4.10 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.81 (s, 3H). LC/MS (方法B): 530.1 (M+H)+, 528.2 (M-H)-. HPLC (方法A) Rt 4.22 min (純度: 100%).
実施例１１５： Ｎ−（４−｛５−［２−エトキシ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルグリシン，塩酸塩
Figure 0005833538
 Ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−｛５−［２−ｅｔｈｏｘｙ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルグリシナートを一般的手順４に従い、中間体５２及び中間体３１から開始して調製した。当該化合物を一般手順８にしたがって脱保護して、表題の化合物を白色粉末として与えた。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.85 (dd, J=7.7, 1.5 Hz, 2H), 7.81-7.71 (m, 4H), 7.65 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.25-4.04 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 1.18 (t, J=6.9 Hz, 3H). LC/MS (方法B): 510.1 (M-H)-, 512.0 (M+H)+. HPLC (方法A) Rt 4.27 min (純度: 100.%). 融点: 210°C.
実施例１１６： ４−［メチル（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］ブタン酸，塩酸塩
Figure 0005833538
 Ｔｅｒｔ−ブチル ４−［メチル（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］ブタノエートを一般的手順３に従い、中間体５及び中間体６１から開始して調製した。当該化合物を一般手順８にしたがって加水分解して、表題の化合物を白色粉末として与えた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.31 (brs, 1H), 10.92 (brs, 1H), 8.53 (brs, 1H), 8.50 (d, J=8.5 Hz,1H), 8.22 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.86 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.20-7.12 (m, 1H), 4.42 (brs, 2H), 3.08 (brs, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.98 (m, 2H). LC/MS (方法B): 510.1 (M+H)+, 508.2 (M-H)-. HPLC (方法A) Rt 4.30 min (純度: 99.6%).
実施例１１７： （イソプロピル−｛３−［５−（２’−メチル−２−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−アミノ）−酢酸
Figure 0005833538
 表題の化合物を、実施例１１３について記載された方法に従い、中間体７０を工程１で用いることにより調製した。当該化合物を淡黄色油として単離した。LC/MS (方法B): 508 (M-H)-, 510 (M+H)+. HPLC (方法F) Rt 3.41 min (純度: 99.2%).
実施例１２３ ： Ｎ−（２−フルオロ−４−｛５−［２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルグリシン
Figure 0005833538
 表題の化合物を、一般的手順４に従い、中間体５０及び中間体３２から開始して調製した。当該化合物を電磁波加熱の間に脱保護して、表題の化合物をろ過によりベージュ色の粉末として与えた。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.22 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07 (dd, J=7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=10.6, 1.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.46-7.38 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). LC/MS (方法B): 498.2 (M-H)-, 500.1 (M+H)+. HPLC (方法A) Rt 4.27 min (純度: 99.6%).
実施例１２９： ２−（（４−（５−（２−（トリフルオロメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−２−クロロベンジル）（メチル）アミノ）酢酸
Figure 0005833538
 表題の化合物を、実施例１２８に記載される手順に従い、工程１において中間体５を用いて調製した。当該化合物を白色固体として得た。1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.54 (1H, s), 8.50 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.10-8.04 (2H, m), 7.83 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.41-7.34 (2H, m), 7.30 (1H, td, J=3.8, 2.2 Hz), 7.17 (1H, d, J=7.6 Hz), 3.84 (2H, s), 3.00 (2H, s), 2.31 (3H, s), 2.02 (3H, s). LC/MS (方法A): 516 (M+H)+. HPLC (Method F) Rt 3.45 min (純度: 98.7 %).
実施例１３４： Ｎ−（４−｛５−［２−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルグリシン，塩酸塩
Figure 0005833538
 Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−｛５−［２−ｃｈｌｏｒｏ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルグリシナートを一般的手順３に従い、中間体５４及び中間体３２から開始して調製した。当該化合物を一般手順８にしたがって脱保護して、表題の化合物を白色粉末として与えた。LC/MS (方法B): 518.3 (M-H)-, 520.2 (M+H)+. HPLC (方法A) Rt 4.25 min (純度: 99.8%).
実施例１３５： Ｎ−（４−｛５−［２−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルグリシン，塩酸塩
Figure 0005833538
 Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（４−｛５−［２−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルグリシナートを一般的手順３に従い、中間体５４及び中間体３１から開始して調製した。当該化合物を一般手順８にしたがって脱保護して、表題の化合物を白色粉末として与えた。 LC/MS (方法B): 500.2 (M-H)-, 502.2 (M+H)+. HPLC (方法A) Rt 4.18 min (純度: 99.8%).
実施例１３６： Ｎ−（３−｛５−［２−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−５−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルグリシン，塩酸塩
Figure 0005833538
 Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（３−｛５−［２−クロロ−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−５−フルオロベンジル）−Ｎ−メチルグリシナートを一般的手順４に従い、中間体５４及び中間体 ２４から開始して調製した。当該化合物を一般手順８にしたがって脱保護して、表題の化合物を白色粉末として与えた。 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.37 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.23 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.87-7.72 (m, 3H), 7.69 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.83 (s, 3H). LC/MS (方法B): 518.2 (M-H)-, 520.2 (M+H)+. HPLC (方法A) Rt 4.82 min (純度: 99.1%). 融点: 212°C.
実施例１３８： Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）グリシン，塩酸塩
Figure 0005833538
 Ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）グリシナートを一般的手順３に従い、中間体５及び中間体７１を用いて調製した。当該化合物を、一般手順８に従い加水分解して、表題の化合物を白色固体として与えた。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.55 (m, 1H), 8.51 (m, 1H), 8.21 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.68 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.44-7.25 (m, 3H), 7.17 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.43 (br s, 2H), 3.95 (br s, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). LC/MS (方法B): 524.3 (M-H)-, 526.3 (M+H)+. HPLC (方法A) Rt 4.93 min (純度: 99.5%).
実施例１４５： ２−（（４−（５−（２−（トリフルオロメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−３−クロロベンジル）（メチル）アミノ）酢酸，塩酸塩
Figure 0005833538
 表題の化合物を、実施例１４４について記載された手順に従い、工程１において中間体５を用いて調製した。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.58 (1H, s), 8.54 (1H, dd, J=8.0, 1.7 Hz), 8.20 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.96 (1H, s), 7.76 (1H, dd, J=8.0, 1.7 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.45-7.38 (2H, m), 7.34 (1H, td, J=3.7, 2.3 Hz), 7.21 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.43 (2H, s), 4.10 (2H, s), 2.82 (3H, s), 2.06 (3H, s). LC/MS (方法A): 516 (M+H)+. HPLC (方法F) Rt 3.34 min (純度: 99.9 %).
実施例１４８： ２−（（２，６−ｄｉフルオロ−４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）（メチル）アミノ）酢酸，塩酸塩
Figure 0005833538
 工程１： ｔｅｒｔ−ブチル ２−（（２，６−ｄｉフルオロ−４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）（メチル）アミノ）アセテート
中間体７６（０．１４８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び中間体５（０．１０７ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）をいれたＡＣＮ（２．５ｍＬ）の溶液に、ＥＤＣ（０．１０１ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。反応混合液をピリジン（２．５ｍｌ）で希釈し、そして電磁波中で３０分間１５０℃で加熱した。溶媒を吸引下で取り除き、そして残渣をＤＣＭ中に溶解した。混合液を水で洗浄し、そして有機相を疎水性フリットに通した。溶媒を吸引下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、イソ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して表題の化合物を与えた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.62 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.39 (1H, dd, J=8.0, 1.7 Hz), 7.76 (2H, d, J=7.1 Hz), 7.49 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.38-7.22 (3H, m), 7.15 (1H, d, J=7.6 Hz), 3.99 (2H, s), 3.25 (2H, s), 2.45 (3H, s), 2.07 (3H, s), 1.50 (9H, s).
工程２：２−（（２，６−ジフルオロ−４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）（メチル）アミノ）酢酸，塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２，６−ジフルオロ−４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）（メチル）アミノ）アセテート（０．１０１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）に、４ＮのＨＣｌジオキサン溶液（４．５ｍｌ）を加え、そして反応混合液を７０℃で１時間攪拌した。反応混合液を冷却し、そして溶媒を吸引下で蒸発させた。残渣をＡＣＮを用いて粉化して、表題の化合物を与えた（０．０８７ｇ、８７％）。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.60 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.55 (1H, dd, J=8.0, 1.7 Hz), 7.98 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.45-7.38 (2H, m), 7.33 (1H, ddd, J=7.6, 6.5, 2.3 Hz), 7.20 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.51 (2H, br s), 4.15 (2H, br s), 2.81 (3H, br s), 2.06 (3H, br s). LC/MS (方法A): 518 (M+H)+. HPLC (Method F) Rt 3.38 min (純度: 99.5 %).
実施例１５０： ２−（（２，３−ｄｉフルオロ−４−（５−（２−（トリフルオロメチル）−２’−メチルビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）（メチル）アミノ）酢酸，塩酸塩
Figure 0005833538
 表題の化合物を、実施例１４８に記載されるプロトコルに従い、中間体７６及び２，３−ジフルオロー４−メチルベンゾニトリルを用いて調製した。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.59 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.55 (1H, dd, J=8.0, 1.7 Hz), 8.12 (1H, ddd, J=8.2, 6.2, 1.6 Hz), 7.78-7.70 (2H, m), 7.45-7.38 (2H, m), 7.33 (1 H, ddd, J=7.6, 6.5, 2.3 Hz), 7.21 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.53 (2H, s), 4.13 (2H, s), 2.84 (3H, s), 2.06 (3H, s). LC/MS (方法A): 518 (M+H)+. HPLC (Method F) Rt 3.34 min (純度: 99.0 %).
実施例１５２： ２−（（２，３−ｄｉフルオロ−４−（５−（２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）（メチル）アミノ）酢酸，塩酸塩
Figure 0005833538
 表題の化合物を、実施例１４８について記載されるプロトコルに従い、中間体５０を用い、そして中間体７６について記載されたプロトコルに従い、２，３−ジフルオロ−５−メチルベンゾニトリルを用いて調製した。当該化合物を白色固体として得た。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.21 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.14-8.05 (2H, m), 7.95 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.83 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.76-7.67 (2H, m), 7.46 (2H, m), 4.50 (2H, br s), 4.10 (2H, br s), 2.82 (3H, br s), 2.16 (3H, br s). LC/MS (方法A): 518 (M+H)+. HPLC (Method F) Rt 3.26 min (純度: 98.7 %).
実施例１５３： ２−（（３−クロロ−４−（５−（２−メチル−２’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）（メチル）アミノ）酢酸，塩酸塩
Figure 0005833538
 表題の化合物を、実施例１０５に記載される手順に従い、中間体５０尾及び中間体６５を用いて調製した。当該化合物を白色固体として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.20 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.16 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.11 (1H, dd, J=8.0, 1.8 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.83 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.78-7.69 (2H, m), 7.46 (2H, m), 4.44 (2H, br s), 4.11 (2H, br s), 2.83 (3H, br s), 2.15 (3H, br s). LC/MS (方法A): 516 (M+H)+. HPLC (方法F) Rt 3.25 min (純度: 97.5 %).
実施例１５４： ２−（メチル（２−メチル−４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）アミノ）酢酸
Figure 0005833538
 （２−メチル−４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）メタノールを、実施例１１３に記載される手順に従い、中間体６６を用いて調製し、そして白色固体として単離した。当該化合物を、実施例１２５に記載される手順に従い、表題の化合物の調製に用いた。表題の化合物を、白色固体として単離した。 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.55 (1H, s), 8.51 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.99-7.92 (2H, m), 7.65 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.60 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.43-7.35 (2H, m), 7.31 (1H, td, J=7.2, 2.1 Hz), 7.18 (1H, d, J=7.6 Hz), 3.93 (2H, s), 3.32 (2H, s), 2.48 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.03 (3H, s). LC/MS (方法A): 496 (M+H)+. HPLC (Method F) Rt 3.33 min (純度: 99.8%).
実施例１５５： ２−（（２−エチル−４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）（メチル）アミノ）酢酸
Figure 0005833538
 工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−エチル−４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）−Ｎ−メチルグリシナート
中間体６７（０．２２２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）及び中間体５（０．２３２ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を入れたＡＣＮ（３ｍＬ）の溶液に、ＥＤＣ（０．１５９ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１８時間攪拌した。反応混合液をピリジン（２ｍｌ）で希釈し、そして１５０℃で電磁波照射下で３０分間加熱した。溶媒を吸引下で取り除き、そして残渣をＤＣＭ中に溶解した。混合液を水で洗浄し、そして有機相を疎水性フリットに通過させた。溶媒を吸引下で蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、イソ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して表題の化合物を与えた。 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.64 (1H, d, J=1.2 Hz), 8.42-8.40 (1H, m), 8.03 (1H, m), 8.00-7.98 (1H, m), 7.57-7.55 (1H, m), 7.48-7.46 (1H, m), 7.36-7.15 (4H, m), 3.81 (2H, s), 3.24 (2H, s), 2.86-2.82 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.07 (3H, s), 1.49 (9H, s), 1.32-1.29 (3H, m).
工程２： ２−（（２−エチル−４−（５−（２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）（メチル）アミノ）酢酸
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（２−エチル−４−｛５−［２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）−Ｎ−メチルグリシナート（０．１０９ｇ；０．１９ｍｍｏｌ）に、４ＮのＨＣｌのジオキサン溶液（４ｍｌ）を加え、そして反応混合液を室温で１８時間攪拌した。溶媒を吸引下で助初させ、そして残渣を温ＥｔＯＡｃを用いて粉化して、表題の化合物を灰白色固体として与えた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.56 (2H, m), 8.10 (2H, m), 7.84 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.72 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.42 (2H, m), 7.33 (1H, m), 7.22 (1H, d, J=7.6 Hz), 4.50 (2H, br s), 4.17 (2H, br s), 2.96 (2H, q, J=7.2 Hz), 2.80 (3H, s), 2.06 (3H, s), 1.27 (3H, t, J=7.2 Hz). LC/MS (方法A): 510 (M+H)+. HPLC (方法G) Rt 3.35 min (純度: 94.9 %).
実施例 156: インビトロアッセイ
膜調製:リガンド及び35S-GTPγS結合実験における使用のためにS1P1 又はS1P3を発現するCHO細胞から膜を調製した。細胞を50 mM TRIS, pH 7.4, 2 mM EDTA, 250 mM スクロース(バッファーA) 及び1×コンプリートプロテアーゼ阻害カクテル（Complete protease inhibitor cocktail）(Roche)中に懸濁させ、そして、細胞破壊ボム(Parr Instrument)を用いて、窒素減圧によって4°Cにて細胞を破壊した。4°Cで10分間、1000 RPMで遠心分離した後に、上層液をバッファーA中で希釈し（x2）、そして4°Cで 19000 RPMにて再び75分間遠心分離した。その後、ペレットを10 mM HEPES, pH 7.4, 1 mM EDTA, 250 mM スクロース (バッファーB)、及び1×コンプリートEDTA-フリープロテアーゼ阻害カクテル（Complete EDTA-free protease inhibitor cocktail）中に懸濁させ、そしてポッターを用いて均一化した。膜を液体N2により急速冷凍し、-80°Cで貯蔵した。
レセプター結合アッセイ：[33P]スフィンゴシン1-リン酸 (3000 Ci/mmol; American Radiolabeled Chemicals, Inc.)を競争により20%DMSO中の試験化合物に添加した。膜及びWGA SPAビーズ (GE Healthcare)を添加し、96-ウェルプレート中に最終体積100 μl又は384-ウェルプレート中に最終体積50μlとし、アッセイ濃度は、30 pM又は15 pM [33P]スフィンゴシン1-リン酸(それぞれS1P1又はS1P3に関して), 50 mM HEPES, pH 7.5, 5 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 0.4% 脂肪酸不含BSA, 96-ウェルプレート中1〜5 μg/ウェルのタンパク質、それに対して384-ウェルプレート中0.6〜1 μg/ウェルのタンパク質、及び、96-ウェルプレート中100 μg/ウェルのWGA SPA ビーズ、それに対して384-ウェルプレート中75 μg/ウェルのWGA SPA ビーズであった。結合を室温で60分間シェーカー上で行い、そして結合放射活性をPerkinElmer 1450 MicroBetaカウンターで測定した。３つのサンプルを平均し、全結合（ウェル中DMSOのみ）及び非特異的な結合（非ラベル化S1Pの１０００倍過剰）に対する阻害百分率として標準化した。結合データをGraphPad Prism プログラム又はGenedataソフトウエアを用いて分析した。
35S-GTPγS 結合の測定: 上記のとおりに調製した膜 (1〜10 μgタンパク質)を、96-ウェルシンチプレート (PerkinElmer)中、DMSO中で希釈した試験化合物とともに、140 μlの20 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 2 μg/ウェルのサポニン（Saponin）、0.2%の脂肪酸不含BSA (アッセイバッファー), 125 mM NaCl及び1.5 μM GDP中でインキュベートした。アッセイバッファー中の60 μlの1.5 nM [35S]-GTPγS (1100 Ci/mmol; GE Healthcare)を添加することにより、アッセイを開始した。30°Cでシェーカー上で60分間のインキュベーション後に、プレートを10分間、2000 RPMで遠心分離した。上層液を捨て、そして膜結合放射活性をPerkinElmer 1450 MicroBetaカウンターで測定した。３つのサンプルを平均し、そして化合物の非存在下でのS1P 活性化に対する％応答として表現した (n = 2)。
細胞機能アッセイ：細胞画像化分析を用いた384-ウェルフォーマット中のヒト細胞株(U2OS)におけるスフィンゴシン-1-リン酸レセプター1(S1P1)の内部移行
Jo, E.; Sanna, M. G.; Gonzalez-Cabrera, P. J.; Thangada, S.; Tigyi, S.; Osborne, D. A.; Hla, T.; Parrill, A. L.; Rosen, H. Chem. Biol. 2005, 12, 703
S1P1 内部移行アッセイを384ウェルプレート (透明ボトム3712を有するCorning（登録商標）384 ブラック)中で、S1P1-U2OS細胞（BioImage (C039A)より）、ヒト上皮細胞株 (ヒト骨肉腫上皮細胞（Human Bone Osteosarcoma Epithelial Cells）)を用いて行った。これらの細胞は緑色蛍光タンパク質(EGFP)に融合されたヒトS1P1 レセプターを発現した。標準CMVプロモータ (サイトメガウイルスプロモータ)はS1P1-EGFPの発現を制御し、そして培地にジェネテシンを添加することにより連続発現を維持した。
S1P1 レセプター除感作はエンドソームに対する膜局在化S1P1-EGFP融合タンパク質の内部移行を誘導した。そのことは細胞画像化分析によってモニターできる。
細胞を低血清培地 (Dulbecco's Modified Eagle Medium (DMEM)、Glutamax-1及び高グルコース、1% ペニシリン/ストレプトマイシン, 1% ウシ胎児血清 (FCS), 0.5 mg/ml ジェネテシンを含む)中に一晩蒔いておく。
次の日に、S1P1-U2OS細胞を20 μlの血清不含培地 (DMEM、Glutamax-1及び高グルコース、0.1%の脂肪酸不含ウシ血清アルブミン(BSA)、10 mM, N’-2-ヒドロキシエチルピペラジン-N’-2 エタンスルホン酸 (HEPES) 1M)中で２時間、37°C/5%CO2にてインキュベートする。
その後、合計体積24 μlに対して4 μlの化合物/アゴニスト (6x/3%DMSO)で細胞を処理し、そしてプレートを37°C/5%CO2にて1時間インキュベートする。
S1P1-U2OS細胞を25 μlのパラホルムアルデヒド8%で固定し、そしてHoechst 33345 染料 (1:1000)で20分間染色する。
その後、リン酸緩衝食塩水(PBS)で3回洗浄し、そしてプレートをシールする。
レセプターS1P1-EGFPの内部移行は、「スポット計数/オブジェクト」(「オブジェクト」は細胞核に対応し、そして「スポット」はS1P1-EGFPレセプターに対応する)を計算することによりセロミックス（Cellomics）で測定する。内部移行データはvHCSビューにより観測し、そしてジェネデータ（Genedata）（登録商標）ソフトウエアを用いて分析した。
上記のアッセイにおいて測定して、S1P1レセプターの効力が高いアゴニストとしての活性を示すので、式（Ｉ）の化合物は免疫調節剤としての有用性を有する。式（Ｉ）及び下位式の化合物のS1P1に関するEC50は0.1μM未満である。式（Ｉ）の好ましい化合物は、S1P1レセプターに関するEC50が0.01μM未満であることを示す。式（Ｉ）のより好ましい化合物は、S1P1に関するEC50が0.001μM未満であることを示す。上記の35S-GTPγS結合アッセイにおいて評価して、S1P1レセプターに関するEC50／S1P3レセプターに関するEC50の比により測定して、S1P3レセプターよりもS1P1レセプターに対して選択性を示す。EC50 S1P1 /EC50 S1P3 の比は20を超え、好ましくは50を超え、より好ましくは100を超え、そしてさらにより好ましくは1000を超える。
化合物の「効力」又は「活性」は上記の35S-GTPγS 結合アッセイにおいて評価したEC50値によって決定される。本発明によれば、最も低いEC50値は最も効力が高く又は活性な化合物であることを特徴付ける。
下記の結果が得られた。
Figure 0005833538
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Figure 0005833538
実施例157: S1P アゴニストのインビボ効力を評価する動物モデル
マウスにおけるS1Pアゴニスト-誘発リンパ球減少症のモデル
雌のC57BL/6マウス (Elevage Janvier) (週齢8週間)に、経口経路でS1Pアゴニストを受けさせる。薬物処理の２〜120時間後に、イソフルラン麻酔下に心臓内又は後眼窩穿刺によって、ヘパリン化(100 IU/kg, ip)マウスにおいて血液をサンプリングする。白血球細胞 (リンパ球及び好中球)をBeckman/Coulterカウンターを用いて計数する。血液サンプルの品質を赤血球及び血小板を計数することにより評価する。
マウスにおけるMOG-誘発実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)のモデル
MOGに対する免疫化により週齢９週の雌のマウス(C57BL/6, Elevage Janvier)にEAEを誘発させた。マウスは、ip経路により百日咳毒素(Alexis, 200 μlのPBS中300 ng/マウス)を受け、そして背中への皮下注射により、コンプリートフロイドアジュバントマウス(DIFCO)中にMOG35-55ペプチド (NeoMPS, 200 μg/マウス)、結核菌（Mycobacterium Tuberculosis） (0.25 mg/マウス)を含有する100 μlのエマルジョンを受けた。２日後に、百日咳毒素 (Alexis, 200 μlのPBS中、300 ng/マウス)の追加の注射をip経路により行った。EAE誘発後に、マウスの体重を毎日測定し、そして神経学的損傷を、麻痺(尾、後肢及び前肢)、失禁及び死亡を評価する15点臨床スケール評価を用いて定量化した。
薬物動態学データ：
例７０の化合物、Ｎ−（２−フルオロ−４−｛５−[２’−メチル−２−（トリフルオロメチル）ビフェニル−４−イル]−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルグリシンの薬物動態特性は下記のとおりである。
Figure 0005833538
臨床スコア
-1-尾
-スコア= 0 正常なマウスは移動時に尾を直立させる。
-スコア= 1 尾の末端が弛緩性であり、落下する傾向がある場合。
-スコア= 2 尾が完全に弛緩性であり、テーブルの上を引きずる場合。
-2-後肢
-スコア= 0 正常なマウスは活発に歩き、そして足を引きずらない。
-スコア= 1 以下の試験のいずれかにポジティブの場合:
-a- フリップ試験：親指及び人差し指の間に尾を保持しながら、動物の背中を向けてひっくり返し、そして正しい位置に戻るのに要する時間を観察する。健康なマウスは即座に回転するであろう。遅れは後肢の弱さを示唆する。
-b- ワイヤーカゴの上にマウスを置き、片側から反対側に横切るのを観察する。もし一方又は両方の肢がバーの間で頻繁に滑るならば、部分的な麻痺があると考えられる。
-スコア= 2 両方の上記の試験がポジティブである。
-スコア= 3 一方又は両方の後肢が麻痺の兆候を示すが、幾つかの動きが保存されている;たとえば、動物が離れる前に短い時間、ワイヤーカゴ上部の下側を掴みそして保持することができる。
-スコア= 4 両方の後肢が麻痺しておりそして移動時にマウスがそれを引きずっている場合。
-3-前肢:
-スコア= 0 正常なマウスは掴みそして歩くために積極的に前肢を用い、そして頭を直立させて保持する。
-スコア= 1 歩くのが可能であるが、肢の一方又は両方が弱いので困難である。たとえば、マウスがワイヤーケージ上部の下側を掴むのが困難である場合に前肢は弱いと考えられる。弱さの別の兆候は頭の下垂である。
-スコア= 2 １つの前肢が麻痺している場合 (掴むことができず、麻痺している肢の周りにマウスが回転する)。このときに、頭はその筋緊張の多くも失っている。
-スコア= 3 マウスは動くことができず、そして食事及び水に到達できない。
-4-膀胱:
スコア= 0 正常なマウスは膀胱の完全な制御ができる。
スコア= 1 マウスは、その下半身が尿でびしょ濡れになる場合に失禁していると考えられる。
-5-死亡:
スコア= 15
各動物の最終スコアを上記のすべてのカテゴリーを加算することにより決定する。生きている動物の最大スコアは10である。
１２日目に (麻痺の最初の兆候)、臨床スコア及び体重減少にしたがって実験グループ(n = 10)にマウスを階級化した。半治癒的処置は第１４日目に開始した。
例158: 医薬製剤の調製
製剤１-錠剤
式（Ｉ）の化合物を、約１：２質量比で乾燥ゼラチンバインダーとともに乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。混合物を打錠機にて240〜270 mgの錠剤 (80〜90 mgの本発明に係る活性化合物／錠剤)に加工する。
製剤２-カプセル剤
式（Ｉ）の化合物を約１：１質量比でデンプン希釈剤とともに乾燥粉末として混合する。混合物を250 mg カプセルに充填する (125 mgの本発明に係る活性化合物／カプセル剤)。
製剤３−液体
式（Ｉ）の化合物 (1250 mg)、スクロース (1.75 g)及びキサンタンガム (4 mg)をブレンドし、No. 10メッシュU.S.シーブを通して通過させ、その後、水中の微結晶セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロース(11:89, 50 mg)の事前に調製した溶液と混合する。安息香酸ナトリウム (10 mg)、香料及び着色剤を水で希釈し、攪拌しながら添加する。その後、十分な水を添加して、合計体積を5 mLとする。
製剤４−錠剤
式（Ｉ）の化合物を約1:2 の質量比で乾燥ゼラチンバインダーとともに乾燥粉末として混合する。少量のステアリン酸を潤滑剤として添加する。混合物を打錠機にて450〜900 mgの錠剤 (150〜300 mgの本発明に係る活性化合物)に加工する。
製剤５−注入剤
式（Ｉ）の化合物を緩衝化無菌化塩水の注入可能な水性媒体中に溶解させ、約5 mg/MLの濃度とする。

Claims (10)

  1. 以下の式（ＡＣ）：
    Figure 0005833538
     ｛式中、
    Ｒ1、Ｒ2は、互いに独立に、Ｈ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、又はＯＨであり、
    Ｓは、ＣＯＯＨであり、
    Ｑは、（ＣＨ2）Ｘ（ＣＨ2）であり、
    Ｘは、-ＮＡ−であり、
    Ｗは、ＣＨであり、
    Ｇ1、Ｇ2は、Ｈであり、
    Ｒｓは、ＣＨ3又はＣＨ2ＣＨ3であり、
    Ｒbは、ＣＦ3であり、
    Ａは、ＣＨ3、ＣＨ（ＣＨ３）2又はＣＨ2ＣＨ3である}
    で表される化合物、その溶媒和物、互変異性体、塩、又は立体異性体、或いはすべての比率におけるそれらの混合物。
  2. 以下の：
    Figure 0005833538
     で表される、請求項１に記載の式（ＡＣ）の化合物、その溶媒和物、互変異性体、塩又は立体異性体、又はそれらのすべての比率におけるそれらの混合物。
  3. 請求項１又は２に記載の式（ＡＣ）の化合物、又はその医薬として許容される塩の製造方法であって、
    式Aの化合物：
    Figure 0005833538
     （上式中、W、R s 、G 1 、G 2 及びRb は、請求項１に記載の意味であり、そしてTはOH又は脱離基である）、又は、式Aの化合物（式中、TはOHである）とイソブチルクロロホルメートの反応生成物を、
    式Bの化合物
    Figure 0005833538
     （上式中、R1, R2, Q及びSは請求項１に記載の意味である）と、適切な塩基の存在下に、又は、TがOHである場合には、適切な縮合試薬の存在下に反応させ、そして得られた生成物を環化し、そして場合により、式（I）の塩基又は酸をその塩の１つに転化させることを特徴とする、方法。
  4. 請求項１又は２に記載の少なくとも１種の化合物、その互変異性体、塩、溶媒和物又は立体異性体、或いはそれらのすべての比率でのその混合物、及び、場合により、賦形剤及び/又は補助剤を含む、医薬組成物。
  5. 少なくとも１種のさらなる活性成分を含む、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. (a)有効量の請求項１又は２に記載の化合物、その互変異性体、塩、溶媒和物又は立体異性体、或いはすべての比率でのその混合物、及び、
    (b)有効量のさらなる医薬活性成分、
    の別々のパックからなるセット（キット）。
  7. スフィンゴシン1-リン酸関連疾患の治療及び/又は予防のための医薬組成物であって、請求項１又は２に記載の化合物、その塩、互変異性体、溶媒和物又は立体異性体、或いはすべての比率でのその混合物を含む、前記医薬組成物。
  8. 前記スフィンゴシン1-リン酸(-1)関連疾患は自己免疫疾患又は過剰免疫応答関連疾患である、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 免疫調節異常の治療及び/又は予防のための医薬組成物であって、請求項１又は２に記載の化合物、その塩、互変異性体、溶媒和物又は立体異性体、或いはすべての比率でのその混合物を含む、前記医薬組成物。
  10. 前記免疫調節異常は、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、動脈硬化、アテローム性動脈硬化症、強皮症、自己免疫性肝炎からなる群より選ばれる、自己免疫性又は慢性炎症性疾患である、請求項８に記載の医薬組成物。
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