EA020691B1 - Производные оксадиазола - Google Patents

Производные оксадиазола Download PDF

Info

Publication number
EA020691B1
EA020691B1 EA201171211A EA201171211A EA020691B1 EA 020691 B1 EA020691 B1 EA 020691B1 EA 201171211 A EA201171211 A EA 201171211A EA 201171211 A EA201171211 A EA 201171211A EA 020691 B1 EA020691 B1 EA 020691B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
tert
butyl
mmol
benzyl
Prior art date
Application number
EA201171211A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201171211A1 (ru
Inventor
Анна Кваттропани
Сирил Монтань
Вольфганг Зауэр
Стефано Крозиньяни
Аньес Бомбрэн
Original Assignee
Мерк Сероно С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Сероно С.А. filed Critical Мерк Сероно С.А.
Publication of EA201171211A1 publication Critical patent/EA201171211A1/ru
Publication of EA020691B1 publication Critical patent/EA020691B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы Iгде R, R, R, R, W, Q и S имеют значения, представленные в п.1 формулы изобретения. Соединения являются пригодными, например, в лечении аутоиммунных нарушений, таких как рассеянный склероз.

Description

Настоящее изобретение относится к оксадиазолам, к их применению в качестве лекарственных средств и к их применению для лечения рассеянного склероза и других заболеваний.
В частности, изобретение относится к соединениям формулы I
где К1, К2, независимо один от другого, означают Н, На1, СРз, ОСРз, ΟΝ или ΝΟ2, ОН; 8 означает ОК3 или СООК3;
означает (СН2)тХ(СН2)т*;
X означает -ΝΑ-;
XV означает СН;
Ка означает
где К8 означает На1, А, ОК3, Ν(Κ3)2, ΝΟ2, ΟΝ, СООК3, СР3, ОСР3, ΟΟΝ(Κ3)2, ΝΚ3ΟΟΑ, ΝΚ3ΟΟΝ(Κ3)2, ΝΚ38Ο2Α, СОК3, 8Ο2Ν(Κ3)2, 8ΟΑ или 8Ο2Α и группы О1, О2 независимо одна от другой означают Н, На1 или СН3, предпочтительно Н;
Кь означает А, СР3, СН3, На1, ОСР3, ΟΝ, ΝΟ2, Ν(Κ3)2, ΟΗ2(ΝΚ3)2;
А означает линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 С-атомов, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, где один атом Н может быть заменен На1, ОН, СООК3, ΟΝ, Ν(Κ3)2 и где одна СН2-группа может быть заменена О, ΝΚ3-, -ΝΚ3ΟΟ-, -СО- или 8 и/или -СН=СН- или -С=С-группами;
К3 означает Н или А;
ш* равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 и т равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8, где по меньшей мере одна из групп К8 и Кь означает СРз, и их фармацевтически приемлемым производным, сольватам, таутомерам, солям и стереоизомерам, включая их смеси во всех отношениях.
В другом варианте осуществления изобретения настоящее изобретение предоставляет соединения формулы АА к-
СР.
0-3
АА где К1, К2, Ка, X, 8 и XV являются такими, как определено выше, и их фармацевтически приемлемые производные, сольваты, таутомеры, соли и стереоизомеры, включая их смеси во всех отношениях.
В другом варианте осуществления изобретения настоящее изобретение предоставляет соединения формулы АС
где К8 означает СН3, СН2СН3, Р, Вг, С1 или СР3, предпочтительно Р, СН3 или СР3; группы С1, С2 независимо одна от другой означают Н, На1 или СН3, предпочтительно Н; и где Кь, XV, К1, К2, ф и 8 являются такими, как определено выше.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение предоставляет соединения формулы Αϋ
где С1, С2, Кь, К1, К2, ф и 8 являются такими, как определено выше.
- 1 020691
В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение предоставляет соединения формулы АЕ
где О1, О2, К8, Кь, К1, К2, К3 являются такими, как определено выше. Предпочтительно О1, О2 означают Н.
В более предпочтительном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение предоставляет соединения формулы ЛЕ
где К8 является группой, определенной выше.
В более предпочтительном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение предоставляет соединения формулы АЕ'
где К8 является группой, определенной выше.
В другом варианте осуществления изобретения настоящее изобретение предоставляет соединения формулы АО
где Кь является группой, определенной выше.
В другом варианте осуществления изобретения настоящее изобретение предоставляет соединения
Предпочтительными воплощениями формулы I являются соединения формулы АН, А1, А1 и АК
где Кь, К1, К2, О и 8 являются такими, как определено выше, и К8 означает На1, А, ОК3, П(К3)2, ΝΟ2, ΟΝ, СООК3, СЕ3, ОСЕ3, СО^К3)2, \И3С( )А. т3СО^К3)2, N^80^, СОК3, 8Ο2Ν(^)2, 8ОА или 8О2А,
где Ка, Кь, О и 8 являются такими, как определено выше,
- 2 020691
В другом варианте осуществления изобретения настоящее изобретение предоставляет соединения формулы ЛЬ
где Тс означает алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно СН3-группу; Ть означает СН3, СР3 или СН2СН3;
Та означает СН3, галоген, СН2СН3, СР3 и одна из групп Та и Ть означает СР3;
ά равно 1, 2 или 3, предпочтительно 1 или 2;
Ь равно 1, 2 или 3, предпочтительно 1 или 2;
О1 и О2 означают группы, определенные выше, предпочтительно Н;
К3 означает группу, определенную выше, предпочтительно Н;
СН3 или СН2СН3;
О3 означает одну из следующих групп:
Соединения формулы I предпочтительно связываются с рецепторами сфингозин 1-фосфата (31Р). 31Р является активным метаболитом сфинголипида, который секретируется гематопоэтическими клетками, хранится в активированных тромбоцитах и высвобождается из них. Он действует как агонист на семейство О-белоксвязанных рецепторов (ОРСК). Было идентифицировано пять рецепторов сфингозин 1-фосфата (31Р1, 31Р2, 31Р3, 31Р4 и 31Р5, также известные как гены дифференцировки эндотелия, которыми являются Εά§1, Εά§5, Εά§3, Εά§6 и Εά§8 соответственно), которые имеют широкое распространение в клетках и тканях и являются достаточно консервативными у человека и грызунов.
31Р участвует в ряде клеточных функций, таких как выживание, пролиферация и иммунологические реакции. Соединения согласно настоящему изобретению предпочтительно действуют в качестве агонистов рецепторов 31Р1/Εά§1 и, таким образом, обладают иммуносупрессивными активностями, направленными на модуляцию миграции лейкоцитов, допонирование лимфоцитов во вторичных лимфоидных тканях и препятствование взаимодействиям клетка-клетка, требующимся для эффективного иммунного ответа. Изобретение также направлено на фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и на способы лечения или предупреждения.
Соединение ΡΤΥ720 или финголимод, неселективный агонист 31Р1, проявляет иммуносупрессивную активность и демонстрирует терапевтические эффекты при лечении рецидивирующеремиттирующего рассеянного склероза. Многочисленные работы с использованием данного соединения уже опубликованы: Суь1ег ЕО. Аппи. Кеу. 1ттипо1. 23: 127-59, 2005, Коьеп Η. Ναι. Кеу. 1ттипо1. 5: 560570, 2005, Коьеп Η. Тгепбз 1ттипо1. 28: 102-107, 2007, Υορρ А.С. С1т. Тгапзр1ап1. 20: 788-795, 2006, Карроз ΡΝ. Ε^Ε I. Меб. 355: 1124-1140, 2006, МаззЬегд 8.Ν. Εп§1. I. Меб. 355: 1088-1089, 2006.
Иммуносупрессоры также пригодны в широком ряде аутоиммунных и хронических воспалительных заболеваний, включающих системную красную волчанку, хронический ревматоидный артрит, сахарный диабет типа I, воспалительные заболевания кишечника, биллиарный цирроз печени, увеит и другие расстройства, такие как болезнь Крона, язвенный колит, буллезный пемфигоид, саркоидоз, псориаз, аутоиммунный миозит, гранулематоз Вегенера, ихтиоз, офтальмопатия Грейвса, атопический дерматит и астма. Они также пригодны в качестве средств, дополнительно используемых в химиотерапевтических схемах лечения опухолей, лимфом и лейкозов.
Патентная заявка АО 2006/131336 описывает производные оксадиазола, содержащие бифенильное кольцо. Кроме того, производные оксадиазола, содержащие фенильную группу, замещенную циклоал- 3 020691 кильной группой, известны из публикации Βίοοτ§. Меб. СЬет. Ьей. 16 (2006) 3679-3683.
Производные оксадиазола описаны в патентной заявке ЕР 07117921.2.
Было обнаружено, что соединения согласно настоящему изобретению являются селективными агонистами δ1Ρ, с улучшенными фармакологическими и/или другими свойствами.
Настоящее изобретение использует соединения формулы I и их фармацевтически пригодные производные, соли, таутомеры, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех отношениях, для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики заболеваний, в которых играет роль ингибирование, активация, регуляция и/или модуляция передачи сигнала к рецептору δ1Ρ1.
Таким образом, настоящее изобретение предпочтительно включает соединения, которые являются агонистами рецептора 81Р]/Ебд1. обладающими большей избирательностью, чем к рецептору 81Р3/Ебд3. Селективный агонист рецептора 81Р]/Ебд1 имеет преимущества над современными терапиями и расширяет терапевтический диапазон средств, осуществляющих секвестрацию лимфоцитов, что позволяет лучше переносить более высокую дозировку и таким образом повышает эффективность.
Изобретение также относится к получению лекарственного средства для улучшения сосудистой функции, либо как такового, либо в комбинации с другими активными соединениями или терапиями.
Производные оксадиазола согласно формуле I могут быть получены из легкодоступных исходных материалов при использовании следующих общих способов и процедур. Следует понимать, что если представлены типичные или предпочтительные экспериментальные условия (т.е. температуры реакции, время, мольные концентрации реагентов, растворители и т.д.), то другие экспериментальные условия могут быть использованы, если не указано иное. Оптимальные условия реакции могут различаться в зависимости от используемых, участвующих в реакции веществ и растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области при использовании обычных процедур, направленных на оптимизацию процесса.
Следующие сокращения относятся соответственно к определениям ниже:
водн. (водный), ч (час), г (грамм), л (литр), мг (миллиграмм), МГц (мегагерц), мкМ (микромолярный), мин (минута), мм (миллиметр), ммоль (миллимоль), мМ (миллимолярный), т.пл. (температура плавления), экв. (эквивалент), мл (миллилитр), мкл (микролитр), АСЫ (ацетонитрил), ΒΙΝΑΡ (2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин, ВОС (трет-бутоксикарбонил), СВ2 (карбобензокси), СЭС13 (дейтерированный хлороформ), ΟΌ3ΘΌ (дейтерированный метанол), СН3СЫ (ацетонитрил), с-Ьех (сНех), ЭСС (дициклогексилкарбодиимид), ЭСМ (ЭСМ), брр! (1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен), Э1С (диизопропилкарбодиимид), ΌΙΕΑ (диизопропилэтиламин), ДМФ (диметилформамид), ДМСО (диметилсульфоксид), ДМСО-б6 (дейтерированный диметилсульфоксид), ЕЭС (1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид), ΕδΙ (ионизация электроспреем), ЕЮАс (ЕЮАс), ЕьО (диэтиловый эфир), ЕЮН (этанол), РМОС (флуоренилметилоксикарбонил), НАТи (диметиламино-([1,2,3]триазоло[4,5-Ъ]пиридин-3илокси)метилен]диметиламмония гексафторфосфат), ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография), ί-РтОН (2-пропанол), К2СО3 (карбонат калия), ЖХ (жидкостная хроматография), ΜΌ АШоргер (Ма88 бйес(еб АШоргер), МеОН (метанол), Мд8О4 (сульфат магния), МС (масс-спектрометрия), МТВЕ (метил трет-бутиловый эфир), М1т (4-метокси-2,3,6-триметилбензолсульфонил), М\У (микроволновое излучение), ΝΒδ (Ν-бромсукцинимид), ЫаНСО3 (бикарбонат натрия), ЫаВН4 (боргидрид натрия), ЫММ (Ν-метилморфолин), ЯМР (ядерный магнитный резонанс), РОА (феноксиацетат), Ру (пиридин), РуВОР® (бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония гексафторфосфат), КТ (КТ), К1 (время удерживания), 8РЕ (твердофазная экстракция), ТВТИ (2-(1-Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат), ТЭА (триэтиламин), ТФУ (трифторуксусная кислота), ТГФ (ТОР), ТСХ (тонкослойная хроматография), УФ (ультрафиолет).
В зависимости от природы групп К1, К2, Ка, КЪ, О и δ различные стратегии синтеза могут быть выбраны для получения соединений формулы I. В способе, иллюстрированном на следующих схемах, группы К1, К2, Ка, КЪ, О и δ являются такими, как определено выше в описании.
В целом производные оксадиазола формулы I согласно настоящему изобретению могут быть получены из легкодоступных исходных материалов. Если такие исходные материалы не являются коммерчески доступными, их можно получить стандартными способами синтеза. Следующие общие способы и процедуры, представленные в описании в примерах, могут быть использованы для получения соединений формулы I. Условия реакций, описанные на следующих схемах, такие как температуры, растворитель или совместно используемые реагенты, даны в качестве примеров только и не являются ограничивающими изобретение.
Соединения формулы I и родственных формул, где Ка, КЪ, К1, К2, О и δ являются такими, как определено выше, могут быть превращены в альтернативные соединения формулы I и родственных формул, где Ка, КЪ, К1, К2, О и δ являются такими, как определено выше, при использовании подходящих способов взаимного превращения, хорошо известных специалисту в данной области.
В целом, соединения формулы (I'), где К1, К2, Ка, КЪ, и О являются такими, как определено выше, могут быть получены реакцией гидролиза сложноэфирных производных формулы (I), где К3 является группой, определенной выше, и более предпочтительно К3 является метильной или трет-бутильной группой, при использовании условий, хорошо известных специалисту в данной области, таких как гид- 4 020691 роксид металла, например гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, метанол, этанол либо вода или их смеси, или при использовании кислоты, например НС1 или ТФУ, в подходящем растворителе, таком как диоксан, БСМ, при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 50°С, предпочтительно при КТ, в течение нескольких часов, например от 1 до 24 ч (схема 1).
Схема 1
Способ получения сложноэфирных производных формулы (I), выбранных из представленных ниже:
трет-бутил ^(3-{5-[2'-этил-2-(метоксиметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)-№ метил-бета-аланината;
трет-бутил №(3-{5-[3 -(метоксиметил)-4-(2-метилпиперидин-1 -ил)фенил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}бензил)-№метил-бета-аланината;
этил №(2-фтор-4- {5-[3 -(метоксиметил)-4-(2-метилпиперидин-1 -ил)фенил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}бензоил)-бета-аланината;
трет-бутил [(3-{5-[3 -(метоксиметил)-4-(2-метилпиперидин-1 -ил)фенил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}бензил)окси]ацетата;
этил 4-(2,3-дифтор-5-{5-[2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}фенокси)бутаноата;
трет-бутил 3-[(3-{5 - [2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}бензил)окси]пропаноата;
трет-бутил 3-[(3-{5-[3 -(метоксиметил)-4-(2-метилпиперидин-1 -ил)фенил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}бензил)окси]пропаноата;
трет-бутил №(3-{5-[2'-фтор-2-(метоксиметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)-№ метилглицината;
трет-бутил №(3-{5-[2'-хлор-2-(метоксиметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)-№ метилглицината;
трет-бутил 3-[(3-{5- [4-(2-метилпиперидин-1 -ил)-3-(трифторметил)фенил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}бензил)окси]пропаноата;
трет-бутил №метил-№(3 -{5- [4-(2-метилпиперидин-1 -ил)-3 -(трифторметил)фенил] -1,2,4оксадиазол-3 -ил}бензил)глицината;
трет-бутил №метил-№(3-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)глицината;
метил 2-хлор-4-{5-[2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензоата, пример 13 стадия 1;
метил №(2-хлор-4-{5-[2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензоил)бета-аланината;
этил №(4-{5-[2'-этил-2-(метоксиметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-фторбензоил)-бетааланината;
трет-бутил №(3-{5-[4-(2-этилпиперидин-1-ил)-3-(метоксиметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)-№метилглицината;
трет-бутил №(трет-бутоксикарбонил)-№(3-{5-[2'-этил-2-(метоксиметил)бифенил-4-ил]-1,2,4оксадиазол-3 -ил}бензил)-бета-аланината;
трет-бутил №(2-фтор-5-{5-[3-(метоксиметил)-4-(2-метилпиперидин-1-ил)фенил]-1,2,4-оксадиазол3-ил}бензил)-№метил-бета-аланината;
трет-бутил №(3-фтор-5-{5-[2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)-№метилглицината;
трет-бутил №(3-фтор-5-{5-[2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)-№метил-бета-аланината;
трет-бутил №(3-{5-[3-(метоксиметил)-4-(2-метилпирролидин-1-ил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)-№метилглицината;
трет-бутил №(3-{5-[3'-фтор-2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)-№метилглицината;
трет-бутил №(3-{5-[4'-фтор-2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3- 5 020691 ил } бензил) -Ν-метилглицината;
трет-бутил ^(3-{5-[5'-фтор-2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил }бензил) -Ν-метилглицината;
трет-бутил [(3-{5-[4-(2-метилпиперидин-1-ил)-3 -(трифторметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3 ил}бензил)окси]ацетата;
трет-бутил ^(3-{5-[3',4'-дифтор-2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил } бензил) -Ν-метилглицината;
этил ^[(3-{5-[2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}фенил)ацетил]-бетааланината;
метил ^[(3-{5-[2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}фенил)ацетил]-Ыметилглицината;
трет-бутил ^метил-Ы-(3-{5-[4-[(2К)-2-метилпиперидин-1 -ил] -3 -(трифторметил)фенил] -1,2,4оксадиазол-3 -ил}бензил)глицината;
трет-бутил №метил-№(3-{ 5-[4-[(2§)-2-метилпиперидин-1-ил] -3 -(трифторметил)фенил]-1,2,4оксадиазол-3 -ил}бензил)глицината;
метил 2,5-дифтор-4-{5-[2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензоата; метил ^(2,5-дифтор-4-{5-[2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензоил)-бета-аланината;
трет-бутил [(3-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}бензил)окси]ацетата;
трет-бутил ^(3-{5-[2-(метоксиметил)-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил } бензил) -Ν -метилглицината;
трет-бутил ^(3-{5-[4'-фтор-2-(метоксиметил)-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил } бензил) -Ν -метилглицината;
трет-бутил ^(4-{5-[2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)-Ыметилглицината;
трет-бутил ^(2-фтор-4-{5-[2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил } бензил) -Ν -метилглицината;
трет-бутил ^(2-бром-4-{5-[2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил } бензил) -Ν -метилглицинат;
трет-бутил ^(4-{5-[2'-фтор-2-(метоксиметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)-Нметилглицината;
трет-бутил ^(2-фтор-4-{5-[2'-фтор-2-(метоксиметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)Ν-метилглицината;
трет-бутил ^(3-фтор-5-{5-[4-(2-метилпиперидин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол3 -ил}бензил)-Ы-метилглицината;
трет-бутил ^(3-фтор-5-{5-[2'-фтор-2-(метоксиметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)Ν-метилглицината;
трет-бутил ^изопропил-Ы-(3-{5-[2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)глицината;
трет-бутил №(трет-бутоксикарбонил)-Н-(4-{5-[2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил]-1,2,4оксадиазол-3 -ил}бензил)глицината;
трет-бутил ^(трет-бутоксикарбонил)-Н-(4-{5-[2'-фтор-2-(метоксиметил)бифенил-4-ил]-1,2,4оксадиазол-3 -ил}бензил)глицината;
трет-бутил ^этил-Н-(3-{5-[2'-фтор-2-(метоксиметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)бета-аланината;
трет-бутил ^этил-Ы-(3-{5-[2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)-бета-аланината;
трет-бутил ^(3-фтор-5-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил }бензил) -Ν -метилглицината;
трет-бутил ^(3-{5-[2'-хлор-5'-фтор-2-(метоксиметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)Ν-метилглицината;
трет-бутил ^(2-гидроксиэтил)-Ы-(3-{5-[2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол3 -ил}бензил)-бета-аланината;
трет-бутил ^этил-Ы-(3-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}бензил)-бета-аланината;
трет-бутил ^(2-фтор-4-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)-Ы-метилглицината;
трет-бутил ^(2-фтор-4-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)-Н-метил-бета-аланината;
трет-бутил ^(2-фтор-4-{5-[2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)-Н-метил-бета-аланината;
- 6 020691 трет-бутил Ы-(4-{5-[2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)-Нметил-бета-аланината;
трет-бутил 2-((2-метокси-4-(5-(2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензил)(метил)амино)ацетата;
трет-бутил Ы-метил-М-(4-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)глицината;
трет-бутил Ы-(трет-бутоксикарбонил)-М-(2-фтор-4-{5-[2'-фтор-2-(метоксиметил)бифенил-4-ил]1,2,4-оксадиазол-3 -ил}бензил)глицината;
трет-бутил Ы-(трет-бутоксикарбонил)-М-(2-фтор-4-{5-[2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил]1,2,4-оксадиазол-3 -ил}бензил)глицината;
трет-бутил Ы-(2-фтор-4-{5-[4-(2-метилпиперидин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол3 -ил}бензил)-Ы-метилглицината;
трет-бутил Ы-[2-(3-{5-[2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}фенил)этил]-Ы-метилглицината;
трет-бутил N-(3 -фтор-5 -{5-[3'-фтор-2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3 ил }бензил) -метилглицината;
трет-бутил №(4-{5-[2'-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)-№ метилглицината;
трет-бутил №(4-{5-[3'-фтор-2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил }бензил) -метилглицината;
трет-бутил №(2-фтор-4-{5-[3'-фтор-2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил }бензил) -метилглицината;
трет-бутил №{4-[5-(2-этокси-2'-метилбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2-фторбензил}-№ метилглицината;
трет-бутил N-(3 -хлор-5 -{5-[2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3 ил }бензил) -метилглицината;
трет-бутил №(2-фтор-4-{5-[2-(метоксиметил)-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил } бензил) -метилглицината;
трет-бутил №(2-фтор-3-{5-[2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил } бензил) -метилглицината;
трет-бутил №(4-{5-[2-(метоксиметил)-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил } бензил) -метилглицината;
трет-бутил №(трет-оксикарбонил)-№(2-фтор-4-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4оксадиазол-3 -ил}бензил)глицината;
трет-бутил №{4-[5-(2-этокси-2'-этилбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}-№ метилглицината;
трет-бутил №метил-№(4-{5-[2-метил-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)глицината;
трет-бутил №изопропил-№(3-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}бензил)-бета-аланината;
трет-бутил N-(3 -фтор-5-{5-[2-метил-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил } бензил) - И -метилглицината;
трет-бутил И-изопропил-И-(3-{5-[2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)-бета-аланината;
трет-бутил И-(4-{5-[2'-этил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)-Ыметилглицината;
трет-бутил И-(4-{5-[2'-этил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-фторбензил)N-метилглицината;
трет-бутил №(2-хлор-5 -{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил } бензил) - Ы -метилглицината;
трет-бутил N-(2-фтор-3-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил } бензил) - Н -метилглицината;
трет-бутил N-(2-фтор-3-{5-[2-(метоксиметил)-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил } бензил) -метилглицината;
трет-бутил N-(4-{5-[2-этокси-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)-Nметилглицината;
трет-бутил 4-[метил(4-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)амино]бутаноата;
трет-бутил N-(4-{5-[2'-хлор-2-(метоксиметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)-Nметилглицината;
трет-бутил N-(4-{5-[2'-хлор-2-(метоксиметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-фторбензил)N-метилглицината;
- 7 020691 трет-бутил [(2-фтор-4-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)окси]ацетата;
трет-бутил Ы-(4-{5-[2'-хлор-3'-фтор-2-(метоксиметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2фторбензил) -Ν-метилглицината;
трет-бутил Ы-(4-{5-[2'-хлор-3'-фтор-2-(метоксиметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)N-метилглицината;
трет-бутил Ы-(2-этил-4-{ 5-[2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 -ил}фенил)N-метилглицината;
трет-бутил Ы-(3,4-дифтор-5-{5-[2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил } бензил) -Ν -метилглицината;
трет-бутил Ы-(4-{5-[5'-фтор-2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил } бензил) -Ν -метилглицината;
трет-бутил 2-((2-хлор-4-(5-(2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензил)(метил)амино)ацетата;
трет-бутил Ы-{4-[5-(2,2'-диметилбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}-Ы-метилглицината; трет-бутил Ы-{4-[5-(2,2'-диметилбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-2-фторбензил}-Ыметилглицината;
трет-бутил Ы-{3-[5-(2,2'-диметилбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензил}-Ы-метилглицината; трет-бутил Ы-{3-[5-(2,2'-диметилбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]-5-фторбензил}-Ыметилглицината;
трет-бутил Ы-(4-{5-[2-хлор-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-фторбензил)Ν-метилглицината;
трет-бутил Ы-(4-{5-[2-хлор-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)-Ыметилглицината;
трет-бутил Ы-(3-{5-[2-хлор-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-5-фторбензил)Ν-метилглицината;
трет-бутил №(4-{5-[2'-(дифторметил)-2-метилбифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)-№ метилглицината;
трет-бутил №(2-метоксиэтил)-№(4-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол3 -ил}бензил)глицината;
трет-бутил [(4-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}бензил)окси]ацетата;
трет-бутил №(4-{5-[2-(1-метоксиэтил)-2'-метилбифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)-№ метилглицината;
трет-бутил [(4-{5-[2-(1 -метоксиэтил)-2'-метилбифенил-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}бензил)окси]ацетата;
трет-бутил 2-((3-хлор-4-(5-(2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензил)(метил)амино)ацетата;
трет-бутил 2-((2,6-дифтор-4-(5-(2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензил)(метил)амино)ацетата;
трет-бутил №(2-этил-4-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}фенил)N-метилглицината, более подробно описан в примерах.
Альтернативно, спиртовые производные формулы (I''') могут быть превращены в соответствующие аминные производные формулы I, где 0=(СН2)тХ(СН2)т с Χ=-ΝΚ3- и 8, т, К1, К2, К3, К3 и Кь являются такими, как определено выше, как представлено на схеме 1а. Соединения формулы (I''') вначале могут быть превращены в соответствующие мезильные или тозильные группы (I''''), которые затем взаимодействуют с амином Н^К3)(СН2)т8 с получением соединений формулы I, где О-8=(СН2)т^К3)(СН2)т8 и 8, т, К1, К2, К3, Ка и Кь являются такими, как определено выше (схема 1а). Спирт (I''') может быть окислен до соответствующего альдегида (I.....) при использовании условий, хорошо известных специалистам в данной области, таких как, но не ограниченных ими, условия окисления по Сверну, или при использовании МпО2 в качестве окислителя для бензиловых спиртов, как представлено на схеме 1а. Затем восстановительным аминированием соединений формулы (I.....) подходящим амином Н^К3)(СН2)т8 получают соединения формулы I, где 8, т, К1, К2, К3, Ка и Кь являются такими, как определено выше.
- 8 020691
Схема 1а
Способ получения спиртовых производных формулы (I'''), выбранных из представленных ниже:
(3 -{5-[2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 -ил} фенил)метанола;
2-(3-{5-[2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}фенил)этанола;
2-(4-(5-(2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)этанола;
(4-(5-(2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-метилфенил)метанола;
(4-(5-(2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)метанола;
(4-(5-(2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-метилфенил)метанола;
(3-фтор-4-(5-(2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)метанола;
(2,6-дифтор-4-(5-(2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)метанола;
(2-метил-4-(5-(2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)метанола, подробно описан в примерах.
Способ получения альдегидных производных формулы (I'''''), выбранных из представленных ниже:
4-(5-(2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3-метилбензальдегида;
4-(5-(2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегида;
4-(5-(2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2-метилбензальдегида, подробно описан в примерах.
Соединения формулы I, где К1, К2, Ка, Кь, О и 8 являются такими, как определено выше, могут быть получены согласно протоколу синтеза в две стадии, как показано на схеме 2. Первая стадия заключается в сочетании карбоновой кислоты формулы (VII) с амидоксимом формулы (VI), где К1, К2, Ка, Кь, р и 8 являются такими, как определено выше. Общие протоколы для таких реакций сочетания представлены ниже в примерах, где использованы условия и способы, хорошо известные специалисту в данной области для получения О-замещенных амидоксимов (V) из карбоновой кислоты (VII) и арильного амидоксима (VI) со стандартными связывающими агентами, такими как, но не ограниченными ими, ЕБС, НАТИ, ТВТИ, в присутствии или в отсутствие оснований, таких как ТЭА, ОША, ΝΜΜ, в подходящем растворителе, таком как БСМ, АСН ТГФ или ДМФ, при температуре, колеблющейся от приблизительно 20 до приблизительно 50°С, предпочтительно при КТ, в течение нескольких часов, например от 1 до 24 ч. Альтернативно, производное карбоновой кислоты (например, ацилхлорид VIIа) можно сочетать с амидоксимом (VI), используя условия и способы, хорошо известные специалистам в данной области, в присутствии оснований, таких как ТЭА, ОША, ΝΜΜ, в подходящем растворителе, таком как БСМ, ТГФ или ДМФ, при температуре, колеблющейся от приблизительно 20 до приблизительно 50°С, предпочтительно при КТ, в течение нескольких часов, например от 1 до 24 ч (схема 3). Вторая стадия состоит из циклизации и дегидратации О-замещенных амидоксимов (V) с образованием оксадиазола (I). Условия представлены ниже в примерах при использовании способов, хорошо известных специалисту в данной области, для получения оксадиазола, таких как термолиз при температуре, колеблющейся от КТ до приблизительно 150°С, обычно 150°С, используя по возможности СВЧ-печь, в течение времени от 15 мин до 24 ч, предпочтительно в течение 30 мин, в подходящем растворителе или смеси растворителей, таком как АСН ТГФ, пиридин, ДМФ, в присутствии или в отсутствие основания, такого как ΌΓΕΑ, ТЭА или тетрабутиламмонийфторид.
- 9 020691
Схема 3
Соединения формулы (VII), где Ка, КЬ и являются такими, как определено выше, являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены стандартными способами синтеза, как описано в дальнейшем в примерах, например посредством реакции сочетания, катализируемой металлом, или нуклеофильного ароматического замещения у соответствующей галогенированной бензойной кислоты или алкилбензоата. Альтернативно, соединения формулы (VII), где Ка, КЬ и являются такими, как определено выше, могут быть получены посредством реакции перекрестного сочетания с последующим гидролизом образовавшегося сложного эфира (XI), как представлено на схеме 4 ниже. В частности, они могут быть получены реакцией сочетания Сузуки-Мияуры между алкилбензоатом (VIII), где Кс предпочтительно может быть Вг, I или сульфонатным сложным эфиром, таким как трифлат, и бороновой кислотой (Ха) или эфиром (ХЬ) с использованием хорошо известных условий реакции Сузуки-Мияуры, таких как представленные на схеме 4 (М1уаига, Ν.; Зи/икц А. СЬет. Кеу. 1995, 95, 2457; ТакаЫго I. апб ТозЫаЫ М., Те!гаЬебгоп Ьей. 2005, 46, 3573-3577). В типичной процедуре алкилбензоат (VIII) и бороновую кислоту (Ха) или эфир (ХЬ) нагревают при различной температуре обычными термическими методами или используют способ нагревания посредством микроволнового излучения в присутствии основания, такого как, но не ограниченного карбонатной солью, например К2СО3, Ж2СО3, Сз2СО3, и каталитического количества палладиевого катализатора, такого как Рб(РРЬ3)4, РбС12(РРЬ3)2, Рб(ОАс)2, с возможным добавлением фосфиновых лигандов, таких как РРЬ3, 8-РЬоз, Х-РЬоз, в соответствующем растворителе или смеси растворителей, таком как ТГФ, толуол, диоксан, МеОН, ΑίΝ, ДМФ, вода. Все различные комбинации, описанные выше, могут быть использованы. Альтернативно, алкилбензоат (IX), где Кс является группой, определенной выше, и бороновая кислота (Хс) или эфир (Хб) могут быть соединены согласно такой же катализируемой палладиевым катализатором реакции, как описанная выше реакция. Затем образовавшийся сложный эфир (XI) может быть подвергнут гидролизу при использовании условий, хорошо известных специалисту в данной области, таких как, но не ограниченных ими, использование гидроксида металла, например гидроксида лития, гидроксида натрия или гидроксида калия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, метанол, этанол или вода, или в их смеси, при температуре, колеблющейся от приблизительно 20 до приблизительно 60°С, предпочтительно при КТ, в течение нескольких часов, например от 1 до 24 ч.
Схема 4
(Хб)
Альтернативный способ получения соединений формулы (VII), где Ка, КЬ и являются такими, как определено выше, может быть осуществлен посредством реакции сочетания Сузуки-Мияуры алкилбензолбороновой кислоты или сложнопроизводного эфира формулы (XII) или (XIII), где К6 является бороновой кислотой или тетраметилдиоксабороланом, с необязательно замещенным арилом, соответственно (Хе) и (XI), где Кс является предпочтительно Вг, I или сульфонатным эфиром, таким как трифлат, при использовании хорошо известных условий реакции Сузуки-Мияуры, таких как представлены на схеме 5 ниже и описаны выше. Образующийся сложный эфир может быть гидролизован до соединений формулы (VII) при условиях, описанных выше и представленных в примерах ниже.
- 10 020691
Схема 5
Рб(РРЬ3)4, к2со3
(XIII) где =-В(ОН)2или-в' ΊΓ °Ψ
Альтернативный способ получения соединений формулы (VII), где Ка, Кь и Ψ являются такими, как определено выше, может заключаться в добавлении аминопроизводного КаН формулы (Хд) к алкилбензоату формулы (уШа) или бензойной кислоте формулы (νΐΙ№), как представлено на схеме 6, в необязательном присутствии подходящего основания, такого как ТЭА, ΏΙΕΑ, ΝΜΜ, в растворителе, таком как ТГФ или ДМФ, при температуре, колеблющейся от приблизительно 20 до приблизительно 100°С, предпочтительно при КТ, в течение нескольких часов, например от 1 до 24 ч. Аминопроизводное КаН формулы (Хд) также может быть использовано неразбавленным в качестве растворителя. Альтернативно, соединения формулы (VII) могут быть получены путем добавления аминопроизводного КьН формулы (Хй) к алкилбензоату ^Ха) или бензойной кислоте ^ХЬ), как представлено на схеме 6, при условиях реакции, описанных выше и в примерах ниже. В случаях, где вначале получают сложный эфир формулы (Х^, его можно гидролизовать до соединений формулы (VII) при условиях реакции, описанных выше и в примерах ниже. Альтернативно, аминопроизводное формулы (Хд) и (Хй) может быть добавлено соответственно к бензонитрилу (Х^а) и (Х^Ь) при условиях, подобных условиям, описанным выше и в примерах ниже. Образовавшийся бензонитрил формулы (Х^) может быть гидролизован до соответствующего сложного эфира (Х^ при условиях, хорошо известных специалисту в данной области, таких как, но не ограниченных ими, использование кислоты, например НС1, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, метанол или вода, или в их смеси, при температуре, колеблющейся от приблизительно 20 до приблизительно 100°С, предпочтительно при 78°С, в течение времени от 12 до 48 ч.
Соединения формулы (νΜ^) и ^Ха), где Ка, Кь и Ψ являются такими, как определено выше, либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены стандартными способами синтеза, как в дальнейшем описано в примерах. Обычно они могут быть получены реакцией этерификации соответствующей бензойной кислоты, (νΜ№) и ^ХЬ), соответственно, такой как, но не ограниченной ею, образование соответствующего хлорангидрида кислоты с оксалилхлоридом с последующим добавлением подходящего спирта, такого как МеОН, для метилкарбоксилата, при температурах, колеблющихся от приблизительно 0 до приблизительно 50°С, предпочтительно при КТ, в течение нескольких часов, например от 1 до 24 ч.
Альтернативно, соединения формулы (VII), где Ка, Кь и Ψ являются такими, как определено выше, могут быть получены реакцией перекрестного сочетания, катализируемой металлом, с последующим гидролизом образующегося сложного эфира формулы (Х^, как представлено на схеме 7 ниже. В частности, они могут быть получены реакцией кросс-сочетания Бухвальда-Хартвига между алкилбензоатом
- 11 020691 формулы (VIII) или (IX), где Кс предпочтительно может быть Вг, I или сульфонатным эфиром, таким как трифлат, и аминопроизводным, соответственно (Хд) или (ХН), при использовании хорошо известных условий реакции Бухвальда-Хартвига, таких как представленные на схеме 7 ниже условия реакции (Мис1, А.К.; ВисЬ^аШ, 8.Б. Тор. Сигг. СЬеш. 2002, 219, 131-209; Лайд, Ь.; ВисНхуаЫ. 8.Б. Ме1а1-Са1а1у/е0 Сго88-СоирЬпд КеасЛоп8 (2ηά Εάΐίΐοη) 2004, 2, 699-760). В обычной процедуре алкилбензоат формулы (VIII) и (IX) и соответственно аминопроизводные (Хд) и (ХЬ) нагревают при различной температуре традиционными термическими методами или при использовании микроволнового излучения в присутствии основания, такого как, но не ограниченного карбонатной солью, например К2СО3, №2С(')3, С82СО3, и каталитического количества палладиевого катализатора, такого как Рб(РРЬ3)4, РбС12 (РРЬ3)2, Рб(ОАс)2, с возможным добавлением фосфиновых лигандов, таких как ВШАР, Х-рЬо8, в соответствующем растворителе, таком как ТГФ, толуол, диоксан, МеОН, АС^ ДМФ, вода. Все различные комбинации, описанные выше, могут быть использованы. Затем образующийся сложный эфир формулы (Х^ может быть гидролизован при условиях, хорошо известных специалисту в данной области, таких как, но не ограниченных ими, использование гидроксида металла, например гидроксида лития, гидроксида натрия или гидроксида калия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ, метанол, этанол или вода, или их смеси, при температуре, колеблющейся от приблизительно 20 до приблизительно 60°С, предпочтительно при КТ, в течение нескольких часов, например от 1 до 24 ч.
Схема 7
Рс1(ОАс)2, ΒΙΝΑΡ,
(IX)
Альтернативно, соединения формулы (VII), где является группой, определенной выше, и где Ка или Кь означает ОА, могут быть получены добавлением алкилбромида (Х1) или (Хд) к соответствующим промежуточным соединением формулы (МШр) или ^Хс) соответственно, в присутствии основания, например К2СО3, в ДМФ, при приблизительно 90°С. Такая трансформация также может быть осуществлена с соединениями формулы I, где Ка или Кь означает ОН, как описано в дальнейшем в примерах.
Схема 8
К2СО3, ДМФ, 90°С
(1Хс)
Соединения формулы (VIII) либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены стандартными способами синтеза, как в дальнейшем описано в примерах. Обычно, когда Кь является (СН2)ОН, (СН2)ОА, (СН2^(К3)2 или (СН2)8О2Ме, Кс является Е, С1, Вг, I или сульфонатным эфиром, таким как трифлат, и К3 является группой, определенной выше, соединения формулы (VIII), соответственно (МШ1), (МШд), (УШЬ) и (VIII]), могут быть получены бромированием соответствующего производного толуола (УШс) с последующей 8^-реакцией бромбензильного производного (УНЫ) с подходящей группой, такой как, но не исключительно, соль ацетат, например №ОАс в НОАс, солеобразное соединение алкоголят, например №ОА в соответствующем спирте, ТГФ или ДМФ, спирт, например НОА, который может быть использован в качестве растворителя, амин, например Н^К3)2, или соль тиолат, например №8А, в подходящем растворителе, таком как, но не исключительно, ТГФ, МеС^ ДМФ, при температуре, колеблющейся от КТ до 130°С, с возможным использованием микроволнового излучения (см. схему 9). Гидролиз ацетатной группы у соединений формулы (УШе) при условиях, хорошо известных специалисту в данной области, таких как, но не ограниченных ими, использование гидроксида натрия в ЕЮН приблизительно при 60°С, приводит к соединениям формулы (УШ1). Окисление сульфида соединений формулы (VIII!) при условиях, хорошо известных специалисту в данной области, таких как, но не ограниченных ими, использование тСРВА, приводит к соединениям формулы (VIII)). Соединения формулы (VIII!), когда Кь является (СН2)ОН, далее могут быть превращены в соответствующий алкилсульфонат (УШк), который может быть использован в качестве исходного материала для 8^-реакций, по- 12 020691 добно (У111Ь), как показано на схеме 9. Такой вариант превращения также может быть осуществлен на последней стадии относительно соединений формулы I, где КЬ является (СН2)ОН, как описано в дальнейшем в примерах.
Альтернативно, соединения формул (УШГ) могут быть получены двойным бромированием (У111с) с последующим гидролизом (У111т), как представлено на схеме 10. Восстановление образованного бензальдегидного производного формулы (У111п) подходящим восстановителем, таким как, но не ограниченным ЖВН4, дает бензиловый спирт (УПИ), соединение (У111о). Превращение соединений формулы (У111п) в соединения формулы (Х1а) реакцией кросс-сочетания, катализируемой металлом, или 8νΑγреакцией может быть осуществлено вначале. Затем восстановление приводит к соответствующему спирту формулы (Х1а), как представлено на схеме 10.
кими, как определено выше, соединения формулы (Х1е) или (ХИ) соответственно могут быть синтезированы из соединений формулы (Х1с), как представлено на схеме 11. После восстановления нитрогруппы образовавшийся анилин (Х1б) может быть превращен в сульфонамид (Х1е) с добавлением А8О2С1 или в амид (ХИ) с добавлением АСОС1, в присутствии основания, такого как, но не ограниченного ими, ТЭА, ΌΙΕΑ, ΝΜΜ, пиридин, в растворителе или смеси растворителей, таком как ЭСМ, ДМФ, пиридин. Такой вариант превращения также может быть осуществлен на последней стадии относительно соединений формулы I, где КЬ является ΝΗ2, как описано в дальнейшем в примерах.
(У111р) посредством последовательных реакций Соногашира и кросс-сочетания Сузуки-Мияуры, как представлено на схеме 12. Затем полученные соединения формулы (У11а) могут быть восстановлены стандартными способами, хорошо известными специалистам в данной области, такими как, но не ограниченными ими, Ρά/С в атмосфере Н2, с получением соединений формулы (У11Ь).
- 13 020691
Схема 12
Альтернативно, соединения формулы (VII), где Ка, Кь и Ш являются такими, как определено выше, могут быть получены из соединений формулы (XV) посредством двухстадийного способа, как представлено на схеме 13. Первая стадия заключается в обмене галоген-металл, обычно, но не исключительно, с алкиллитием, таким как пВиЫ или 1ВиЫ. Вторая стадия заключается в добавлении СО2, в газообразном или твердом состоянии, в качестве электрофила.
Схема 13
1.1ВиЫ (2экв.), Е^о, -78°С 2. СО2 (раздробленный сухой лед) кь к’ (XV)
Способ получения бензойных кислот формулы (VII), выбранных из представленных ниже: 3'-фтор-2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-карбоновой кислоты;
3- (метоксиметил)-4-(2-метилпиперидин-1 -ил)бензойной кислоты;
2-(метоксиметил)-2'-метилбифенил-4-карбоновой кислоты;
4- (2-метилпиперидин-1 -ил)-3-(трифторметил)бензойной кислоты; 2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоновой кислоты;
2'-этил-2-(метоксиметил)-1,1 '-бифенил-4-карбоновой кислоты;
2- [(диметиламино)метил]-2'-метилбифенил-4-карбоновой кислоты;
4-(2-этилпиперидин-1 -ил)-3-(метоксиметил)бензойной кислоты;
4- [(2К)-2-метилпиперидин-1 -ил]-3-(трифторметил)бензойной кислоты;
4- [(28)-2-метилпиперидин-1 -ил]-3-(трифторметил)бензойной кислоты; 2'-фтор-2-(метоксиметил)бифенил-4-карбоновой кислоты;
2'-хлор-2-(метоксиметил)бифенил-4-карбоновой кислоты;
3- (метоксиметил)-4-(2-метилпирролидин-1-ил)бензойной кислоты; 2-(метоксиметил)-2'-(трифторметил)бифенил-4-карбоновой кислоты;
2-этокси-2'-метил-1,1 '-бифенил-4-карбоновой кислоты;
2-метил-2'-(трифторметил)бифенил-4-карбоновой кислоты; 2'-этил-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоновой кислоты;
2,2'-диметил-1,1 '-бифенил-4-карбоновой кислоты;
2-хлор-2'-(трифторметил)бифенил-4-карбоновой кислоты; 2'-(дифторметил)-2-метилбифенил-4-карбоновой кислоты; 2'-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоновой кислоты, подробно описан в примерах.
Соединения формулы (VI), где К1, К2, С) и δ являются такими, как определено выше, могут быть получены согласно схеме 14 путем добавления гидроксиламина к соответствующему замещенному бензонитрилу формулы (XVI) в растворителе или смеси растворителей, таком как ЕЮН, вода, при температуре, колеблющейся от приблизительно 20 до приблизительно 50°С, предпочтительно при КТ, в течение нескольких часов, например от 1 до 24 ч.
Способ получения амидоксима формулы (VI), выбранного из представленных ниже:
этил Х-{4-[амино(гидроксиимино)метил]-2-фторбензоил}-бета-аланината;
трет-бутил ({4- [амино(гидроксиимино)метил] бензил }окси)ацетата;
трет-бутил 3-[{3- [амино(гидроксиимино)метил] бензил} (метил)амино] пропаноата;
трет-бутил ({3- [амино(гидроксиимино)метил] бензил }окси)ацетата;
этил 4-{5-[амино(гидроксиимино)метил]-2,3-дифторфенокси}бутаноата;
Х'-гидрокси-3-(метилсульфонил)бензолкарбоксимидамида;
трет-бутил 3-({3- [амино(гидроксиимино)метил] бензил} окси)пропаноата;
трет-бутил [{3- [амино(гидроксиимино)метил] бензил} (метил)амино] ацетата;
трет-бутил Х-{3-[амино(гидроксиимино)метил]бензил}-Х-(трет-бутоксикарбонил)-бета-аланината; трет-бутил Х-{5-[амино(гидроксиимино)метил]-2-фторбензил}-Х-метил-бета-аланината;
- 14 020691 трет-бутил К-{3-[амино(гидроксиимино)метил]-5-фторбензил}-К-метилглицината; трет-бутил К-{3-[амино(гидроксиимино)метил]-5-фторбензил}-К-метил-бета-аланината;
3- [(2,3-дигидроксипропил)амино]-№-гидроксибензолкарбоксимидамида; К'-гидрокси-4-(2-гидроксиэтокси)бензолкарбоксимидамида;
4- (2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этокси)-3-фтор-№-гидроксибензолкарбоксимидамида; 3-{[(2,3-дигидроксипропил)(метил)амино]метил}-№-гидроксибензолкарбоксимидамида;
3-{ [бис-(2-гидроксиэтил)амино]метил} -Ν'-гидроксибензолкарбоксимидамида; трет-бутил К-{4-[амино(гидроксиимино)метил]бензил}-К-метилглицината; трет-бутил К-{4-[амино(гидроксиимино)метил]-2-фторбензил}-К-метилглицината; трет-бутил К-{4-[амино(гидроксиимино)метил]-2-бромбензил}-К-метилглицината; метил 4 -[амино(гидроксиимино)метил] -2 -хлорбензоата;
метил 4 -[амино(гидроксиимино)метил] -2-фторбензоата;
трет-бутил К-{4-[амино(гидроксиимино)метил]бензил}-К-(трет-бутоксикарбонил)глицината; 3-{этил-[3-(К-гидроксикарбамимидоил)бензил]амино}пропионовой кислоты трет-бутилового эфира;
трет-бутил К-{3-[амино(гидроксиимино)метил]бензил}-К-(2-гидроксиэтил)-бета-аланината; трет-бутил К-{4-[амино(гидроксиимино)метил]-2-фторбензил}-К-метил-бета-аланината; трет-бутил К-{4-[амино(гидроксиимино)метил]бензил}-К-метил-бета-аланината; метил 4 -[амино(гидроксиимино)метил] -2,5-дифторбензоата;
трет-бутил К-{4-[амино(гидроксиимино)метил]-2-метоксибензил}-К-метилглицината; трет-бутил К- {4-[амино(гидроксиимино)метил]-2-фторбензил} -К-(трет-бутоксикарбонил)глицината;
трет-бутил К-{2-фтор-3-[(гидроксиамино)(имино)метил]бензил}-К-метилглицината;
3-{[3 -(К-гидроксикарбамимидоил)бензил]изопропиламино} пропионовой кислоты трет-бутилового эфира;
трет-бутил К-{5-[амино(гидроксиимино)метил]-2-хлорбензил}-К-метилглицината; трет-бутил 4-[{4-[амино(гидроксиимино)метил]бензил}(метил)амино]бутаноата; трет-бутил 2-((3-хлор-4-(К'-гидроксикарбамимидоил)бензил)(метил)амино)ацетата; К'-гидрокси-4-(гидроксиметил)-3-метилбензимидамида;
трет-бутил 2-((2-этил-4-(К'-гидроксикарбамимидоил)бензил)(метил)амино)ацетата; К'-гидрокси-3-(гидроксиметил)бензимидамида;
трет-бутил К-{4-[амино(гидроксиимино)метил]бензил}-К-(2-метоксиэтил)глицината; К'-гидрокси-4-(гидроксиметил)бензолкарбоксимидамида;
трет-бутил 2-((3-хлор-4-(К'-гидроксикарбамимидоил)бензил)(метил)амино)ацетата; трет-бутил 2-((2,6-дифтор-4-(К'-гидроксикарбамимидоил)бензил)(метил)амино)ацетата;
{3- [амино(гидроксиимино)метил] фенил}уксусной кислоты, подробно описан в примерах.
Соединения формулы (XVI), где К1, К2, С) и 8 являются такими, как определено выше, либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены стандартными способами синтеза, хорошо известными специалистам в данной области. Обычно, когда 8 является СООК3, как определено выше, соединения формулы (Χνία) могут быть получены сочетанием соответствующей карбоновой кислоты формулы (XVII) со спиртом при условиях, таких как, но не ограниченных ими, образование соответствующего хлорангидрида соединений формулы (XVII) с оксалилхлоридом, с последующим добавлением подходящего спирта, такого как МеОН, при температурах, колеблющихся от приблизительно 0 до приблизительно 50°С, предпочтительно при КТ, в течение нескольких часов, например от 1 до 24 ч, как представлено на схеме 15. Они также могут быть получены с участием стандартных связывающих средств, таких как, но не ограниченных ими, БОС, ΗΆΤϋ, ТВТИ, в присутствии или в отсутствие оснований, таких как ТЭА, ΌΖΕΆ, ΝΜΜ, в подходящем спирте, таком как МеОН, при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 50°С, предпочтительно при КТ, в течение нескольких часов, например от 1 до 24 ч.
Альтернативно, соединения формулы (ХМ!Ъ), где ^=(СΗ2)тX(СΗ2)т, Х=-О- и К1, К2, т и 8 являются такими, как определено выше, могут быть получены из спирта (XVIII) путем добавления электрофила, БО-(СН2)т8, где БО- является уходящей группой, такой как, но не исключительной, Вг, I, ΟΜδ, в присут- 15 020691 ствии основания, такого как ΏΗΜΌδ, ЫаН, ЫаОН, в растворителе или смеси растворителей, таком как ТГФ или толуол-вода, в присутствии агента фазового переноса, такого как, но не ограниченного им, (Ви4Ы)НЗО4, при температурах, колеблющихся от КТ до приблизительно 100°С, как представлено на схеме 16. Альтернативно, спирт (XVIII) может быть превращен в соответствующие мезильные или тозильные группы, которые затем могут взаимодействовать со спиртом (для Х=-О-) или амином (для Х= -ΝΡ3-) с получением соединений формулы (ΧΥΦ) и (Χνίο) соответственно, где Р=(СН2)тХ(СН2)т и К1, К2, т и 3 являются такими, как определено выше (схема 16). Спирт (XVIII) может быть окислен до соответствующего альдегида (ΧνΜΒ) согласно схеме 16.
Затем восстановительное аминирование соединений формулы (ΧΥΠΊΒ) подходящим амином приводит к соединениям формулы (ΧνΚ), где Р= (СН2)тХ(СН2)т с Χ=-ΝΚ3- и К1, К2, т и 3 являются такими, как определено выше, согласно схеме 16. Различные превращения, представленные на схеме 16, могут быть осуществлены с соединениями формулы I с подходящей картиной замещения, как описано в примерах.
Схема 16
Альтернативно, добавление спирта или амина к бензилбромиду формулы (ΧΥΜο), как представлено на схеме 16, в присутствии основания, такого как, но не ограниченного ими, ГИГА, ТЭА, К2СО3, Сз2СО3, в подходящем растворителе, таком как МеСН ТГФ, ДМФ, приводит к соединениям формулы (ΧνΦ) и (ΧνΚ), где Ρ=(ίΉ2)Χ(ίΉ2)^ Х=-О- или -ΝΚ3- соответственно и К1, К2, т и 3 являются такими, как определено выше.
Схема 17
Фенольное производное формулы (ΧΚ) может быть превращено в соединения формулы (ΧνΜ) реакцией Мицунобу или реакцией алкилирования при использовании условий, известных специалистам в данной области и описанных ниже в примерах. Обычно алкилирование фенола ЬО-(СН2)т3, где ГО- является уходящей группой, такой как, но не ограниченной ими, Вг, I, ОМз, осуществляют в растворителе, таком как ТГФ или ДМФ, в присутствии основания, такого как БШЛ, ТЭА, К2СО3 или Сз2СО3, при температуре, колеблющейся от КТ до приблизительно 100°С.
Схема 18
Альтернативно, анилиновое производное формулы (ΧΧ) может быть превращено в соединения формулы (ΧνΚ) путем реакции алкилирования при использовании условий, хорошо известных специалисту в данной области и представленных ниже на схеме 19 и в примерах. Обычно алкилирование анилина ЬО-(СН2)т3, где ГО- является уходящей группой, такой как, но не исключительно, Вг, I, ОМз, осуществляют в растворителе, таком как ТГФ или ДМФ, в присутствии основания, такого как ΌΓΕΆ, ТЭА, К2СО3 или Сз2СО3, при температуре, колеблющейся от КТ до приблизительно 100°С.
- 16 020691
Схема 19 в<Н^з К2_
Основание
Ш (ХУ1е)
N
Альтернативно, соединения формулы (XVI), где (Д 8, К1 и К2 являются такими, как определено выше, могут быть получены из соответствующего арилфторида (XIII) посредством ароматического нуклеофильного замещения солью цианидом, обычно, но не исключительно, цианидом натрия, в присутствии тетрабутиламмонийбромида, в растворителе, таком как ДМФ, и при температуре, колеблющейся от приблизительно 20 до приблизительно 100°С, предпочтительно приблизительно при 60°С, в течение нескольких часов, например 12 ч, как представлено на схеме 20, согласно 1епктз, Т.1. е! а1. 1. Меб. СЬет. 2007, 50, 566.
Катализируемое металлом цианирование арилбромида формулы (XIV) может быть использовано как альтернативная стратегия, как показано на схеме 20. Добавление Ζη^Ν)2 в присутствии палладиевого катализатора, такого как, но не ограниченного ими, катализатора Рб2(бЬа)3 или Рб(РРЬ3)4, с необязательным добавлением лиганда, такого как брр£ (согласно МаЬдгез, Р.Е. е! а1. Те!гаЬебгоп ЬеИ. 1999, 40, 8193-8195), и производных цинка, таких как, но не ограниченных ими, Ζη-пыль и Ζη(ΘΑ^2 (согласно СШбатЬагат, К. е! а1. Те!гаЬебгоп ЬеИ. 2004, 45, 1441-1444), в растворителе, таком как ДМФ, и при температуре, колеблющейся от КТ до 150°С, обычно 100°С, приводит к образованию соединений формулы (XI). Цианирование арилбромида формулы (XIV) также может быть осуществлено в отсутствие палладия с использованием СиСN в ДМФ (согласно Сои!иге С.; Рате, Л.1. Сап. 1. СЬет. 1985, 63, 111-120).
Цианидная группа может быть введена реакцией Зандмейера, начинающейся с анилина формулы (XXI), как представлено на схеме 20. Его превращение в соответствующую соль диазония может быть достигнуто с участием нитрита натрия в присутствии минеральной кислоты, такой как НС1, в воде. Затем в дальнейшем соль диазония может взаимодействовать с цианидом меди, полученным из смеси СиСN и Κ£Ν, в воде при температуре, колеблющейся от приблизительно 20 до приблизительно 100°С, с получением соединений формулы (XI) (согласно Ваггас1ои§Ь, Р. е! а1. АгсЬ. РЬагт. 1990, 323, 507-512). Исходные анилиновые производные формулы (XXI) либо являются коммерчески доступными, либо могут быть получены восстановлением соответствующей нитрогруппы путем катализируемого Рб/С гидрирования, как описано в дальнейшем в примерах.
Если описанные выше общие способы синтеза не применимы для получения соединений формулы I, подходящие способы получения, известные специалистам в данной области, должны быть использованы.
Фармацевтически приемлемые катионные соли соединений согласно настоящему изобретению легко получают путем взаимодействия соединения, содержащего кислотную группу, с подходящим основанием, обычно одним эквивалентом, в сорастворителе. Типичными основаниями являются гидроксид натрия, метилат натрия, этилат натрия, гидрид натрия, гидроксид калия, метилат калия, гидроксид магния, гидроксид кальция, бензатин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин, бенетамин, диэтиламин, пиперазин и трометамин. Соль выделяют путем концентрирования досуха или путем добавления осадителя. В некоторых случаях соли могут быть получены путем смешивания раствора кислоты с раствором катиона (этилгексаноат натрия, олеат магния), используя растворитель, в котором желаемая катионная соль осаждается, или могут быть иным путем выделены при концентрировании и добавлении осадителя.
Согласно следующему общему способу соединения формулы I и любых субформул могут быть превращены в альтернативные соединения формулы I и любых субформул при использовании подходящих способов взаимного превращения, хорошо известных специалисту в данной области.
Вообще пути синтеза любых индивидуальных соединений формулы I будут зависеть от отдельных заместителей каждой молекулы и от легкой доступности необходимых промежуточных соединений; кроме того, такие факторы будут понятны специалистам в данной области. В отношении всех способов защиты и снятия защиты см. РЬШр 1. Кошепзкц Ш Рго!ес!т§ Сгоирз, Сеогд ТЫете Vе^1ад 8!и!!даг!, Ντ'\ν
- 17 020691
Υο^к, 1994, и ТЬеобога А. Огеепе апб Ре1ег О. М. Аи18 ш Рто1есбуе Огоирз ш Огдатс Зуп1Ье818, Абеу 1п1ег8с1епсе, 3гб БбИюп 1999.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть выделены в ассоциации с молекулами растворителя путем кристаллизации при испарении соответствующего растворителя.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы I, которые содержат основный центр, могут быть получены обычным способом. Например, раствор свободного основания может быть обработан подходящей кислотой, либо неразбавленной, либо в подходящем растворе, и образовавшуюся соль выделяют либо путем фильтрации, либо упариванием в вакууме растворителя, используемого в реакции. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть получены аналогичным способом путем обработки раствора соединений формулы I, которые содержат кислотный центр, подходящим основанием. Оба типа солей могут быть образованы или взаимно превращены друг в друга при использовании способов ионного обмена на смолах.
В зависимости от используемых условий время реакции обычно составляет между несколькими минутами и 14 днями и температура реакции составляет приблизительно между -30 и 140°С, обычно между -10 и 90°С, в частности приблизительно между 0 и 70°С.
Кроме того, соединения формулы I могут быть получены путем отделения соединений формулы I от одного из их функциональных производных посредством обработки средством, осуществляющим сольволиз или гидрогенолиз.
Предпочтительными исходными материалами для сольволиза или гидрогенолиза являются такие, которые соответствуют формуле I, но содержат соответствующие защищенные аминогруппы и/или гидроксильные группы вместо одной или более свободных аминогрупп и/или гидроксильных групп, предпочтительно такие, которые содержат аминозащитную группу вместо атома Н, связанного с атомом Ν, в частности, такие, которые содержат К'-Ы-группу, в которой К' означает аминозащитную группу, вместо ΗΝ-группы, и/или такие, которые содержат гидроксилзащитную группу вместо атома Н гидроксильной группы, например, такие, которые согласуются с формулой (I), но содержат -СООК-группу, в которой К означает гидроксилзащитную группу, вместо -СООН-группы.
Также возможно для множества идентичных или различных защищенных аминогрупп и/или гидроксильных групп присутствовать в молекуле исходного материала. Если присутствующие защитные группы отличаются одна от другой, во многих случаях они могут расщепляться избирательно.
Термин аминозащитная группа известен в общих чертах и относится к группам, которые являются подходящими для защиты (блокирования) аминогрупп от химических реакций, но которые легко удалить после того, как желаемая химическая реакция была осуществлена в другом месте молекулы. Типичными из таких групп являются, в частности, незамещенные или замещенные ацильные, арильные, аралкоксиметильные или аралкильные группы. Поскольку аминозащитные группы удаляются после желаемой реакции (или последовательности реакций), их тип и размер не являются критическими; однако предпочтение отдается группам, содержащим 1-20, в частности 1-8, атомов углерода. Термин ацильная группа следует понимать в самом широком смысле применительно к настоящему способу. Он включает ацильные группы, произведенные от алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот или сульфокислот, и, в частности, алкоксикарбонильные, арилоксикарбонильные и особенно аралкоксикарбонильные группы. Примерами таких ацильных групп являются алканоил, такой как ацетил, пропионил и бутирил; аралканоил, такой как фенилацетил; ароил, такой как бензоил и толил; арилоксиалканоил, такой как РОА; алкоксикарбонил, такой как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, ВОС (трет-бутоксикарбонил) и 2-йодэтоксикарбонил, аралкоксикарбонил, такой как СВ2 (карбобензокси), 4-метоксибензилоксикарбонил и РМОС; и арилсульфонил, такой как М1т. Предпочтительными аминозащитными группами являются ВОС и М1т, также ίΈΖ. Ртос, бензил и ацетил.
Термин гидроксилзащитная группа также известен в общих чертах и относится к группам, которые являются подходящими для защиты гидроксильной группы от химических реакций, но которые легко удалить после того, как желаемая химическая реакция была осуществлена в другом месте молекулы. Типичными из таких групп являются описанные выше незамещенные или замещенные арильные, аралкильные или ацильные группы, кроме того, алкильные группы. Природа и размер гидроксилзащитных групп не являются критическими, поскольку они удаляются вновь после желаемой химической реакции или последовательности реакций; предпочтение отдается группам, содержащим 1-20, в частности 1-10, атомов углерода. Примерами гидроксилзащитных групп являются, в том числе бензил, 4-метоксибензил, пара-нитробензоил, пара-толуолсульфонил, трет-бутил и ацетил, где бензил и трет-бутил являются особенно предпочтительными.
Соединения формулы I освобождаются от их функциональных производных в зависимости от используемой защитной группы, например при использовании сильных кислот, преимущественно при использовании ТФУ или перхлорной кислоты, но также при использовании других сильных неорганических кислот, таких как хлористо-водородная кислота или серная кислота, сильных органических карбоновых кислот, таких как трихлоруксусная кислота, или сульфокислот, таких как бензол- или паратолуолсульфокислота. Присутствие дополнительного инертного растворителя является возможным, но не всегда необходимым. Подходящими инертными растворителями являются предпочтительно органические, например карбоновые, кислоты, такие как уксусная кислота, простые эфиры, такие как ТГФ или диоксан, амиды, такие как ДМФ, галогенированные углеводороды, такие как ОСМ, кроме того, также спирты, такие как метанол, этанол или изопропанол, и вода. Смеси описанных выше растворителей также являются подходящими. ТФУ предпочтительно используют в избытке без добавления другого растворителя, и перхлорную кислоту предпочтительно используют в виде смеси уксусной кислоты и 70% перхлорной кислоты в отношении 9:1. Температуры реакции расщепления составляют преимущественно между приблизительно 0 и 50°С, предпочтительно между 15 и 30°С (КТ).
Группы ВОС, ОВи! и М1г могут, например, предпочтительно отщепляться при использовании ТФУ в ОСМ или при использовании от приблизительно 3 до 5 N НС1 в диоксане при 15-30°С, и группа РМОС может отщепляться при использовании от приблизительно 5 до 50% раствора диметиламина, диэтиламина или пиперидина в ДМФ при 15-30°С.
Защитные группы, которые можно удалить гидрогенолизом (например, СВ/, бензил или отделение амидиногруппы от оксадиазолового производного), могут быть отщеплены, например, путем обработки водородом в присутствии катализатора (например, катализатор на основе благородного металла, такого как палладий, преимущественно на подложке, такой как углерод). Подходящими растворителями при этом являются такие, которые указаны выше, в частности спирты, такие как метанол или этанол, или амиды, такие как ДМФ. Гидрогенолиз обычно осуществляют при температурах между приблизительно 0 и 100°С и давлениях между приблизительно 1 и 200 бар, предпочтительно при 20-30°С и 1-10 бар. Гидрогенолиз СВ/-группы хорошо удается, например, на 5-10% Ρά/С в метаноле или при использовании муравьино-кислого аммония (вместо водорода) на Ρά/С в метаноле/ДМФ при 20-30°С.
Примерами подходящих инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2дихлорэтан, тетрахлорметан, трифторметилбензол, хлороформ или ОСМ; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; гликолевые простые эфиры, такие как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля или диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид, Νметилпирролидон (АМР) или диметилформамид (ДМФ); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как ΕίΟΑο, или смеси указанных выше растворителей.
Сложные эфиры могут быть омылены, например, при использовании ЫОН, ΝΟΟΙΙ или КОН в воде, смеси вода/ТГФ, вода/ТГФ/этанол или вода/диоксан, при температурах между 0 и 100°С. Кроме того, сложный эфир может быть гидролизован, например, при использовании уксусной кислоты, ТФУ или НС1.
Кроме того, свободные аминогруппы могут быть ацилированы обычным способом при использовании хлорангидрида или ангидрида или алкилированы при использовании незамещенного или замещенного галогеналкила или могут взаимодействовать с СН3-С(=NН)-ΟΕί, преимущественно в инертном растворителе, таком как ОСМ или ТГФ, и/или в присутствии основания, такого как триэтиламин или пиридин, при температурах между -60 и 30°С.
Следовательно, изобретение также относится к получению соединений формулы I и их солей, отличающееся тем, что соединения формулы А
где Ка и Кь имеют значения, представленные выше, и Т означает ОН или уходящую группу, такую как С1, Вг, I, имидазолил, пентафторфенокси или продукт реакции изобутилхлорформиата с соединением формулы А, где Т означает ОН, взаимодействуют с соединениями формулы В
где К1 и К2, О и δ имеют значения, представленные выше, предпочтительно в присутствии растворителя и подходящего основания, такого как амин, подобный ТЭА, ОША или NΜΜ, или в случае, когда Т означает ОН, в присутствии подходящего конденсирующего средства, такого как РОС, НАТи, и образующийся продукт циклизуется предпочтительно в присутствии амина, такого как О1РА, ТЭА или тетрабутиламмонийфторид, и необязательно основание или кислота формулы I превращается в одну из его
- 19 020691 солей.
По всему описанию термин уходящая группа предпочтительно означает С1, Вг, I или реакционноспособную модифицированную ОН-группу, такую как активированный сложный эфир, имидазолид или алкилсульфонилоксигруппа, содержащая 1-6 атомы углерода (предпочтительно метилсульфонилоксигруппа или трифторметилсульфонилоксигруппа), или арилсульфонилоксигруппа, содержащая 6-10 атомов углерода (предпочтительно фенил- или паратолилсульфонилоксигруппа). Радикалы данного типа для активации карбоксильной группы в обычных реакциях ацилирования описаны в литературе (например, в стандартных работах, таких как НоиЬеп-^еу1, Мебюбеп бег отдатксЬеп СЬепие [Ме!Ьоб8 оГ Огдатс СЬет18(ту], Оеотд-ТЫете^ебад, 81ибдат1).
Активированные сложные эфиры преимущественно образуются ίη δίΐιι. например, посредством добавления НОВ! или Ν-гидроксисукцинимида.
Формула I также охватывает необязательно активные формы (стереоизомеры), энантиомеры, рацематы, диастереомеры, гидраты и сольваты указанных соединений. Термин сольваты соединений используют для обозначения аддукции молекул инертного растворителя к соединениям, которые образуются вследствие их взаимной притягивающей силы. Сольваты являются, например, моно- или дигидратами или алкоголятами.
Термин фармацевтически приемлемые производные используют для обозначения, например, солей соединений формулы I и так называемых соединений-пролекарств.
Термин производные-пролекарства используют для обозначения соединений формулы I, которые были модифицированы, например, алкильными или ацильными группами, сахарами или олигопептидами и которые быстро расщепляются в организме с образованием активных соединений. Они также включают биоразлагаемые полимерные производные соединений согласно изобретению, как описано, например, в Σηΐ. ί. РЬагт. 115, 61-67 (1995).
Формула I также охватывает смеси соединений формулы I, например смеси двух диастереомеров, например, в отношении 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 или 1:1000.
Особенно предпочтительными являются смеси стереоизомерных соединений.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения изобретение относится к соединениям формулы I, где К1, К2, О, 8 и КЬ являются такими, как определено выше, и где Ка означает Аг, монозамещенный у атома углерода, близко расположенного к углероду, связанному с остальной частью молекулы.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения изобретение относится к соединениям формулы I, где группа О расположена в мета-положении относительно оксадиазолового фрагмента.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение предоставляет соединения формулы I, где КЬ означает СР3 и К8 означает СН3 или СН2ОСН3.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение предоставляет соединения формулы I, где К8 означает СР3 и КЬ означает СН3 или СН2ОСН3.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение предоставляет соединения формулы I, где К3 означает СН3.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение предоставляет соединения формулы I, где К3 означает СН3, К8 является СР3 и КЬ означает СН3 или СН2ОСН3 или где К3 означает СН3, КЬ означает СР3 и К8 означает СН3 или СН2ОСН3.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения формулы I проявляют избирательность по отношению к рецептору 81Р1, превышающую избирательность по отношению к рецептору 81Р3 более чем в 20 раз, предпочтительно более чем в 50 раз, более предпочтительно более чем в 100 раз, даже более предпочтительно более чем в 1000 раз.
Предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению проявляют значительную биодоступность при пероральном введении и/или низкий клиренс. Конкретнее, соединения согласно настоящему изобретению характеризуются отношением С1/Р, где С1 означает клиренс, и Р - биодоступность, составляющим 0,5 или менее, более предпочтительно менее чем 0,4 и наиболее предпочтительно 0,3 или менее.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения согласно настоящему изобретению характеризуются площадью под фармакокинетической кривой концентрации соединений в плазме в зависимости от времени (АИСда, составляющей 80000 ч-нг/мл или выше, более предпочтительно выше чем 100000 ч-нг/мл.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения согласно настоящему изобретению проявляют избирательность по отношению к рецептору 81Р1, превышающую избирательность по отношению к рецептору 81Р3 более чем в 20 раз, предпочтительно более чем в 50 раз, более предпочтительно более чем в 100 раз, даже более предпочтительно более чем в 1000 раз, и характеризуются отношением С1/Р, где С1 означает клиренс, и Р - биодоступность, составляющим 0,5 или меньше, более предпочтительно менее чем 0,4 и наиболее предпочтительно 0,3 или менее.
- 20 020691
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения согласно настоящему изобретению проявляют избирательность по отношению к рецептору 81Ρι, превышающую избирательность по отношению к рецептору 81Р3 более чем в 20 раз, предпочтительно более чем в 50 раз, более предпочтительно более чем в 100 раз, даже более предпочтительно более чем в 1000 раз, и характеризуются площадью под фармакокинетической кривой концентрации соединений в плазме в зависимости от времени (АиС), составляющей 80000 ч-нг/мл или выше, более предпочтительно выше чем 100000 ч-нг/мл.
Предпочтение отдается соединениям согласно настоящему изобретению, выбранным из следующих примеров от 1 до 155:
- 21 020691
- 22 020691
- 23 020691
- 24 020691
и их фармацевтически приемлемым производным, сольватам, солям и стереоизомерам, включающим их смеси во всех отношениях.
Что касается всех радикалов и индексов, таких как т, которые встречаются более одного раза в аналогичной химической структуре, их значения являются независимыми друг от друга.
Выше и ниже радикалы или параметры Ка, Кь, К1, К2, К3, Р, 8, Т, X, X1, X2, А, Аг, Не!, т и η имеют значения, указанные для формулы I и субформул, если явно не указано иное.
А означает алкил, неразветвленный (линейный) или разветвленный, и имеет 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов углерода. А предпочтительно означает метил, кроме того, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, кроме того, также пентил, 1-, 2- или 3-метилбутил, 1,1-, 1,2или 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 1-, 2-, 3- или 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- или 3,3-диметилбутил, 1- или 2-этилбутил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2- или 1,2,2триметилпропил, кроме того, предпочтителен, например, трифторметил.
А наиболее предпочтительно означает алкил, содержащий 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, предпочтительно метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторэтил или 1,1,1-трифторэтил. А, кроме того, означает (СН2)ПО(СН2)ПОК3, (СН2),Ж3(СН2)2Н(К3)2, особенно (СН2)2О(СН2)2ОК3 или (СН2)2НН(СН2)2Н(К3)2.
Циклоалкил является циклическим алкилом, содержащим от 3 до 12 атомов углерода. Циклоалкил предпочтительно означает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
- 25 020691
Циклоалкилалкилен является циклоалкильной группой, связанной с остальной частью молекулы через углеродную цепь и содержащей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 или 18 атомов углерода.
Циклоалкилалкилен предпочтительно означает циклопропилметилен, циклобутилметилен, циклопентилметилен, циклогексилметилен или циклогептилметилен.
Алкилен является бивалентной углеродной цепью, содержащей 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов углерода. Алкилен является предпочтительно метиленом, этиленом, пропиленом, бутиленом, пентиленом или гексиленом, кроме того, разветвленным алкиленом.
Ка означает предпочтительно Аг.
Аг предпочтительно замещен СЕ3, метилом, трифторметилом, метокси или ΝΟ2.
Если Не! означает Ν-атом, несущий насыщенный гетероцикл, Не! предпочтительно связан с остальной частью молекулы через Ν-атом. Альфа-положение является соседним к этому Ν-атому.
Ка весьма предпочтительно означает одну из следующих групп:
КЬ означает предпочтительно группы Н, А, ОК3, СЕ3, ΝΟ2, ΝΗ3, На1, СН2ОК3, (СН2)тОА, особенно СН2ОСН3, СН2ИН8О2А, ИН8О2А, такие как ИН8О2СН3, СН2ИНСОСН3, СН2И(СН3)2, СН2ИН2, ИНСОИН2 или СЕ3. Весьма предпочтительно КЬ означает одну из следующих групп: -СН3, -ОН, ΝΟ2, -СН2ОН, -СН2ОСН3, -СН2ОС2Н5, -СН2ОСН(СН3)2, -СНЯНСН3, -СН(СН3)ОСН3, -СН^СН3)2, -СН28О2СН3, -(СН2)3ОСН3, -ОСН3, -О(СН2)2ОСН3, -ОСН2СЩСН3Д, -СЕ3, СИ, -ИНСОСН3, -ИНСОСзНз, ЯН8О2СН3, -ИН8О2С2Нз, -ИН8О2С3Н7, -ИН8О2И(СН3)2, С1.
К3 предпочтительно означает Н, (С1-С6-алкил), (С1-С6-фторалкил), более предпочтительно К3 означает Н. 2 геминальные группы К3, связанные с Ν-атомом, в частности, означают р
где п равно 0, 1, 2 или 3.
На1 означает предпочтительно Е, С1 или Вг и особенно Е или С1.
Предпочтительно по меньшей мере один из К1 и К2 означает Е или С1.
К1 предпочтительно означает Е или О-алкил, особенно Е или ОСН3.
К2 является предпочтительно Н.
предпочтительно означает СН.
Р расположена предпочтительно в пара-положении или в мета-положении относительно оксадиазолового фрагмента.
является предпочтительно СООК3 и особенно СООН.
Группу р-8 предпочтительно выбирают из следующих групп:
Альтернативно, группа р-8 означает -СОИН(СН2)пСООН, СН2СОИН(СН2)пСООН, СН2СОИ(СН3)(СН2)пСООН, -СН2СОИН(СН2)пИНСОСН3, -СН2ИН(СН2)пСООН, -СН2И(СН3)(СН2)пСООН, -(СН2ЖСН3)(СН2)пСОО!Ви, -СНИДРгХСЩпСООН, -СНИДВиХСЩпСООН,
-СН2И(С2Н4ОН)(СН2)пСООН, -СН2И(С2Нз)(СН2)пСООН, -СН2И(С3Н7)(СН2)пСООН,
СНИ(СН3)(СН2)СН(ОН)СН2ОН, -СН2И(С2Н4ОН)2, -СН2СОИН(СН2)пИ(СН3)2, -8О2Ме, -О(СН2)пСООН, -О(СН2)пОН, -СН2О(СН2)пСООН, ИНСН2СН(ОН)СН2ОН, СОИНСН2СН(ОН)СН2ОН,
- 26 020691
-СОЫНСН2СН(СН3)СООЕк, СОЫНСН2СН(СН3) СООН;
η равно предпочтительно 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и более предпочтительно 0, 1, 2, 3 или 4; т равно предпочтительно 1, 2 или 3, наиболее предпочтительно 1 или 2; т* равно предпочтительно 1, 2 или 3, наиболее предпочтительно 1 или 2.
Ароматическое карбоциклическое кольцо предпочтительно означает фенил, нафтил или бифенил.
Аг означает, например, фенил, о-, м- или паратолил, о-, м- или параэтилфенил, о-, м- или парапропилфенил, о-, м- или параизопропилфенил, о-, м- или пара-трет-бутилфенил, о-, м- или парагидроксифенил, о-, м- или паранитрофенил, о-, м- или парааминофенил, о-, м- или пара-(Ы-метиламино)фенил, о-, мили пара-(Ы-метиламинокарбонил)фенил, о-, м- или параацетамидофенил, о-, м- или параметоксифенил, о-, м- или параэтоксифенил, о-, м- или параэтоксикарбонилфенил, о-, м- или пара-(Ы,Ыдиметиламино)фенил, о-, м- или пара-(Ы,Ы-диметиламинокарбонил)фенил, о-, м- или пара-(Ыэтиламино)фенил, о-, м- или пара-(Ы,Ы-диэтиламино)фенил, о-, м- или парафторфенил, о-, м- или парабромфенил, о-, м- или парахлорфенил, о-, м- или пара-(метилсульфонамидо)фенил, о-, м- или пара(метилсульфонил)фенил, о-, м- или парааминосульфанилфенил, о-, м- или парафеноксифенил, также предпочтительно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-диметилфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5дифторфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5-дихлорфенил, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- или 3,5дибромфенил, 2,4- или 2,5-динитрофенил, 2,5- или 3,4-диметоксифенил, 3-нитро-4-хлорфенил, 3-амино4-хлор-, 2-амино-3-хлор-, 2-амино-4-хлор-, 2-амино-5-хлор- или 2-амино-6-хлорфенил, 2-нитро-4-Ы,Ыдиметиламино- или 3-нитро-4-Ы,Ы-диметиламинофенил, 2,3-диаминофенил, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6или 3,4,5-трихлорфенил, 2,4,6-триметоксифенил, 2-гидрокси-3,5-дихлорфенил, парайодфенил, 3,6дихлор-4-аминофенил, 4-фтор-3-хлорфенил, 2-фтор-4-бромфенил, 2,5-дифтор-4-бромфенил, 3-бром-6метоксифенил, 3-хлор-6-метоксифенил, 3-хлор-4-ацетамидофенил, 3-фтор-4-метоксифенил, 3-амино-6метилфенил, 3-хлор-4-ацетамидофенил или 2,5-диметил-4-хлорфенил.
Аг предпочтительно означает, например, фенил, который является незамещенным или монозамещенным, дизамещенным или тризамещенным А, На1, ОК3, СР3, ОСР3, ЫО2 и/или СЫ. Если группа Аг является фенилом, она предпочтительно замещена в орто-положении по отношению к С-атому, соединяющему Аг с остальной частью молекулы. Орто-положение также указано цифрой 2 в химической номенклатуре. Группа Аг предпочтительно замещена -СН3, -(СН2)ПОК3, -(СН2)пЫК38О2А.
Аг особенно предпочтительно означает, например, фенил, который является незамещенным либо монозамещенным или дизамещенным, предпочтительно монозамещенным ОСН3, ОН, СН3, СР3, таким как, например, 2'-метоксифенил-, 2'-трифторметилфенил, предпочтительно арил, несущий по меньшей мере 2'-заместитель, 2'-хлорфенил, 2',6'-диметилфенил- или 2'-алкилфенил-, предпочтительно 2'метилфенил-.
Аг особенно предпочтительно означает одну из следующих групп:
предпочтительно где группы X1 и X2 означают независимо одна от другой Р, С1, -ОСН3, -СН3, -С2Н5, -СР3, -ОСР3, -Оизопропил, -О-изобутил, -ОСН2СЫ, -ОСН2-циклопропил, -СН2ОН, -СН2О-изопропил, -СН2О-изобутил, -СН2ОСН2-циклопропил, -СН2ЫМе2, -СН2ОС2Н5, -ЫНСОМе, ЫНСОЕк, -ЫН8О2ЫМе2, -ЫН8О2-пропил, -СН2-морфолин, -СН2-пирролидин, -СН2ЫНМе, -8О2Ме, -СН28О2Ме, -С=С-СН2ОМе, -(СН2)3ОМе, -О(СН2)2ОМе, -СО2Н, -ОН, -ЫО2, -СЫ, -ЫН8О2СН3 и/или фенил или пиридил либо пиперидин или морфолин, который является предпочтительно незамещенным.
Нек является предпочтительно 6-14-членной кольцевой системой, не выдерживающей добавочные заместители, и означает, например 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, кроме того, предпочтительно 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7индолил, индазолил, 4- или 5-изоиндолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-2,1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-,
6- , 7- или 8-хинолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолил, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 5-, 6-,
7- или 8-хиназолинил, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 8-2Н-бензо-1,4-оксазинил, также предпочтительно 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,4-бензодиоксан- 6-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-4- или -5-ил или 2,1,3бензоксадиазол-5-ил.
Г етероциклические радикалы также могут быть частично или полностью гидрогенизованными.
Таким образом, Нек также может означать, например, 2,3-дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, 2,5дигидро-2-, -3-, -4- или -5-фурил, тетрагидро-2- или -3-фурил, 1,3-диоксолан-4-ил, тетрагидро-2- или -3- 27 020691 тиенил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 2,5-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пирролил, 1-, 2или 3-пирролидинил, тетрагидро-1-, -2- или -4-имидазолил, 2,3-дигидро-1-, -2-, -3-, -4- или -5-пиразолил, тетрагидро-1-, -3- или -4-пиразолил, 1,4-дигидро-1-, -2-, -3- или -4-пиридил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- или -6-пиридил, 1-, 2-, 3- или 4-пиперидинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, тетрагидро-2-, -3- или -4пиранил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксан-2-, -4- или -5-ил, гексагидро-1-, -3- или -4-пиридазинил, гексагидро1-, -2-, -4- или -5-пиримидинил, 1-, 2- или 3-пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7или -8-хинолил, 1,2,3,4-тетрагидро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- или -8-изохинолил, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- или 83,4-дигидро-2Н-бензо-1,4-оксазинил, также предпочтительно 2,3-метилендиоксифенил, 3,4метилендиоксифенил, 2,3-этилендиоксифенил, 3,4-этилендиоксифенил, 3,4(дифторметилендиокси)фенил, 2,3-дигидробензофуран-5- или -6-ил, 2,3-(2-оксометилендиокси)фенил или также 3,4-дигидро-2Н-1,5-бензодиоксепин-6- или -7-ил, кроме того, предпочтительно 2,3дигидробензофуранил или 2,3-дигидро-2-оксофуранил.
Не! наиболее предпочтительно означает одну из следующих групп:
2=ν X1 X ζζ Ν-ΝΗ —/ \ικ3
А \=Ν V2 Α χ1 -ρ· χ1 Α
X1 ^-δ Α Α Λ~\ 3 —Ν ΝΡ3 -Ό
у /=>Ν “γά -Ο X1 -ρ X1 -Ο “θ’ χ1
0 I —Ы Э
где Χ1, Χ2 и К3 являются такими, как определено выше.
Соединения формулы I могут иметь один или более центров хиральности и поэтому могут существовать в различных стереоизомерных формах. Формула I охватывает все такие формы.
Необязательно, изобретение относится, в частности, к соединениям формулы I и их применению, где по меньшей мере один из указанных выше радикалов имеет одно из предпочтительных значений, указанных выше. Некоторые предпочтительные группы соединений могут быть выражены следующими субформулами от Та до Σο, которые согласуются с формулой I и в которых радикалы, не обозначенные в мельчайших подробностях, имеют значения, указанные для формулы I, но в которой в к Ка означает Аг или Не!;
в Ш Ка означает фенил, который является незамещенным либо монозамещенным или дизамещенным, предпочтительно монозамещенным Р, ОСН3, СН3, СР3, такой как, например, 2'-метоксифенил-, 2'трифторметилфенил-, 2'-хлорфенил, 2',6'-метилфенил-, 2'-алкилфенил- или пиридил;
в к К1 означает Р; в и К2 означает Н;
в к р означает простую связь в пара-положении по отношению к оксадиазоловому фрагменту, 3 означает СООН;
в к Ка означает гетероциклоалкил, предпочтительно содержащий, по меньшей мере, альфазаместитель, такой как 2-метилпиперидин- 1 -ил;
в К1 означает Р, К2 означает Н;
Ка означает гетероциклоалкил, предпочтительно содержащий, по меньшей мере, альфа-заместитель, такой как 2-метилпиперидин-1-ил;
Кь означает трифторалкил; в Ш К1 означает Р;
К2 означает Н;
Ка означает гетероциклоалкил, предпочтительно содержащий, по меньшей мере, альфа-заместитель, такой как 2-метилпиперидин-1-ил;
Кь означает нитро; в И К1 означает Р;
К2 означает Н;
Ка означает Аг, предпочтительно содержащий по меньшей мере 2'-заместитель, такой как 2'метилфенил-, 2'-метоксифенил-, 2'-трифторметилфенил;
- 28 020691
Кь означает алкил, нитро, алкокси; в I) К1 означает Р;
К2 означает Н;
Ка означает Не!, такой как 4-метил-3-тиенил-;
Кь означает алкил, алкокси; в Ш К1 означает Р;
К2 означает Н;
Ка означает Аг, такой как 2'-трифторметилфенил-, 2'-хлорфенил, 2',6'-метилфенил-, 2'-метилфенил; Кь означает Н; в II К1 означает Р;
К2 означает Н;
Ка означает гетероциклоалкил, предпочтительно незамещенный гетероциклоалкил, такой как пиперидин-1-ил, морфолинил;
Кь означает нитро, метил, трифторметил; в Ю К1 означает Р;
К2 означает Н;
Ка означает Аг, такой как 2'-алкилфенил-;
Кь означает алкил; в Ση К1 означает Р;
К2 означает Н;
Ка означает А или гетероциклоалкил, предпочтительно незамещенный, такой как фенил, пиперидин-1-ил;
Кь означает метил; в © К1 означает Р;
К2 означает Н;
Ка означает орто-замещенный Аг или орто-замещенный Не!, такой как 2-метилфенил, 2метилпиперидин, 2-метилморфолин, 2-метилтиенил;
Кь означает -СН2ОСН3.
Альтернативно, в формулах ^, Пт И, I), Щ II, Ю, Ш и © означает СН, О означает простую связь в пара-положении по отношению к оксадиазоловому фрагменту и 8 означает СООН.
Альтернативно, в формулах ^, Пт И, Ц, -СО^К3)(СЩ)пСО2К3, -ί.ΌΝΡ3 (С3-Сб-циклоалкил)СО2К
Тт, Ш и © 08 означает -СООК.
-СН21Ж3(С3-С6
-СН2ЖК3)(СЩ)пСО2К3, циклоалкил)СО2К3, -СЩО (С11;)..СО;К\ -СН;О(С;-С.-циклоалкил)СО;Н\ -О(С11;)..СО;К\ -О(С3-Сбциклоалкил)СО2К3, где п и К3 являются такими, как определено выше.
А также фармацевтически приемлемые производные, сольваты, соли и стереоизомеры соединений, включающие их смеси во всех отношениях.
Соединения формулы I и также исходные материалы для их получения, кроме того, получают способами, известными сами по себе, как описано в литературе (например, в стандартных работах, таких как НонЬеп-ХУеу! Ме!Нокеп кет отдашксНеп СНепие [Ме!Нокк о! Огдатс СНепиДгу! Сеогд-ТЫете-Уег1ад, 8!и!!даг!), при условиях реакций, которые являются известными и подходящими для указанных выше реакций. Относительно всех способов защиты и снятия защиты см. ΡΗίΙίρ Р Коаепккц в Рго!ескпд Огоирк, Сеотд Т1йете Ует1ад 8!и!!даг!, Νον Уогк, 1994 апк, ТНеокога Огеепе апк Ре!ег О.М. \Уи15 в Рто!ес!1уе Огоирк ш Отдашс 8уп!Не818, АПеу Шеткшепсе, 3гк Еккюп 1999.
Также могут быть использованы варианты, известные сами по себе, но не приведенные в описании в деталях.
Если желательно, исходные материалы могут быть образованы ш кки, так что их не выделяют из реакционной смеси, но вместо этого их немедленно превращают дальше в соединения формулы I.
Исходные соединения для получения соединений формулы I обычно являются известными. Если они являются новыми, они могут быть получены, однако, способами, известными сами по себе.
Реакции осуществляют предпочтительно в инертном растворителе.
Примерами подходящих инертных растворителей являются углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2дихлорэтан, тетрахлорметан, хлороформ или ЭСМ; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, нпропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, ТГФ (ТГФ) или диоксан; гликолевые эфиры, такие как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля или диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФ); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как Е!ОАс, или смеси указанных выше растворителей.
- 29 020691
Фармацевтические соли и другие формы
Описанные выше соединения формулы I можно применять в их конечном виде, отличном от соли. С другой стороны, настоящее изобретение также относится к применению данных соединений в виде их фармацевтически приемлемых солей, которые могут быть произведены на основе различных органических и неорганических кислот и оснований способами, известными в данной области. Фармацевтически приемлемые солевые формы соединений формулы I, по большей части, получают обычными способами. Если соединение формулы I содержит кислотный центр, такой как карбоксильная группа, одна из его подходящих солей может быть образована путем взаимодействия соединения с подходящим основанием с получением соответствующей основно-аддитивной соли. Такими основаниями являются, например, гидроксиды щелочных металлов, включающие гидроксид калия и гидроксид натрия; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксид магния и гидроксид кальция; и различные органические основания, такие как пиперидин, диэтаноламин и Ν-метилглюкамин (меглумин), бензатин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, бенетамин, диэтиламин, пиперазин, лизин, Ь-аргинин, аммиак, триэтаноламин, бетаин, этаноламин, морфолин и трометамин. В случае некоторых соединений формулы I, которые содержат основный центр, кислотно-аддитивные соли могут быть образованы путем обработки указанных выше соединений фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, например галогенводородами, такими как хлористый водород или бромистый водород, другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат или фосфат и тому подобное, и алкил- и моноарилсульфонатами, такими как метансульфонат, этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат, и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими как карбонат, ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат, аскорбат и тому подобное. Соответственно фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы I включают следующие соли: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бисульфит, бромид, камфорат, камфорсульфонат, капрат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, цикламат, циннамат, диглюконат, первичный кислый фосфат, динитробензоат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, гликолят, фумарат, галактерат (из муциновой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изетионат, изобутират, лактат, лактобионат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, вторичный кислый фосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат, фталат, но они не являются ограничивающими изобретение. Оба типа солей могут быть образованы или взаимопревращены друг в друга при использовании способов ионного обмена на смолах.
Кроме того, основные соли соединений формулы I включают соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа(Ш), железа(П), лития, магния, марганца(Ш), марганца(П), калия, натрия и цинка, но они не предназначены ограничить изобретение. Из описанных выше солей предпочтение отдается аммониевым солям; солям щелочных металлов, натриевым и калиевым и солям щелочно-земельных металлов, кальциевым и магниевым. Соли соединений формулы I, которые произведены от фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, также включающие природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, например аргинин, бетаин, кофеин, хлорпрокаин, холин, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин (бензатин), дициклогексиламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-этилморфолин, Ν-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лидокаин, лизин, меглумин (Ν-метил-Э-глюкамин), морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминовые смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтаноламин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин и трис-(гидроксиметил)метиламин (трометамин), но они не предназначены ограничить изобретение.
Соединения формулы I согласно настоящему изобретению, которые включают основные Ν2содержащие группы, могут быть подвергнуты кватернизации при использовании средств, таких как (С1 С4)алкилгалогениды, например метил-, этил-, изопропил- и трет-бутилхлорид, бромид и йодид; ди(С1С4)алкилсульфаты, например диметил-, диэтил- и диамилсульфат; (С10-С18)алкилгалогениды, например децил-, додецил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлорид, бромид и йодид; и арил(С1-С4)алкилгалогениды, например бензилхлорид и фенэтилбромид. Оба типа водорастворимых и растворимых в масле соединений формулы I можно получить при использовании таких солей.
Описанные выше фармацевтические соли, которые являются предпочтительными, включают ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемисукцинат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, изетионат, манделат, меглумин, нитрат, олеат, фосфонат, пивалат, фосфат натрия, стеарат, сульфат, сульфосалицилат, тартрат, тиомалат, тозилат и трометамин, но они не предназначены ограничить изобретение.
Кислотно-аддитивные соли основных соединений формулы I получают путем приведения свободного основания в контакт с достаточным количеством желаемой кислоты с образованием соли обычным способом. Свободное основание может быть регенерировано путем приведения солевой формы в контакт
- 30 020691 с основанием и выделения свободного основания обычным способом. Свободные основные формы соединений в определенном аспекте отличаются от их соответствующих солевых форм в отношении некоторых физических свойств, таких как растворимость в полярных растворителях; для осуществления изобретения, однако, в других отношениях соли соответствуют соответствующим свободным основным формам соединений.
Как описано, фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли соединений формулы I образуются с металлами или аминами, такими как щелочные металлы и щелочно-земельные металлы или органические амины. Предпочтительными металлами являются натрий, калий, магний и кальций. Предпочтительными органическими аминами являются Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, Ν-метил-Э-глюкамин и прокаин.
Основно-аддитивные соли кислотных соединений формулы I получают путем приведения свободной кислоты в контакт с достаточным количеством желаемого основания с образованием соли обычным способом. Свободная кислота может быть регенерирована путем приведения солевой формы в контакт с кислотой и выделения свободной кислоты обычным способом. Свободные кислотные формы соединений отличаются в определенном аспекте от их соответствующих солевых форм в отношении некоторых физических свойств, таких как растворимость в полярных растворителях; для осуществления изобретения, однако, в других отношениях соли соответствуют соответствующим свободным кислотным формам соединений.
Если соединение формулы I содержит более одной группы, способной образовывать фармацевтически приемлемые соли данного типа, формула I также охватывает множество солей. Типичные множественные солевые формы включают, например, битартрат, диацетат, дифумарат, димеглумин, дифосфат, динатрий и тригидрохлорид, но они не предназначены ограничить изобретение.
Принимая во внимание описанное выше, можно увидеть, что термин фармацевтически приемлемая соль в настоящей связи взят для обозначения активного ингредиента, включающего соединение формулы I в виде одной из его солей, в частности если указанная солевая форма придает улучшенные фармакокинетические свойства активному ингредиенту по сравнению со свободной формой активного ингредиента или любой другой солевой формой активного ингредиента, используемой ранее. Фармацевтически приемлемая солевая форма активного ингредиента также может обеспечить указанный активный ингредиент на первое время желаемым фармакокинетическим свойством, которого ранее не было, и даже может иметь положительное влияние на фармакодинамику указанного активного ингредиента в отношении его терапевтической эффективности в организме.
Благодаря их молекулярной структуре, соединения формулы I могут быть хиральными и соответственно могут существовать в различных энантиомерных формах. Следовательно, они могут существовать в рацемической или в оптически активной форме.
Поскольку фармацевтическая активность рацематов или стереоизомеров соединений согласно изобретению может различаться, то может оказаться желательным использовать энантиомеры. В таких случаях конечный продукт или даже промежуточные соединения можно разделить на энантиомерные соединения химическими или физическими методами, известными специалисту в данной области или даже используемыми как таковыми в синтезе.
В случае рацемических аминов диастереомеры образуются из смеси путем взаимодействия с оптически активным разделяющим средством. Примерами подходящих разделяющих средств являются оптически активные кислоты, такие как К- и 8-формы винной кислоты, диацетилвинной кислоты, дибензоилвинной кислоты, миндальной кислоты, яблочной кислоты, молочной кислоты, подходящие Νзащищенные аминокислоты (например, Ν-бензоилпролин или Ν-бензолсульфонилпролин), или различные оптически активные камфорсульфокислоты. В равной степени эффективно и хроматографическое разделение энантиомеров с помощью оптически активного разделяющего средства (например, динитробензоилфенилглицин, целлюлозы триацетат или другие производные карбогидратов или хирально полученные метакрилатные полимеры, иммобилизованные на силикагеле). Подходящими элюентами для указанных целей являются водные или спиртовые смеси растворителей, такие как, например, гексан/изопропанол/ацетонитрил, например, в отношении 82:15:3.
Кроме того, изобретение относится к применению соединений формулы I в комбинации по меньшей мере с одним другим лекарственным активным ингредиентом, предпочтительно с лекарственными препаратами, используемыми в лечении рассеянного склероза, такими как кладрибин или другой соагент, такой как интерферон, например пэгилированные или непэгилированные интерфероны, предпочтительно интерферон-бета, и/или с соединениями, улучшающими сосудистую функцию. Указанные дополнительные лекарственные препараты, такие как интерферон-бета, могут быть введены одновременно или последовательно, например, подкожным, внутримышечным или пероральным способами. Указанные композиции могут быть использованы в качестве лекарственных препаратов у человека и в ветеринарии.
Фармацевтические препараты могут быть введены в стандартной лекарственной форме, которая содержит предопределенное количество активного ингредиента на единицу дозировки. Такая единица может содержать, например, от 0,5 мг до 1 г, предпочтительно от 1 до 700 мг, особенно предпочтительно от 5 до 100 мг соединения согласно изобретению, в зависимости от болезненного состояния, подвергаемого
- 31 020691 лечению, способа введения и возраста, массы тела и состояния больного, или фармацевтические композиции могут быть введены в стандартных лекарственных формах, содержащих предопределенное количество активного ингредиента на единицу дозировки. Предпочтительными стандартными лекарственными формами являются такие, которые содержат суточную дозу или часть дозы, как указано выше, или соответствующую фракцию активного ингредиента. Кроме того, фармацевтические композиции такого типа могут быть получены при использовании способа, который, в большинстве случаев, известен в фармацевтической области.
Фармацевтические препараты могут быть приспособлены для введения любым желательным подходящим способом, например пероральным (включающим буккальный или сублингвальный), ректальным, назальным, местным (включающим буккальный, сублингвальный или трансдермальный), вагинальным или парентеральным (включающим подкожный, внутримышечный, внутривенный или внутрикожный) способами. Такие композиции могут быть получены при использовании всех способов, известных в фармацевтической области, путем комбинирования активного ингредиента с наполнителем(ями) или адъювантом(ами).
Фармацевтические препараты, приспособленные для перорального введения, могут быть введены в виде отдельных единиц, таких как капсулы или таблетки; порошки или гранулы; растворы или суспензии в водных или неводных жидкостях; съедобные пены или пенистые пищевые продукты или масло-в-воде жидкие эмульсии или вода-в-масле жидкие эмульсии.
Таким образом, например, в случае перорального введения в виде таблетки или капсулы компонент, представленный активным ингредиентом, может быть комбинирован с пероральным, нетоксичным и фармацевтически приемлемым инертным наполнителем, таким как, например, этанол, глицерин, вода и тому подобное. Порошки получают путем измельчения соединения до подходящего малого размера частиц и смешивания их с фармацевтическим наполнителем, измельченным таким же образом, таким как, например, пищевой углевод, такой как, например, крахмал или маннит. Ароматизатор, консервант, диспергирующее средство и краситель также могут присутствовать.
Капсулы изготавливают путем получения порошковой смеси, как описано выше, и наполнения ею определенной формы желатиновых оболочек. Способствующие скольжению вещества и смазывающие средства, такие как, например, высокодисперсная кремниевая кислота, тальк, стеарат магния, стеарат кальция или полиэтиленгликоль в твердом виде, могут быть добавлены к порошковой смеси до операции наполнения оболочек.
Дезинтегрирующее средство или солюбилизирующее средство, такое как, например, агар-агар, карбонат кальция или карбонат натрия, также могут быть добавлены для улучшения доступности лекарственного препарата после принятия капсулы.
Кроме того, если желательно или необходимо, подходящие связывающие вещества, смазывающие средства и дезинтегрирующие средства, а также красители могут быть включены в смесь. Подходящие связывающие средства включают крахмал, желатин, природные сахара, такие как, например, глюкоза или бета-лактоза, подсластители, приготовленные из кукурузы, природную и синтетическую смолу, такую как, например, аравийская камедь, трагакант или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воски и тому подобное. Смазывающие средства, используемые в указанных лекарственных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и тому подобное. Дезинтегрирующие средства включают, без ограничения, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую камедь и тому подобное. Таблетки изготавливают, например, путем приготовления порошковой смеси, гранулирования или сухого прессования смеси, добавляя смазывающее средство и дезинтегрирующее средство и подвергая прессованию всю смесь с получением таблеток. Порошковую смесь получают путем смешивания соединения, измельченного подходящим образом, с разбавителем или основой, как описано выше, и необязательно со связывающим веществом, таким как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин или поливинилпирролидон, с замедляющим растворение средством, таким как, например, парафин, с ускоряющим всасывание средством, таким как, например, четвертичная соль, и/или с поглотителем, таким как, например, бентонит, каолин или дикальция фосфат. Порошковая смесь может быть гранулирована путем смачивания ее связывающим веществом, таким как, например, сироп, крахмальная паста, раствор аравийской камеди или растворы целлюлозы или полимерных материалов, и продавливания смеси через сито. В качестве альтернативы гранулированию порошковую смесь можно пропустить через таблеточную машину, получая куски неоднородной формы, которые разрушаются с образованием гранул. Гранулы могут быть смазаны путем добавления стеариновой кислоты, соли стеариновой кислоты, соли стеарата, талька или минерального масла для предотвращения прилипания к пресс-формам для таблеток. Затем смазанную смесь подвергают прессованию с получением таблеток. Активные ингредиенты также можно комбинировать со свободнотекущим инертным наполнителем и затем непосредственно прессовать с получением таблеток без проведения стадий гранулирования или сухого прессования. Прозрачный или непрозрачный защитный слой, состоящий из шеллачного уплотняющего слоя, слоя сахара или полимерного материала и глянцевого слоя воска, может присутствовать. Красители могут быть добавлены к указанным покрытиям для того, чтобы иметь возможность отличать различные дозированные единицы.
- 32 020691
Пероральные жидкости, такие как, например, раствор, сиропы и эликсиры, могут быть приготовлены в стандартных лекарственных формах, так что данное количество включает заранее определенное количество соединений. Сиропы могут быть приготовлены путем растворения соединений в водном растворе с подходящим ароматизатором, в то время как эликсиры приготавливают с использованием нетоксичного спиртового носителя. Суспензии могут быть приготовлены путем диспергирования соединений в нетоксичном носителе. Солюбилизирующие средства и эмульгирующие средства, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты и простые эфиры полиоксиэтиленсорбита, консерванты, вкусоароматические добавки, такие как мятное масло или природные подсластители либо сахарин, или другие искусственные подсластители и тому подобное, аналогичным образом могут быть добавлены.
Стандартные лекарственные формы для перорального введения, если желательно, могут быть капсулированными в виде микрокапсул. Лекарственный препарат также может быть получен таким способом, чтобы высвобождение продлевалось или задерживалось посредством покрытия или включения материала в виде частиц в полимеры, воск и тому подобное.
Соединения формулы I и соли, сольваты и физиологически функциональные производные соединений и другие активные ингредиенты также могут быть введены в виде липосомных систем доставки, таких как, например, малые моноламеллярные везикулы, большие моноламеллярные везикулы и мультиламеллярные везикулы. Липосомы могут быть образованы на основе различных фосфолипидов, таких как, например, холестерин, стеариламин или фосфотидилхолины.
Соединения формулы I и соли, сольваты и физиологически функциональные производные соединений и другие активные ингредиенты также могут быть доставлены посредством моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, с которыми молекулы соединений связаны. Соединения также могут быть связаны с растворимыми полимерами в качестве целенаправленных носителей лекарственных препаратов. Такие полимеры могут охватывать поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидофенол, полигидроксиэтиласпартамидофенол или полиэтиленоксидполилизин, замещенный пальмитоильными радикалами. Кроме того, соединения могут быть связаны с классом биоразлагаемых полимеров, которые являются подходящими для достижения контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислотой, поли-эпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, поли-ортоэфирами, полиацеталями, полидигидроксипиранами, полицианоакрилатами и сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.
Фармацевтические препараты, приспособленные для трансдермального введения, могут быть введены в виде индивидуальных пластырей для длительного тесного контакта с эпидермисом реципиента. Таким образом, например, активный ингредиент может быть доставлен из пластыря ионтофорезом, как описано в общих чертах в РЬагтасеийса1 КекеагсЬ, 3(6), 318 (1986).
Фармацевтические соединения, приспособленные для местного введения, могут быть введены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, порошков, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.
Для лечения глаза или другой наружной ткани, например ротовой полости и кожи, препараты предпочтительно применяют в виде местной мази или крема. В случае препарата, применяемого в виде мази, активный ингредиент может быть использован либо с парафином, либо с водоростворимой основой для крема. Альтернативно, активный ингредиент может быть составлен с получением крема с основой для крема масло-в-воде или вода-в-масле.
Фармацевтические препараты, приспособленные для местного прикладывания к глазу, включают глазные капли, в которых активный ингредиент растворен или суспендирован в подходящем носителе, в частности водном растворителе.
Фармацевтические препараты, приспособленные для местного применения в ротовой полости, охватывают лепешки, пастилки и жидкости для полоскания рта.
Фармацевтические препараты, приспособленные для ректального введения, могут быть введены в виде суппозиториев или клизм.
Фармацевтические препараты, приспособленные для назального введения, при котором веществоноситель является твердым, включают грубый порошок с размером частиц, например, в диапазоне 20500 мкм, который вводят таким способом, в котором используют вдыхание через нос, т.е. путем быстрого вдыхания через носовые ходы из содержащего порошок контейнера, располагаемого близко к носу. Подходящие препараты для введения в виде назального спрея или капель в нос с жидкостью в качестве вещества-носителя охватывают растворы активного ингредиента в воде или масле.
Фармацевтические препараты, приспособленные для введения посредством вдыхания, охватывают тонкоизмельченные твердые частицы в виде пыли или аэрозоли, которые могут быть образованы различными типами распылительных устройств под давлением с аэрозолями, небулайзерами или инсуффляторами.
Фармацевтические препараты, приспособленные для вагинального введения, могут быть введены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или распыляемых препаратов.
Фармацевтические препараты, приспособленные для парентерального введения, включают водные и неводные стерилизованные инъекционные растворы, содержащие антиоксиданты, буферы, бактериостатики и растворенные вещества, посредством которых препарат становится изотоничным с кровью
- 33 020691 реципиента, подвергаемого лечению; и водные и неводные стерилизованные суспензии, которые могут включать суспензионные среды и загустители. Лекарственные препараты могут быть введены в контейнерах с однократной дозой или множеством доз, например запаянной ампуле и пузырьках, и храниться в высушенном замораживанием (лиофилизированном) состоянии, так что только добавление стерилизованного жидкого носителя, например воды для инъекции, немедленно перед использованием является необходимым.
Инъекционные растворы и суспензии, приготовленные в соответствии с прописью, могут быть приготовлены из стерилизованных порошков, гранул и таблеток.
Само собой разумеется, кроме упомянутых выше компонентов, лекарственные препараты также могут включать другие средства, употребляемые в данной области, с учетом отдельного типа препарата; таким образом, например, препараты, которые являются подходящими для перорального введения, могут включать вкусовые ароматизирующие вещества.
Терапевтически эффективное количество соединения формулы I и другого активного ингредиента зависит от природы факторов, включающих, например, возраст и массу тела животного, определенного болезненного состояния, которое требует лечения, и его тяжести, природы лекарственного препарата и способа введения, и в конечном итоге определяется лечащим врачом или ветеринаром. Однако эффективное количество соединения обычно составляет область от 0,1 до 100 мг/кг массы тела реципиента (млекопитающего) в день и особенно область от 1 до 10 мг/кг массы тела в день. Таким образом, фактическое количество соединения в день для взрослого млекопитающего, имеющего массу тела 70 кг, обычно составляет между 70 и 700 мг, где указанное количество может быть введено в виде индивидуальной дозы в день или обычно в серии разделенных на части доз (такие как, например, две, три, четыре, пять или шесть) в день, так что общая суточная доза составляет такое же количество. Эффективное количество соли или сольвата или физиологически функционального производного соединения может быть определено как функция эффективного количества соединения как такового.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего от нарушения, ассоциированного с сфингозин 1-фосфатом, включающему введение указанному выше субъекту эффективного количества соединений формулы I. Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу, где нарушением, ассоциированным со сфингозин 1-фосфатом, является аутоиммунное нарушение или состояние, связанное с гиперактивным иммунным ответом.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения субъекта, страдающего от нарушения иммунной регуляции, включающему введение указанному выше субъекту соединений формулы I в количестве, которое является эффективным для лечения указанного нарушения иммунной регуляции. Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу, где нарушением иммунной регуляции является аутоиммунное или хроническое воспалительное заболевание, выбранное из группы, состоящей из амиотрофического бокового склероза (АЬЗ), системной красной волчанки, хронического ревматоидного артрита, сахарного диабета типа I, воспалительного заболевания кишечника, биллиарного цирроза печени, увеита, рассеянного склероза, болезни Крона, язвенного колита, буллезного пемфигоида, саркоидоза, псориаза, аутоиммунного миозита, гранулематоза Вегенера, ихтиоза, офтальмопатии Грейвса и астмы. Настоящее изобретение также относится к способу, где нарушением иммунной регуляции является отторжение трансплантата костного мозга или органа или заболевание трансплантат-против-хозяина. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу, где нарушение иммунной регуляции выбирают из группы, состоящей из трансплантации органов или ткани, реакций трансплантат-против-хозяина, обусловленных трансплантацией, аутоиммунных синдромов, включающих ревматоидный артрит, системную красную волчанку, тиреоидит Хашимото, рассеянный склероз, миастению гравис, диабет типа I, увеит, задний увеит, аллергический энцефаломиелит, гломерулонефрит, постинфекционных аутоиммунных заболеваний, включающих ревматическую атаку и постинфекционный гломерулонефрит, воспалительные и гиперпролиферативные кожные заболевания, псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит, зудящий дерматит, себорейный дерматит, красный плоский лишай, пузырчатку, буллезный пемфигоид, буллезный эпидермолиз, крапивницу, болезнь Квинке, васкулит, эритему, эозинофилию при кожных заболеваниях, красную волчанку, акне, гнездную алопецию, кератоконъюнктивит, весенний конъюнктивит, увеит, ассоциированный с болезнью Бехчета, кератит, герпетический кератит, коническую роговицу, эпителиальную дистрофию роговицы, бельмо роговицы, доброкачественный пемфигоид слизистых оболочек, разъедающую язву роговицы, склерит, офтальмопатию Грейвса, синдром ФогтаКоянаги-Харада, саркоидоз, пыльцевую аллергию, обструктивную болезнь дыхательных путей, бронхиальную астму, аллергическую астму, наследственную бронхиальную астму, приобретенную бронхиальную астму, астму, обусловленную пылью, хроническую или застарелую астму, позднюю астму и гиперчувствительность дыхательных путей, бронхит, язвы желудка, сосудистое повреждение, вызванное ишемическими заболеваниями и тромбозом, ишемические заболевания кишечника, воспалительные заболевания кишечника, некротический энтероколит, интерстинальные повреждения, ассоциированные с термическими ожогами, цилиакию, проктит, эозинофильный гастроэнтерит, мастоцитоз, болезнь Крона, язвенный колит, гемикранию, ринит, экзему, интерстициальный нефрит, синдром Гудпасчера, гемолитико-уремический синдром, диабетическую нефропатию, дерматомиозит, синдром Гийома-Барре, болезнь
- 34 020691
Меньера, полиневрит, множественное воспаление периферических нервов, мононеврит, радикулопатию, гипертиреоз, диффузный токсический зоб, истинную эритроцитарную аплазию, апластическую анемию, гипопластическую анемию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, аутоиммунную гемолитическую анемию, агранулоцитоз, пернициозную анемию, мегабластную анемию, анэритроплазию, остеопороз, саркоидоз, пневмофиброз, идиопатическую интерстициальную пневмонию, дерматомиозит, лейкодерму обыкновенную, обыкновенный ихтиоз, фотоаллергическую реакцию, кожную Т-клеточную лимфому, хронический лимфолейкоз, артериосклероз, атеросклероз, аортит, нодозный полиартериит, миокардоз, склеродермию, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, ожирение, эозинофильный фасцит, поражения гингивы, периодонта, альвеолярной кости, цемента зуба, гломерулонефрит, мужскую форму алопеции или сенильную алопецию при превентивной эпиляции или обеспечении прорастания волос и/или стимуляции генерации волос и роста волос, мышечную дистрофию, пиодермию и ретикулез Сезари, болезнь Аддисона, ишемически реперфузионное повреждение органов, которое происходит при консервации, трансплантации или ишемической болезни, эндотоксиновый шок, псевдомембранозный колит, колит, вызванный лекарственным средством или радиацией, ишемическую острую почечную недостаточность, хроническую почечную недостаточность, токсикоз, вызванный кислородом легких или лекарственными средствами, рак легких, легочную эмфизему, катаракту, сидероз, пигментный ретинит, старческую дегенерацию желтого пятна, витреальное рубцевание, ожог роговицы щелочью, полиморфную эритему, линейный 1дА-зависимый буллезный дерматит и цементный дерматит, гингивит, периодонтит, сепсис, панкреатит, заболевания, вызванные загрязнением окружающей среды, старение, канцерогенез, метастазы карциномы и гипобаропатию, заболевание, вызванное высвобождением гистамина или лейкотриена-С4, болезнь Бехчета, аутоиммунный гепатит, первичный биллиарный цирроз, склерозирующий холангит, частичную резекцию печени, острую атрофию печени, некроз, вызванный токсином, вирусным гепатитом, шоком или гипоксией, В-вирусным гепатитом, не-А/не-В гепатитом, циррозом, алкогольным циррозом, печеночной недостаточностью, фульминантной печеночной недостаточностью, печеночной недостаточностью с поздним началом, острой, переходящей в хроническое течение печеночной недостаточностью, удлинением химиотерапевтического воздействия, цитомегаловирусной инфекцией, НСМУинфекцией, ΑΙΌδ, опухолью, сенильной деменцией, травмой и хронической бактериальной инфекцией.
Предпочтительные соединения формулы I проявляют ЕС50 для рецептора 81Р1 с использованием анализа связывания ΟΤΡγδ менее чем приблизительно 10 мкМ, предпочтительно менее чем приблизительно 5 мкМ, более предпочтительно менее чем приблизительно 1 мкМ и даже более предпочтительно менее чем приблизительно 0,1 мкМ. Наиболее предпочтительно соединения формулы I проявляют ЕС50 относительно связывания с рецептором §1Р1 менее чем 0,01 мкМ.
Предпочтительные соединения формулы I проявляют избирательность по отношению к рецептору 81Р1, превышающую избирательность к рецептору 81Р3 более чем приблизительно в 20 раз. Более предпочтительно соединения формулы I являются в 50 раз более избирательными по отношению к рецептору 81Р1 по сравнению с рецептором 81Р3, более предпочтительно в 100 раз.
Соединения согласно изобретению названы в соответствии со стандартами, используемыми в программе АСП/Ыате Ва1сЬ Ггот Абуапсеб СНстШгу Пеуе1ортеп1 ке., АСО/ЬаЬк (7.00 Ке1еа8е). Версия продукта: 7.10, исполнение: 15 сентября 2003 г.
В дальнейшем настоящее изобретение будет иллюстрировано несколькими примерами, которые не рассматриваются как ограничивающие объем изобретения.
Примеры
Соединения согласно настоящему изобретению синтезированы в соответствии с протоколами, описанными в патентной заявке РСТ/ЕР2008/063180.
Соединения оксадиазола формулы I могут быть получены из легкодоступных исходных материалов посредством нескольких синтетических приемов при использовании протоколов синтеза как в растворе, так и твердофазного синтеза или протоколов смешанного синтеза в растворе и твердой фазе. Примеры путей синтеза описаны ниже в примерах.
Коммерчески доступные исходные материалы, используемые в следующем описании эксперимента, были приобретены у компании А1бпсН или Иика, если не указано иное.
Данные ВЭЖХ, ЯМР и МС, представленные в описанных ниже примерах, получены как следующие.
Данные ВЭЖХ.
Метод А: колонки ВЭЖХ: ХЬпбдеТМ С8 колонка 50x4,6 мм при скорости потока 2 мл/мин; 8 мин градиент от 0,1% ТФУ в Н2О до 0,07% ТФУ в АСЫ.
Метод В: колонки ВЭЖХ: АТЬАХПБ С18 75x4,6 мм 5И при скорости потока 1 мл/мин; А-0,1% НСООН В-АСЫ.
Метод С: колонки ВЭЖХ: С18 ΒΌδ, 50x4,6 мм, δθ\307 при скорости потока 0,8 мл/мин; А-0,1% ТФУ, В-АСЫ: скорость потока - 0,8 мл/мин.
Метод Ό: колонки ВЭЖХ: АТЬАЫТК С18 75x4,6 мм, 5И при скорости потока 0,8 мл/мин; А-0,1% ТФУ, В-АСЫ.
- 35 020691
Метод: Е: колонки ВЭЖХ: АТЬА№П§ С18 75x4,6 мм, 5И при скорости потока 0,8 мл/мин; А-10 мМ КН4ОАС, В-АСК
Метод Р: колонки ВЭЖХ: Рйепотепех Ьипа 5 мкм С18 (2), 100x4,6 мм (плюс защитный картридж) при скорости потока 2 мл/мин; 3,5 мин градиент от 95:5 ([0,1% (об./об.) муравьиная кислота в Н2О]:[0,1% (об./об.) муравьиная кислота в МеСК]) до 5:95% ([0,1% (об./об.) муравьиная кислота в Н2О]:[0,1% (об./об.) муравьиная кислота в МеСК]), затем удерживали в течение 2 мин при 5:95 ([0,1% (об./об.) муравьиная кислота в Н2О]:[0,1% (об./об.) муравьиная кислота в МеСК]).
Метод С: колонки ВЭЖХ: \Уа1ег5 Х1егга М§ 5 мкм С18, 100x4,6 мм (плюс защитный картридж) при скорости потока 2 мл/мин; 3,5 мин градиент от 95:5 ([10 мм бикарбонат аммония в Н2О|:МеС.'М до 5:95 ([10 мм бикарбонат аммония в Н2О]:МеСК), затем удерживали в течение 1,5 мин при 5:95 ([10 мм бикарбонат аммония в Н2О]:МеСК).
Метод Н: колонки ВЭЖХ: \Уа1ег5 §ипйге 5 мкм С18, 150x4,6 мм (плюс защитный картридж) при скорости потока 1 мл/мин; 30 мин градиент от 95:5 ([0,1% (об./об.) муравьиная кислота в Н2О]: [0,1% (об./об.) муравьиная кислота в МеОН]) до 0,1% (об./об.) муравьиная кислота в МеОН, затем удерживали в течение 5 мин при 0,1% (об./об.) муравьиная кислота в МеОН.
Метод I: градиент метода Н, примененный к колонкам ВЭЖХ: §ире1со, АксепИк® Ехргекк С18 или Нюйгот На1о С18, 2,7 мкм С18, 100x4,6 мм.
Метод 1: колонки ВЭЖХ: \Уа1ег5 Х1егга 5 мкм С18 (2), 250x4,6 мм (плюс защитный картридж) при скорости потока 1 мл/мин; 19,5 мин градиент от 95:5 ([10 мм бикарбонат аммония в Н2О]:МеСК) до МеСН затем удерживали в течение 4 мин при МеСК.
Метод К: колонки ВЭЖХ: \Уа1ег5 Хьпбде 5 мкм С18, 150x4,6 мм (плюс защитный картридж) при скорости потока 1 мл/мин; 22 мин градиент от 95:5 ([10 мм бикарбонат аммония в Н2О]:МеОН) до МеОН, затем удерживали в течение 4 мин при МеОН.
УФ-детекция (алгоритм МахР1о!) для всех методов.
Масс-спектр.
Метод А: ЖХ/МС Аа1егк /МО (Е8Г); ГХ/МС: ГХ АдЛеп! 6890Ν & МС АдЛеп! 5973.
Метод В: сверхэффективная жидкостная хроматография/МС: \Уа1ег5 Асцийу, колонка \Уа1ег5 АссцШу ИРЬС ВЕН С18 1,7 м 2,1x50 мм, условия: растворитель А (10 мм ацетат аммония в воде + 5% АСК), растворитель В (АСК), градиент от 5 до 100% В в течение 3 мин, УФ-детекция (РБА, 230-400 нм) и МСдетекция детектор, положительные и отрицательные типы Εδφ напряжение на конусе 30 В).
Данные 1 Н-ЯМР.
Вгикег БРХ-300 МГц, если не указано иное.
Очистки препаративной ВЭЖХ.
Очистки препаративной ВЭЖХ осуществляли при использовании системы ВЭЖХ \Уа1ег5 Ргер ЬС 4000 8у5!ет, снабженной колонками ®РгерМ§ С18 10 м, 50x300 мм, если не указано иное. Все очистки ВЭЖХ осуществляли с градиентом АСК/Н2О или АСК/Н2О/ТФУ (0,1%).
Автоматизированные препаративные очистки согласно массам.
Очистки препаративной ВЭЖХ осуществляли посредством системы автоматизированной очистки, основанной на разделении согласно массе, Ргас!юп1упх из \Уа1ег5. снабженной колонкой §ипйге Ргер С18 ОВБ 19x 100 мм 5 м, если не указано иное. Все очистки ВЭЖХ осуществляли с градиентом АСК/Н2О или АСМЩО/НСООН (0,1%).
Реакции с привлечением микроволнового излучения осуществляли с использованием одного типа микроволнового реактора Етгук™ Орйт18ег из Регкопа1 СйетМгу.
Общие методики
Методика 1. Образование фрагмента амидоксима.
К раствору нитрильного производного (1 экв.) в Е!ОН (1-5 мл/ммоль нитрильного производного) добавляли 50% водный раствор КН2ОН (5 экв.). Образовавшуюся смесь перемешивали при температуре, колеблющейся от КТ до 80°С в течение от 1 до 72 ч. В случае наблюдения осаждения желаемого соединения осадок отфильтровывали и промывали соответствующим растворителем, таким как ЕЮН, 1РгОН или вода, и затем сушили при пониженном давлении с получением желаемого производного амидоксима. Во всех других случаях реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли соответствующим растворителем, таким как вода или 1РгОН, до тех пор, пока не появлялся осадок желаемого соединения. Осадок отфильтровывали и промывали соответствующим растворителем, таким как 1РгОН или вода, и затем сушили при пониженном давлении с получением желаемого производного амидоксима. Когда осаждения не наблюдали, концентрированную смесь растворяли в ЕЮАс и воде, органический слой промывали водой (дважды) и насыщенным раствором соли (дважды), затем сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желаемого производного амидоксима.
Методика 2. Образование фрагмента амидоксима.
К раствору нитрильного производного (1 экв.) в ЕЮН (1-5 мл/ммоль нитрильного производного) добавляли КН2ОН-НС1 (1,1 экв.) и Е!3К (1,2 экв.). Образовавшуюся смесь перемешивали при температуре, колеблющейся от КТ до 80°С в течение от 1 до 72 ч. В случае осаждения желаемого соединения оса- 36 020691 док отфильтровывали и промывали соответствующим растворителем, таким как ЕЮН. 1РЮН или вода, и затем сушили при пониженном давлении с получением ожидаемого производного амидоксима. Во всех других случаях реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, разбавляли соответствующим растворителем, таким как вода или 1РгОН, до осаждения. Осадок отфильтровывали и промывали соответствующим растворителем, таким как 1РЮН или вода, и затем сушили при пониженном давлении с получением желаемого производного амидоксима. Когда осаждения не наблюдали, концентрированную смесь растворяли в ЕЮАс и воде, органический слой промывали водой (дважды) и насыщенным раствором соли (дважды), затем сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желаемого производного амидоксима.
Методика 3. Образование оксадиазолового кольца.
ΌΕΑ (от 2,0 до 2,2 экв.) и НАТИ (от 1,0 до 1,1 экв.) добавляли в раствор производного карбоновой кислоты (1 экв.) в безводном ДМФ (4 мл/ммоль производного карбоновой кислоты), охлажденном при 0°С. Образовавшуюся смесь перемешивали при 0°С в течение периода от 5 до 30 мин. Затем производное амидоксима (от 1,0 до 1,2 экв.) добавляли неразведенным или в виде раствора в ДМФ. Образовавшуюся смесь перемешивали при 0°С или КТ в течение периода от 30 мин до 18 ч. Реакционную смесь разбавляли соответствующим растворителем, таким как Е!2О, МТВЕ или ЕЮАс, и затем промывали водой и насыщенным раствором соли. Водные слои экстрагировали один раз. Органические слои объединяли, сушили (Мд8О4 или №28О4) и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток либо поглощали толуолом (6 мл/ммоль производного карбоновой кислоты) и пиридином (2 мл/ммоль производного карбоновой кислоты), либо ΑСN (8,5 мл/ммоль производного карбоновой кислоты). Образовавшуюся смесь нагревали при температуре от 80°С до температуры кипения с обратным холодильником в течение периода от 12 до 72 ч. Реакционную смесь разбавляли соответствующим растворителем, таким как Е!2О, МТВЕ или ЕЮАс, и затем промывали водой и насыщенным раствором соли. Водные слои экстрагировали один раз. Органические слои объединяли, сушили (Мд8О4 или №-ь8О4) и растворители удаляли упариванием при пониженном давлении. Очисткой флэш-хроматографией или осаждением получали желаемое производное оксадиазола.
Методика 4. Образование оксадиазолового кольца.
ОША (от 2,0 до 2,2 экв.) и НАТИ (от 1,0 до 1,1 экв.) добавляли к раствору производного карбоновой кислоты (1 экв.) в безводном ДМФ (4 мл/ммоль производного карбоновой кислоты), охлажденном при 0°С. Образовавшуюся смесь перемешивали при 0°С в течение периода от 5 до 30 мин. Затем производное амидоксима (от 1,0 до 1,2 экв.) добавляли неразведенным или в виде раствора в ДМФ. Образовавшуюся смесь перемешивали при 0°С или КТ в течение периода от 30 мин до 18 ч. Реакционную смесь разбавляли соответствующим растворителем, таким как Е!2О, МТВЕ или ЕЮАс, и затем промывали водой и насыщенным раствором соли. Водные слои экстрагировали один раз. Органические слои объединяли, сушили (Мд8О4 или №28О4) и растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток поглощали ΑСN (8,5 мл/ммоль производного карбоновой кислоты). Образовавшуюся смесь нагревали при 150°С в течение 30 мин под воздействием микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавляли соответствующим растворителем, таким как Е!2О, МТВЕ или ЕЮАс, и затем промывали водой и насыщенным раствором соли. Водные слои экстрагировали один раз. Органические слои объединяли, сушили (Мд8О4 или №'Ь8О4) и растворители удаляли упариванием при пониженном давлении. Очисткой флэшхроматографией или осаждением получали желаемое производное оксадиазола.
Методика 5. Образование оксадиазолового кольца.
К суспензии производного карбоновой кислоты (1 экв.) в сухом толуоле (3,5 мл/ммоль карбоновой кислоты) при КТ в атмосфере Ν2 добавляли оксалилхлорид (1,5 экв.) и ДМФ (0,02 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч и затем концентрировали в вакууме. Затем образовавшийся хлорангидрид кислоты растворяли в сухом толуоле (2,5 мл/ммоль карбоновой кислоты) и добавляли по каплям при КТ в атмосфере Ν2 к раствору производного амидоксима (1 экв.) в пиридине (1,3 мл/ммоль амидоксима) и толуоле (1,3 мл/ммоль амидоксима). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч и затем кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. Образовавшееся масло поглощали ЕЮАс, промывали водой, насыщенным раствором NаНСОз (дважды), насыщенным раствором №С1, затем сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Очисткой флэш-хроматографией или осаждением получали желаемое производное оксадиазола.
Методика 6. Образование оксадиазолового кольца.
NММ (от 3 до 5 экв.) и изобутилхлорформиат (от 1,0 до 1,1 экв.) добавляли к раствору производного карбоновой кислоты (1,0 экв.) в подходящем растворителе, таком как диоксан или изопропилацетат, и перемешивали при температуре, составляющей между 0°С и КТ, в течение от 10 мин до нескольких часов. Затем производное амидоксима (от 1,0 до 1,2 экв.) добавляли одной порцией и реакционную смесь перемешивали при температуре, составляющей между 0°С и КТ, в течение от 20 мин до нескольких часов и затем нагревали при температуре, составляющей от 80°С до температуры кипения с обратным холодильником, в течение периода от 12 до 24 ч. Реакционную смесь разбавляли соответствующим растворителем, таким как Е!2О, МТВЕ или ЕЮАс, и затем промывали водой и насыщенным раствором соли.
- 37 020691
Водные слои экстрагировали один раз. Органические слои объединяли, сушили (М§8О4 или №28О4) и растворители удаляли упариванием при пониженном давлении. Очисткой флэш-хроматографией или осаждением получали желаемое производное оксадиазола.
Методика 7. Образование оксадиазолового кольца.
В сосуд для микроволнового воздействия добавляли производное карбоновой кислоты (1 экв.), производное амидоксима (1,1 экв.), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (1,1 экв.), ТГФ (2,7 мл/ммоль карбоновой кислоты) и ΟΗ3ΟΝ (2,7 мл/ммоль карбоновой кислоты). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч и затем нагревали при 150°С в течение 30 мин путем воздействия микроволнового излучения. Реакционную смесь пропускали через сорбенты 8РБ ΝΗ2 и 8РБ 8СХ, промытые ΑΟΝ, и растворители удаляли упариванием. Очисткой посредством флэш-хроматографии или осаждения получали желаемое производное оксадиазола.
Методика 8. Гидролиз трет-бутилового эфира.
К производному трет-бутилового эфира (1 экв.) добавляли хлористо-водородную кислоту в диоксане (4 Ν, 20-50 экв.) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение от 1 до 24 ч. Затем раствор упаривали досуха и остаток очищали осаждением из растворителя, такого как ΟΗ3ΟΝ, ОСМ, МТВЕ или Б12О, с получением указанного в заголовке соединения.
Методика 9. Гидролиз метилового или этилового эфира.
К производному метилового или этилового эфира (1 экв.) в растворе МеОН или Б1ОН (5 мл/ммоль производного эфира) или в растворе смеси МеОН/ТГФ 1:1 или БЮН/ТГФ 1:1 (5 мл/ммоль производного эфира) добавляли гидроксид натрия (5 М, 5 экв.) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение от 1 до 24 ч. Раствор упаривали досуха. Остаток поглощали в Б1ОАс и промывали 1 Ν водным раствором НС1 и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили (М§8О4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
Методика 10. Замещение бензилбромидов первичными и вторичными аминами.
К раствору бромбензилового производного (1 экв.) в ΟΗ3ΟΝ или ДМФ (1,5-3 мл/ммоль бромбензилового производного) добавляли К2СО3 или NаΗСО3 (2-3 экв.) и первичный или вторичный амин (1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ или при 60°С в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и образовавшуюся смесь разбавляли водой, экстрагировали Б1ОАс, промывали насыщенным раствором №С1, сушили над М§8О4 и концентрировали в вакууме. Очисткой флэш-хроматографией или перекристаллизацией получали желаемое производное бензиламина.
Методика 11. Реакция кросс-сочетания Сузуки.
Смесь арилбромида (1 экв.), бороновой кислоты или производного эфира (от 1,2 до 2,0 экв.), фторида цезия (3 экв.) и хлорида бис-(трифенилфосфин)палладия(П) (от 0,01 до 0,05 экв.) приготавливали в диоксане (10 мл/г арилбромида) и воде (4 мг/г арилбромида) в атмосфере азота. Образовавшуюся смесь нагревали при температуре, составляющей от 80°С до температуры кипения с обратным холодильником, в течение от 1 до 15 ч. Реакционную смесь разбавляли МТВЕ (40 мл/г арилбромида) и водный слой удаляли. Органический слой сушили (М§8О4 или №28О4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией.
Методика 12. Ароматическое цианирование.
Смесь арилгалогенида (1 экв.), цианида натрия (1,5 экв.) и тетрабутиламмонийбромида (1,5 экв.) растворяли в ОМА (2 мл/ммоль арилгалогенида) и нагревали при 120°С в течение от 1 до 3 ч путем воздействия микроволнового излучения. Образовавшуюся смесь разбавляли Б1ОАс, промывали насыщенным раствором №С1, сушили над М§8О4 и концентрировали в вакууме. Очисткой флэш-хроматографией или перекристаллизацией получали желаемое производное арилцианид.
Методика 13. Бензильное бромирование.
К раствору производного толуола (1 экв.) в ΟΗ3ΟΝ (1,5 мл/ммоль производного толуола) добавляли Ν-бромсукцинимид (1,2 экв.) и 2,2'-азо-бис-(2-метилпропионитрил) (0,02 экв.). Реакционную смесь нагревали при 70°С от 1 до 48 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до КТ, добавляли воду и смесь концентрировали в вакууме. Остаток поглощали ОСМ и промывали 10% водным раствором NаΗСО3 и насыщенным раствором соли, сушили над М§8О4 и концентрировали в вакууме. Очисткой флэшхроматографией или перекристаллизацией получали желаемое производное бензилбромида.
Методика 14. Образование амида.
К раствору производного карбоновой кислоты (1 экв.) в ОСМ (40 мл/ммоль) добавляли оксалилхлорид (3 экв.) и ДМФ (0,04 экв.) в ОСМ (10 мл) и образовавшуюся смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Раствор упаривали досуха, остаток поглощали ТГФ (10 мл/ммоль) и затем к смеси добавляли аминное производное (1 экв.) и ОША (4 экв.) в ТГФ (8 мл/ммоль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение от 2 до 24 ч, фильтровали через колонку 8РБ ΝΗ2 и промывали АСК После упаривания растворителей сырой продукт очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения.
- 38 020691
Методика 15. Реакция кросс-сочетания Сузуки.
Смесь арилбромида (1 экв.), бороновой кислоты или производного эфира (1,2-2,0 экв.), фторида цезия (3 экв.), ацетата палладия (0,05-0,2 экв.) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (0,1-0,4 экв.) приготавливали в диоксане (10 мг/г арилбромида) и воде (5 мл/г арилбромида) в атмосфере азота. Образовавшуюся смесь нагревали при температуре, составляющей от 80°С до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1-15 ч. Реакционную смесь разбавляли МТВЕ (40 мл/г арилбромида) и водный слой удаляли. Органический слой сушили (ΜβδΟ4 или Να2δΟ4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией.
Промежуточное соединение 5. 2'-Метил-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота
Стадия 1. Метил 4-бром-3-(трифторметил)бензоат.
К суспензии 4-бром-3-(трифторметил)бензойной кислоты (Ассе1ебеу 000625, 15,0 г, 55,8 ммоль) в МеОН (300 мл) при КТ добавляли по каплям тионилхлорид (16,2 мл, 223,0 ммоль) в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали и сырой остаток разбавляли ЕЮАс (500 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором \а11СО3 (200 мл), водой (200 мл), насыщенным раствором соли (200 мл), сушили над ΜβδΟ4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества (14,8 г, 94%).
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 8,26 (м, 1Н), 8,14 (м, 2Н), 3,93 (с, 3Н). ВЭЖХ (метод А) Κί 4,71 мин (чистота: 99,0%).
Стадия 2. Метил 2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат.
Метил 4-бром-3-(трифторметил)бензоат (6,0 г, 21,2 ммоль), о-толилбороновую кислоту (3,17 г, 23,3 ммоль), карбонат калия (14,7 г, 106,0 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2,45 г, 2,12 ммоль) поглощали смесью толуола (30 мл) и воды (30 мл) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, фильтровали через слой целита и промывали толуолом (200 мл). Фильтрат концентрировали с получением коричневого масла, которое поглощали ЕЮАс (200 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором \а11СО3 (50 мл), водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над ΜβδΟ4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла (6,4 г, выход количественный).
ВЭЖХ (метод А) Κί 5,33 мин (чистота: 60%).
Стадия 3. 2'-Метил-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота.
Раствор метил 2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилата (5,0 г, 17,0 ммоль) в ΕίΟΗ (150 мл) при КТ обрабатывали 5 Ν водным раствором гидроксида натрия (10,2 мл, 51 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением коричневого твердого вещества, которое поглощали водой (300 мл), и водную фазу промывали дважды ЕЮАс. Водную фазу подкисляли концентрированным водным раствором НС1 (рН~2), затем ее концентрировали до тех пор, пока не происходило осаждение (половина объема). Суспензию фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 13,55 (ушир.с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,25 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,37-7,12 (м, 4Н), 1,99 (с, 3Н). ЖХ/МС (метод А): 278,9 (М-Н)-. ВЭЖХ (метод А) Κί 4,57 мин (чистота: 98,7%).
Промежуточное соединение 16. трет-Бутил 3-[{3-[амино(гидроксиимино)метил]бензил}(метил)амино]пропаноат
Стадия 1. 3-[(Метиламино)метил]бензонитрил.
К перемешиваемому раствору метиламина (40% в воде, 200 мл) в атмосфере Ν2 добавляли 3(бромметил)бензонитрил (10 г, 51 ммоль) медленно порциями в течение 10 мин при 0°С. После перемешивания при КТ в течение 3 ч реакционную смесь экстрагировали ЭСМ. Затем органический слой промывали насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографическим методом (диоксид кремния, петролейный эфир/ЕЮАс) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой жидкости (6,1 г, 82%).
1Н ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц) δ 7,74 (с, 1Н), 7,63-7,68 (м, 2Н), 7,48-7,52 (м, 1Н), 3,66 (с, 2Н), 2,22 (с,
3Н).
- 39 020691
Стадия 2. трет-Бутил 3-[(3-цианобензил)(метил)амино]пропаноат.
К перемешиваемой смеси 3-[(метиламино)метил]бензонитрила (6,1 г, 41,7 ммоль) и бикарбоната натрия (7,0 г, 83,4 ммоль) в ΑСN (70 мл) добавляли по каплям трет-бутил 3-бромпропаноат (7 мл, 41,7 моль). После перемешивания при КТ в течение 12 ч реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией (диоксид кремния, петролейный эфир/Е!ОАс) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой жидкости.
1Н ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц) δ 7,70 (с, 2Н), 7,60 (м, 1Н), 7,51 (м, 1Н), 3,49 (с, 2Н), 2,58 (м, 2Н), 2,36 (м, 2Н), 2,09 (с, 3Н), 1,38 (с, 9Н).
Стадия 3. трет-Бутил 3-[{3-[амино(гидроксиимино)метил]бензил}(метил)амино]пропаноат.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 1, используя в качестве исходного материала трет-бутил 3-[(3-цианобензил)(метил)амино]пропаноат. Его получали в виде клейкого твердого вещества (4,50 г, 84%).
1Н ЯМР (ДМСО-Нз, 400 МГц) δ 9,56 (с, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,29 (м, 2Н), 5,74 (с, 2Н), 3,44 (с, 2Н), 2,57 (м, 2Н), 2,36 (м, 2Н), 2,09 (с, 3Н), 1,37 (с, 9Н). ЖХ/МС (метод В): 308,2 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод В) К! 5,18 мин (чистота: 96,5%).
Промежуточное соединение 21. трет-Бутил [{3-[амино(гидроксиимино)метил]бензил} (метил)амино]ацетат
Стадия 1. трет-Бутил [(3-цианобензил)(метил)амино]ацетат.
К перемешиваемому раствору гидрохлорида трет-бутилового эфира саркозина (8,1 г, 44,9 ммоль) и триэтиламина (17 мл, 122,4 ммоль) в ΑСN (100 мл) добавляли 3-(бромметил)бензонитрил (8,0 г, 40,8 ммоль) порциями в течение периода 10 мин при 0°С. После перемешивания при КТ в течение 3 ч реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали ЭСМ. Затем органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-зеленой жидкости (9,0 г, 85%).
1Н ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц) δ 7,72 (2Н, м), 7,64 (1Н, м), 7,54 (1Н, м), 3,66 (2Н, с), 3,18 (2Н, с), 2,22 (3Н, с), 1,41 (9Н, с).
Стадия 2. трет-Бутил [{3-[амино(гидроксиимино)метил]бензил}(метил)амино]ацетат.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 1, используя в качестве исходного материала трет-бутил [(3-цианобензил)(метил)амино]ацетат. Его получали в виде белого порошка (8,5 г, 84%).
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 9,57 (1Н, с), 7,59 (1Н, с), 7,53 (1Н, м), 7,30 (2Н, м), 5,75 (2Н, с), 3,61 (2Н, с), 3,15 (2Н, с), 2,23 (3Н, с), 1,41 (9Н, с). ЖХ/МС (метод В): 294,0 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 3,31 мин (чистота: 97,5%).
Промежуточное соединение 22. трет-Бутил ^{3-[амино(гидроксиимино)метил]бензил}^-(третбутоксикарбонил)-бета-аланинат.
Стадия 1. трет-Бутил 3-[(3-цианобензил)амино]пропаноат.
К перемешиваемому раствору гидрохлорида трет-бутилового эфира бета-аланина (7,1 г, 39,2 ммоль) и триэтиламина (14,2 мл, 107 ммоль) в сухом ацетонитриле (100 мл) добавляли 3(бромметил)бензонитрил (7,0 г, 35,7 ммоль) порциями в течение 10 мин при 0°С. После перемешивания при КТ в течение 5 ч, реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2x100 мл). Органические слои объединяли, сушили с использованием сульфата натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой жидкости.
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 7,75 (с, 1Н), 7,66 (м, 2Н), 7,50 (м, 1Н), 3,71 (с, 2Н), 2,64 (т, 2Н), 2,32 (м, 2Н), 1,37 (с, 9Н).
Стадия 2. трет-Бутил ^(трет-бутоксикарбонил)-У-(3-цианобензил)-бета-аланинат.
К раствору трет-бутил 3-[(3-цианобензил)амино]пропаноата (3,7 г, 14,2 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (3,1 г, 14,2 ммоль). Образовавшуюся смесь нагревали при 50°С в течение 6 ч. Затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтой жидкости (5,0 г, 98%).
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 7,73 (т, 1Н), 7,63 (с, 1Н), 7,55 (д, 2Н), 4,41 (с, 2Н), 3,31 (т, 2Н), 2,40
- 40 020691 (т, 2Н), 1,36 (м, 18Н).
Стадия 3. трет-Бутил К-{3-[амино(гидроксиимино)метил]бензил}-К-(трет-бутоксикарбонил)-бетааланинат.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 1, используя в качестве исходного материала трет-бутил К-(трет-бутоксикарбонил)-К-(3-цианобензил)-бета-аланинат (5,0 г, 13,8 ммоль). Его выделяли в виде бледно-желтого масла (5,1 г, 93%).
1Н ЯМР (ДМСО-06, 400 МГц) δ 9,61 (с, 1Н), 7,54 (м, 2Н), 7,33 (м, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 5,78 (с, 2Н), 4,38 (с, 2Н), 3,33 (м, 2Н), 2,40 (м, 2Н), 1,33-1,42 (м, 18Н). ЖХ/МС (метод В): 394,0 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К 3,47 мин (чистота: 97,7%). ВЭЖХ (метод Е) К1 3,71 мин (чистота: 97,2%).
Промежуточное соединение 23. трет-Бутил К-{5-[амино(гидроксиимино)метил]-2-фторбензил}-Кметил-бета-аланинат.
он
Стадия 1. трет-Бутил К-(5-циано-2-фторбензил)-К-метил-бета-аланинат.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 10, используя в качестве исходного материала 5-циано-2-фторбензилбромид (1,5 г, 7,0 ммоль) и трет-бутил Ν-метил-бета-аланинат (1,3 г, 8,4 ммоль), полученный как описано в Вюг§. Мед. СЬет. (11) 2003, 3083-3099). Его выделяли в виде бледно-желтого масла (1,9 г, 92%).
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 7,79 (дд, 1=6,7, 2,1 Гц, 1Н), 7,57-7,52 (м, 1Н), 7,11 (м, 1Н), 3,57 (с, 2Н), 2,74 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,43 (т, 1=7,1 Гц, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 1,45 (с, 9Н). ЖХ/МС (метод В): 293,2 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К1 2,44 мин (чистота: 86,4%).
Стадия 2. трет-Бутил К-{5-[амино(гидроксиимино)метил]-2-фторбензил}-К-метил-бета-аланинат.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 1, используя в качестве исходного материала трет-бутил К-(5-циано-2-фторбензил)-К-метил-бета-аланинат (1,39 г, 4,75 ммоль). Его выделяли в виде бесцветного масла (1,6 г, количественный выход).
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 7,73 (дд, 1=7,0, 2,3 Гц, 1Н), 7,58-7,53 (м, 1Н), 7,03 (дд, 1=9,5, 8,7 Гц, 1Н), 5,11 (ушир. с, 2Н), 3,59 (с, 2Н), 2,69 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,45 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 1,45 (с, 9Н). ЖХ/МС (метод В): 324,3 (М-Н)-, 326,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 24. трет-Бутил К-{3-[амино(гидроксиимино)метил]-5-фторбензил)-Кметилглицинат
Стадия 1. 3-(Бромметил)-5-фторбензонитрил.
Раствор 3-фтор-5-метилбензонитрила (Нодпда Тгадтд Со) (100 г, 0,74 моль) приготавливали в АСК (1 л) в атмосфере азота. Ν-Бромсукцинимид (105 г, 0,59 моль) и ΑΣΒΝ (2,4 г, 0,014 моль) добавляли и реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 90 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли 1)СМ, охлажденным при 0°С, и перемешивали в течение 15 мин. Выпавший в осадок сукцинимид отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением желтого масла. Сырой продукт поглощали петролейный эфиром (2 00 мл), охлажденным при -20°С, и перемешивали в течение 30 мин. Осадок отфильтровывали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-д6, 400 МГц) δ 7,83 (м, 2Н), 7,73 (м, 1Н), 4,72 (с, 2Н). ВЭЖХ (метод А) К 4,17 мин (чистота: 99,4%).
Стадия 2. трет-Бутил К-(3-циано-5-фторбензил)-К-метилглицинат.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 10, используя в качестве исходного материала 3-(бромметил)-5-фторбензонитрил и гидрохлорид трет-бутилового эфира саркозина. Его выделяли в виде желтого масла (3,5 г, 98%).
1Н ЯМР (ДМСО-д6, 400 МГц) δ 7,74 (м, 1Н), 7,63 (м, 1Н), 7,54 (м, 1Н), 3,70 (ушир.с, 2Н), 3,22 (ушир.с, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 1,42 (с, 9Н). ЖХ/МС (метод В) 262,2 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К 2,42 мин (чистота: 93,3%).
Стадия 3. трет-Бутил К-{3-[амино(гидроксиимино)метил]-5-фторбензил}-К-метилглицинат.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 2, используя в качестве исходного материала трет-бутил К-(3-циано-5-фторбензил)-К-метилглицинат. Его выделяли в виде желтого масла.
- 41 020691 1Н ЯМР (ДМСО-06, 400 МГц) δ 9,75 (ушир. с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,13 (м, 1Н), 5,87 (ушир.с, 2Н), 3,65 (с, 2Н), 3,19 (с, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 1,43 (с, 9Н). ЖХ/МС (метод В): 311,9 (М+Н)+, 310,0 (М-Н-). ВЭЖХ (метод А) К! 1,89 мин (чистота: 53%).
Промежуточное соединение 25. трет-Бутил Н-{3-[амино(гидроксиимино)метил]-5-фторбензил}-Нметил-бета-аланинат
Стадия 1. трет-Бутил Н-(3-циано-5-фторбензил)-Н-метил-бета-аланинат.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 10, используя в качестве исходного материала 3-(бромметил)-5-фторбензонитрил (промежуточное соединение 24, стадия 1, 750 мг, 3,5 ммоль) и трет-бутил Ν-метил-бета-аланинат (670 мг, 4,2 ммоль, полученный, как описано в публикации Βϊογ§. Μеά. СЬет. (11) 2003, 3083-3099). Его выделяли в виде бледно-желтого масла.
1Н ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ 7,73 (ддд, 1=8,6, 2,6, 1,4 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,56-7,45 (м, 1Н), 3,53 (с, 2Н), 2,60 (т, 1=6,7 Гц, 2Н), 2,38 (т, 1=6,7 Гц, 2Н), 2,12 (с, 3Н), 1,40 (с, 9Н). ЖХ/МС (метод В): 293,3 (М+Н) +. ВЭЖХ (метод А) К! 2,61 мин (чистота: 96,2%).
Стадия 2. трет-Бутил Н-{3-[амино(гидроксиимино)метил]-5-фторбензил}-Н-метил-бета-аланинат.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 2, используя в качестве исходного материала трет-бутил Н-(3-циано-5-фторбензил)-Н-метил-бета-аланинат (495 мг, 1,7 ммоль). Его выделяли в виде желтого масла (524 мг, 95%).
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 9,73 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,38-7,28 (м, 1Н), 7,11 (д, 1=9,7 Гц, 1Н), 5,85 (с, 2Н), 3,48 (с, 2Н), 2,60 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,38 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,12 (с, 3Н), 1,39 (с, 9Н). ЖХ/МС (метод В): 324,3 (М-Н)-.
Промежуточное соединение 29. 3-{[(2,3-Дигидроксипропил)(метил)амино]метил}-№гидроксибензолкарбоксимидамид
Стадия 1. 3-{[(2,3-Дигидроксипропил)(метил)амино]метил}бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 10, используя в качестве исходного материала 3-(бромметил)бензонитрил и 3-(метиламино)-1,2-пропандиол. Его выделяли в виде бесцветного масла (920 мг, 82%).
ЖХ/МС (метод В): 221,1 (М+Н)+.
Стадия 2. 3-{[(2,3-Дигидроксипропил)(метил)амино]метил}-№-гидроксибензолкарбоксимидамид.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 1, используя в качестве исходного материала 3-{[(2,3-дигидроксипропил)(метил)амино]метил}бензонитрил. Его выделяли в виде бесцветного масла.
ЖХ/МС (метод В): 254,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 30. 3-{[бис-(2-Гидроксиэтил)амино]метил}-№-гидроксибензолкарбоксимидамид
Стадия 1. 3-{[бис-(2-Гидроксиэтил)амино]метил}бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 10, используя в качестве исходного материала 3-(бромметил)бензонитрил и диэтаноламин. Его получали в виде бесцветного масла (820 мг, 73%).
ЖХ/МС (метод В): 219,1 (М-Н)-, 221,1 (М+Н)+.
Стадия 2. 3-{[бис-(2-Гидроксиэтил)амино]метил}-№-гидроксибензолкарбоксимидамид.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 2, используя в качестве исходного материала 3-{[бис-(2-гидроксиэтил)амино]метил}бензонитрил. Его получали в виде бесцветного масла.
Промежуточное соединение 31. трет-Бутил Н-{4-[амино(гидроксиимино)метил]бензил}-Нметилглицинат
- 42 020691
Стадия 1. трет-Бутил ^(4-цианобензил)-^метилглицинат.
Смесь альфа-бром-пара-толуолнитрила (10,0 г, 51 ммоль), гидрохлорида трет-бутилового эфира саркозина (10,2 г, 56 ммоль) и карбоната калия (21,2 г, 153 ммоль) в ацетоне (100 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Образовавшуюся суспензию отфильтровывали и соли промывали ацетоном (2x150 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (200 мл) и экстрагировали ЕЮАс (2x150 мл). Объединенные органические слои промывали водой (200 мл), сушили (Мд8О4) и растворители удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, используемого в дальнейшем без очистки (11,7 г, 88%).
1Н ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц) δ 7,79 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,51 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 3,71 (с, 2Н), 3,20 (с, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 1,42 (с, 9Н). ЖХ/МС (метод В): 260,9 (М+Н)+.
Стадия 2. трет-Бутил ^{4-[амино(гидроксиимино)метил]бензил}-^метилглицинат.
50% водный раствор гидроксиламина (13,25 мл, 225 ммоль) добавляли сразу в раствор трет-бутил ^(4-цианобензил)-^метилглицината (11,70 г, 45 ммоль) в ЕЮН (75 мл). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Растворители удаляли при пониженном давлении с получением белого твердого вещества. Твердое вещество суспендировали в воде (200 мл) и суспензию перемешивали в течение 20 мин, затем отфильтровывали, осадок промывали водой и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (12,54 г, 95%).
1Н ЯМР (ДМСО-Й6, 300 МГц) δ 9,58 (с, 1Н), 7,62 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,28 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 5,78 (с, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 3,15 (с, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 1,42 (с, 9Н). ЖХ/МС (метод В): 294,0 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 32. трет-Бутил ^{4-[амино(гидроксиимино)метил]-2-фторбензил)метилглицинат
Стадия 1. трет-Бутил ^(4-циано-2-фторбензил)-^метилглицинат.
Смесь 4-циано-2-фторбензилбромида (250 г, 1,17 моль), гидрохлорида трет-бутилового эфира саркозина (212,2 г, 1,17 моль) и карбоната калия (484 г, 3,50 моль) в ацетоне (2 л) перемешивали 24 ч при 50°С и 18 ч при КТ. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток поглощали водой (1 л) и экстрагировали этилацетатом (2x1 л). Объединенные органические слои промывали водой (1 л), сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желто-коричневого масла (325 г, количественный выход).
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 7,82 (дд, 1=9,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,70 (дд, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 3,78 (с, 2Н), 3,23 (с, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 1,42 (с, 9Н). ЖХ/МС (метод В): 279,2 (М+Н)+.
Стадия 2. трет-Бутил ^{4-[амино(гидроксиимино)метил]-2-фторбензил}-^метилглицинат.
50% водный раствор гидроксиламина (345 мл, 5,85 моль) добавляли по каплям в течение 10 мин к раствору трет-бутил ^(4-циано-2-фторбензил)-^метилглицината (325 г, 1,17 моль) в ЕЮН (2,1 л). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 20 ч. Растворители концентрировали в вакууме и воду (2 л) добавляли. Образовавшуюся суспензию отфильтровывали, осадок промывали водой (1 л) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (323 г, 89%).
1Н ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ 9,74 (с, 1Н), 7,51 (дд, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,45-7,36 (м, 2Н), 5,87 (с, 2Н), 3,70 (с, 2Н), 3,17 (с, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 1,42 (с, 9Н). ЖХ/МС (метод В): 312,3 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 33. трет-Бутил ^{4-[амино(гидроксиимино)метил]-2-бромбензил}метилглицинат
он
Стадия 1. трет-Бутил ^(2-бром-4-цианобензил)-^метилглицинат.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 10, используя в качестве исходного материала 2-бром-4-цианобензилбромид (СаЛосог) и гидрохлорид трет-бутилового эфира саркозина. Его получали в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-06, 300 МГц) δ 8,17 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 3,82 (с, 2Н), 3,31 (с, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 1,43 (с, 9Н). ЖХ/МС (метод В): 338,9, 340,9 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К1 3,10 мин (чистота: 99,6%).
Стадия 2. трет-Бутил ^{4-[амино(гидроксиимино)метил]-2-бромбензил}-^метилглицинат.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 2, используя в качестве исходного материала трет-бутил ^(2-бром-4-цианобензил)-^метилглицинат. Его выделяли в виде бесцветного масла (303 мг, 97%).
- 43 020691
Ή ЯМР (ДМСО-ά... 300 МГц) δ 9,74 (с, 1Н), 7,87 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 7,67 (дд, 1=8,0, 1,7 Гц, 1Н), 7,47 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,88 (с, 2Н), 3,75 (с, 2Н), 3,26 (с, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 1,43 (с, 9Н). ЖХ/МС (метод В): 371,9, 373,9 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К1 1,53 мин (чистота: 98,6%).
Промежуточное соединение 34. Метил 4-[амино(гидроксиимино)метил]-2-хлорбензоат
Стадия 1. Метил 4-бром-2-хлорбензоат.
Тионилхлорид (1,23 мл, 17,0 ммоль) добавляли по каплям к раствору 4-бром-2-хлорбензойной кислоты (СотЫ-В1оск8 СА-4187, 1,0 г, 4,25 ммоль) в МеОН (20 мл) при 0°С. Затем реакционную смесь перемешивали при КТ до полного завершения реакции. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЕЮАс и промывали насыщенным водным раствором NаΗСΟз и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили (МдЗО4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (871 мг, 82%).
Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 7,72 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,64 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,46 (дд, 1=8,4, 1,9 Гц, 1Н), 3,93 (с, 3Н). ВЭЖХ (метод А) К1 4,22 мин (чистота: 98,5%).
Стадия 2. Метил 2-хлор-4-цианобензоат.
Смесь полимер-иммобилизованного трифенилфосфина (239 мг, 0,72 ммоль) и палладия(П) ацетата (75 мг, 0,33 ммоль) приготавливали в ДМФ (12 мл) в атмосфере азота и перемешивали при КТ в течение 2 ч. Цианид цинка (561 мг, 4,77 ммоль) и метил 4-бром-2-хлорбензоат (1,19 г, 4,77 ммоль) добавляли и образовавшуюся смесь нагревали при воздействии микроволнового излучения при 140°С в течение 50 мин. Реакционную смесь фильтровали и смолу промывали Е12О (3x10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (3x5 мл) и насыщенным раствором соли (10 мл), сушили (МдЗО4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 8,23 (м, 1Н), 7,96 (м, 2Н), 3,90 (с, 3Н). ВЭЖХ (метод А) К1 3,39 мин (чистота: 97,6%).
Стадия 3. Метил 4-[амино(гидроксиимино)метил]-2-хлорбензоат.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 1, используя в качестве исходного материала метил 2-хлор-4-цианобензоат. Его получали в виде бежевого твердого вещества (631 мг, количественный выход).
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ 10,02 (ушир. с, 1Н), 7,84 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 1=8,2, 1,6 Гц, 1Н), 6,03 (ушир.с, 2Н), 3,86 (с, 3Н). ЖХ/МС (метод В): 227,2 (М-Н)-, 229,1 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 1,44 мин (чистота: 63,4%).
Промежуточное соединение 35. Метил 4-[амино(гидроксиимино)метил]-2-фторбензоат
Р о
Стадия 1. Метил 4-циано-2-фторбензоат.
Оксалилхлорид (9,0 мл, 106,6 ммоль) и ДМФ (0,5 мл) добавляли к суспензии 4-циано-2фторбензойной кислоты (АВСК, 16 г, 96,9 ммоль) в безводном ИСМ (300 мл). Образованную смесь перемешивали при КТ и затем упаривали при пониженном давлении. Остаток поглощали безводным ТГФ (150 мл) и добавляли по каплям к раствору метанола (50 мл) и триэтиламина (25,8 мл, 193,8 ммоль) при 4°С. Реакционную смесь разбавляли 0,1 N водным раствором НС1 (200 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл). Объединенные органические слои промывали полунасыщенным водным раствором NаНСО3 (200 мл) и водой (200 мл), сушили (МдЗО4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (17,8 г, количественный выход). ВЭЖХ (метод А) К1 2,81 мин (чистота: 93,9%).
Стадия 2. Метил 4-[амино(гидроксиимино)метил]-2-фторбензоат.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 1, используя в качестве исходного материала метил 4-циано-2-фторбензоат. Его получали в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО-й6, 300 МГц) δ 10,09 (с, 1Н), 7,92 (м, 1Н), 7,70-7,62 (м, 2Н), 6,05 (с, 2Н), 3,89 (с, 3Н). ЖХ/МС (метод В): 210,9 (М-Н)-, 212,9 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А), К1 0,97 мин (чистота: 100%).
- 44 020691
Промежуточное соединение 36. трет-Бутил №{4-[амино(гидроксиимино)метил]бензил}-Ы-(третбутоксикарбонил)глицинат
он
Стадия 1. трет-Бутил №(4-цианобензил)глицинат.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 10, используя в качестве исходного материала 4-цианобензилбромид и трет-бутилглицинат. Его выделяли в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (ДМСО-бб, 300 МГц) δ 7,78 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,52 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 3,19 (с, 2Н), 2,60 (ушир.с, 1Н), 1,41 (с, 9Н). ВЭЖХ (метод А) К 2,17 мин (чистота: 97,2%).
Стадия 2. трет-Бутил №(трет-бутоксикарбонил)-Ы-(4-цианобензил)глицинат.
Смесь трет-бутил №(4-цианобензил)глицината (1,1 г, 4,5 ммоль), ди-трет-бутил дикарбоната (1,1 г, 4,9 ммоль) и Ν-этилдиизопропиламина (1,1 мл, 6,7 ммоль) приготавливали в ОСМ (22 мл) и перемешивали при КТ в течение 3,5 ч. Реакционную смесь разбавляли ОСМ и промывали насыщенным водным раствором NаНСО3 (2х) и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили (М§ЗО4) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,2 г, 77%).
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 7,84-7,78 (м, 2Н), 7,48 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 4,50-4,45 (м, 2Н), 3,93-3,83 (м, 2Н), 1,41-1,29 (м, 18Н). ЖХ/МС (метод В): 347,1 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К 5,10 мин (чистота: 100,0%).
Стадия 3. трет-Бутил №{4-[амино(гидроксиимино)метил]бензил}-Ы-(третбутоксикарбонил)глицинат.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 2, используя в качестве исходного материала трет-бутил №(трет-бутоксикарбонил)-Ы-(4-цианобензил)глицинат. Его получали в виде бесцветного масла (1,26 г, 97%).
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 9,59 (с, 1Н), 7,65-7,60 (м, 2Н), 7,26 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 5,77 (с, 2Н), 4,40 (с, 2Н), 3,84-3,75 (м, 2Н), 1,41-1,34 (м, 18Н). ЖХ/МС (метод В): 380,1 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К
3,31 мин (чистота: 98,1%).
Промежуточное соединение 37. трет-Бутил №{3-[амино(гидроксиимино)метил]бензил}-Ы-этилбета-аланинат
Стадия 1. 3-[(Этиламино)метил]бензонитрил.
3-(Бромметил)бензонитрил (20,0 г, 0,1 моль) добавляли порциями к 2 М раствору этиламина в ТГФ (150 мл) при 0°С. Через 5 ч реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток поглощали водой и экстрагировали ОСМ. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой жидкости (12 г, 73%).
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц) δ 7,75 (с, 1Н), 7,67 (д, 2Н), 7,50 (м, 1Н), 3,71 (с, 2Н), 2,46 (м, 2Н), 0,99 (м, 3Н).
Стадия 2. трет-Бутил №(3-цианобензил)-Ы-этил-бета-аланинат.
Смесь 3-[(этиламино)метил]бензонитрила (5 г, 31 ммоль) и трет-бутилакрилата (4,6 мл, 31 ммоль) нагревали неразбавленной при 80°С в течение 12 ч. Сырую смесь очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, петролейный эфир/ЕЮАс) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц) δ 7,69 (м, 2Н), 7,62 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 3,56 (с, 2Н), 2,64 (т, 2Н), 2,40 (м, 2Н), 2,32 (т, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 0,93 (т, 3Н).
Стадия 3. трет-Бутил №{3-[амино(гидроксиимино)метил]бензил}-Ы-этил-бета-аланинат.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 2, используя в качестве исходного материала трет-бутил №(3-цианобензил)-Ы-этил-бета-аланинат. Его выделяли в виде бесцветного масла (5,2 г, 86%).
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц) δ 9,59 (1Н, с), 7,59 (2Н, м), 7,52 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=5,8 Гц, 1Н), 5,74 (с, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 2,66 (т, 2Н), 2,41 (м, 2Н), 2,32 (т, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 0,95 (т, 3Н). ЖХ/МС (метод А) 322,0 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К 2,09 мин (чистота: 97,2%).
- 45 020691
Промежуточное соединение 38. трет-Бутил И-{3-[амино(гидроксиимино)метил]бензил)-И-(2гидроксиэтил)-бета-аланинат
Стадия 1. 3-{[(2-Гидроксиэтил)амино]метил}бензонитрил.
3-(Бромметил)бензонитрил (20,0 г, 0,125 моль) добавляли порциями к смеси этаноламина (11,4 г, 0,19 моль) и бикарбоната натрия (21,0 г, 0,25 моль) в АСИ (200 мл) при 0°С. Образованную смесь перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток поглощали водой и экстрагировали ОСМ (200 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (9,8 г, 54%).
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц) δ 7,76 (с, 1Н), 7,67 (м, 2Н), 7,51 (м, 1Н), 4,47 (ушир.с, 1Н), 3,74 (с, 2Н), 3,44 (м, 2Н), 2,51 (м, 2Н), 2,12 (ушир.с, 1Н).
Стадия 2. трет-Бутил И-(3-цианобензил)-И-(2-гидроксиэтил)-бета-аланинат.
трет-Бутилакрилат (3,56 мл, 29 ммоль) добавляли к раствору 3-{[(2-гидроксиэтил)амино]метил}бензонитрила (4,9 г, 28 ммоль) в безводном ДМФ (5 мл) в атмосфере азота. Образованную смесь нагревали при 80°С в течение 12 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости.
1Н ЯМР (ДМСО-06, 400 МГц) δ 7,75 (с, 1Н), 7,69 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,62 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,50 (м, 1Н), 4,36 (т, 1Н), 3,62 (с, 2Н), 3,43 (м, 2Н), 2,69 (т, 2Н), 2,47 (м, 2Н), 2,34 (т, 2Н), 1,38 (с, 9Н).
Стадия 3. трет-Бутил И-{3-[амино(гидроксиимино)метил]бензил}-И-(2-гидроксиэтил)-бетааланинат.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 2, используя в качестве исходного материала трет-бутил И-(3-цианобензил)-И-(2-гидроксиэтил)-бета-аланинат. Его выделяли в виде бесцветного масла (4,0 г, 87%).
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц) δ 9,57 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 7,51 (т, 1Н), 7,28 (д, 2Н), 5,74 (с, 2Н), 4,30 (т, 1Н), 3,57 (с, 2Н), 3,41 (м, 2Н), 2,70 (т, 2Н), 2,47 (м, 2Н), 2,34 (т, 2Н), 1,37 (с, 9Н). ЖХ/МС (метод А) 338,1 (м+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 1,89 мин (чистота: 98,2%).
Промежуточное соединение 39. трет-Бутил И-{4-[амино(гидроксиимино)метил]-2-фторбензил)-Иметил-бета-аланинат.
он
Стадия 1. трет-Бутил И-(4-циано-2-фторбензил)-И-метил-бета-аланинат.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 10, используя в качестве исходного материала 4-циано-2-фторбензилбромид (Е1иогосБет, 2,0 г, 9,3 ммоль) и трет-бутил Ν-метилбета-аланинат (1,8 г, 11,2 ммоль, синтезированный, как описано в Вюг§. Меа. СЬет. (11) 2003, 30833099). Его выделяли в виде желтого масла (2,4 г, 87%).
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 7,82 (дд, 1=10,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,69 (дд, 1=7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,60 (м, 1Н), 3,58 (с, 2Н), 2,61 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,38 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,14 (с, 3Н), 1,38 (с, 9Н). ЖХ/МС (метод в): 293,0 (М+н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 2,44 мин (чистота: 88,5%).
Стадия 2. трет-Бутил И-{4-[амино(гидроксиимино)метил]-2-фторбензил}-И-метил-бета-аланинат.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 2, используя в качестве исходного материала трет-бутил И-(4-циано-2-фторбензил)-И-метил-бета-аланинат (1,4 г, 4,8 ммоль). Его получали в виде желтого масла (2,4 г, 90%).
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 9,74 (ушир. с, 1Н), 7,49 (дд, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=11,6, 1,6 Гц, 1Н), 7,37 (м, 1Н), 5,87 (ушир. с, 2н), 3,51 (с, 2Н), 2,60 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,38 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,13 (с, 3Н), 1,38 (с, 9Н). ЖХ/МС (метод В): 326,0 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 1,57 мин (чистота: 95,0%).
Промежуточное соединение 40. трет-Бутил И-{4-[амино(гидроксиимино)метил]бензил}-И-метилбета-аланинат
он
- 46 020691
Стадия 1. трет-Бутил Ы-(4-цианобензил)-Ы-метил-бета-аланинат.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 10, используя в качестве исходного материала 4-цианобензилбромид (1,5 г, 7,7 ммоль) и трет-бутил Ν-метил-бета-аланинат (1,5 г, 9,2 ммоль, синтезированный, как описано в публикации Вюгд. Меб. СЬет. (11) 2003, 3083-3099). Его выделяли в виде желтого масла (1,9 г, 89%).
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 7,78 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,49 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 3,55 (с, 2Н), 2,60 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,38 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 1,39 (с, 9Н). ЖХ/МС (метод В): 275,0 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 2,40 мин (чистота: 82,5%).
Стадия 2. трет-Бутил Ы-{4-[амино(гидроксиимино)метил]бензил}-Ы-метил-бета-аланинат.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 2, используя в качестве исходного материала трет-бутил Ы-(4-цианобензил)-Ы-метил-бета-аланинат (1,9 г; 6,8 ммоль). Его выделяли в виде желтого масла (1,6 г, 77%).
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 9,57 (ушир. с, 1Н), 7,61 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 7,27 (д, 1=8,2 Гц, 2Н), 5,77 (с, 2Н), 3,51-3,45 (м, 2Н), 2,59 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,38 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 2,10 (с, 3Н), 1,40 (с, 9Н). ЖХ/МС (метод В): 308,0 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 1,52 мин (чистота: 82,3%).
Промежуточное соединение 41. трет-Бутил Ы-(3-{5-[4-бром-3-(метоксиметил)фенил]-1,2,4оксадиазол-3-ил}бензил)-Ы-метилглицинат
Стадия 1. 4-Бром-3-(метоксиметил)бензойная кислота.
К раствору метил 4-бром-3-(метоксиметил)бензоата (промежуточное соединение 1, стадия 2, 7,0 г, 27,0 ммоль) в ЕЮН (210 мл) добавляли 5 N водный раствор ЫаОН (16 мл, 80,0 ммоль). Образованную смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. Остаток поглощали водой и промывали ЕЮАс. Затем водный слой подкисляли 1 N водным раствором НС1 и экстрагировали ЕЮАс.
Органический слой сушили (М^О4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (5,81 г, 87%).
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) 13,19 (ушир.с, 1Н), 8,00 (м, 1Н), 7,77 (м, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 3,40 (с, 3Н). ЖХ/МС (метод В): 245,0 (М-Н)’. ВЭЖХ (метод А) К! 3,63 мин (чистота: 97,4%).
Стадия 2. трет-Бутил Ы-(3-{5-[4-бром-3-(метоксиметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)-Ыметилглицинат.
Оксалилхлорид (7,8 мл, 91,8 ммоль) и ДМФ (100 мкл) добавляли к раствору 4-бром-3(метоксиметил)бензойной кислоты (15,0 г, 61,2 ммоль) в безводном толуоле (225 мл). Образованную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч и затем концентрировали в вакууме с получением производного ацилхлорида в виде желтого масла. Полученный ацилхлорид поглощали безводным толуолом (150 мл) и добавляли по каплям к раствору промежуточного соединения 21 (18,0 г, 61,2 ммоль) в толуоле (75 мл) и пиридине (75 мл). Образованную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч и затем нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток поглощали ЕЮАс (400 мл) и промывали водой (150 мл), насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (2x150 мл) и насыщенным раствором соли (150 мл). Органический слой сушили (М^О4) и концентрировали в вакууме с получением желтого твердого вещества, которое промывали МеОН с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 8,23 (с, 1Н), 8,07-7,91 (м, 4Н), 7,54 (м, 2Н), 4,57 (с, 2Н), 3,74 (с, 2Н), 3,47 (с, 3Н), 3,22 (с, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 1,45 (с, 9Н). ВЭЖХ (метод а) К! 4,8 мин (чистота: 96,3%).
Промежуточное соединение 42. Метил 4-[амино(гидроксиимино)метил]-2,5-дифторбензоат
Стадия 1. Метил 4-циано-2,5-дифторбензоат.
Метил 2,4,5-трифторбензоат (ΌδΕ СЕетюаЕ, 950 мг, 5 ммоль), цианид натрия (306 мг, 6,25 ммоль) и тетрабутиламмонийбромид (2,01 г, 6,25 ммоль) растворяли в ДМФ (10 мл) и образованную смесь нагревали при 60°С в течение ночи. Дополнительное количество цианида натрия (306 мг, 6,25 ммоль) добавляли и смесь перемешивали при 60°С в течение еще 24 ч. Реакционную смесь разбавляли Е!ОАс и промывали насыщенным раствором соли несколько раз. Органический слой сушили над М^О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, Е!ОАс/сНех) с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 7,77 (дд, 1=8,4, 5,5 Гц, 1Н), 7,42 (дд, 1=8,9, 5,0 Гц, 1Н), 3,96 (с, 3Н).
- 47 020691
ЖХ/МС (метод В): 463,2 (М-Н)-, 465,2 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 3,63 мин (чистота: 99,9%).
Стадия 2. Метил 4-[амино(гидроксиимино)метил]-2,5-дифторбензоат.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 1, используя в качестве исходного материала метил 4-циано-2,5-дифторбензоат. Его получали в виде белого твердого вещества (304 мг, 98%).
ЖХ/МС (метод В): 229,0 (М-Н)-, 231,0 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 1,08 мин (чистота: 98,7%).
Промежуточное соединение 43. трет-Бутил №{3-[амино(гидроксиимино)метил]-5-хлорбензил}-к метилглицинат
он
Стадия 1. 3-(Бромметил)-5-хлорбензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 13, используя в качестве исходного материала 3-хлор-5-метилбензонитрил (Р1иогоСйет Б!а). Его выделяли в виде желтого порошка.
ЖХ/МС (метод В): 295,1 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 4,61 мин (чистота: 96,8%).
Стадия 2. трет-Бутил №(3-хлор-5-цианобензил)-кметилглицинат.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 10, используя в качестве исходного материала 3-(бромметил)-5-хлорбензонитрил и гидрохлорид трет-бутилового эфира саркозина. Его выделяли в виде желтого масла (570 мг, 78%). ЖХ/МС (метод В): 295,1 (М+Н)+.
Стадия 3. трет-Бутил №{3-[амино(гидроксиимино)метил]-5-хлорбензил}-кметилглицинат.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 2, используя в качестве исходного материала трет-бутил ^(3-хлор-5-цианобензил)-кметилглицинат. Его выделяли в виде желтоватого масла (550 мг, 88%).
ЖХ/МС (метод В): 326,2 (М-Н)-.
Промежуточное соединение 44. трет-Бутил ^{4-[амино(гидроксиимино)метил]-2-метоксибензил)Ν-метилглицинат
Стадия 1. трет-Бутил №(4-циано-2-метоксибензил)-кметилглицинат.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 10, используя в качестве исходного материала 4-циано-2-метоксибензилбромид (СагЬосоге) и гидрохлорид трет-бутилового эфира саркозина. Его выделяли в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (ДМСО-Д6, 300 МГц) δ 7,53 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,45-7,40 (м, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 3,69 (с, 2Н), 3,20 (с, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 1,42 (с, 9Н). ЖХ/МС (метод В): 291,0 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 2,52 мин (чистота: 93,5%).
Стадия 2. трет-Бутил №{4-[амино(гидроксиимино)метил]-2-метоксибензил}-кметилглицинат.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 2, используя в качестве исходного материала трет-бутил №(4-циано-2-метоксибензил)-кметилглицинат (1,0 г, 3,4 ммоль). Его выделяли в виде желтого масла (860 мг, 77%).
1Н ЯМР (ДМСО-Д6, 300 МГц) δ 9,58 (с, 1Н), 7,31-7,23 (м, 3Н), 5,81 (с, 2Н), 3,79 (с, 3Н), 3,63 (с, 2Н), 3,14 (с, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 1,42 (с, 9Н). ЖХ/МС (метод В): 324,0 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 1,49 мин (чистота: 88,6%).
Промежуточное соединение 45. трет-Бутил №{4-[амино(гидроксиимино)метил]-2-фторбензил}-к (трет-бутоксикарбонил)глицинат
Стадия 1. трет-Бутил №(4-циано-2-фторбензил)глицинат.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 10, используя в качестве исходного материала 4-циано-2-фторбензилбромид (Р1иогосйет) и трет-бутилглицинат. Его выделяли в виде желтого масла (1,8 г, 74%).
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 7,82-7,77 (м, 1Н), 7,71-7,63 (м, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 3,22 (с, 2Н), 2,58 (ушир. с, 1Н), 1,40 (с, 9Н). ЖХ/МС (метод В): 265,0 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 2,23 мин (чистота: 98,0%).
- 48 020691
Стадия 2. трет-Бутил Ы-(трет-бутоксикарбонил)-Ы-(4-циано-2-фторбензил)глицинат.
К раствору трет-бутил Ы-(4-циано-2-фторбензил)глицината (1,8 г, 6,8 ммоль) и ди-трет-бутил дикарбоната (1,6 г, 7,5 ммоль) в ОСМ (36 мл) добавляли Ν-этилдиизопропиламин (1,7 мл, 10,2 ммоль). Образованную смесь перемешивали при КТ в течение 3,5 ч. Реакционную смесь разбавляли ОСМ и промывали насыщенным водным раствором NаНСО3 (2х) и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили (М§8О4) и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватого масла (2,1 г, 85%).
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 7,84 (м, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 4,52-4,48 (м, 2Н), 3,95-3,87 (м, 2Н), 1,48-1,31 (м, 18Н). ЖХ/МС (метод В): 365,1 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) Кк 5,20 мин (чистота: 97,1%).
Стадия 3. трет-Бутил N-{4-[амино(гидроксиимино)метил]-2-фторбензил}-N-(третбутоксикарбонил)глицинат.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 2, используя в качестве исходного материала трет-бутил N-(трет-бутоксикарбонил)-N-(4-циано-2-фторбензил)глицинат (2,1 г, 5,8 ммоль). Его выделяли в виде желтого масла (1,7 г, 74%).
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 9,76 (с, 1Н), 7,54-7,31 (м, 3Н), 5,88 (с, 2Н), 4,44 (с, 2Н), 3,89-3,81 (м, 2Н), 1,40-1,35 (м, 18Н). ЖХ/МС (метод В): 396,2 (М-Н)-, 398,0 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) Кк 3,39 мин (чистота: 95,6%).
Промежуточное соединение 47. 2-(Метоксиметил)-2'-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота
Стадия 1. Метил 2-(метоксиметил)-2'-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат.
Смесь метил 4-бром-3-(метоксиметил)бензоата (промежуточное соединение 1 стадия 2, 8,0 г, 30,8 ммоль), 2-(трифторметил)фенилбороновой кислоты (8,8 г, 46,3 ммоль), фторида цезия (14,0 г, 92,4 ммоль), ацетата палладия (0,69 г, 3,1 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2,6-диметоксибифенила (3,16 г, 7,7 ммоль) приготавливали в смеси диоксана (80 мл) и воды (80 мл) в атмосфере азота и нагревали при 100°С в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток разбавляли ЕкОАс (200 мл) и затем промывали водой (100 мл) и насыщенным раствором соли (100 мл). Органический слой сушили ^а^ОД и концентрировали в вакууме. После очистки флэш-хроматографией (диоксид кремния, петролейный эфир/ЕкОАс) указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого твердого вещества (8,0 г, 88%).
1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8,22 (1Н, с), 7,99 (1Н, д, 1=6,5 Гц), 7,78 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 7,57 (2Н, м),
7,27 (2Н, м), 4,19-4,10 (2Н, м), 3,95 (3Н, с), 3,26 (3Н, с).
Стадия 2. 2-(Метоксиметил)-2'-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота.
Моногидрат гидроксида лития (2,29 г, 54,7 ммоль) добавляли к раствору метил 2-(метоксиметил)-2'(трифторметил)бифенил-4-карбоксилата (8,0 г, 27,3 ммоль) в ТГФ (100 мл), МеОН (30 мл) и воде (30 мл). Образованную смесь перемешивали при КТ в течение 12 ч и затем реакционную смесь концентрировали в вакууме. Оставшийся водный слой подкисляли концентрированным водным раствором НС1 и экстрагировали ЕкОАс. Затем органический слой промывали водой и насыщенным раствором соли, и затем сушили ^а^ОД и концентрировали в вакууме. Образованное твердое вещество суспендировали в Ек2О (30 мл), фильтровали и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого твердого вещества (6,2 г, 74%).
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 13,08 (1Н, с), 8,06 (1Н, с), 7,87 (2Н, м), 7,73 (1Н, м), 7,65 (1Н, м), 7,35 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 7,27 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 4,11-4,03 (2Н, м), 3,15 (3Н, с). ЖХ/МС (метод В): 309,0 (МН)-.
Промежуточное соединение 50. 2-Метил-2'-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота
СООН
Смесь метил 4-бром-3-метилбензоата (20,0 г, 87,3 ммоль), 2-(трифторметил)бензолбороновой кислоты (24,9 г, 131,0 ммоль), карбоната калия (24,1 г, 174,6 ммоль) и дихлорида бис(трициклогексилфосфин)палладия(П) (64,5 мг, 0,09 ммоль) приготавливали в диоксане (200 мл) и воде (50 мл) в атмосфере Ν2. Смесь нагревали при 100°С в течение 3 ч. 5 Ν водный раствор \аО11 (100 мл) добавляли и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение одного дополнительного часа. Реакционную смесь охлаждали до КТ и водный слой удаляли. Органический слой фильтровали через слой целита, концентрировали при пониженном давлении до получения 75 мл, разбавляли водой (125 мл) и промывали МТВЕ (2х200 мл). Водный слой подкисляли 5 Ν водным раствором НС1 (25 мл, рН~1) и экстрагировали МТВЕ (2х100 мл). Органические слои объединяли, сушили (Ж^ОД и фильтровали через
- 49 020691 слой целита. Раствор концентрировали до достижения 100 мл, затем добавляли гептан (200 мл). Смесь концентрировали до достижения 100 мл. Осадок отфильтровывали и промывали дважды гептаном, затем сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (22,5 г, 92%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 13,00 (с, 1Н), 7,87 (м, 2Н), 7,80 (дд, 1=7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,75 (м, 1Н), 7,64 (м, 1Н), 7,34 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,23 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 2,02 (с, 3Н). ВЭЖХ (метод А), К1 4,4 мин (чистота: 100%). ЖХ/МС (метод В): 279,0 (М-Н)-.
Промежуточное соединение 51. 2'-Этил-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота
р Р
Стадия 1. Метил 4-бром-3-(трифторметил)бензоат.
К суспензии 4-бром-3-(трифторметил)бензойной кислоты (АРАС РЬагтасеиЬсаЕ, 20 г, 74,35 ммоль) в МеОН (400 мл) при 0°С добавляли тионилхлорид (21,6 мл, 297 ммоль) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 24 ч. Растворитель концентрировали в вакууме и сырой остаток разбавляли Б1ОАс (250 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором NаΗСО3 (100 мл), водой (100 мл), насыщенным раствором соли (100 мл), сушили над М§8О4, отфильтровывали, концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (19,13 г, 91%).
ВЭЖХ (метод А) К1 5,12 мин (чистота: 99,2%).
Стадия 2. Метил 2'-этил-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат.
Смесь метил 4-бром-3-(трифторметил)бензоата (3,0 г, 10,6 ммоль), 2-этилфенилбороновой кислоты (2,38 г, 15,9 ммоль), фторида цезия (4,83 г, 31,8 ммоль), ацетата палладия (48 мг, 0,21 ммоль) и 2дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (261 мг, 0,64 ммоль) приготавливали в диоксане (30 мл) и воде (15 мл) и затем нагревали при 90°С в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляли МТВЕ (150 мл) и промывали водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). Водные слои экстрагировали МТВЕ (75 мл). Органические слои объединяли, сушили (М§8О4) и концентрировали в вакууме. После очистки флэш-хроматографией (диоксид кремния, гептан/БЮАс) указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (3,05 г, 93%).
ВЭЖХ (метод А) К1 5,6 мин (чистота: 97,3%).
Стадия 3. 2'-Этил-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота
Ν водный раствор №ЮН (3 мл, 15 ммоль) добавляли к раствору метил 2'-этил-2(трифторметил)бифенил-4-карбоксилата (3,05 г, 9,89 ммоль) в ΕΌΗ (30 мл) и образованную смесь нагревали при 60°С в течение 45 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток поглощали водой (50 мл) и 5 Ν водным раствором НС1 (5 мл) и затем экстрагировали МТВЕ (2x100 мл). Органические слои промывали насыщенным раствором соли (50 мл), объединяли, сушили (М§8О4) и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (2,71 г, 93%).
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 13,54 (с, 1Н), 8,29 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,22 (дд, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,50 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,42-7,32 (м, 2Н), 7,24 (м, 1Н), 7,10 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 2,39-2,13 (м, 2Н), 1,00 (т, 1=7,6 Гц, 3Н). ВЭЖХ (метод А) К1 4,8 мин (чистота: 97,3%). ЖХ/МС (метод В): 293,1 (М-Н)-.
Промежуточное соединение 52. 2-Этокси-2'-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота
Стадия 1. Метил 2-гидрокси-2'-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат.
Смесь метил 4-бром-3-гидроксибензоата (СотЫ-В1оск8 СА-4189, 4,00 г, 17,3 ммоль), 2(трифторметил)фенилбороновой кислоты (3,95 г, 20,8 ммоль), фторида цезия (7,90 г, 52 ммоль), ацетата палладия(П) (78 мг, 0,35 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (426 мг, 1,05 ммоль) приготавливали в диоксане (40 мл) и воде (20 мл) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревали при 90°С. Через 90 мин добавляли дополнительные количества 2-(трифторметил)фенилбороновой кислоты (1,90 г, 10 ммоль), ацетата палладия(П) (78 мг, 0,35 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'диметоксибифенила (426 мг, 1,05 ммоль). Через 45 дополнительных минут добавляли добавочные количества 2-(трифторметил)фенилбороновой кислоты (2,7 г, 14,2 ммоль), ацетата палладия(П) (78 мг, 0,35 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (426 мг, 1,05 ммоль). Через 15 ч реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли МТВЕ (200 мл) и затем промывали водой (30 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). Водные слои экстрагировали МТВЕ (100 мл). Органические слои объединяли, сушили над М§8О4 и концентрировали при пониженном давлении. После очистки флэш- 50 020691 хроматографией (диоксид кремния, Е!ОАс/гептан) указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла (5,03 г, содержащие 12% мас./мас. ЭСМ).
ВЭЖХ (метод А), К! 3,6 мин (чистота: 98,8%). ЖХ/МС (метод В): 297,0 (М+Н)+, 295,0 (М-Н)-.
Стадия 2. Метил 2-этокси-2'-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат.
Смесь метил 2-гидрокси-2'-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилата (5,03 г), безводного карбоната калия (7,05 г, 51 ммоль) и бромэтана (6,35 мл, 85 ммоль) приготавливали в безводном АСN (75 мл) и нагревали при 50°С в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После очистки флэш-хроматографией (диоксид кремния, Е!ОАс/гептан) указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла (4,45 г, 79% в течение 2 стадий).
ВЭЖХ (метод А), К! 5,3 мин (чистота: 99,0%). ЖХ/МС (метод В): 325,0 (М+Н)+.
Стадия 3. 2-Этокси-2'-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота.
N водный раствор №ОН (4,1 мл, 20,5 ммоль) добавляли к раствору метил 2-этокси-2'(трифторметил)бифенил-4-карбоксилата (4,45 г, 13,7 ммоль) в Е!ОН (45 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 30 мин и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали водой (50 мл) и 5 N водным раствором НС1 (7 мл) и затем экстрагировали МТВЕ (2x100 мл). Органические слои промывали насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением бесцветного масла. После осаждения из пентана указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка.
ВЭЖХ (метод А), К! 4,3 мин (чистота: 99,7%). ЖХ/МС (метод В): М- (Е8Г): 309,0.
Промежуточное соединение 54. 2-Хлор-2'-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота
Стадия 1. Метил 2-хлор-2'-(трифторметил)бифенил-4-карбоксилат.
Смесь метил 4-бороно-3-хлорбензоата (СотЫ-В1оскк ВВ-3530, 1,5 г, 7,0 ммоль), 2бромбензотрифторида (1,9 г, 8,4 ммоль), фторида цезия (3,2 г; 21,0 ммоль) и хлорида бис(трифенилфосфин)палладия(П) (98 мг, 0,14 ммоль) приготавливали в диоксане (15 мл) и воде (7,5 мл) в атмосфере азота и затем нагревали при 90°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли МТВЕ (30 мл) и промывали водой и насыщенным раствором соли. Водные слои экстрагировали МТВЕ (30 мл). Объединенные органические слои сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. После двух очисток флэш-хроматографией (диоксид кремния, гептан/ЭСМ, затем гептан/Е!ОАс) указанное в заголовке соединение получали в виде желтого масла.
ВЭЖХ (метод А) К! 5,3 мин (чистота: 99,7%).
Стадия 2. 2-Хлор-2'-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота.
N водный раствор №ОН (4 мл, 20 ммоль) добавляли к раствору метил 2-хлор-2'(трифторметил)бифенил-4-карбоксилата (1,07 г, 3,40 ммоль) в МеОН (16 мл) и перемешивали при КТ в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток поглощали Е!ОАс и промывали 1 N водным раствором НС1 (3х) и насыщенным раствором соли и затем сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (950 мг, 93%).
11 ЯМР (ДМСО-к6, 300 МГц) δ 13,48 (с, 1Н), 8,03 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 1=7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,78 (м, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,49 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=7,4 Гц, 1Н). ВЭЖХ (метод А) К! 4,9 мин (чистота: 99,4%). ЖХ/МС (метод В): 299,1 (М-Н)-.
Промежуточное соединение 56. 2'-Фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота
СООН
Смесь 4-бром-3-(трифторметил)бензойной кислоты (15,0 г, 55,7 ммоль), 2-фторфенилбороновой кислоты (9,4 г, 66,9 ммоль), фторида цезия (25,4 г, 167 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2',6'диметоксибифенила (5,7 г, 13,9 ммоль) и ацетата палладия(П) (1,25 г, 5,6 ммоль) приготавливали в диоксане (150 мл) и воде (150 мл) в атмосфере N2. Из сосуда с реакционной смесью удаляли воздух посредством вакуума в течение 5 мин и затем реакционную смесь дегазировали N при КТ в течение 10 мин. Реакционную смесь нагревали при 110°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ и фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением желтого твердого вещества. После очистки флэш-хроматографией (диоксид кремния, ЭСМ, содержащий 1% АсОН) указанное в заголовке соединение получали в виде бледно-желтого порошка.
Ίΐ ЯМР (ДМСО-к6, 300 МГц) δ 13,60 (с, 1Н), 8,31 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,25 (дд, 1=8,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,60 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,52 (м, 1Н), 7,38-7,26 (м, 3Н). ВЭЖХ (метод А), К! 4,3 мин (чистота: 99,9%). ЖХ/МС (метод В): 283,0 (М-Н)-.
- 51 020691
Промежуточное соединение 58. трет-Бутил №{2-фтор-3-[(гндроксиамино)(имино)метил]бензил}-Уметилглицинат
он
Стадия 1. 3-(Бромметил)-2-фторбензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 13, используя в качестве исходного материала 2-фтор-3-метилбензонитрил (Ма!пх 8с1епййс). Его получали в виде оранжевого твердого вещества.
ВЭЖХ (метод А) К! 3,72 (чистота: 99,3%).
Стадия 2. трет-Бутил №{2-фтор-3-[(гидроксиамино)(имино)метил]бензил}-У-метилглицинат. трет-Бутил №(3-циано-2-фторбензил)-У-метилглицинат был получен согласно общей методике 10 с использованием в качестве исходного материала 3-(бромметил)-2-фторбензонитрила и гидрохлорида трет-бутилового эфира саркозина. Его выделяли в виде масла (1,05 г, 88%). Он был обработан согласно общей методике 2 с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (1 г, 85%).
ВЭЖХ (метод А) К! 1,09 (чистота: 92%).
Промежуточное соединение 59. трет-Бутил №{3-[амино(гндроксиимино)метил]бензил}-Уизопропил-бета-аланинат
Стадия 1. 3-[(Изопропиламино)метил]бензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 10, используя в качестве исходного материала 3-(бромметил)бензонитрил и изопропиламин. Его выделяли в виде желтой жидкости (5,7 г, 92%).
1Н ЯМР (ДМСО-66, 400 МГц) δ 7,73 (с, 1Н), 7,67 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,49 (м, 1Н), 3,56 (с, 2Н), 2,75 (м, 1Н), 0,83 (д, 1=8,8 Гц, 6Н).
Стадия 2. трет-Бутил №(3-цианобензил)-№изопропил-бета-аланинат.
Смесь 3-[(изопропиламино)метил]бензонитрила (5,7 г, 32,7 ммоль), трет-бутилакрилата (4,78 мл, 32,7 ммоль) и ΌΒυ (5,0 мл, 32,7 ммоль) нагревали неразбавленной при 80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ОСМ. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. После очистки хроматографией (диоксид кремния, петролейный эфир/Е!ОАс) указанное в заголовке соединение получали в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 7,73 (с, 1Н), 7,67 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,63 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,49 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 3,56 (с, 2Н), 2,75 (м, 1Н), 2,62 (т, 1=6,5 Гц, 2Н), 2,25 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 1,39 (с, 9Н), 0,83 (д, 1=8,8 Гц, 6Н).
Стадия 3. трет-Бутил №{3-[амино(гидроксиимино)метил]бензил}-№изопропил-бета-аланинат.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 2, используя в качестве исходного материала трет-бутил №(3-цианобензил)-№изопропил-бета-аланинат. Его получали в виде бесцветного масла (4,8 г, 90%).
1Н ЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц) δ 9,56 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 7,50 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=7,6 Гц, 1Н),
7,27 (м, 1Н), 5,73 (с, 2Н), 3,51 (с, 2Н), 2,80 (м, 1Н), 2,62 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,27 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 1,37 (с, 9Н), 0,94 (д, 1=6,6 Гц, 6Н). ЖХ/МС (метод А): 336,3 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 2,19 мин (чистота:
97,4%).
Промежуточное соединение 60. трет-Бутил ^{5-[амино(гидроксиимино)метил]-2-хлорбензил}-Уметилглицинат
Стадия 1. 3-(Бромметил)-4-хлорбензонитрил.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 13, используя в качестве исходного материала 4-хлор-3-метилбензонитрил (ТгапзХУогк! СЬетюаГ), и его выделяли в виде бледножелтого порошка (1,8 г, 59%).
ВЭЖХ (метод А) К! 4,05 (чистота: 97%).
Стадия 2. трет-Бутил №(2-хлор-5-цианобензил)-№метилглицинат.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 10, используя в качестве исходного материала 3-(бромметил)-4-хлорбензонитрил и гидрохлорид трет-бутилового эфира саркозина.
- 52 020691
Его получали в виде бесцветного масла (1,9 г, 86%).
ЖХ/МС (метод В): 295,1 (М+Н)+.
Стадия 3. трет-Бутил ^{5-[амино(гидроксиимино)метил]-2-хлорбензил}-№-метилглицинат. Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 1, используя в качестве исходного материала трет-бутил ^(2-хлор-5-цианобензил)-№-метилглицинат, и его выделяли в виде бесцветного масла (1,55 г, 73%).
ЖХ/МС (метод В): 328,1 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 61. трет-Бутил 4-[{4[амино(гидроксиимино)метил]бензил}(метил)амино]бутаноат
Стадия 1. трет-Бутил 4-[(4-цианобензил)(метил)амино]бутаноат.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 10, используя в качестве исходного материала 4-цианобензилбромид и гидрохлорид трет-бутил 4-(метиламино)бутаноата (Ша1апаЬе). Его получали в виде желтого масла (586 мг, количественный выход).
ЖХ/МС (метод В): 289,2 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) Κί 3,02 (чистота: 91,8%).
Стадия 2. трет-Бутил 4-[{4-[амино(гидроксиимино)метил]бензил}(метил)амино]бутаноат.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 2, используя в качестве исходного материала трет-бутил 4-[(4-цианобензил)(метил)амино]бутаноат, и его выделяли в виде не совсем белого твердого вещества (468 мг, 73%).
ВЭЖХ (метод А) Κί 2,1 (чистота: 98,7%). ЖХ/МС (метод В): 322,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 64. 3,5-Дифтор-№-гидрокси-4-(гидроксиметил)бензимидамид он
Νх ΝΗ2 ОН
Стадия 1. 3,5-Дифтор-4-(гидроксиметил)бензонитрил.
Смесь (4-бром-2,6-дифторфенил)метанола (1,12 г, 5,0 ммоль), Ρά(ΡΡΗ3)4 (323 мг, 0,2 8 ммоль) и цианида цинка (587 мг, 5,0 ммоль) приготавливали в ДМФ (7 мл) в атмосфере азота и нагревали при 90°С в течение 18 ч. Смесь разбавляли ЭСМ и водой. Органическую фазу пропускали через гидрофобную фритту и растворитель упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, изогексан/ЕЮАс) с получением указанного в заголовке соединения.
2Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,28-7,21 (2Н, м), 4,83 (2Н, д, 1=6,7 Гц), 1,95 (1Н, т, 1=6,7 Гц).
Стадия 2. 3,5-Дифтор-№-гидрокси-4-(гидроксиметил)бензимидамид.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 1, используя в качестве исходного материала 3,5-дифтор-4-(гидроксиметил)бензонитрил. Его получали в виде не совсем белого твердого вещества (512 мг, 84%).
2Н ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц) δ 9,95 (1Н, с), 7,39 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 6,00 (2Н, ушир. с), 5,30 (1Н, т, 1=5,6 Гц), 4,52 (2Н, д, 1=5,6 Гц).
Промежуточное соединение доил)бензил)(метил)амино)ацетат
2-((3-хлор-4-(№-гидроксикарбамими-
Стадия 1. трет-Бутил 2-((4-циано-3-хлорбензил)(метил)амино)ацетат.
Раствор 4-метил-2-хлорбензонитрила (1,51 г, 10 ммоль), Ν-бромсукцинимида (2,14 г, 12,0 ммоль) и АIΒN (33 мг, 0,20 ммоль) в АСN (40 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали насыщенным водным раствором Να^Ο3 и насыщенным раствором соли. Органический слой сушили (Μ§δΟ4) и концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали гидрохлоридом трет-бутилового эфира саркозина (1,44 г, 7,92 ммоль) и Κ^Ο3 (2,74 г, 19,8 ммоль) в АСN (10 мл). Смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. Растворитель упаривали в вакууме. Остаток растворяли в смеси ^СΜ и воды и затем пропускали через гидрофобную фритту. Растворитель упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, изогексан/Εί2Ο) с получением указанного в заголовке соединения (1,95 г, количественный выход).
2Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 7,61 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,57 (1Н, с), 7,36 (1Н, м), 3,73 (2Н, с), 3,21 (2Н, с),
- 53 020691
2.36 (3Н, с), 1,48 (9Н, с).
Стадия 2. трет-Бутил 2-((3-хлор-4-(К'-гидроксикарбамимидоил)бензил)(метил)амино)ацетат.
Раствор трет-бутил 2-((4-циано-3-хлорбензил)(метил)амино)ацетата (1,95 г, 6,60 ммоль) и 50% водный раствор гидроксиламина (2,02 мл) в этаноле (10 мл) нагревали при 80°С в течение 5 ч. Растворитель упаривали в вакууме. Остаток распределяли между БСМ и водой. Органическую фазу пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (2,16 г, выход количественный).
2Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 7,48-7,42 (2Н, м), 7,28 (1Н, м), 4,97 (2Н, с), 3,69 (2Н, с), 3,18 (2Н, с),
2.37 (3Н, с), 1,48 (9Н, с).
Промежуточное соединение 66. К'-Гидрокси-4-(гидроксиметил)-3-метилбензимидамид
он
Стадия 1. (4-Бром-2-метилфенил)метанол.
К раствору 4-бром-2-метилбензойной кислоты (1,0 г, 4,65 ммоль) в Е12О (15 мл) добавляли литийалюминийгидрид (370 мг, 10,23 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали Е1ОАс (4x100 мл). Объединенные органические фракции сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, петролейный эфир/Е!ОАс) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы (752 мг, 80%).
2Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 7,35-7,30 (2Н, м), 7,24 (1Н, м), 4,65 (2Н, с), 2,32 (3Н, с).
Стадия 2. 4-(Гидроксиметил)-3-метилбензонитрил.
Смесь (4-бром-2-метилфенил)метанола (603 мг, 3,0 ммоль), Рд2(дьа)3 (110 мг, 0,12 ммоль), З-Рйоз (99 мг, 0,24 ммоль) и цианида цинка (421 мг, 3,6 ммоль) приготавливали в смеси ДМФ/вода (99:1,5 мл) в атмосфере азота и нагревали при 130°С в течение 30 мин при воздействии микроволнового излучения. Суспензию фильтровали через слой целита и осадок на фильтре промывали Е1ОАс. Фильтрат промывали водой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу пропускали через гидрофобную фритту и растворитель упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, петролейный эфир/Е!ОАс) с получением указанного в заголовке соединения.
2Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 7,58-7,48 (2Н, м), 7,44 (1Н, с), 4,75 (2Н, д, 1=5,5 Гц), 2,33 (3Н, с), 1,851,78 (1Н, м).
Стадия 3. К'-Гидрокси-4-(гидроксиметил)-3-метилбензимидамид.
Амидоксим получали согласно методике 1, но в качестве исходного материала использовали 4(гидроксиметил)-3-метилбензонитрил. Его получали в виде белого твердого вещества (741 мг, 71%).
2Н ЯМР (ДМСО-06, 400 МГц) δ 9,51 (1Н, с), 7,46 (2Н, м), 7,34 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 5,72 (2Н, с), 5,09 (1Н, с), 4,50 (2Н, с), 2,26 (3Н, с).
Промежуточное соединение 67. трет-Бутил К-{4-[амино(гидроксиимино)метил]-2-этилбензил}-Кметилглицинат
Стадия 1. трет-Бутил К-(4-циано-2-винилбензил)-К-метилглицинат.
Смесь трет-бутил К-(2-бром-4-цианобензил)-К-метилглицината (промежуточное соединение 33 стадия 1, 658 мг, 1,94 ммоль), пинаколового эфира винилбороновой кислоты (597 мг, 3,88 ммоль), К2СО3 (536 мг, 3,88 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладия(0) (224 мг, 0,19 ммоль) приготавливали в смеси диоксан/вода (5:1; 6 мл) и нагревали при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли БСМ/вода и разделяли. Органическую фазу пропускали через гидрофобную фритту и растворители упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, изогексан/Е!ОАс) с получением указанного в заголовке соединения (508 мг, 92%).
2Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 7,77 (1Н, с), 7,58-7,43 (2Н, м), 7,13 (1Н, дд, 1=17,4, 11,0 Гц), 5,69 (1Н, д, 1=17,4 Гц), 5,42 (1Н, д, 1=11,0 Гц), 3,80 (2Н, с), 3,18 (2Н, с), 2,36 (3Н, с), 1,50 (9Н, с).
Стадия 2. трет-Бутил К-(4-циано-2-этилбензил)-К-метилглицинат.
Смесь трет-бутил К-(4-циано-2-винилбензил)-К-метилглицината (500 мг, 1,75 ммоль) и 10% палладия-на-угле (50 мг) в метаноле (5 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 18 ч. Суспензию фильтровали через слой целита и осадок на фильтре промывали БСМ. Фильтрат упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (474 мг, 94%).
- 54 020691
Стадия 3. трет-Бутил N-{4-[амино(гидроксиимино)метил]-2-этилбензил}-N-метилглицинат.
Раствор трет-бутил N-(4-циано-2-этилбензил)-N-метилглицината (570 мг, 1,98 ммоль) и 50% водного раствора гидроксиламина (0,6 мл, 10 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 80°С в течение 18 ч. Растворитель упаривали в вакууме. Остаток распределяли между БСМ и водой. Органическую фазу пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (658 мг, количественный выход).
'Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 7,46 (1Н, с), 7,39 (2Н, с), 4,85 (2Н, ушир. с), 3,73 (2Н, с), 3,16 (2Н, с), 2,73 (2Н, кв, 1=7,6 Гц), 2,37 (3Н, с), 1,47 (9Н, с), 1,25-1,19 (3Н, м).
Промежуточное соединение 68. N'-Гидрокси-3-(гидроксиэтил)бензолкарбоксимидамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 1, используя в качестве исходного материала 3-(гидроксиэтил)бензонитрил (912 мг, 6,20 ммоль). Его получали в виде белого твердого вещества (1,05 г, 94%).
'Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 9,59 (1Н, с), 7,55 (1Н, с), 7,51 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 7,33-7,21 (2Н, м), 5,77 (2Н, с), 4,66 (1Н, т, 1=5,2 Гц), 3,65 (2Н, м), 2,77 (2Н, т, 1=7,1 Гц). ЖХ/МС (метод А): 181 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод I) К1=8,26 мин (чистота: 99,9%).
Промежуточное соединение 69. N'-Гидрокси-4-(гидроксиэтил)бензолкарбоксимидамид НО'[Ч
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 1, но используя в качестве исходного материала 4-(гидроксиэтил)бензонитрил (2,43 г, 16,5 ммоль). Его получали в виде белого твердого вещества (2,95 г, 99%).
' Н ЯМР (ДМСО-06, 400 МГц) δ 9,58 (1Н, с), 7,60 (2Н, д, 1=7,9 Гц), 7,24 (2Н, д, 1=7,9 Гц), 5,75 (2Н, с), 4,72 (1Н, м), 3,64 (2Н, м), 2,76 (2Н, м). ЖХ/МС (метод А): 181 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод I) К1=8,15 мин (чистота: 98,7%).
Промежуточное соединение 70. N'-Гидрокси-3-(гидроксиметил)бензимидамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 1, но используя в качестве исходного материала 3-(гидроксиметил)бензонитрил (8,43 г, 63,4 ммоль). Его получали в виде белого твердого вещества (9,15 г, 86%).
'Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 9,63 (1Н, с), 7,67 (1Н, с), 7,56 (1Н, м), 7,35 (2Н, м), 5,82 (2Н, с), 5,27 (1Н, т, 1=5,7 Гц), 4,54 (2Н, д, 1=5,7 Гц).
Промежуточное соединение 71. трет-Бутил N-{4-[амино(гидроксиимино)метил]бензил}-N-(2метоксиэтил)глицинат
Стадия 1. 4-{[(2-Метоксиэтил)амино]метил}бензонитрил.
2-Метоксиэтиламин (2,2 мл, 25,5 ммоль) добавляли к раствору 4-цианобензилбромида (1,0 г, 5,1 ммоль) в АСN (10 мл) и образованную смесь перемешивали при КТ в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Сырой продукт растворяли в ЕЮАс и затем промывали насыщенным водным раствором №11С(О и насыщенным раствором соли, сушили (М§8О4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (958 мг, 99%).
ЖХ/МС (метод В): 191,0 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К1 1,44 мин (чистота: 93,4%).
Стадия 2. трет-Бутил N-(4-цианобензил)-N-(2-метоксиэтил)глицинат.
трет-Бутил бромацетат (1,64 мл, 11,1 ммоль) добавляли к смеси 4-{[(2метоксиэтил)амино]метил}бензонитрила (958 мг, 5,04 ммоль) и К2СО3 (3,06 г, 22,2 ммоль) в АСN (20 мл). Образованную смесь перемешивали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и затем промывали водой и насыщенным раствором соли, сушили (М§8О4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, сНех/ЕЮАс) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
ЖХ/МС (метод В): 305,1 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К1 3,09 мин (чистота: 91,1%).
- 55 020691
Стадия 3. трет-Бутил №{4-[амино(гидроксиимино)метил]бензил}-№(2-метоксиэтил)глицинат. Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 1, используя в качестве исходного материала трет-бутил №(4-цианобензил)-И-(2-метоксиэтил)глицинат, и его выделяли в виде масла.
'Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 9,58 (ушир.с, 1Н), 7,61 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,29 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 5,78 (с, 2Н), 3,77 (с, 2Н), 3,44-3,36 (м, 2Н), 3,25 (с, 2Н), 3,20 (с, 3Н), 2,79-2,71 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н). ЖХ/МС (метод В): 338,2 (М+Н)+.
Промежуточное соединение 72. №-Гидрокси-4-(гидроксиметил)бензолкарбоксимидамид
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 1, используя в качестве исходного материала 4-(гидроксиметил)бензонитрил. Его получали в виде белого твердого вещества (13,1 г, 95%).
'Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 9,58 (1Н, с), 7,66 (2Н, м), 7,34 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 5,79 (2Н, с), 5,23 (1Н, т, 1=5,6 Гц), 4,54 (2Н, д, 1=5,6 Гц).
Промежуточное соединение 73. №-Гидрокси-4-(гидроксиметил)-2-метилбензимидамид Ηϋ
НО—N
ОН
Стадия 1. 4-(Г идроксиметил)-2-метилбензонитрил.
Боргидрид лития (33 мг, 1,54 ммоль) добавляли к раствору метил 4-циано-3-метилбензоата (245 мг, 1,40 ммоль) в ТГФ (3 мл) и образованную смесь перемешивали при КТ в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали Е!ОАс (4x20 мл). Объединенные органические фракции сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, петролейный эфир/Е!ОАс) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной смолы (195 мг, 95%).
' Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 7,58 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,33 (1Н, с), 7,26 (1Н, м), 4,74 (2Н, с), 2,55 (3Н, с), 1,95 (1Н, с). ЖХ/МС (метод А): 144 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 3,95 мин (чистота: 95,3%).
Стадия 2. №-Гидрокси-4-(гидроксиметил)-2-метилбензимидамид.
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 1, используя в качестве исходного материала 4-(гидроксиметил)-2-метилбензонитрил. Его получали в виде белого твердого вещества.
'Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 9,29 (1Н, с), 7,24 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 7,18-7,09 (2Н, м), 5,68 (2Н, с), 5,17 (1Н, т, 1=5,7 Гц), 4,48 (2Н, д, 1=5,7 Гц), 2,35 (3Н, с). ЖХ/МС (метод А): 181 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод р) К! 1,10 мин (чистота: 91,3%).
Промежуточное соединение 74. трет-Бутил 2-((4-(№-гидроксикарбамимидоил)-2(трифторметил)бензил)(метил)амино)ацетат
Стадия 1. трет-Бутил 2-((4-циано-2-(трифторметил)бензил)(метил)амино)ацетат.
Раствор 4-метил-3-(трифторметил)бензонитрила (1,85 г, 10 ммоль), Ν-бромсукцинимида (2,14 г,
12,0 ммоль) и ΑIВN (0,033 г, 0,2 ммоль) в ΑСN (40 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли Е!ОАс и водой. Суспензию фильтровали и фильтрат разделяли. Органическую фазу промывали насыщенным раствором соли, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, изогексан/Е!ОАс). Материал обрабатывали гидрохлоридом трег-бутилового эфира саркозина (0,516 г, 2,84 ммоль) и К2СО3 (0,980 г, 7,1 ммоль) в ΑСN (10 мл). Смесь нагревали при 70°С в течение 18 ч. Растворитель упаривали в вакууме. Остаток растворяли в смеси ЭСМ и воды и затем пропускали через гидрофобную фритту. Растворитель упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, изогексан/Е!ОАс) с получением указанного в заголовке соединения (0,543 г, 70%).
'Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 8,15 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 7,90 (1Н, с), 7,83 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 3,90 (2Н, с), 3,26 (2Н, с), 2,37 (3Н, с), 1,48 (9Н, с).
- 56 020691
Стадия 2. трет-Бутил 2-((4-(Н'-гидроксикарбамимидоил)-2-(трифторметил)бензил)(метил)амино)ацетат.
Раствор трет-бутил 2-((4-циано-2-(трифторметил)бензил)(метил)амино)ацетата (0,541 г, 1,65 ммоль) и 50% водного раствора гидроксиламина (0,50 мл) в этаноле (2 мл) нагревали при 75°С в течение 2 ч. Растворитель упаривали в вакууме. Остаток распределяли между 1)С\1 и водой. Органическую фазу пропускали через гидрофобную фритту и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,460 г, 77%).
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 7,97 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,89 (1Н, с), 7,78 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 4,86 (2Н, ушир.с), 3,86 (2Н, с), 3,23 (2Н, с), 2,37 (3Н, с), 1,48 (9Н, с).
Промежуточное соединение 75. трет-Бутил 2-((2-\.юр-4-(\'-гидроксикарбамимидоил)бензил)(метил)амино)ацетат
Стадия 1. трет-Бутил 2-((4-циано-2-\лорбензил)(метил)амино)ацетат.
Раствор 4-метил-3-хлорбензонитрила (4,69 г, 31 ммоль), Ν-бромсукцинимида (6,04 г, 34,2 ммоль) и перекиси бензоила (0,750 г, 3,10 ммоль) в АС\ (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и промывали насыщенным водным раствором \а2СО3 и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушили (\1ц8О.1) и концентрировали в вакууме. Порцию остатка (1,0 г, 4,34 ммоль) обрабатывали гидрохлоридом трет-бутилового эфира саркозина (1,57 г, 8,69 ммоль) и К2СО3 (2,39 г, 17,4 ммоль) в диоксане (5 мл). Образованную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в смеси IX А1 и воды и затем пропускали через гидрофобную фритту. Растворитель упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (0,952 г, 74%).
Стадия 2. трет-Бутил 2-((2-\лор-4-(N'-гидроксикарбамимидоил)бензил) (метил)амино)ацетат.
Раствор трет-бутил 2-((4-циано-2-\лорбензил)(метил)амино)ацетата (1,25 г, 4,25 ммоль) и 50% водного гидроксиламина (1,30 мл) в этаноле (10 мл) нагревали при 80°С в течение 5 ч. Растворитель упаривали в вакууме. Остаток распределяли между ΙΧΧ1 и водой. Органическую фазу пропускали через гидрофобную фритту и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (1,34 г, 76%).
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 7,63 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 7,59 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,50 (1Н, дд, 1=8,0, 1,8 Гц), 4,84 (2Н, с), 3,83 (2Н, с), 3,25 (2Н, с), 2,42 (3Н, с), 1,48 (9Н, с).
Промежуточное соединение 76. трет-Бутил 2-((2.6-дифтор-4-(\'гидроксикарбамимидоил)бензил)(метил)амино)ацетат
Стадия 1. трет-Бутил 2-((4-циано-2,6-дифторбензил)(метил)амино)ацетат.
К дегазированному раствору 3,5-дифтор-4-метилбензонитрила (1,53 г, 10 ммоль) и АПВХ (0,033 г; 0,20 ммоль) в АС\ (40 мл) добавляли Ν-бромсукцинимид (2,14 г, 12,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 24 ч. Растворитель упаривали в вакууме и остаток распределяли между водой и ΙΧΧ1. Органическую фазу пропускали через гидрофобную фритту и растворитель упаривали в вакууме. Остаток растворяли в САН и затем добавляли гидрохлорид трет-бутилового эфира саркозина (1,09 г, 6,0 ммоль) и К2СО3 (2,07 г, 15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 18 ч. Суспензию фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, изогексан/ЕЮАс) с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 7,22 (2Н, д, 1=5,9 Гц), 3,94 (2Н, с), 3,21 (2Н, с), 2,41 (3Н, с), 1,48 (9Н, с).
Стадия 2. трет-Бутил 2-((2,6-дифтор-4-(Н'-гидроксикарбамимидоил)бензил)(метил)амино)ацетат.
Раствор трет-бутил 2-((4-циано-2,6-дифторбензил)(метил)амино)ацетата (0,281 г, 0,95 ммоль) и 50% водного гидроксиламина (0,32 мл) в этаноле (1,3 мл) нагревали при 75°С в течение 18 ч. Растворитель упаривали в вакууме. Остаток распределяли между ЕЮАс и водой и затем органическую фазу пропускали через гидрофобную фритту. Растворитель упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 7,22-7,13 (2Н, м), 4,81 (2Н, ушир.с), 3,91 (2Н, с), 3,20 (2Н, с), 2,40 (3Н, с), 1,48 (9Н, с).
- 57 020691
Пример 14. К-Метил-К-(3-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил } бензил)глицин
трет-Бутил К-метил-К-(3-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)глицинат получали согласно общей методике 7, используя в качестве исходного материала промежуточное соединение 21 и промежуточное соединение 5. Его подвергали гидролизу согласно методике 8 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
2Н ЯМР (ДМСО-д6, 300 МГц) δ 8,55 (с, 1Н), 8,50 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,23 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,78-7,63 (м, 2Н), 7,42-7,12 (м, 3Н), 7,17 (д, 1=7,4 Гц, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 4,12 (с, 2Н), 2,81 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н). ВЭЖХ (метод А); К1 4,20 мин (чистота: 99,48%). СНК-анализ: [С26Н22О3Р^3НС1] вычислено: С 60,29%, Н 4,48%, N 8,11%; найдено: С 60,08%, Н 4,42%, N 7,91%.
Пример 49. К-(3-{5-[2-(Метоксиметил)-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)-К-метилглицина гидрохлоридная соль
трет-Бутил К-(3-{5-[2-(метоксиметил)-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)-К-метилглицинат получали согласно общей методике 3, используя в качестве исходного материала промежуточное соединение 21 и промежуточное соединение 47. После очистки флэшхроматографией (диоксид кремния, гептан/ЕЮАс), эфирное производное подвергали гидролизу согласно общей методике 8. После очистки осаждением из смеси АСК и воды указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка (876 мг, 70% в течение 2 стадий).
2Н ЯМР (ДМСО-д6, 300 МГц) δ 8,35 (с, 1Н), 8,33 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,17 (дд, 1=8,0, 1,8 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 7,84-7,68 (м, 4Н), 7,48 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 4,22 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 4,13 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 4,12 (с, 2Н), 3,25 (с, 3Н), 2,82 (с, 3Н). ВЭЖХ (метод А), К1 4,1 мин (чистота: 99,6%). ЖХ/МС (метод В): 510,1 (М-Н)-, 512,0 (М+Н)+. Температура плавления: 207°С. Элементный анализ: [С27Н24К3О4Р3-НС1] уточненный: С 59,18%, Н 4,60%, N 7,67%, С1 6,47%; найдено: С 58,96%, Н 4,52%, N 7,78%, С1 6,69%.
Пример 50. ^(3-{5-[4'-Фтор-2-(метоксиметил)-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)-М-метилглицина гидрохлоридная соль
трет-Бутил ^(3-{5-[4'-фтор-2-(метоксиметил)-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)-М-метилглицинат получали согласно общей методике 15, используя в качестве исходного материала промежуточное соединение 41 и 4-фтор-2-(трифторметил)бензолбороновую кислоту (ПиогосЬет 33830). После очистки флэш-хроматографией (диоксид кремния, сНех/ЕЮАс), эфирное производное подвергали гидролизу согласно общей методике 8. После очистки осаждением из ΑСN указанное в заголовке соединение получали в виде белого порошка.
2Н ЯМР (ДМСО-д6, 300 МГц) δ 8,33 (м, 2Н), 8,22 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 1=7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,867,79 (м, 2Н), 7,75-7,64 (м, 2Н), 7,51 (м, 2Н), 4,50 (с, 2Н), 4,22 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 4,15 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 4,11 (с, 2Н), 3,25 (с, 3Н), 2,81 (с, 3Н). ВЭЖХ (метод А), К1 3,2 мин (чистота: 97,3%). ЖХ/МС (метод В):
528,1 (М-Н)-, 530,0 (М+Н)+.
Пример 64. ^(3-Фтор-5-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)-М-метилглицина гидрохлоридная соль
Р трет-Бутил ^(3-фтор-5-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)-М-метилглицинат получали согласно общей методике 3, используя в качестве исходного материала промежуточное соединение 5 и промежуточное соединение 24. Его подвергали гидролизу, следуя общей методике 8 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
- 58 020691
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 8,56 (м, 1Н), 8,51 (дд, 1=7,6 Гц, 1Н), 8,20 (м, 1Н), 8,01 (м, 1Н), 7,71 (м, 2Н), 7,43-7,34 (м, 2Н), 7,17 (м, 1Н), 4,45 (ушир.с, 2Н), 4,07 (ушир.с, 2Н), 2,79 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н). ЖХ/МС (метод В): 500,2 (М+Н)+, 498,2 (М-Н)-. ВЭЖХ (метод А) К! 4,92 мин (чистота: 99,8%).
Пример 69. И-Этил-И-(3-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)-бета-аланина гидрохлоридная соль
трет-Бутил И-этил-И-(3-{ 5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}бензил)-бета-аланинат получали согласно общей методике 3, используя в качестве исходного материала промежуточное соединение 5 и промежуточное соединение 37. Из соединения удаляли защитную группу согласно общей методике 8 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
М ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 12,75 (ушир.с, 1Н), 10,30 (ушир.с, 1Н), 8,55 (м, 1Н), 8,51 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,90 (м, 1Н), 7,72 (м, 2Н), 7,43-7,33 (м, 2Н) 7,29 (м, 1Н), 7,17 (м, 1Н), 4,50 (ушир.с, 2Н), 3,29 (м, 2Н), 3,13 (м, 2Н), 2,83 (м, 2Н), 2,03 (с, 3Н), 1,28 (т, 1=7,2 Гц, 3Н). ЖХ/МС (метод В):
510,2 (М+н)+, 508,2 (М-Н)-. ВЭЖХ (метод А) К! 4,90 мин (чистота: 99,6%).
Пример 70. И-(2-Фтор-4-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)-И-метилглицина гидрохлоридная соль
трет-Бутил И-(2-фтор-4-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)-И-метилглицинат получали согласно общей методике 4, используя в качестве исходного материала промежуточное соединение 5 и промежуточное соединение 32. Из соединения удаляли защитную группу согласно общей методике 8 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 8,56 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,51 (дд, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 8,09 (дд, 1=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 8,02 (дд, 1=10,2, 1,3 Гц, 1Н), 7,91 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,42-7,26 (м, 3Н), 7,17 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,50 (с, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 2,81 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н). ЖХ/МС (метод В): 498,1 (М-Н)-, 500,0 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 4,35 мин (чистота: 99,9%). Элементный анализ: [С26Н21И3О3Е4-НС1-Н2О]. Скорректировано: С 56,38%, Н 4,37%, Ν 7,59%, С1 6,40%. Найдено: С 56,18%, Н 4,29%, Ν 7,51%, С1 6,12. Температура плавления: 183°С.
Пример 71. И-(2-Фтор-4-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)-И-метил-бета-аланина гидрохлоридная соль
трет-Бутил И-(2-фтор-4-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)-И-метил-бета-аланинат получали согласно общей методике 4, используя в качестве исходного материала промежуточное соединение 5 и промежуточное соединение 39. Из соединения удаляли защитную группу согласно общей методике 8 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
М ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 8,56 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 8,51 (дд, 1=8,0, 1,4 Гц, 1Н), 8,09 (дд, 1=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 8,06-7,97 (м, 2Н), 7,68 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,42-7,26 (м, 3Н), 7,17 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,50 (с, 2н), 3,45 (ушир.с, 2Н), 2,90 (т, 1=7,5 Гц, 2Н), 2,75 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н). ЖХ/МС (метод А): 512,1 (М-Н)-, 514,0 (м+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 4,36 мин (чистота: 99,6%).
- 59 020691
Пример 81. N-Метил-N-(4-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)глицина гидрохлоридная соль
трет-Бутил N-метил-N-(4-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}бензил)глицинат получали согласно общей методике 4, используя в качестве исходного материала промежуточное соединение 5 и промежуточное соединение 31. Его подвергали гидролизу согласно общей методике 8 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
‘Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 8,55 (с, 1Н), 8,51 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,80 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,68 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,42-7,26 (м, 3Н), 7,17 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 4,10 (с, 2Н), 2,80 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н). ЖХ/МС (метод В): 480,1 (М-Н)-, 482,0 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К1 4,76 мин (чистота: 100,0%).
Пример 89. N-(4-{5-[2'-Фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)-Nметилглицина гидрохлоридная соль
трет-Бутил N-(4-{5-[2'-фтор-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)-Nметилглицинат получали согласно общей методике 4, используя в качестве исходного материала промежуточное соединение 56 и промежуточное соединение 31. Его подвергали гидролизу согласно общей методике 8 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
‘Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 8,58-8,52 (м, 2Н), 8,24 (д, 6=8,3 Гц, 2Н), 7,83-7,77 (м, 3Н), 7,62-7,54 (м, 1Н), 7,46-7,32 (м, 3Н), 4,46 (с, 2Н), 4,10 (с, 2Н), 2,81 (с, 3Н). ЖХ/МС (метод В): 484,1 (М-Н)’, 486,0 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) ΙΜ 4,08 мин (чистота: 99,9%).
Пример 95. N-(2-Фтор-4-{5-[2-(метоксиметил)-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)-N-метилглицина гидрохлоридная соль
трет-Бутил N-(2-фтор-4-{5-[2-(метоксиметил)-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)-N-метилглицинат получали согласно общей методике 3, используя в качестве исходного материала промежуточное соединение 47 и промежуточное соединение 32. Его подвергали гидролизу согласно общей методике 8 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
ЖХ/МС (метод В): 530,0 (М+Н)+, 528,1 (М-Н)’. ВЭЖХ (метод А) К4,14 мин (чистота: 98,9%).
Пример 97. N-(4-{5-[2-(Метоксиметил)-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)-N-метилглицина гидрохлоридная соль
трет-Бутил N-(4-{5-[2-(метоксиметил)-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)-N-метилглицинат получали согласно общей методике 3, используя в качестве исходного материала промежуточное соединение 47 и промежуточное соединение 31. Его подвергали гидролизу согласно методике 8 с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого порошка.
ЖХ/МС (метод В): 512,0 (М+Н)+, 510,0 (М-Н)’. ВЭЖХ (метод А) К4,04 мин (чистота: 98,8%).
Пример 100. N-Метил-N-(4-{5-[2-метил-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}бензил)глицина гидрохлоридная соль
- 60 020691 трет-Бутил N-метил-№-(4-{5- [2-метил-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 ил}бензил)глицинат получали согласно общей методике 3, используя в качестве исходного материала промежуточное соединение 50 и промежуточное соединение 31. Из соединения удаляли защитную группу согласно методике 8 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (433 мг, 75%).
2Н ЯМР (ДМСО-к6, 300 МГц) δ 8,25-8,16 (м, 3Н), 8,12-8,05 (м, 1Н), 7,91 (д, 1=7,2 Гц, 1Н), 7,84-7,76 (м, 3Н), 7,74-7,65 (м, 1Н), 7,47-7,37 (м, 2Н), 4,47 (с, 2Н), 4,11 (с, 2Н), 2,81 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н). ЖХ/МС (метод В): 480,1 (М-Н)-, 482,0 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 4,18 мин (чистота 99,8%). Элементный анализ: [С26Н22^О3Р3-НС1]. Вычислено: С 60,29%, Н 4,48%, N 8,11%, С1 6,85%. Найдено: С 60,14%, Н 4,36%, N 8,12%, С1 6,81%.
Пример 101. ^Метил-Х-(3-{5-[2-метил-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)глицина гидрохлоридная соль
трет-Бутил ^изопропил-Х-(3-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)-бета-аланинат получали согласно общей методике 3, используя в качестве исходного материала промежуточное соединение 50 и промежуточное соединение 21. Его подвергали гидролизу, следуя общей методике 8, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
2Н ЯМР (ДМСО-к6, 300 МГц) δ 8,33 (ушир.с, 1Н), 8,21 (м, 1Н), 8,16 (м, 1Н), 8,07 (м, 1Н), 8,01 (м, 1Н), 7,84-7,65 (м, 4Н), 7,42 (м, 2Н), 4,50 (ушир.с, 2Н), 4,12 (ушир.с, 2Н), 2,82 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н). ЖХ/МС (метод В): 482,0 (М+Н)+, 480,2 (М-Н). ВЭЖХ (метод А) К! 4,17 мин (чистота: 99,7%).
Пример 103. 2-(Метил-(3-метил-4-(5-(2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензил)амино)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали согласно методике, описанной в примере 102, но используя промежуточное соединение 5 на стадии 1. Его выделяли в виде белого твердого вещества.
2Н ЯМР (ДМСО-к6, 400 МГц) δ 8,60-8,54 (1Н, м), 8,56-8,49 (1Н, м), 8,07 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 7,69 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,46-7,35 (4Н, м), 7,35-7,29 (1Н, м), 7,21 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 3,78 (2Н, с), 3,27 (2Н, с), 2,67 (3Н, с), 2,34 (3Н, с), 2,06 (3Н, с). ЖХ/МС (метод А): 496 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 3,33 мин (чистота: 97,8%).
Пример 104. ^(3-Фтор-5-{5-[2-метил-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)-Х-метилглицина гидрохлоридная соль
трет-Бутил ^(3-фтор-5-{5-[2-метил-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)-Х-метилглицинат получали согласно общей методике 4, используя в качестве исходного материала промежуточное соединение 50 и промежуточное соединение 24. Его подвергали гидролизу, следуя общей методике 8, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
2Н ЯМР (ДМСО-к6, 300 МГц) δ 8,19 (с, 2Н), 8,08 (дд, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,92 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 7,84-7,65 (м, 3Н), 7,47-7,37 (м, 2Н), 4,49 (с, 2Н), 4,11 (с, 2Н), 2,82 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н). ЖХ/МС (метод А): 498,2 (М-Н), 500,1 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К! 4,34 мин (чистота: 99,7%). Температура плавления: 207°С.
- 61 020691
Пример 109. N-(4-{5-[2'-Этил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)-N-
трет-Бутил N-(4-{5-[2'-этил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)-Nметилглицинат получали согласно общей методике 3, используя в качестве исходного материала промежуточное соединение 51 и промежуточное соединение 31. Его подвергали гидролизу, следуя общей методике 8, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 8,54 (ушир.с, 1Н), 8,50 (м, 1Н), 8,23 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,79 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,70 (д, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,47-7,37 (м, 2Н), 7,29 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,45 (ушир.с, 2Н), 4,08 (ушир.с, 2Н), 2,79 (с, 3Н), 2,44-2,17 (м, 2Н), 1,13 (т, 1=7,6 Гц, 3Н). ЖХ/МС (метод В): 496,0 (М+Н)+,
494,2 (М-Н)-. ВЭЖХ (метод А) Кк 4,44 мин (чистота: 99,8%).
Пример 110. N-(4-{5-[2'-Этил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2фторбензил)-Н-метилглицина гидрохлоридная соль
трет-Бутил N-(4-{5-[2'-этил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-фторбензил)Ν-метилглицинат получали согласно общей методике 3, используя в качестве исходного материала промежуточное соединение 51 и промежуточное соединение 32. Его подвергали гидролизу, следуя общей методике 8, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 8,54 (д, 1=1,4 Гц, 1Н), 8,50 (дд, 1=8,0, 1,4 Гц, 1Н), 8,08 (дд, 1=7,9, 1,5 Гц, 1Н), 8,01 (дд, 1=10,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,93 (м, 1Н), 7,70 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,41 (м, 2Н), 7,28 (м, 1Н), 7,15 (д, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,14 (с, 2Н), 2,82 (с, 3Н), 2,45-2,17 (м, 2Н), 1,03 (т, 1=7,6 Гц, 3Н). ЖХ/МС (метод В): 514,0 (М+Н)+, 512,2 (М-Н)-. ВЭЖХ (метод А) Кк 4,50 мин (чистота: 99,8%).
Пример 111. N-(2-Хлор-5-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)-Н-метилглицина гидрохлоридная соль
трет-Бутил N-(2-хлор-5-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)-Н-метилглицинат получали согласно общей методике 3, используя в качестве исходного материала промежуточное соединение 5 и промежуточное соединение 60. Его подвергали гидролизу, следуя общей методике 8, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 8,53 (м, 3Н), 8,22 (м, 2Н), 7,84 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,43-7,33 (м, 2Н), 7,29 (м, 1Н), 7,17 (м, 1Н), 4,59 (м, 2Н), 4,17 (м, 2Н), 2,81 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н). ЖХ/МС (метод В): 516,0 (М+н)+, 514,1 (М-н)-. ВЭЖХ (метод А) Кк 4,39 мин (чистота: 99,6%).
Пример 112. N-(2-Фтор-3-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)-Н-метилглицина гидрохлоридная соль
трет-Бутил N-(2-фтор-3-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)-Н-метилглицинат получали согласно общей методике 3, используя в качестве исходного материала промежуточное соединение 5 и промежуточное соединение 58. Его подвергали гидролизу, следуя общей методике 8, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 8,55 (м, 1Н), 8,51 (м, 1Н), 8,30 (м, 1Н), 7,91 (м, 1Н), 7,68 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,58 (м, 1Н), 7,42-7,33 (м, 2н), 7,29 (м, 1Н), 7,17 (м, 1Н), 4,53 (м, 2Н), 4,16 (м, 2Н), 2,81 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н). ЖХ/МС (метод В): 500,0 (М+Н)+, 498,1 (М-Н)-. ВЭЖХ (метод А) Кк 4,22 мин (чистота: 100%).
- 62 020691
Пример 113. (Изопропил-{4-[5-(2'-метил-2-трифторметилбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3-
Стадия 1. (4-(5-(2'-Метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)метанол.
К раствору промежуточного соединения 5 (4,32 г, 15,4 ммоль) в МеСЫ (15 мл) добавляли 1-этил-3диметиламинопропилкарбодиимид (4,14 г, 21,6 ммоль) с последующим добавлением промежуточного соединения 72 (2,81 г, 17,0 ммоль). Смесь перемешивали при КТ в течение 18 ч и затем добавляли пиридин (5 мл). Смесь нагревали посредством воздействия микроволнового излучения при 150°С в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме и остаток распределяли между ОСМ и Н2О. Слои разделяли, органический слой промывали Н2О и смесь пропускали через гидрофобную фритту. Растворитель удаляли в вакууме и остаток перекристаллизовывали из Е!ОАс и гексана с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (СЭС1э, 400 МГц) δ 8,63 (1Н, с), 8,40 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 8,20 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,54 (2Н, д, 1=7,9 Гц), 7,47 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,38-7,21 (3Н, м), 7,16 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 4,81 (2Н, д, 1=5,7 Гц), 2,14-1,94 (3Н, м). ЖХ/МС (метод А): 411 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод О) К! 4,50 мин (чистота: 97,9%).
Стадия 2. 4-(5-(2'-Метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегид.
(4-(5-(2'-Метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)метанол (5,89 г, 14,4 ммоль) растворяли в диоксане (100 мл) и добавляли диоксид марганца (10 г, 116,0 ммоль). Смесь нагревали при 70°С в течение ночи и затем растворитель удаляли в вакууме. Остаток растирали в смеси гексан/диэтиловый эфир с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (5,72 г, 97%).
1Н ЯМР (СЭС1э, 400 МГц) δ 10,13 (1Н, с), 8,64 (1Н, с), 8,43-8,36 (3Н, м), 8,06 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,49 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,38-7,21 (3Н, м), 7,15 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 2,07 (3Н, с). ЖХ/МС (метод А): 409 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод О) К! 4,89 мин (чистота: 95,7%).
Стадия 3. (Изопропил-{4-[5-(2'-метил-2-трифторметилбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}амино)уксусная кислота.
Цианоборгидрид натрия (18 мг, 0,28 ммоль) добавляли к раствору 4-(5-(2'-метил-2(трифторметил)бифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)бензальдегида (0,25 ммоль) и 2-аминоуксусной кислоты (23 мг, 0,25 ммоль) в смеси метанола (3 мл), ОСМ (3 мл) и уксусной кислоты (38 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и фильтровали через фритту при положительном давлении. К фильтрату добавляли ацетон (67 мг; 1,5 ммоль) с последующим добавлением АсОН до тех пор, пока рН не достигал значения в области 3-4 (240 мл). К образованной смеси добавляли цианоборгидрид натрия (79 мг, 1,26 ммоль), смесь перемешивали в течение 16 ч, растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 8,55-8,53 (1Н, м), 8,53-8,48 (1Н, м), 8,13-8,09 (2Н, м), 7,71 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,63 (2Н, д, 1=8,0 Гц), 7,37-7,34 (2Н, м), 7,28-7,24 (1Н, м), 7,15 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 4,02 (2Н, с), 3,24-3,22 (3Н, м), 2,01 (3Н, с), 1,11 (6Н, д, 1=6,5 Гц). ЖХ/МС (метод А): 510 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К!=3,39 мин (чистота: 99,1%).
Пример 114. Ы-(2-Фтор-3-{5-[2-(метоксиметил)-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол3-ил}бензил)-Ы-метилглицина гидрохлоридная соль
трет-Бутил Ы-(2-фтор-3-{5-[2-(метоксиметил)-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)-Ы-метилглицинат получали согласно общей методике 3, используя в качестве исходного материала промежуточное соединение 47 и промежуточное соединение 58. Его подвергали гидролизу, следуя общей методике 8, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-б6, 300 МГц) δ 8,33 (д, 1=1,7 Гц, 1Н), 8,28 (м, 1Н), 8,18 (дд, 1=8,0, 1,7 Гц, 1Н), 7,90 (м, 2Н), 7,79 (м, 1Н), 7,71 (м, 1Н), 7,57 (м, 1Н), 7,48 (д, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,43 (д, 1=7,3 Гц, 1Н), 4,52 (с, 2Н), 4,24-4,10 (м, 4Н), 3,24 (с, 3Н), 2,81 (с, 3Н). ЖХ/МС (метод В): 530,1 (М+Н)+, 528,2 (М-Н)-. ВЭЖХ (метод А) К! 4,22 мин (чистота: 100%).
- 63 020691
Пример 115. №(4-{5-[2-Этокси-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)Шметилглицина гидрохлоридная соль
трет-Бутил №(4-{5-[2-этокси-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)Шметилглицинат получали согласно общей методике 4, используя в качестве исходного материала промежуточное соединение 52 и промежуточное соединение 31. Из соединения удаляли защитную группу, следуя общей методике 8, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 8,21 (д, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,85 (дд, 1=7,7, 1,5 Гц, 2Н), 7,81-7,71 (м, 4Н), 7,65 (т, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,44 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,39 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 4,25-4,04 (м, 4Н), 2,79 (с, 3Н), 1,18 (т, 1=6,9 Гц, 3Н). ЖХ/МС (метод В): 510,1 (М-Н)-, 512,0 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К1 4,27 мин (чистота: 100%). Температура плавления: 210°С.
Пример 116. 4-[Метил(4-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)амино]масляной кислоты гидрохлоридная соль
трет-Бутил 4-[метил(4-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}бензил)амино]бутаноат получали согласно общей методике 3, используя в качестве исходного материала промежуточное соединение 5 и промежуточное соединение 61. Его подвергали гидролизу, следуя общей методике 8, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 12,31 (ушир.с, 1Н), 10,92 (ушир.с, 1Н), 8,53 (ушир.с, 1Н), 8,50 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,86 (д, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,67 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,42-7,32 (м, 2Н), 7,327,25 (м, 1Н), 7,20-7,12 (м, 1Н), 4,42 (ушир.с, 2Н), 3,08 (ушир.с, 2Н), 2,68 (с, 3Н), 2,34 (м, 2Н), 2,02 (с, 3Н), 1,98 (м, 2Н). ЖХ/МС (метод В): 510,1 (М+Н)+, 508,2 (М-Н)-. ВЭЖХ (метод А) К1 4,30 мин (чистота: 99,6%).
Пример 117. (Изопропил-{3-[5-(2'-метил-2-трифторметилбифенил-4-ил)-[1,2,4]оксадиазол-3ил]бензил}амино)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному для примера 113, но используя промежуточное соединение 70 на стадии 1. Его выделяли в виде бледно-желтого масла.
ЖХ/МС (метод В): 508 (М-Н)-, 510 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Е) К1 3,41 мин (чистота: 99,2%).
Пример 123. №(2-Фтор-4-{5-[2-метил-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил} бензил)Ш-метилглицин
Указанное в заголовке соединение получали согласно общей методике 4, используя в качестве исходного материала промежуточное соединение 50 и промежуточное соединение 32. Из соединения удаляли защитную группу при нагревании посредством микроволнового излучения и после фильтрации получали указанное в заголовке соединение в виде бежевого порошка.
Ή ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 12,22 (ушир.с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 8,07 (дд, 1=7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,96 (дд, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,84 (дд, 1=10,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,78 (д, 1=7,5 Гц, 1н), 7,74-7,65 (м, 2Н), 7,46-7,38 (м, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 3,30 (с, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,12 (с, 3Н). ЖХ/МС (метод В): 498,2 (М-Н)-, 500,1 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) К1 4,27 мин (чистота: 99,6%).
- 64 020691
Пример 129. 2-((4-(5-(2-(Трифторметил)-2'-метилбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-2хлорбензил)(метил)амино)уксусная кислота
Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному для примера 128, но используя промежуточное соединение 5 на стадии 1. Его получали в виде белого твердого вещества.
2Н ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц) δ 8,54 (1Н, с), 8,50 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 8,10-8,04 (2Н, м), 7,83 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,65 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,41-7,34 (2Н, м), 7,30 (1Н, тд, 1=3,8, 2,2 Гц), 7,17 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 3,84 (2Н, с), 3,00 (2Н, с), 2,31 (3Н, с), 2,02 (3Н, с). ЖХ/МС (метод А): 516 (м+н)+. ВЭЖХ (метод Р) 3,45 мин (чистота: 98,7%).
Пример 134. К-(4-{5-[2-Хлор-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2фторбензил)-К-метилглицина гидрохлоридная соль
трет-Бутил К-(4-{5-[2-хлор-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-2-фторбензил)К-метилглицинат получали согласно общей методике 3, используя в качестве исходного материала промежуточное соединение 54 и промежуточное соединение 32. Из соединения удаляли защитную группу, следуя общей методике 8, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
ЖХ/МС (метод В): 518,3 (М-Н)-, 520,2 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) 4,25 мин (чистота: 99,8%).
Пример 135. К-(4-{5- [2-Хлор-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил] -1,2,4-оксадиазол-3 -ил}бензил)-К-
трет-Бутил К-(4-{5-[2-хлор-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)-Кметилглицинат получали согласно общей методике 3, используя в качестве исходного материала промежуточное соединение 54 и промежуточное соединение 31. Из соединения удаляли защитную группу, следуя общей методике 8, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
ЖХ/МС (метод В): 500,2 (М-Н)-, 502,2 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) 4,18 мин (чистота: 99,8%).
Пример 136. К-(3-{5-[2-Хлор-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-5фторбензил)-К-метилглицина гидрохлоридная соль
трет-Бутил К-(3-{5-[2-хлор-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}-5-фторбензил)К-метилглицинат получали согласно общей методике 4, используя в качестве исходного материала промежуточное соединение 54 и промежуточное соединение 24. Из соединения удаляли защитную группу, следуя общей методике 8, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка.
2Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 8,37 (д, 1=1,6 Гц, 1Н), 8,23 (дд, 1=8,0, 1,6 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 8,00 (д, 1=8,2 Гц, 1Н), 7,93 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,87-7,72 (м, 3Н), 7,69 (д, 1=8,2 Гц, 1н), 7,47 (д, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 4,12 (с, 2Н), 2,83 (с, 3Н). ЖХ/МС (метод В): 518,2 (М-Н)-, 520,2 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) 4,82 мин (чистота: 99,1%). Температура плавления: 212°С.
- 65 020691
Пример 138. №(2-Метоксиэтил)-Н-(4-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4оксадиазол-3-ил}бензил)глицина гидрохлоридная соль
трет-Бутил №(2-метоксиэтил)-Н-(4-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол3-ил}бензил)глицинат получали, следуя общей методике 3, с промежуточным соединением 5 и промежуточным соединением 71. Затем соединение подвергали гидролизу согласно общей методике 8 с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 300 МГц) δ 8,55 (м, 1Н), 8,51 (м, 1Н), 8,21 (д, 1=8,4 Гц, 2Н), 7,77 (д, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,68 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 7,44-7,25 (м, 3Н), 7,17 (д, 1=7,7 Гц, 1Н), 4,43 (ушир.с, 2Н), 3,95 (ушир.с, 2Н), 3,68 (м, 2Н), 3,30 (м, 2Н), 3,27 (с, 3Н), 2,03 (с, 3Н). ЖХ/МС (метод В): 524,3 (М-Н)-, 526,3 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод А) Κί 4,93 мин (чистота: 99,5%).
Пример 145. 2-((4-(5-(2-(Трифторметил)-2'-метилбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)-3хлорбензил)(метил)амино)уксусной кислоты гидрохлоридная соль
Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному для примера 144, но используя промежуточное соединение 5 на стадии 1.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц) δ 8,58 (1Н, с), 8,54 (1Н, дд, 1=8,0, 1,7 Гц), 8,20 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,96 (1Н, с), 7,76 (1Н, дд, 1=8,0, 1,7 Гц), 7,72 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,45-7,38 (2Н, м), 7,34 (1Н, тд, 1=3,7, 2,3 Гц), 7,21 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 4,43 (2Н, с), 4,10 (2Н, с), 2,82 (3Н, с), 2,06 (3Н, с). ЖХ/МС (метод А): 516 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Б) Κί 3,34 мин (чистота: 99,9%).
Пример 148. 2-((2,6-Дифтор-4-(5-(2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензил)(метил)амино)уксусной кислоты гидрохлоридная соль
Стадия 1. трет-Бутил 2-((2,6-дифтор-4-(5-(2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил)-1,2,4оксадиазол-3-ил)бензил)(метил)амино)ацетат.
К раствору промежуточного соединения 76 (0,148 г, 0,45 ммоль) и промежуточного соединения 5 (0,107 мг, 0,375 ммоль) в АСN (2,5 мл) добавляли ЕЭС (0,101 г, 0,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли пиридином (2,5 мл) и нагревали при 150°С в микроволновом устройстве в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в ЭСМ. Смесь промывали водой и органическую фазу пропускали через гидрофобную фритту. Растворитель упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, изогексан/ЕЮАс) с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 8,62 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 8,39 (1Н, дд, 1=8,0, 1,7 Гц), 7,76 (2Н, д, 1=7,1 Гц), 7,49 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,38-7,22 (3Н, м), 7,15 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 3,99 (2Н, с), 3,25 (2Н, с), 2,45 (3Н, с), 2,07 (3Н, с), 1,50 (9Н, с).
Стадия 2. 2-((2,6-Дифтор-4-(5-(2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензил)(метил)амино)уксусной кислоты гидрохлоридная соль.
К трет-бутил 2-((2,6-дифтор-4-(5-(2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензил)(метил)амино)ацетату (0,101 г, 0,18 ммоль) добавляли 4 Ν раствор НС1 в диоксане (4,5 мл) и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждать и растворитель упаривали в вакууме. Остаток растирали в АСN с получением указанного в заголовке соединения (0,087 г, 87%).
- 66 020691 1Н ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц) δ 8,60 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 8,55 (1Н, дд, 1=8,0, 1,7 Гц), 7,98 (2Н, д, 1=7,7 Гц), 7,72 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,45-7,38 (2Н, м), 7,33 (1Н, ддд, 1=7,6, 6,5, 2,3 Гц), 7,20 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 4,51 (2Н, ушир.с), 4,15 (2Н, ушир. с), 2,81 (3Н, ушир.с), 2,06 (3Н, ушир.с). ЖХ/МС (метод А): 518 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 3,38 мин (чистота: 99,5%).
Пример 150. 2-((2,3-Дифтор-4-(5-(2-(трифторметил)-2'-метилбифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензил)(метил)амино)уксусной кислоты гидрохлоридная соль
Указанное в заголовке соединение получали согласно протоколам, описанным для примера 148 и промежуточного соединения 76, но используя 2,3-дифтор-4-метилбензонитрил.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц) δ 8,59 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 8,55 (1Н, дд, 1=8,0, 1,7 Гц), 8,12 (1Н, ддд, 1=8,2, 6,2, 1,6 Гц), 7,78-7,70 (2Н, м), 7,45-7,38 (2Н, м), 7,33 (1Н, ддд, 1=7,6, 6,5, 2,3 Гц), 7,21 (1Н, д, 1=7,6
Гц), 4,53 (2Н, с), 4,13 (2Н, с), 2,84 (3Н, с), 2,06 (3Н, с). ЖХ/МС (метод А): 518 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 3,34 мин (чистота: 99,0%).
Пример 152. 2-((2,3-Дифтор-4-(5-(2-метил-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензил)(метил)амино)уксусной кислоты гидрохлоридная соль
Указанное в заголовке соединение получали согласно протоколу, описанному для примера 148, но используя промежуточное соединение 50, и протоколу, описанному для промежуточного соединения 76, но используя 2,3-дифтор-4-метилбензонитрил. Его получали в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-Д6, 400 МГц) δ 8,21 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 8,14-8,05 (2Н, м), 7,95 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,83 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 7,76-7,67 (2Н, м), 7,46 (2Н, м), 4,50 (2Н, ушир.с), 4,10 (2Н, ушир. с), 2,82 (3Н, ушир.с), 2,16 (3Н, ушир.с). ЖХ/МС (метод А): 518 (М+н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 3,26 мин (чистота: 98,7%).
Пример 153. 2-((3-Хлор-4-(5-(2-метил-2'-(трифторметил)бифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензил)(метил)амино)уксусной кислоты гидрохлоридная соль
Указанное в заголовке соединение получали согласно способу, описанному для примера 105, но используя промежуточное соединение 50 и промежуточное соединение 65. Его получали в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц) δ 8,20 (1Н, д, 1=1,7 Гц), 8,16 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 8,11 (1Н, дд, 1=8,0, 1,8 Гц), 7,95 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,83 (1Н, т, 1=7,6 Гц), 7,78-7,69 (2Н, м), 7,46 (2Н, м), 4,44 (2Н, ушир.с), 4,11 (2Н, ушир.с), 2,83 (3Н, ушир.с), 2,15 (3Н, ушир.с). ЖХ/МС (метод А): 516 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Р) К! 3,25 мин (чистота: 97,5%).
Пример 154. 2-(Метил-(2-метил-4-(5-(2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензил)амино)уксусная кислота
(2-Метил-4-(5-(2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил)фенил)метанол получали согласно способу, описанному для примера 113, но используя промежуточное соединение 66, и выделяли в виде белого твердого вещества. Его использовали для получения указанного в заголовке соединения, следуя способу, описанному для примера 125. Указанное в заголовке соединение выделяли в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-Д6, 400 МГц) δ 8,55 (1Н, с), 8,51 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,99-7,92 (2Н, м), 7,65 (1Н, д,
- 67 020691
1=8,0 Гц), 7,60 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 7,43-7,35 (2Н, м), 7,31 (1Н, тд, 1=7,2, 2,1 Гц), 7,18 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 3,93 (2Н, с), 3,32 (2Н, с), 2,48 (3Н, с), 2,44 (3Н, с), 2,03 (3Н, с). ЖХ/МС (метод А): 496 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод Г) К1 3,33 мин (чистота: 99,8%).
Пример 155. 2-((2-Этил-4-(5-(2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензил)(метил)амино)уксусная кислота
Стадия 1. трет-Бутил N-(2-этил-4-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил } фенил)-N-метилглицинат.
К раствору промежуточного соединения 67 (0,222 г, 0,69 ммоль) и промежуточного соединения 5 (0,232 мг, 0,83 ммоль) в АСN (3 мл) добавляли ЕОС (0,159 г, 0,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли пиридином (2 мл) и нагревали при 150°С под воздействием микроволнового излучения в течение 30 мин. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в ОСМ. Смесь промывали водой и органическую фазу пропускали через гидрофобную фритту. Растворитель упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией (диоксид кремния, изогексан/ЕЮАс) с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 8,64 (1Н, д, 1=1,2 Гц), 8,42-8,40 (1Н, м), 8,03 (1Н, м), 8,00-7,98 (1Н, м), 7,57-7,55 (1Н, м), 7,48-7,46 (1Н, м), 7,36-7,15 (4Н, м), 3,81 (2Н, с), 3,24 (2Н, с), 2,86-2,82 (2Н, м), 2,44 (3Н, с), 2,07 (3Н, с), 1,49 (9Н, с), 1,32-1,29 (3Н, м).
Стадия 2. 2-((2-Этил-4-(5-(2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил)-1,2,4-оксадиазол-3ил)бензил)(метил)амино)уксусная кислота.
К трет-бутил N-(2-этил-4-{5-[2'-метил-2-(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3ил}фенил)-N-метилглицинату (0,109 г; 0,19 ммоль) добавляли 4 N раствор НС1 в диоксане (4 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель упаривали в вакууме и остаток растирали в горячем ЕЮАс с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества.
1Н ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц) δ 8,56 (2Н, м), 8,10 (2Н, м), 7,84 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,72 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 7,42 (2Н, м), 7,33 (1Н, м), 7,22 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 4,50 (2Н, ушир.с), 4,17 (2Н, ушир. с), 2,96 (2Н, кв, 1=7,2 Гц), 2,80 (3Н, с), 2,06 (3Н, с), 1,27 (3Н, т, 1=7,2 Гц). ЖХ/МС (метод А): 510 (М+Н)+. ВЭЖХ (метод О) К1 3,35 мин (чистота: 94,9%).
Пример 156. Οι νίίτο исследования.
Получение мембран. Мембраны получали из клеток СНО, экспрессирующих рецепторы 81Р1 или 81Рз, для использования их в исследованиях связывания с лигандами и 358-ОТРу8. Клетки суспендировали в 50 мМ трис, рН 7,4, 2 мМ ЕОТА, 250 мМ сахарозы (буфер А) и 1х полной смеси ингибиторов протеаз (КосЬе) и разрушали при 4°С путем резкого снижения давления N2, используя бомбу для разрушения клеток (Рагг ЫзИгитепГ). После центрифугирования при 1000 об/мин в течение 10 мин при 4°С супернатант разбавляли (2х) в буфере А и вновь центрифугировали при 19000 об/мин в течение 75 мин при 4°С. Затем осадок суспендировали в 10 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, 1 мМ ЕОТА, 250 мМ сахарозы буфер В) и 1х полной смеси протеазных ингибиторов без НОТА и гомогенизировали, используя гомогенизатор Поттера. Мембраны быстро замораживали в жидком N2 и хранили при -80°С.
Анализ рецепторного связывания. [33Р]сфингозин 1-фосфат (3000 Ки/ммоль; Атепсап Кабю1аЪе1еа СЬет1са1§, Нтс.) добавляли к испытуемым соединениям в 20% ДМСО на основе конкуренции. Мембраны и шарики АОА 8РА (ОЕ НеаЬЬсаге) добавляли с получением конечного объема 100 мкл в 96-луночных планшетах или 50 мкл в 384-луночных планшетах с концентрациями в анализе 30 или 15 пМ [33Р]сфингозин 1-фосфата (относительно 81Р1 или 81Р3), 50 мМ НЕРЕ8, рН 7,5, 5 мМ М§С12, 100 мМ \аС1, 0,4% БСА, свободного от жирных кислот, 1-5 мкг/лунка белков в 96-луночных планшетах против 0,6-1 мкг/лунка белков в 384-луночных планшетах и 100 мкг/лунка шариков АСА 8РА в 96-луночных планшетах против 75 мкг/лунка шариков АОА 8РА в 384-луночных планшетах. Связывание осуществляли в течение 60 мин при КТ на аппарате для встряхивания и связанную радиоактивность измеряли на счетчике РегктЕ1тег 1450 МщгоВе1а. Данные трех параллельных опытов усредняли и нормализовали как процент ингибирования относительно полного связывания (только ДМСО в лунке) и неспецифического связывания (1000-кратный избыток немеченого 81Р). Данные связывания анализировали с использованием программы ОгарЬРаб Рп§т или программы ОепечЫа.
Измерения 358-ОТРу8 связывания. Мембраны (от 1 до 10 мкг белка), полученные, как описано выше, инкубировали в 96-луночных планшетах 8стЬр1а1е§ (РегктЕ1тег) с испытуемыми соединениями, разбавленными в ДМСО, в 140 мкл 20 мМ НЕРЕ8, рН 7,4, 10 мМ М§С12, 2 мкг/лунка сапонина, 0,2%
- 68 020691
БСА без жирных кислот (буфер для анализа), 125 мМ №С1 и 1,5 мкМ СИР. Анализ начинали добавлением 60 мкл 1,5 нМ [358]-ΟΤΡγ8 (1100 Ки/ммоль; СЕ НеаЬЬсаге) в буфере для анализа. После 60 мин инкубации при 30°С на аппарате для встряхивания планшеты центрифугировали в течение 10 мин при 2000 об/мин. Супернатант отбрасывали и связанную с мембранами радиоактивность измеряли на счетчике Регк1пЕ1тег 1450 Μ^с^οΒеίа. Результаты трех параллельных опытов усредняли и выражали как процент ответа относительно 81Ρ активации в отсутствие соединения (п=2).
Клеточный функциональный анализ. Интернализация рецептора 1 сфингозин-1-фосфата (81Ρι) в человеческой клеточной линии (υ2Ο8) в 384-луночном формате с использованием анализа клеточных изображений; см. Ιο, Е.; 8аппа, Μ.6; Соп/а1е7-СаЬгега, Ρ.Ι.; ТЬапдайа, 8.; Ттдут, 8.; ΟίΛοηκ. И.А.; Н1а, Т.; РаггШ, А.Ь.; Яовеп, Н. СЬет. Βίο1. 2005, 12, 703.
Анализ интернализации δ1Ρχ осуществляли в 384-луночных планшетах (Согшпд® 384 черные с прозрачным дном 3712), используя клетки 81Ρι-υ2Ο8 из Вю1таде (С039А), линию клеток эпителия человека (эпителиальные клетки остеосаркомы кости человека). Указанные клетки экспрессировали рецептор 81Ρι человека, конденсированный с зеленым флуоресцентным белком (ЕСРР). Стандартный промотор ΟΜν (промотор цитомегаловируса) осуществлял контроль экспрессии 81Р1-ЕСРР, и постоянную экспрессию поддерживали путем добавления генецитина к культуральной среде.
Десенсибилизация рецептора 81РЬ индуцированная интернализацией мембранно расположенного слитого белка 81Р1-ЕСРР к эндосомам, которую можно контролировать анализом клеточных изображений.
Клетки помещали в планшеты в среде с низким содержанием сыворотки (модифицированная по способу Дюльбекко среда Игла (^ΜΕΜ) с глютамаксом-1 и высоким уровнем глюкозы, 1% пенициллина/стрептомицина, 1% фетальной телячьей сыворотки (РС8), 0,5 мг/мл генецитина) на ночь.
На следующий день клетки 81Ρι-υ2Ο8 инкубировали в 20 мкл бессывороточной среды (^ΜΕΜ с глютамаксом-1 и высоким уровнем глюкозы, 0,1% бычьего сывороточного альбумина (В8А) без жирных кислот, 10 мМ, №-2-гидроксиэтилпиперазин-№-2-этансульфокислоты (НЕРЕ8) 1 Μ) в течение 2 ч при 37°С/5% ί'.Ό2. Затем клетки обрабатывали 4 мкл соединений/агонистов (6х/3% ДМСО) с общим объемом 24 мкл и планшеты инкубировали в течение 1 ч при 37°С/5% СΟ2.
Клетки 81Ρι-υ2Ο8 фиксировали 25 мкл 8% параформальдегида и окрашивали красителем ΗοесЬδί 33345 (1:1000) в течение 20 мин.
Затем их промывали 3 раза забуференным фосфатом физиологическим раствором (ΡΒ8) и планшеты закрывали.
Интернализацию рецептора 81Р1-ЕСРР измеряли на Се11отю8 при расчете числа пятен на объект (объект соответствует ядру и пятно соответствует рецептору 81Р1-ЕСРР). Данные интернализации наблюдали благодаря уНС8 изображению и анализировали, используя программу Сеηеάаίа®.
Соединения формулы I используют в качестве иммунорегуляторных средств, выявленных благодаря их активности, как потенциальных агонистов рецептора 81Ρ3, измеренной в исследованиях, описанных выше. ЕС50 соединений формулы I и субформул для 81Ρ3 составляет величину ниже 0,1 мкМ. Предпочтительные соединения формулы I проявляют величину ЕС50 для рецептора 81Ρι ниже 0,01 мкМ. Более предпочтительные соединения формулы I проявляют величину ЕС50 для 81Ρι ниже 0,001 мкМ. Соединения формулы I проявляют селективность относительно рецептора 81Ρι, превышающую селективность в отношении рецептора 81Ρ3, оцененную по отношению ЕС50 для рецептора 81Ρ3 к ЕС50 для рецептора 81Ρ3, определенному в 358-ΟΤΡγ8 связывающем анализе, описанном выше. Отношение ЕС50 81Ρ3 к ЕС50 81Ρ3 превышает более чем в 20, предпочтительно более чем в 50, более предпочтительно более чем в 100 и даже более предпочтительно более чем в 1000 раз.
Эффективность или активность соединений определяли исходя из величин ЕС50, как оценивали в описанном выше 358-ΟΤΡγ8 связывающем анализе. Самые низкие величины ЕС50 характеризуют самые эффективные или активные соединения согласно настоящему изобретению.
- 69 020691
Следующие результаты были получены:
№ Структура 51Р1/С ТРС ЕС,50(М) 31РЗ/С ТРС ес50(М) 31Р1 связывание Κί (М) (96- луночный планшет 51РЗ связыв. Κί (М) (96- луночный планшет 51Р1 связыв. Κί (М) (384луночный планшет 51РЗ связыв. Κί (М) (384луночный планшет 51Р1 интерна- лизация ЕС50<М)
14 СЛЕГ У 1.24Е-09 ... 4.47Е-10 2.36Е- 07 1.93Е- 09 1.68Е- 07 8.75Е-09
49 ΟΛΊΓ N ^р · р - ... 8.70Е-10 1.50Е- 06 2.35Е- 09 1.41Е- 06 1.13Е-08
50 СПЕТ Ν ΧΝ / р - - 8.49Е-10 7.71 Е07 1.24Е- 08 1.18Е- 06 2.53Е-08
64 но >° \ Ν--- к о » Оу '3 - - 2.96Е-10 3.68Е- 08 - 8.11Е-09
67 XI ν^ν сб 'ϊΎ°Η 1 о ... - 2.31Е-10 3.69Е- 08 _. 1.19Е-08
?
68 ν /Ν ζ-ο ... — 3.57Е-10 1.09Е- 07 ... — 1.12Е-08
л?
О А
но л ч° тХ4-7
69 рЛ~~~ °\-ίΝ ___ _ 2.21Е-10 4.67Е- 08 1.47Е- 09 _ 8.97Е-09
Сч
>чХ V/
г 1 О -Сд он
т
70 д у N > - - 6.81 Е-10 4.43Е- 07 2.19Е- 09 4.11Е- 07 1.ЗОЕ-08
Ο^ΐρ
ζΝ^^,ΟΗ ρνΧ ° Μ
71 ΝΛΝ / ° и _ - 1.78Е-10 1.31Е- 07 ... - 1.35Е-09
Ул а-'Р ирх
- 71 020691
- 72 020691
- 73 020691
104 Η0 тт Ν=\Ζ Ο^Ν 8.98Ε- 09 2.14Ε- 06 1.50Ε-08
Ιζ^Ι ρ υ
105 ΗΟ _ Τ-\ΤΡ ο Η ΝΑ/° 1.83Ε- 06 3.30Ε- 09 1.88Ε- 06 7.49Ε-08
ΤΊ °Χ
109 он τ<Ν^° Ο^Ν 1.50Ε- 09 2.93Ε- 07 1.19Ε-08
он
110 Ο^Ν - 6.22Ε- 09 5.67Ε-08
Ι^Ιρ
111 /С| °γΧ^ <ΑΟΗ <5^ _. - - - 3.68Ε- 09 4.59Ε-08
- 74 020691
112 ΙιΡρ - ... - 1.49Е- 07 4.95Е- 10 1.92Е- 07 6.26Е-09
113 но Μ 7 Ν У Ύο й /> ρ - .„ - 2.17Е- 06 2.90Е- 09 2.70Е- 06 2.48Е-08
114 <^7 Κ ν Η ό 'Ν 7οη йй - - - 1.09Е- 06 1.91Е- 09 9.14Е- 07 1.56Е-08
115 ч он г о Μν Ν^ο - - - 6.68Е- 07 2.15Е- 09 2.21 Е06 9.03Е-09
116 он ^|йэ о й У~^,Р \=<Р р - - - З.ЗЗЕ- 07 1.33Е- 09 1.31Е- 06 3.65Е-09
- 75 020691
- 76 020691
- 77 020691
Пример 157. Модели животных для оценки ΐη νίνο эффективности агонистов З1Р.
Модель лимфопении у мышей, индуцированной агонистами рецептора З1Р.
Самки мышей С57ВЬ/6 (Е1е\лше 1апу1ег) (8-недельные) получали агонисты рецептора З1Р пероральным путем. Образцы гепаринизированной крови (100 МЕ/кг, внутрибрюшинно) отбирали у мышей путем внутрисердечной или ретроорбитальной пункции под анестезией изофлураном от 2 до 120 ч после обработки лекарственным средством. Белые кровяные тельца (лимфоциты и нейтрофилы) подсчитывали, используя счетчик Весктап/Сои1!ег. Качество образцов крови оценивали путем подсчета эритроцитов и тромбоцитов.
Модель МОО-индуцированного экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЕАЕ) у мышей.
Заболевание ЕАЕ индуцировали у 9-недельных самок мышей (С57ВЬ/6, Е1е\тше 1апу1ег) путем иммунизации против МОО. Мышам вводили коклюшный токсин (А1ех13, 300 нг/мышь в 200 мкл РВЗ) внутрибрюшинным путем и 100 мкл эмульсии, содержащей пептид МОО35-55 (НеоМРЗ, 200 мкг/мышь), МусоЪас!егшт ТиЪегси1оз13 (0,25 мг/мышь) в полном адъюванте Фрейнда (Э1РСО) в виде подкожной инъекции в спинку животного. Через два дня делали дополнительную инъекцию коклюшного токсина (А1ех13, 300 нг/мышь в 200 мкл РВЗ) внутрибрюшинным путем. После возникновения ЕАЕ мышей взвешивали ежедневно и неврологическое нарушение количественно определяли, используя 15-балльную клиническую шкалу оценок, позволяющую оценить паралич (хвост, задние конечности и передние конечности), недержание и гибель.
Фармакокинетические данные.
Фармакокинетические (РК) свойства соединения примера 70, Н-(2-фтор-4-{5-[2'-метил-2(трифторметил)бифенил-4-ил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}бензил)-Н-метилглицина, являются следующими:
- 78 020691
% лимфопении у мыши при 48 ч 72+/-8
РК параметры в результате лимфопении (мышь) ΡΚ-Ρϋ (30 трк)
Плазма ΑϋΟ (ч*нг/мл) 103845
Стах (нг/мл) 8780
Ттах (ч) 2
Т1/2 (ч) 7,5
С1/Р (л/кг/ч) 0,3
Мозг/плазма отношение: ΑυϋΖ (ч*нг/мл) 2,4
Лимфоузел/плазма отношение: 24 ч/48 ч 4,4/4,0
Клиническая шкала оценок.
-1- Хвост
- Оценка = 0. Нормальная мышь держит свой хвост поднятым при движении.
- Оценка = 1. Если кончик хвоста отвисает с тенденцией опуститься.
- Оценка = 2. Если хвост полностью обвислый и волочится по столу.
-2 - Задние конечности.
- Оценка = 0. Нормальная мышь энергично передвигается и не волочит лапки.
- Оценка = 1. Любой один из следующих тестов является положительным.
-а- Испытание на переворот: в то время как держат хвост между большим пальцем и указательным пальцем, переворачивают животное на спину и наблюдают время, когда оно постарается вернуться в исходное положение. Здоровая мышь сама перевернется немедленно. Задержка будет указывать на слабость задних конечностей.
-Ь- Помещают мышь наверх проволочной клетки и наблюдают, как она переходит с одной стороны на другую. Если одна или обе конечности часто проскальзывают между прутьями, авторы изобретения полагают, что имеется частичный паралич.
- Оценка = 2. Оба предыдущих теста являются положительными.
- Оценка = 3. Одна или обе задние конечности проявляют признаки паралича, но некоторые движения сохранены; например животное может ухватиться и держаться на обратной стороне верхней части проволочной клетки в течение короткого момента времени до того, как животное отпустит проволочку, за которую держалось.
- Оценка = 4. Когда обе задние конечности парализованы и мышь волочит их при движении.
-3- Передние конечности.
- Оценка = 0. Нормальная мышь передними лапками активно цепляется и передвигается и держит голову прямо.
- Оценка = 1. Ходьба возможна, но затруднена вследствие слабости в одной или обеих лапках, например передние лапки считаются слабыми, когда мыши трудно уцепиться на обратной стороне верхней части проволочной клетки. Другим признаком слабости является свисающая голова.
- Оценка = 2. Когда одна передняя конечность парализована (невозможно уцепиться и мышь поворачивается вокруг парализованной конечности). В это время голова также значительно теряет свой мышечный тонус.
Оценка = 3. Мышь не может двигаться и пища и вода становятся недостижимыми.
-4- Мочевой пузырь.
Оценка = 0. Нормальная мышь полностью контролирует свой пузырь.
Оценка = 1. Мышь рассматривают, как страдающую недержанием мочи, когда нижняя часть тела намачивается мочой.
-5- Гибель.
Оценка = 15.
Конечная оценка для каждого животного определяется путем добавления всех указанных выше категорий. Максимальная оценка для живых животных составляет 10.
На день 12 (первые признаки паралича) мышей разделяли на экспериментальные группы (п=10) согласно клинической шкале оценок и потери массы тела. Частичное терапевтическое лечение начинали на день 14.
Пример 158. Приготовление фармацевтического препарата.
Препарат 1. Таблетки.
Соединение формулы I смешивали в виде сухого порошка с сухим желатиновым связующим средством в отношении по массе приблизительно 1:2. Небольшое количество стеарата магния добавляли в качестве смазывающего средства. Смесь формировали в 240-270 мг таблетки (80-90 мг активного соединения согласно изобретению на таблетку) в таблеточном прессе.
- 79 020691
Препарат 2. Капсулы.
Соединение формулы I смешивали в виде сухого порошка с крахмальным разбавителем в отношении по массе приблизительно 1:1. Смесью заполняли 250-мг капсулы (125 мг активного соединения согласно изобретению на капсулу).
Препарат 3. Жидкость.
Соединение формулы I (1250 мг), сахарозу (1,75 г) и ксантановую камедь (4 мг) смешивали, пропускали через сита США размером пор № 10 меш и затем смешивали с предварительно приготовленным раствором микрокристаллической целлюлозы и натрий-карбоксиметилцеллюлозы (11:89, 50 мг) в воде. Бензоат натрия (10 мг), ароматизирующее средство и краситель разбавляли водой и добавляли при перемешивании. Затем добавляли достаточное количество воды с получением общего объема 5 мл.
Препарат 4. Таблетки.
Соединение формулы I смешивали в виде сухого порошка с сухим желатиновым связующим средством в отношении по массе приблизительно 1:2. Небольшое количество стеарата магния добавляли в качестве смазывающего средства. Смесь формировали в 450-900 мг таблетки (150-300 мг активного соединения согласно изобретению на таблетку) посредством таблеточного пресса.
Препарат 5. Инъекция.
Соединение формулы I растворяли в забуференном стерилизованном физиологическом растворе как инъецируемой водной среде до концентрации приблизительно 5 мг/мл.

Claims (8)

1. Производное оксадиазола формулы АС где К1, К2, независимо один от другого, означают Н, СР3, ОСР3, ΟΝ или ΝΟ2, ОН;
Υ означает СООН;
(} означает (СН2)Х(СН2);
X означает -ΝΑ-;
XV означает СН;
О1, О2, каждый независимо друг от друга, означают Н, На1 или СН3;
К8 означает СН3, СН2СН3, Р, Вг, С1 или СР3;
Кь означает СР3;
А означает линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 С-атомов, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода, где один Н-атом может быть заменен На1, ОН, СООК4, ΟΝ, Ν(Κ4)2 и где одна СН2-группа может быть заменена О, -ΝΚ4-, -ΝΚ4ΟΟ-, -СО- или δ и/или -СН=СН- или -С=С-группами;
К3 означает Н или А;
К4 означает Н или линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 6 С-атомов, и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех отношениях.
2. Соединения формулы АС по п.1 следующей группы:
Пример Νο
Структура
Пример Νο
Структура
-80020691
- 81 020691
- 82 020691 и их фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, включающие их смеси во всех отношениях.
3. Способ получения соединений формулы АС по п.1 или 2 и их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы А где Ка и КЪ имеют значения, представленные выше, и Т означает ОН, или уходящую группу, или продукт реакции изобутилхлорформиата с соединением формулы А, где Т означает ОН, подвергают взаимодействию с соединением формулы В
- 83 020691 где К1, К2, 0 и Υ имеют значения, представленные в п.1, в присутствии подходящего основания или в случае, когда Т означает ОН, в присутствии подходящего конденсирующего средства, такого как Е1)С, и с последующей циклизацией полученного продукта, и, в случае необходимости, соединение формулы АС в виде основания или кислоты превращают в одну из его фармацевтически приемлемых солей.
4. Фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики нарушения, ассоциированного с сфингозин 1-фосфатом, содержащая по меньшей мере одно соединение по п.1 или 2 и/или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и стереоизомеры, включая их смеси во всех отношениях, и необязательно наполнители и/или адъюванты.
5. Применение соединения по п.1 или 2 и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех отношениях, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нарушения, ассоциированного с сфингозин 1-фосфатом.
6. Применение по п.5, где нарушение, ассоциированное с сфингозин 1-фосфатом, представляет собой аутоиммунное нарушение или состояние, связанное с повышенным иммунным ответом.
7. Применение соединения по п. 1 или 2 и его фармацевтически приемлемых солей, сольватов и стереоизомеров, включая их смеси во всех отношениях, для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики нарушения регуляции иммунного ответа.
8. Применение по п.7, где нарушение регуляции иммунного ответа представляет собой аутоиммунное или хроническое воспалительное заболевание, выбранное из группы, состоящей из системной красной волчанки, хронического ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, рассеянного склероза, амиотрофического бокового склероза (АЬ8), артериосклероза, атеросклероза, склеродермии, аутоиммунного гепатита.
EA201171211A 2009-04-03 2010-03-29 Производные оксадиазола EA020691B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09157301A EP2241558A1 (en) 2009-04-03 2009-04-03 Oxadiazole derivatives
US16977309P 2009-04-16 2009-04-16
PCT/EP2010/054103 WO2010112461A1 (en) 2009-04-03 2010-03-29 Oxadiazole derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201171211A1 EA201171211A1 (ru) 2012-05-30
EA020691B1 true EA020691B1 (ru) 2015-01-30

Family

ID=40792794

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201171210A EA201171210A1 (ru) 2009-04-03 2010-03-29 Производные оксадиазола
EA201171211A EA020691B1 (ru) 2009-04-03 2010-03-29 Производные оксадиазола

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201171210A EA201171210A1 (ru) 2009-04-03 2010-03-29 Производные оксадиазола

Country Status (16)

Country Link
US (2) US8802704B2 (ru)
EP (3) EP2241558A1 (ru)
JP (2) JP5833538B2 (ru)
KR (2) KR20120002606A (ru)
CN (2) CN102459206A (ru)
AR (2) AR076187A1 (ru)
AU (2) AU2010233932B2 (ru)
BR (2) BRPI1015048A2 (ru)
CA (2) CA2755918C (ru)
EA (2) EA201171210A1 (ru)
ES (2) ES2652183T3 (ru)
IL (2) IL215497B (ru)
MX (2) MX2011010451A (ru)
SG (2) SG174449A1 (ru)
WO (2) WO2010115751A2 (ru)
ZA (2) ZA201106855B (ru)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2241558A1 (en) * 2009-04-03 2010-10-20 Merck Serono SA Oxadiazole derivatives
TW201206429A (en) * 2010-07-08 2012-02-16 Merck Serono Sa Substituted oxadiazole derivatives
AU2011314712B2 (en) 2010-10-14 2016-05-26 Daiichi Sankyo Company,Limited Acylbenzene derivative
CN104159892A (zh) 2012-01-18 2014-11-19 第一三共株式会社 被取代的苯基唑衍生物
UA114915C2 (uk) 2012-07-02 2017-08-28 Монсанто Текнолоджи Ллс Спосіб одержання 3,5-дизаміщених 1,2,4-оксадіазолів (варіанти)
PL2958913T3 (pl) 2013-02-20 2019-03-29 Lg Chem, Ltd. Agoniści receptora sfingozyno-1-fosforanowego, sposoby ich przygotowania i zawierające je jako środek aktywny farmaceutyczne kompozycje
CN103450171B (zh) * 2013-09-22 2015-07-08 苏州康乃德生物医药有限公司 一种免疫调节化合物、其用途和包含其的药物组合物
AU2015281799B2 (en) * 2014-06-26 2019-11-28 Central Adelaide Local Health Network Incorporated Enzyme interacting agents
CA3003132A1 (en) * 2015-10-30 2017-05-04 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating epilepsy
US11439623B2 (en) 2017-04-04 2022-09-13 Case Western Reserve University Method of modulating ribonucleotide reductase
US10676467B2 (en) 2017-06-30 2020-06-09 Washington University Compositions for binding sphingosine-1-phosphate receptor 1 (S1P1), imaging of S1P1, and methods of use thereof
CN107827837B (zh) * 2017-11-21 2021-09-24 苏州朗科生物技术股份有限公司 鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂化合物及其制备方法与应用
CN109956912B (zh) * 2017-12-26 2021-10-22 中国医学科学院药物研究所 含二苯基噁二唑的羧酸类化合物、其制备方法及医药用途
CN109761827A (zh) * 2019-02-18 2019-05-17 湖南科瑞生物制药股份有限公司 一种n-苄基乙醇胺的制备方法
CN110987847B (zh) * 2019-12-11 2021-02-19 苏州今蓝纳米科技有限公司 1,3,4-噁二唑衍生物在检测酸以及数据加密和储存中的应用
CN116041277A (zh) * 2023-01-18 2023-05-02 中国药科大学 苯基和联苯基取代的五元杂环类化合物及其制备方法、药物组合物和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005058848A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-30 Merck & Co., Inc. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as s1p (edg) receptor agonists
US20080200535A1 (en) * 2006-08-25 2008-08-21 Asahi Kasei Pharma Corporation Amine Compounds

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE448193T1 (de) * 2002-01-18 2009-11-15 Merck & Co Inc ßN-(BENZYL)AMINOALKYL CARBOXYLATE, PHOSPHINATE, PHOSPHONATE UND TETRAZOLE ALS EDG REZEPTORAGONISTENß
GB0511684D0 (en) * 2005-06-08 2005-07-13 Novartis Ag Organic compounds
AU2006256968A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Novartis Ag Polycyclic oxadiazoles or I soxazoles and their use as SIP receptor ligands
CN101522646A (zh) * 2006-09-29 2009-09-02 诺瓦提斯公司 具有抗炎和免疫抑制特性的二唑衍生物
JO2701B1 (en) * 2006-12-21 2013-03-03 جلاكسو جروب ليميتد Vehicles
GB0625648D0 (en) * 2006-12-21 2007-01-31 Glaxo Group Ltd Compounds
BRPI0808789A2 (pt) * 2007-03-16 2014-08-12 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compostos e composição farmacêutica de derivados aminopiridina e uso destes
EP2014653A1 (en) * 2007-06-15 2009-01-14 Bioprojet Novel dicarboxylic acid derivatives as S1P1 receptor agonists
KR20100075608A (ko) * 2007-10-04 2010-07-02 메르크 세로노 에스. 에이. 옥사다이졸 유도체
EP2241558A1 (en) * 2009-04-03 2010-10-20 Merck Serono SA Oxadiazole derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005058848A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-30 Merck & Co., Inc. (3,4-disubstituted)propanoic carboxylates as s1p (edg) receptor agonists
US20080200535A1 (en) * 2006-08-25 2008-08-21 Asahi Kasei Pharma Corporation Amine Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI1013422A2 (pt) 2016-04-05
WO2010115751A2 (en) 2010-10-14
ZA201106854B (en) 2012-11-28
EP2414341B1 (en) 2017-09-13
AR076187A1 (es) 2011-05-26
CA2755918A1 (en) 2010-10-14
ES2652183T3 (es) 2018-01-31
KR20110135987A (ko) 2011-12-20
CN102459206A (zh) 2012-05-16
BRPI1015048A2 (pt) 2019-09-24
IL215498A0 (en) 2011-12-29
EP2414342B1 (en) 2017-05-31
JP5833538B2 (ja) 2015-12-16
JP2012522745A (ja) 2012-09-27
AU2010230314A1 (en) 2011-10-13
ES2639028T3 (es) 2017-10-25
AU2010233932B2 (en) 2016-10-13
SG174448A1 (en) 2011-10-28
EP2414342A1 (en) 2012-02-08
CN102803238B (zh) 2015-09-30
CN102803238A (zh) 2012-11-28
IL215497B (en) 2018-12-31
SG174449A1 (en) 2011-10-28
WO2010112461A1 (en) 2010-10-07
EP2414341A2 (en) 2012-02-08
AR076188A1 (es) 2011-05-26
AU2010233932A1 (en) 2011-10-13
KR20120002606A (ko) 2012-01-06
IL215498A (en) 2017-11-30
CA2755928A1 (en) 2010-10-07
EP2241558A1 (en) 2010-10-20
AU2010230314B2 (en) 2016-07-21
MX2011010449A (es) 2011-11-18
EA201171211A1 (ru) 2012-05-30
MX2011010451A (es) 2011-11-18
US20120035226A1 (en) 2012-02-09
US8802704B2 (en) 2014-08-12
JP5833537B2 (ja) 2015-12-16
CA2755928C (en) 2017-06-20
JP2012522744A (ja) 2012-09-27
EA201171210A1 (ru) 2012-05-30
IL215497A0 (en) 2011-12-29
CA2755918C (en) 2018-02-20
WO2010115751A3 (en) 2010-12-16
US8815919B2 (en) 2014-08-26
US20120022109A1 (en) 2012-01-26
ZA201106855B (en) 2012-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020691B1 (ru) Производные оксадиазола
CA2696863C (en) Oxadiazole derivatives
JP6224771B2 (ja) オキサジアゾール・ジアリール化合物
JP5680054B2 (ja) ジヒドロオロテート脱水素酵素阻害剤
JPWO2008007780A1 (ja) ペンタジエナミド誘導体
JP4239463B2 (ja) ３−トリフルオロメチルアニリド誘導体
KR20150085045A (ko) 3-아미노시클로펜탄 카르복사미드 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU