UA114915C2

UA114915C2 - Спосіб одержання 3,5-дизаміщених 1,2,4-оксадіазолів (варіанти)

Info

Publication number: UA114915C2
Application number: UAA201500768A
Authority: UA
Inventors: Уілльям Харольд Міллер; Чарльз Річард Грехем; Девід Луїс Браун
Original assignee: Монсанто Текнолоджи Ллс
Priority date: 2012-07-02
Filing date: 2013-07-02
Publication date: 2017-08-28
Also published as: DK2867230T3; WO2014008257A2; EP2867230A2; AU2013286860A1; ES2782509T3; US9273037B2; BR112014032956B1; CN104428296B; CN104428296A; EP2867230B1; CA2876215A1; US20140039197A1; WO2014008257A3; MX2014015794A; US9040711B2; EP2867230A4; AR091655A1; BR112014032956A2; ZA201409000B; MX352351B

Abstract

Пропонуються способи одержання 3,5-дизаміщених 1,2,4-оксадіазолів і їх солей, які включають реакцію N-гідроксіамідину з хлорангідридом в реакційній суміші, що містить органічний розчинник, що не змішується з водою, і водну основу, при відносно низьких температурах реакції.

Description

ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ

ЇООО1| У цьому документі описуються способи одержання біологічно активних 3,5- дизаміщених-1,2,4-оксадіазолів або їх солей, які застосовують, наприклад, у боротьбі з нематодами.

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

І0002| Виявляється, що 1,2,4-оксадіазоли, і, зокрема, 3,5-дизаміщені-1,2,4-оксадіазоли, мають біологічну активність в галузі фармацевтики і сільського господарства. Наприклад, 3,5- дизаміщені-1,2,4-оксадіазоли розкриваються в якості агентів пригнічення і лікування захворювань (патент США Мо 6,992,096), в якості терапевтичних засобів для лікування гепатиту

С (публікація США Мо 2005/0075375 АТ), а також для боротьби з нематодами в сільському господарстві (публікація США Мо 2009/0048311 АТ).

ІО0ОЗІ| 3,5-Дизаміщені-1,2,4-оксадіазоли можуть бути одержані за допомогою декількох способів. Одним з них є одержання 3,5-дизаміщених-1,2,4-оксадіазолів за допомогою реакції ариламідоксиму і хлорангідриду (публікація США Мо 2008/0269236 А1, патент США Мо 7,678,922, публікація США Мо 2008/0113961 А1, Мо УР 2008120794 і Віоогд. Мей Спет І ей. 19, 4410). Інший спосіб одержання 3,5-дизаміщених-1,2,4-оксадіазолів являє собою реакцію бензамідоксиму або пропіонамідоксиму з карбоновою кислотою або естером (МО 2011/141326, УМО 2012/012477 і

МО 2011/085406). Інші способи одержання 3,5-дизаміщених-1,2,4-оксадіазолів включають реакцію бензаміду з амідом Вайнреба (публікація США Мо 2010/0048648 АТ) і реакцію гідроксиламінгалогеніду і нітрилу (патент США Мо 3,211,742).

Ї0004| Тоді як існують способи одержання 3,5-дизаміщених-1,2,4-оксадіазолів, дуже бажаними є альтернативні способи, які можуть забезпечити більш ефективний синтез. Зокрема, синтетичні способи з меншою кількістю стадій виділення і/або розчинників можуть бути ефективнішими і менш дорогими. Крім того, способи, які зменшують і/або усувають механічні домішки, скорочують час реакції і/або використовують менше проміжних реакцій, можуть значно скоротити капіталовкладення в устаткування при великотоннажному виробництві. І, нарешті, використання м'якших умов реакції (наприклад, нижчих температур) може запобігти розкладанню бажаних проміжних сполук і продуктів, призводячи до меншої кількості небажаних побічних продуктів і, врешті-решт, до кращого профілю чистоти продукту.

І0005| Згадування будь-якого посилання, наданого вище, не повинно розглядатись як визнання того, що таке посилання являє собою попередній рівень техніки цієї заявки.

СУТЬ ВИНАХОДУ

ЇО006| У цьому документі пропонуються способи одержання 3,5-дизаміщених-1,2,4- оксадіазолів і їх солей. Наприклад, способи, описані в цьому документі, використовують для одержання 3,5-дизаміщеного-1,2,4-оксадіазолу Формули (Іа) або (ІБ), (Ф) о Аг ше и ун

Аг! Аг? (Іа) (ІБ) де Аг являє собою феніл, піридил, піразил, оксазоліл або ізоксазоліл, кожен з яких може бути необов'язково незалежно заміщений одним або більше замісниками, наприклад, алкілом, галоалкілом, алкокси, галогеналкокси, галогеном, ацилом, естером і нітрилом; і Аг- являє собою тієніл, фураніл, оксазоліл, ізоксазоліл або феніл, кожен з яких може бути необов'язково незалежно заміщений одним або більше замісниками, наприклад фтором, хлором, СНз і ОСЕ».

В одному варіанті реалізації винаходу спосіб включає реакцію М-гідроксиамідину Формули (Па) або (ПІБ), відповідно, або його таутомерної форми, де Аг! і Аг" є такими, як вказано вище, ца а

НМ НМ тон Тон (Па) (ПІБ) з хлорангідридом Формули (Ша) або (ПІБ), відповідно, де Аг і Аг" є такими, як вказано вище,

а ца

СІ СІ

(Ша) (ШБ) в реакційній суміші, яка містить органічний розчинник, що не змішується з водою, і водну основу, і температура реакційної суміші не перевищує близько 85 70.

ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС СУТІ ВИНАХОДУ

ІЇ0007| Цей винахід належить до поліпшених способів одержання 3,5-дизаміщених-1,2,4- оксадіазолів і їх солей. Різні варіанти реалізації способу забезпечують більшу легкість виробництва, м'якші умови реакції, скорочення тривалості циклів реакції, меншу кількість проміжних реакцій і/або значне зниження вимог до капітального устаткування. 0008) Як правило, способи, описані в цьому документі, використовують для одержання 3,5- дизаміщеного-1,2,4-оксадіазолу Формули (Іа) або (ІБ) або його солей, (Ф) о 1

Аг м ра т м зт

Аг! А (Іа) (ІБ) де Аг являє собою феніл, піридил, піразил, оксазоліл або ізоксазоліл, кожен з яких може бути необов'язково незалежно заміщений одним або більше замісниками. В одному варіанті реалізації винаходу Аг' є необов'язково незалежно заміщеним одним або більше замісниками, обраними з групи, яка складається з алкілу, галогеналкілу, алкокси, галогеналкокси, галогену, ацилу, естеру і нітрилу, кожен з яких може бути необов'язково незалежно заміщений. В одному варіанті реалізації винаходу Аг є необов'язково незалежно заміщеним одним або більше замісниками, обраними з групи, яка складається з галогену, СЕз, СНз, ОСЕз, ОСН», СМ і СІНО.

А? являє собою тієніл, фураніл, оксазоліл, ізоксазоліл або феніл, кожен з яких може бути необов'язково незалежно заміщений. В одному варіанті реалізації винаходу Аг? є необов'язково незалежно заміщеним одним або більше замісниками, обраними з групи, яка складається з фтору, хлору, СНз і ОСЕ.

І0009| Наприклад, в деяких варіантах реалізації винаходу Аг являє собою незаміщений феніл. В інших варіантах реалізації винаходу Аг! являє собою монозаміщений феніл, в якому замісником є галоген. В інших варіантах реалізації винаходу Аг! являє собою дизаміщений хлоралкілфеніл. У деяких варіантах реалізації винаходу Аг- являє собою заміщений тієніл або заміщений фураніл. У деяких варіантах реалізації винаходу Аг? являє собою незаміщений тієніл

Зо або незаміщений фураніл.

ІЇОО10| У деяких варіантах реалізації винаходу 3,5-дизаміщений-1,2,4-оксадіазол являє собою сполуку Формули (Іа-ї) або її сіль, і в! в! 3 Е ; у сх Ж о їх Х во М- - 5 во (Іа-ї) де Кі КЕ? незалежно обирають з водню, СН»з, Е, СІ, Ві, СЕз і ОСЕз; В? і КЕ" незалежно обирають з водню, РЕ, СІ, Вг ії СЕз; ВЗ обирають з водню, СНз, СЕз, Е, СІ, Ві, ОСЕз, ОСН»з, СМ і

С(НОЮ; В ї КЕ? незалежно обирають з водню і фтору; 2? обирають з водню, Е, СІ, СНз і ОСЕ»; і Е являє собою 0, М або 5. 0011) Необмежуючі приклади 3,5-дизаміщених-1,2,4-оксадіазолів, які можуть бути отримані відповідно до цього винаходу, включають 3-феніл-5-(2-тієніл)-1,2,4-оксадіазол Формули (Іа-ії),

о З 5-4 (Іа-ії) 3-(4-хлорфеніл)-5-(2-фураніл)-1,2,4-оксадіазол Формули (Іач-ії),

СІ

Го (в; (Іа-ії) 3-(4-хлор-2-метилфеніл)-5-(2-фураніл)-1,2,4-оксадіазол Формули (Іа-ім),

СІ

Го о

Ме Г-ї (Іа-іїм)

З-феніл-5-(2-фураніл)-1,2,4-оксадіазол Формули (Іа-х), о і)

Ї 1 то х (Іа-м) 3-(4-бромфеніл)-5-(фуран-3-іл)-1,2,4-оксадіазол Формули (Іа-хмі) і,

Вг.

М

ІФ ще

Мо ш- (Іа-мі) 3-(2,4-дифторфеніл)-(тіофен-3-іл)-1,2,4-оксадіазол Формули (Іа-мії).

Е.

М

З

Фо а

Е

(Іа-мії) 0012) У додаткових варіантах реалізації винаходу 3,5-дизаміщений-1,2,4-оксадіазол являє собою сполуку Формули (Ір-ї) або її сіль, в 2 в! / Е

З - М в3 9 М во (ІБ-ї) де К!-В», В"-ВЗ і Е є такими, як вказано вище. 0013) Додаткові необмежуючі приклади 3,5-дизаміщених-1,2,4-оксадіазолів, які можуть бути одержані відповідно до описаного винаходу, включають 3-(тіофен-2-іл)-5-(п-толіл)-1,2,4- оксадіазол Формули (Ір-її), /А 5 -- М

М ) ! ; то (ІБ-її) 5-(З-хлорфеніл)-3-(тіофен-2-іл)-1,2,4-оксадіазол Формули (ІБ-її) і, /й З

СІ ш-- М

М ! ! ) -б (ІБ-іїї) 5-(4-хлор-2-метилфеніл)-3-(фуран-2-іл)-1,2,4-оксадіазол Формули (Ібр-ім). /й (о) ш-- М

Ще с

М птї-о (Ір-їм)

ІЇ0014| Додаткові репрезентативні 3,5-дизаміщені-1,2,4-оксадіазоли, які можуть бути одержані відповідно до цього винаходу, описані в публікації США Ме 2009/0048311 АТ, повний зміст якої включений в цей опис у вигляді посилання. 0015) У різних варіантах реалізації винаходу спосіб включає реакцію М-гідроксиамідину

Формули (Іа) або (ІБ) або його таутомерної форми цей а

НМ НМ тон Тон

(Па) (ПІБ) де Аг і Аг: є такими, як вказано вище, з хлорангідридом Формули (Ша) або (ПІБ), відповідно, а ца (о (о (Ша) (ПІБ) де Агі Аг є такими, як вказано вище. Реакцію конденсації М-гідроксиамідину з хлорангідридом проводять в реакційній суміші, що містить органічний розчинник і водну основу.

Без зв'язку з певною теорією, у деяких варіантах реалізації винаходу, як вважають, реакція М- гідроксиамідину і хлорангідриду відбувається з одержанням проміжного оксимового естеру

Формули (ІМа) або (ІМБ), його солі або його таутомерної форми,

Аг МН Ага МН ва о ва о

НМ. ре НМ, ре (в) Аг? (в) Аг! (ІМа) (МБ) де Аг і Аг" є такими, як вказано вище. Як описано детальніше нижче, присутність водної основи полегшує циклізацію оксимового естеру при відносно низьких температурах з одержанням 3,5-дизаміщеного-1,2,4-оксадіазольного продукту. В одному варіанті реалізації винаходу реакції конденсації і/або циклізації дозволено протікати безпосередньо до кінцевого 3,5-дизаміщеного-1,2,4-оксадіазольного продукту, без виділення або очищення проміжного оксимового естеру. В інших варіантах реалізації винаходу проміжний оксимовий етсер або його частина може бути виділена і/або очищена зодержанням 3,5-дизаміщеного-1,2,4- оксадіазольного продукту. 0016) Відповідно до різних варіантів реалізації винаходу розчинники, використовувані для одержання реакційної суміші, обирають на основі одного або більше критеріїв, для сприяння спрощенню і загальним економічним показникам способу. У деяких варіантах реалізації винаходу використовуваний органічний розчинник здатен розчинити М-гідроксиамідин Формули (Па) або (ПІБ) ї 3,5-дизаміщений-1,2,4-оксадіазольний продукт Формули (Іа) або (ІБ). У деяких варіантах реалізації винаходу використовуваний органічний розчинник також здатен розчиняти проміжний оксимовий естер Формули (ІМа) або (МБ). Використання органічного розчинника для розчинення вихідного матеріалу М-гідроксиамідину, а також проміжного оксимового естеру і 3,5- дизаміщеного-1,2,4-оксадіазольного продукту знижує або виключає необхідність виділення М- гідроксиамідину і/або оксимового естеру, а також знижує або виключає необхідність заміни

Зо розчинника до циклізації з утворенням 3,5-дизаміщеного-1,2,4-оксадіаазольного продукту. У різних варіантах реалізації винаходу органічний розчинник переважно може бути використаний для перенесення реагуючого М-гідроксиамідину з однієї реакційної посудини в іншу. У деяких випадках органічний розчинник, що не змішується з водою, використовують для виділення М- гідроксиамідину Формули (Па) або (ПІБ) і одержання 3,5-дизаміщеного-1,2,4-оксадіазольного продукту. Використання органічного розчинника, що не змішується з водою, дозволяє розділення водної і органічної фаз реакційної суміші, що забезпечує доцільніше перенесення реагуючого М-гідроксиамідину з однієї посудини в іншу, а також полегшує виділення кінцевого 3,5-дизаміщеного-1,2,4-оксадіазольного продукту, як викладено детальніше нижче. Крім того, в одному варіанті реалізації винаходу, органічний розчинник, що не змішується з водою, утворює азеотроп з водою. Утворення азеотропу полегшує видалення, за допомогою, наприклад, випарювання або перегонки, розчинника з метою виділення проміжного оксимового естеру або 3,5-дизаміщеного-1,2,4-оксадіазольного продукту. В альтернативному варіанті, можна використовувати більше ніж один органічний розчинник, наприклад, розчинник, що не змішується з водою, для одержання проміжного оксимового стеру Формули (ІМа) або (ІМБ), і розчинник, що змішується з водою, для одержання 3,5-дизаміщеного-1,2,4-оксадіазольного продукту. Необмежуючі приклади прийнятних органічних розчинників включають ацетон, 2- бутанон, етилацетат, ізопропілацетат, бутилацетат, хлороформ, дихлорметан, діетиловий етер, метил-трет-бутиловий етер, дибутиловий етер, анізол, тетрагідрофуран, 2- метилтетрагідрофуран, ксилол і толуол. У різних варіантах реалізації винаходу органічний розчинник включає ацетон, 2-бутанон, тетрагідрофуран, 2-метилтетрагідрофуран або бутилацетат. В одному варіанті реалізації винаходу органічний розчинник являє собою бутилацетат або 2-метилтетрагідрофуран.

І0017| Водна основа містить хімічний реагент, що реагує з кислотним побічним продуктом реакції конденсації між М-гідроксиамідином і хлорангідридом. Крім того, без зв'язку з будь-якою конкретною теорією, вважають, що водна основа каталізує циклізацію оксимового естеру

Формули (ІМа) або (ІМ) з утворенням 3,5-дизаміщеного-1,2,4-оксадіазолу Формули (Іа) або (ІБ). 0018) "Водна основа" в контексті цього документу означає сильну основу або основу, яка повністю або майже повністю дисоціює у воді. Використання сильної основи може переважно призводити до скорочення часу реакції. У деяких варіантах реалізації винаходу водна основа являє собою лужну основу, яка містить лужний метал або лужноземельний метал, і яка дисоціює з утворенням гідроксильних іонів у водному розчині. Необмежуючі приклади відповідних водних основ включають водні розчини неорганічних основ, таких як гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид літію, гідроксид кальцію і їх суміші. В одному варіанті реалізації винаходу водний розчин основи, доданий до реакційної суміші, містить основний реагуючий компонент в концентрації від близько 595 до близько 60 95 по масі. В одному ілюстративному варіанті реалізації водна основа являє собою лужний гідроксид, який реагує з кислотним побічним продуктом реакції конденсації між М-гідроксиамідином і хлорангідридом з утворенням води (вода утворюється лише з гідроксидної основи) і солі. 00191 Відповідно до одного з варіантів реалізації винаходу реакційна суміш необов'язково містить каталізатор фазового переносу. Каталізатор фазового переносу являє собою хімічний реагент, що полегшує міграцію реагента з водної фази в органічну фазу або навпаки.

Відповідно, використання каталізатора фазового переносу переважно може привести до скорочення часу реакції і до більш високих ступенів перетворення або виходу. 0020) У різних варіантах реалізації винаходу каталізатор фазового переносу являє собою сіль четвертинної амонієвої основи, сіль фосфонію або краун-ефір. Необмежуючі приклади прийнятних каталізаторів фазового переносу включають гідроксид тетрабутиламонію, гідроксид бензилтриметиламонію, бромід тетрабутиламонію, хлорид тетрабутиламонію, йодид тетрабутиламонію, бромід тетрабутилфосфонію і хлорид тетрабутилфосфонію. В одному варіанті реалізації винаходу каталізатор фазового переносу являє собою гідроксид

Зо тетрабутиламонію. В одному варіанті реалізації винаходу каталізатор фазового переносу додають до реакційної суміші у вигляді водного розчину (наприклад, 40 956 по масі водного розчину каталізатора фазового переносу) так, щоб кінцева концентрація складала близько 0,5-3 моль» в перерахунку на хлорангідрид, прийнятніше - в діапазоні близько 0,5-1,5 мольбо або близько 1,5-2 мольб»ь в перерахунку на хлорангідрид.

І0021| В одному варіанті реалізації способу М-гідроксиамідин Формули (Па) або (ПІБ) розчиняють в органічному розчиннику, що не змішується з водою, і одержаний розчин вводять в реакційну посудину. Воду, щонайменше частину водної основи, і необов'язковий каталізатор фазового переносу додають в реакційну посудину. Це роблять одночасно і/або послідовно. Це призводить до одержання двофазної реакційної суміші, в якій М-гідроксиамідин залишається розчиненим в органічній фазі, що містить органічний розчинник, що не змішується з водою.

Хлорангідридний реагент Формули (Ша) або (ПІБ) і будь-яку частину водної основи, що залишилася, додають в реакційну посудину. Хлорангідрид і частина водної основи, що залишилася, можуть бути додані одночасно або послідовно. В одному варіанті реалізації винаходу М-гідроксиамідин додають до реакційної суміші в кількості, яка дорівнює або перевищує кількість хлорангідриду з розрахунку на моль основи. Додаткова кількість води може бути додана до реакційної суміші у будь-який момент часу в ході реакції. 0022) У деяких варіантах реалізації винаходу суміш можна перемішувати. У додаткових варіантах реалізації винаходу реакцію можна проводити безперервно, наприклад, в проточному хімічному реакторі з мішалкою.

І0023| Для того, щоб збільшити швидкість реакції і досягти прийнятного часу реакції, концентрація основи у водній фазі реакційної суміші переважно має бути достатньою для досягнення рН щонайменше близько 8, щонайменше близько 9 або щонайменше близько 10, де більш високий рН призводить до збільшення швидкості реакції. Наприклад, в одному варіанті реалізації винаходу, рН від близько 12 до близько 13 являє собою діапазон рнН, який призводить до збільшення швидкості реакції. Значення рН водної фази може бути збережене або збільшене в ході процесу за допомогою додавання до реакційної суміші додаткової водної основи. (0024) Температура реакційної суміші складає від близько 25 "С до близько 85 "С. У деяких варіантах реалізації винаходу температурі реакційної суміші дозволено зростати в результаті екзотермічної реакції, і, переважно, від близько 55 "С до близько 75 "С. Може бути дозволено, бо щоб реакція протікала за відсутності зовнішнього нагрівання, застосованого до реакційної суміші, хоча у разі потреби може застосовуватись нагрівання із використанням зовнішнього джерела, щоб підтримувати бажану температуру і швидкість реакції. (0025) Швидкість додавання хлорангідриду і водної основи, що залишилася, залежить від масштабу реакції і здатності контролювати температуру. Наприклад, швидкість додавання хлорангідриду може складати від 30 хв до 4 годин. Переважно реакційній суміші дозволяють нагріватись внаслідок екзотермічності реакції як описано вище, і можна підтримувати температуру від близько 55 "С до близько 75 "С впродовж від близько 30 хвилин до близько 2 годин, щоб дозволити реакції завершитися. Після завершення реакції водній і органічній фазам, як правило, дозволяють розділитися ще теплими. У деяких варіантах реалізації винаходу водна фаза може бути необов'язково нейтралізована до нижчого рН (наприклад, рН знижують до менш ніж близько 9), для сприяння подальшому утворенню 3,5-дизаміщеного-1,2,4- оксадіазольного продукту. У деяких варіантах реалізації винаходу частину водної фази видаляють з реакційної суміші, і випарюванням або перегонкою видаляють органічний розчинник. Коли рівень розчинника знижений, азеотроп або суміш води і розчинника допомагає відігнати сліди розчинника. Перегонку можна виконувати при атмосферному тиску або у вакуумі.

До реакційної суміші може бути додана додаткова кількість води в об'ємі, достатньому для заміни відігнаного розчинника і для полегшення виділення кінцевого продукту. Коли розчинник випаровується, 3,5-дизаміщений-1,2,4-оксадіазольний продукт осаджують у водному шарі, що призводить до суспендування твердих часток у водному шарі. По суті, коли увесь розчинник видалений, твердий 3,5-дизаміщений-1,2,4-оксадіазольний продукт може бути виділений шляхом фільтрації, центрифугування і/або декантування. (0026) 3,5-Дизаміщений-1,2,4-оксадіазольний продукт не може в обов'язковому порядку осідати у вигляді дрібнокристалічної твердої речовини, а може утворювати кульки (наприклад, декілька мм в діаметрі), великі тверді грудки неправильної форми або інкрустовані тверді речовини на стінках реактора і мішалці що є проблемою для вивантаження з реактора і подальшої обробки. Одним з рішень є невидалення водної фази побічної солі. Проте, високі рівні залишкової солі (наприклад, Масі) в 3,5-дизаміщеному-1,2,4-оксадіаазольному продукті можуть викликати проблеми приформулюванні продукту.

І0027| Альтернативний варіант реалізації винаходу полягає в тому, щоб використовувати

Зо поверхнево-активну речовину для стабілізації крапель продукту (можливо метастабільного розплаву або дуже концентрованого розчину) і дозволити краплям твердіти у вигляді осаду у водному шарі без коалесціювання у більші краплі, які інакше, врешті-решт, можуть "виходити" у вигляді великих грудок і/або інкрустованих твердих речовин. Прийнятні поверхнево-активні речовини можуть бути обрані з групи, яка складається з аніонних або неіонних диспергуючих речовин, аніонних або неіонних детергентів, аніонних або неіонних поверхнево-активних речовин і їх комбінацій. Необмежуючі приклади прийнятних поверхнево-активних речовин включають Могшеї 000-425 (аніонна диспергуюча речовина, натрієва сіль конденсату алкілнафталінсульфонату, від АКоМобеї), Могугеї О-425 і Сгеепжогк5 (лаурилсульфат натрію (аніонний детергент), алкілполіглюкозид (неіонна поверхнево-активна речовина), лаураміноксид (неіонний детергент) і гліцерин), Могмеї 0О-425 і Ріигопіс Г-35 (поверхнево-активна речовина,

ПЕГ-ППГ-ПЕГ о блок-співполімер поліетиленгліколь-поліпропіленгліколь-поліетиленгліколь,

Мп-1900), Ріипгопіс /-35 ії Топ Х-100 (неїонний детергент, октилфенолетоксилат (п-10)).. В одному варіанті реалізації винаходу поверхнево-активну речовину додають до реакційної суміші, по суті, після завершення реакції і до видалення щонайменше частини органічного розчинника, що не змішується з водою, з реакційної суміші. 0028) У деяких варіантах реалізації винаходу, особливо у великомасштабних процесах або умовах виробництва з великими об'ємами розчинника, розчинник може бути видалений і повернений в повторний цикл для повторного використання в процесі (наприклад, для використання в розчиненні М-гідроксиамідину в подальшому циклі способу).

І0029| М-гідроксиамідин Формули (Па) або (ПІБ), використовуваний при отриманні 3,5- дизаміщеного-1,2,4-оксадіазолу, як описано вище, може бути одержаний з комерційних джерел або може бути одержаний з використанням способів, відомих фахівцеві в цій галузі техніки.

Наприклад, ариламідоксим (наприклад, бензамідоксим) або необов'язково незалежно заміщений ариламідоксим може бути одержаний шляхом реакції відповідного арилнітрилу з гідрохлоридом гідроксиламіну і водною основою. Однією з ілюстративних водних основ для цієї мети є гідроксид натрію.

ЇОО30| У деяких випадках для одержання вихідного ариламідоксиму, гідрохлорид гідроксиламіну суспендують в спиртовому розчиннику, такому як метанол або етанол, і об'єднують з водною основою еквівалентної молярної маси. В одному варіанті реалізації 60 винаходу арилнітрил додають в такій кількості, щоб гідроксиламін був в надлишку, наприклад,

від близько 1,01 до близько 1,25 молярних еквівалентів. Отримана реакція є злегка екзотермічною і одержана реакційна суміш нагрівається до температури від близько 20 "С до близько 75 "С, від близько 20 "С до близько 65 "С, від близько 50 "С до близько 75 "С або від близько 50 "С до близько 60 "С. Коли реакційна суміш нагрівається, додають арилнітрил. Потім, в деяких варіантах реалізації винаходу, дозволено продовжувати нагрівання реакційної суміші до тих пір, поки реакція не завершиться.

І0031| Після завершення реакції ариламідоксимний продукт може бути виділений для використання в способі згідно цього винаходу. Наприклад, спиртовий розчинник може бути видалений шляхом перегонки, внаслідок чого залишається реакційна суміш, яка містить продукт фази розплаву і водну фазу. Доки реакційна суміш ще гаряча, додають органічний розчинник, як описано вище, для розчинення ариламідоксимного продукту в органічній фазі. Потім водна фаза може бути відокремлена і видалена. У різних варіантах реалізації винаходу органічний розчинник задовольняє критеріям органічного розчинника, використовуваного у виробництві 3,5- дизаміщеного-1,2,4-оксадіазолу, як викладено детально вище. Таким чином, фаза органічного розчинника, що містить розчинений ариламідоксимний продукт, може бути спрямована безпосередньо в реакцію конденсації/циклізації для одержання 3,5-дизаміщеного-1,2,4- оксадіазолу без подальшої обробки. Способи, описані в цьому документі, можуть бути легко адаптовані для одержання інших М-гідроксиамідинових сполук Формули (Іа) або (ПІБ). 0032) В альтернативному варіанті реалізації винаходу вихідний матеріал ариламідоксиму (наприклад, бензамідоксим) одержують шляхом змішування і реакції відповідного арилнітрилу з водним гідроксиламіном (наприклад, водний розчин гідроксиламіну включає, але не обмежується водним розчином вільної основи гідроксиламіну або водним гідроксиламіном, одержаним з гідрохлориду). При використанні водного гідроксиламіну, вилучається стадія нейтралізації гідрохлориду гідроксиламіну водною основою разом з необхідністю в спиртовому розчиннику. Це забезпечує значну економію капіталу і матеріалів в процесах великомасштабного виробництва завдяки відсутності водної основи, зберігання спирту і устаткування для перегонки, а також завдяки іншим перевагам, таким як спрощення обробки водних відходів шляхом уникнення одержання солі на стадії нейтралізації. У варіанті реалізації винаходу, де вихідний матеріал ариламідоксиму отримують шляхом використання водного

Зо гідроксиламіну, розчинник не потрібен. Проте, може бути використаний розчинник, у тому числі спиртовий розчинник, такий як метанол або етанол. Для того, щоб полегшити подальшу обробку, в якості розчинника можна використовувати органічний розчинник, що не змішується з водою, або комбінацію розчинників, обраних на основі одного або більше критеріїв, викладених в деталях вище. Наприклад, органічним розчинником може бути бутилацетат або 2- метилтетрагідрофуран. В альтернативному варіанті, якщо вихідний матеріал ариламідоксиму одержують шляхом об'єднання і реакції відповідного арилнітрилу з водним гідроксиламіном за відсутності розчинника, після завершення реакції, одержаний в результаті продукт може бути розчинений в органічному розчиннику, як описано вище, для подальшої обробки.

І0033| Хлорангідрид Формули (Ша) або (ПБ) (наприклад, 2-тіофенкарбонілхлорид або 2- фуранкарбонілхлорид), використовуваний в способах одержання 3,5-дизаміщеного-1,2,4- оксадіазолу, як описано вище, може бути одержаний з комерційних джерел або може бути одержаний з використанням способів, відомих фахівцеві в цій галузі техніки. Наприклад, тіофен може бути використаний для одержання або 2-ацетилтіофену, або 2-тіофенкарбоксальдегіду.

Кожен з них може бути використаний для одержання 2-тіофенкарбонової кислоти, а потім і 2- тіофенкарбонілхлориду. Інші способи можуть бути відповідним чином використані для одержання інших хлорангідридів у рамках Формули (ІІІ) або (ПІБ). (0034) Наступні приклади слід розглядати лише як ілюстративні і вони не призначені для обмеження обсягу цього опису.

ПРИКЛАДИ

Приклад 1: Одержання Бензамідоксиму

І0035) Гідрохлорид гідроксиламіну (8,85 г, 0,126 моль) і метанол (45 мл) завантажували в 100 мл колбу, з подальшим додаванням 51 95 гідроксиду натрію (9,82 г, 0,125 моль). До цієї суміші додавали бензонітрил (10,32 г, 0,100 моль), нагрівали реакційну суміш до 55-60 С і витримували впродовж 2 годин. ВЕРХ продемонструвала, що реакція завершилась, на що вказувало зникнення бензонітрилу. Частину метанолу (30 мл) видаляли шляхом перегонки, додавали деїіонізовану (ДІ) воду (22 мл), а метанол, що залишився, відганяли при 300 торр з одержанням двох рідких фаз (розплаву бензамідоксиму і солоної води). Додавали 2- метилтетрагідрофуран (20,0 г) і фазуводної солі зливали з одержанням 33,34 г розчину бензамідоксиму в 2-метилтетрагідрофурані, з втратою 39,4595 при сушці і ВЕРХ. Вихід 60 бензамідоксиму складав 96,5 95.

Приклад 2: Одержання 3-Феніл-5-(тіофен-2-іл)-1,2,4-оксадіазолу в 2-Метил-тетрагідрофурані

І0ОЗ6Ї 39,45 95 розчин бензамідоксиму в 2-метилтетрагідрофурані (33,34 г) завантажували в 100 мл колбу і потім додавали воду (9,0 г), 40 95 водний розчин гідроксиду тетрабутиламонію (1,02 г) ї 51 95 гідроксид натрію (3,52 г, 0,045 моль). До цієї суміші одночасно додавали 2- тіофенкарбонілхлорид (13,83 г, 0,0936 моль) і 51 95 гідроксид натрію (7,33 г, 0,0935 моль) впродовж З30-хвилинного періоду при нагріванні при близько 70 "С. Реакція завершувалась менш, ніж за 80 хвилин. Фазу водної солі видаляли, додавали воду (30 г) ї 2- метилтетрагідрофуран частково видаляли шляхом перегонки при атмосферному тиску (13,5 мл). Додавали додаткову кількість (32 г) гарячої води і залишок 2-метилтетрагідрофурану відганяли, впродовж цього періоду часу З3-феніл-5-(2-тієніл)-1,2,4-оксадіаазольний продукт випадав в осад. Водну суспензію 3-феніл-5-(2-тієніл)-1,2,4-оксадіазолу фільтрували, промивали водою і сушили впродовж ночі у вакуумній печі з одержанням З3-феніл-5-(2-тієніл)-1,2,4- оксадіазолу, 20,47 г, чистота 99,1 95, вихід 95,0 95.

Приклад 3: Одержання 3-Феніл-5-(тіофен-2-іл)-1,2,4-оксадіазолу в Ацетоні

І0037| Бензамідоксим (5,00 г, 36,7 ммоль) розчиняли в ацетоні (50 мл) при 0 "С. Розчин перемішували і додавали 50 95 водний розчин гідроксиду натрію (4,5 мл). Слід відмітити, що в реакційній суміші відбувається виділення тепла і утворюється осад. Виділення тепла тривало близько 15 хвилин і суспензія загусла. Розчин нагрівали до 20 "С і додавали зовнішнє охолодження. Впродовж 15 хвилин додавали 2-тіофенкарбонілхлорид (5,36, 36,7 ммоль), підтримуючи температуру реакційної суміші нижче 30 "С. Реакцію витримували при температурі 30 "С впродовж 15 хвилин і суспензія рідшала. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і перемішували впродовж ще 20 хвилин. Додавали воду (50 мл) і отримані тверді речовини перемішували впродовж 1 години. Тверді речовини збирали шляхом вакуумної фільтрації, промивали водою (2х50 мл) і сушили на воронці Бюхнера потоком повітря з вакуумного насосу впродовж ночі. Отримували 3-феніл-5-(2-тієніл-1,2,4-оксадіазол (6,94 г, 30,4 ммоль) у вигляді білої твердої речовини (вихід 83 Об).

Приклад 4: Одержання Бензамідоксиму (0038) Гідрохлорид гідроксиламіну (88,5 г, 1,26 моль) і метанол (450 мл) завантажували в 1000 мл колбу і потім додавали 51 95 гідроксид натрію (97,7 г, 1,25 моль). Додавали бензонітрил

Зо (103,1 г, 1,00 моль) і нагрівали реакційну суміш при 65-71 С впродовж 4 годин. ВЕРХ продемонструвала, що реакція завершилась, на що вказувало зникнення бензонітрилу. Частину метанолу (366 мл) видаляли відгонкою, додавали ДІ воду (200 мл), а метанол, що залишився, переганяли при 200 торр з одержанням двох рідких фаз (розплаву бензамідоксиму і солоної води). Додавали бутилацетат (650 мл) і ДІ воду (100 мл) і фазу водної солі зливали. Розчин бутилацетату промивали один раз 100 мл води з одержанням 715,04 г синього каламутного розчину бензамідоксиму у бутилацетаті, з втратою 18,1 95 при сушці. Вихід бензамідоксиму складав 95,1 95 з 3,4 95 виходом бензамідного побічного продукту.

Приклад 5: Одержання Бензамідоксиму 0039) Бензонітрил (25,0 г, 242 ммоль) додавали в 250 мл колбу і нагрівали до 50 "С. За допомогою шприцевого насоса із швидкістю 0,17 мл/хв (2 години додаткового часу) додавали водний гідроксиламін (50 95, 20,4 г, 309 ммоль). Після завершення додавання 50 95 водного розчину гідроксиламіну, реакційну суміш додатково перемішували впродовж 1 години 30 хвилин при 50 "С. Реакція завершилася і додавали 80 мл 2-метилтетрагідрофурану і 25 мл води.

Розчин перемішували впродовж 10 хвилин і шари розділяли. Збирали водний органічний шар білого кольору (96,3 г). Після аналізу органічний шар містив 29,48 м/м 95 бензамідоксиму (28,4 г, 208 ммоль). Вихід складав 86 95.

Приклад 6: Одержання Бензамідоксиму 0040) Бензонітрил (50,0 г, 0,485 ммоль) додавали в 250 мл колбу і нагрівали до 70 "С з перемішуванням. Додавали деїонізовану воду (1,0 г) і температуру вирівнювали при 70 "С. За допомогою шприцевого насоса впродовж 1,5 годин підтримуючи температуру на рівні 707 ж 270 додавали водний гідроксиламін (50 95, 37,50 г, 34,8 мл, вміст був 53,3 95, 0,605 моль). ВЕРХ аналіз показав, що перетворення бензонітрилу склало »99 95 після близько 2,5 годин реакції.

Завантажувану партію нагрівали в цілому впродовж 3,5 годин при 70 "С, потім охолоджували до 60 "С. Завантажувану партію переносили в 500 мл колбу з 2-метилтетрагідрофураном (208,98 г), 3 подальшим додаванням 20 95 (мас.) водного Масі (40,0 г). Суміш нагрівали до 60 "С і розділяли фази при 60 "С з одержанням розчину бензамідоксиму в 2-метилтетрагідрофурані (281,80 г) і водних відходах (44,61 г). Розчин 2-метилтетрагідрофурану містив 21,73 мас. 95 бензамідоксиму.

Приклад 7: Одержання 3-Феніл-5-(тіофен-2-іл)-1,2,4-оксадіазолу в Бутилацетаті

Ї0041|| Розчин бензамідоксиму (18,3 95) у бутилацетаті (27,30 г, 36,7 ммоль) завантажували в 100 мл колбу і потім додавали 40 95 водний розчин гідроксиду тетрабутиламонію (0,40 г) і 51 95 гідроксид натрію (0,86 г, 11,0 ммоль). До цієї суміші одночасно додавали 2- тіофенкарбонілхлорид (5,44 г, 36,8 ммоль) і 51 95 гідроксид натрію (2,88 г, 36,7 ммоль) впродовж 30 хвилин при нагріванні при близько 70 "С. Додавали ще 0,66 г 51 95 гідроксиду натрію, щоб підвищити рН до 9,75. Реакція завершувалася менш, ніж за 2,5 години (ВЕРХ аналіз). Додавали гарячу деіонізовану воду для розчинення солей(10 мл), після чого розділяли, промивали 10 мл гарячої води і розділяли. Додавали деїіонізовану воду (50 мл) і видаляли бутилацетат шляхом азеотропної перегонки при 66-75" і 300 торр. 3-Феніл-5-(тіофен-2-іл)-1,2,4-оксадіазол осаджувався при перегонці. Продукт вивантажували, фільтрували через грубу скляну фриту, промивали водою (2х15 мл) і сушили впродовж ночі у вакуумній печі з одержанням З-феніл-5- (тіофен-2-іл)-1,2,4-оксадіазолу (7,50 г, 88,2 9в); чистота 98,6 9.

Приклад 8: Одержання 4-Хлорбензамідоксиму 0042) Розчин 50 95 водного гідроксиду натрію (2,8 г, 36,34 ммоль) змішували в метанолі (20,0 мл). Додавали гідрохлорид гідроксиламіну (2,55 г, 36,34 ммоль) і суміш перемішували впродовж 5 хвилин. Додавали 4-хлорбензонітрил (4,0 г, 29,08 ммоль) і суміш нагрівали до 60 "С.

Неоднорідну суміш перемішували при 60 "С впродовж З годин. Суміш виливали у воду (30 мл) і тверді речовини розчинялись і з'являвся осад. Метанол видаляли при пониженому тиску і тверді речовини, що залишилися, збирали шляхом вакуумної фільтрації. Тверді речовини промивали водою (2х10 мл). Отримували 4-хлорбензамідоксим (4,38 г, 25,6 ммоль) у вигляді твердої речовини білого кольору. (вихід 88 Об).

Приклад 9: Одержання 3-(4-Хлорфеніл)-5-(2-тієніл)-1,2,4-оксадіазолу 0043) 4-Хлорбензамідоксим (1,00 г, 5,8 ммоль) розчиняли в 2-метилтетрагідрофурані (10,0 мл) і воді (1,0 мл). Додавали 40 95 водний розчин гідроксиду бензилтриметиламонію (100 мкл) і нагрівали розчин до 50 "С. Впродовж 15 хвилинпо краплях одночасно додавали 50 95 водний розчин гідроксиду натрію (720 мг, 9,00 ммоль) і 2-тіофенкарбонілхлорид (939,0 мг, 6,4 ммоль).

Температуру суміші нагрівали до 70 "С. Суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали воду (40 мл). Тверді речовини, що утворилися, і 2-метилтетрагідрофуран видаляли при пониженому тиску. Тверді речовини виділяли шляхом вакуумної фільтрації. Отримували 3-

Зо (д4-хлорфеніл)-5-(2-тієніл)-1,2,4-оксадіазол (1,32 г, 5,0 ммоль) у вигляді білої твердої речовини. (вихід 86 Об).

Приклад 10: Одержання 3-(4-Хлорфеніл)-5-(2-фураніл)-1,2,4-оксадіазолу 00441 4-Хлорбензамідоксим (1,24 г, 7,25 ммоль) розчиняли в 2-метилтетрагідрофурані (10,0 мл) і воді (1,0 мл). Додавали 40 95 водний розчин гідроксиду бензилтриметиламонію (100 мкл) і 50 95 водний розчин гідроксиду натрію (736 мг, 9,20 ммоль). Суміш перемішували і утворювався осад. По краплях додавали фуроїлхлорид (1,24 г, 7,25 ммоль) і відмічали виділення тепла.

Суміш перемішували при температурі 70 "С впродовж 1 години і охолоджували до кімнатної температури. Розчин виливали у воду (25 мл) і 2-метилтетрагідрофуран видаляли при пониженому тиску. Отримані тверді речовини виділяли шляхом вакуумної фільтрації.

Отримували 3-(4-хлорфеніл)-5-(2-фураніл)-1,2,4-оксадіазол (1,22 г, 4,94 ммоль) у вигляді білої твердої речовини. (вихід 68 Об).

Приклад 11: Одержання 3-Феніл-5-(2-фураніл)-1,2,4-оксадіазолу

І0045| бБензамідоксим (2,00 г, 14,7 ммоль) і 4095 водний розчин гідроксиду бензилтриметиламонію (100 мкл) об'єднували в 2-метилтетрагідрофурані (20 мл) і воді (2 мл).

Розчин нагрівали до 50 С і по краплях одночасно впродовж 10 хв додавали 50 95 водний розчин гідроксиду натрію (1,52 г, 19,1 ммоль) і 2-фуроїлхлорид (2,00 г, 15,3 ммоль).

Температура в посудині піднімалася до 74 "С. Суміш перемішували при температурі 60 "С впродовж 48 годин і тверді речовини розчинялися. Суміш охолоджували до кімнатної температури і виливали у воду (25 мл). 2-Метилтетрагідрофуран видаляли при пониженому тиску і у водному розчині тверді речовини утворювалися. Тверді речовини збирали шляхом вакуумної фільтрації. Отримували 3-феніл-5-(2-фураніл)-1,2,4-оксадіазол (2,33 г, 9,5 ммоль) у вигляді білої твердої речовини. (вихід 64 9).

Приклад 12: Одержання 3-Феніл-5-(тіофен-2-іл)-1,2,4-оксадіазолу (0046) Розчин бензамідоксиму (24,92 95) в 2-метил ТГФ (67,53 г, 124 ммоль) завантажували в 500 мл колбу і потім додавали ДІ воду (20,0 г), 55 95 водний гідроксид тетрабутиламонію (0,94 г) і 50 95 гідроксид натрію (0,96 г, 12 ммоль). До цієї суміші одночасно впродовж 30 хвилин при нагріванні до близько 707"С додавали 2-тіофенкарбонілхлорид (17,77 г, 120 ммоль) і 50 95 гідроксид натрію (9,60 г, 120 ммоль). Реакція завершувалась менш ніж за одну годину.

Температуру знижували до 60 "С і рН водної фази нейтралізовували до 7,61 і зливали у 60 відходи. До суміші додавали гарячий розчин 1,25 г Могмеї ЮО-425 в 100 мл ДІ води, і 2-фазну суміш нагрівали для відгонки азеотропу 2-метилтетрагідрофуран/вода (температура кипіння 717Ф). В колбу-реактор впродовж близько 15 хвилинзакачували додаткову кількість води (150 мл), після того, як почали відганяти 2-метилтетрагідрофуран. При гарному перемішуванні, температура бака досягала 100,5 "С (температура пари 97 "С). Суспензію охолоджували і фільтрували з використанням грубої скляної фрити. Накип зіскоблювали з мішалки і об'єднували з вологим осадом; накип складав лише близько З 95 загального об'єму продукту.

Об'єднаний вологий осад промивали гарячою ДІ водою (З х 50 мл) і сушили у вакуумі впродовж 5 хвилин з одержанням вологого осаду З-феніл-5-(тіофен-2-іл)-1,2,4-оксадіазолу, 34,80 г. Втрата при сушці вологого осаду складала 20,13 95. Вміст висушеного З3-феніл-5-(тіофен-2-іл)-1,2,4- оксадіазолу складав 96,12 95, а рівень залишкового хлориду складав «200 м.ч.

ВАРІАНТИ РЕАЛІЗАЦІЇ ВИНАХОДУ

(0047) Для додаткової ілюстрації, нижче надані додаткові необмежуючі варіанти реалізації цього винаходу. (0048) Наприклад, варіант реалізації 1 являє собою спосіб одержання 3,5-дизаміщеного- 1,2,4-оксадіазолу Формули (Іа) або його солі, (Фе)

Аг м т ря

Аг (а) де спосіб включає реакцію М-гідроксиамідину Формули (Па) або будь-якої з його можливих таутомерних форм, це ни

Тон (Па) з хлорангідридом Формули (Ша), ца

СІ

(Ша) в реакційній суміші, яка містить органічний розчинник, що не змішується з водою, і водну основу, причому температура реакційної суміші не перевищує близько 85 "С; і де Аг являє собою феніл, піридил, піразил, оксазоліл або ізоксазоліл, кожен з яких може бути необов'язково незалежно заміщений одним або більше замісниками, обраними з групи, яка складається з галогену, СЕз, СНз, ОСЕз, ОСН», СМ і С(НО і

Зо Аг являє собою тієніл, фураніл, оксазоліл або ізоксазоліл, кожен з яких може бути необов'язково незалежно заміщений одним або більше замісниками, обраними з групи, яка складається з фтору, хлору, СНз і ОСЕ.. 0049) Варіант реалізації 2 являє собою спосіб по варіанту реалізації 1, де реакційна суміш додатково містить каталізатор фазового переносу. 0050 Варіант реалізації З являє собою спосіб по варіанту реалізації 2, де каталізатор фазового переносу обирають з групи, яка складається з солей четвертинної амонієвої основи, солей фосфонію і краун-ефірів.

І0О51| Варіант реалізації 4 являє собою спосіб по варіанту реалізації 2 або 3, де каталізатор фазового переносу обирають з групи, яка складається з гідроксиду тетрабутиламонію, броміду тетрабутиламонію, фториду тетрабутиламонію, йодиду тетрабутиламонію, броміду тетрабутилфосфонію, хлориду тетрабутилфосфонію і гідроксиду бензилтриметиламонію. 0052) Варіант реалізації 5 являє собою спосіб по варіанту реалізації 4, де каталізатор фазового переносу являє собою гідроксид тетрабутиламонію.

І0053)| Варіант реалізації 6 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 1-5, де органічний розчинник, що не змішується з водою, розчиняє М-гідроксиамідин Формули (Па) і 3,5- дизаміщений-1,2,4-оксадіазол Формули (Іа).

0054 Варіант реалізації 7 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 1-6, де органічний розчинник, що не змішується з водою, утворює азеотроп з водою. 0055) Варіант реалізації 8 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 1-7, де органічний розчинник, що не змішується з водою, обирають з групи, яка складається з 2- метилтетрагідрофурану і бутилацетату.

І0О56)| Варіант реалізації 9 являє собою спосіб по варіанту реалізації 8, де органічний розчинник, що не змішується з водою, являє собою 2-метилтетрагідрофуран.

І0О57| Варіант реалізації 10 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 1-9, де водну основу обирають з групи, яка складається з гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду літію і гідроксиду кальцію.

І0О58) Варіант реалізації 11 являє собою спосіб по варіанту реалізації 10, де водну основу обирають з групи, яка складається з гідроксиду натрію і гідроксиду калію.

І00О59| Варіант реалізації 12 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 1-11, де реакційна суміш містить органічну фазу і водну фазу.

І00О60І Варіант реалізації 13 являє собою спосіб по варіанту реалізації 12, де рН водної фази є більшим, ніж близько 8.

І00О61| Варіант реалізації 14 являє собою спосіб по варіанту реалізації 12, де рН водної фази є більшим, ніж близько 10. 00621 Варіант реалізації 15 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 12-14, де рН водної фази збільшують або підтримують шляхом додавання до реакційної суміші додаткової водної основи. 0063) Варіант реалізації 16 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 1-15, де температуру реакційної суміші підтримують на рівні від близько 55 "С до близько 75 "С.

І0064| Варіант реалізації 17 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 1-15, де

М-гідроксиамідин Формули (Па) розчиняють в органічному розчиннику, що не змішується з водою, до додавання хлорангідриду Формули (Па), з утворенням реакційної суміші. 0065) Варіант реалізації 18 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 1-17, який додатково включає виділення 3,5-дизаміщеного-1,2,4-оксадіазолу Формули (Іа) з реакційної суміші у вигляді осаду з водного шару після видалення з реакційної суміші

Зо щонайменше частини органічного розчинника, що не змішується з водою. 0066) Варіант реалізації 19 являє собою спосіб по варіанту реалізації 18, який додатково включає додавання поверхнево-активної речовини в реакційну суміш.

І0067| Варіант реалізації 20 являє собою спосіб по варіанту реалізації 19, де поверхнево- активна речовина, додана в реакційну суміш, стабілізує краплі 3,5-дизаміщеного-1,2,4- оксадіазолу Формули (Іа) у водному шарі і дозволяє краплям твердіти без коалесціювання у більші краплі.

І0068| Варіант реалізації 21 являє собою спосіб по варіанту реалізації 19 або 20, де поверхнево-активну речовину додають до реакційної суміші до видалення з реакційної суміші щонайменше частини органічного розчинника, що не змішується з водою.

І0069| Варіант реалізації 22 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 19-21, де поверхнево-активну речовину додають в реакційну суміш після того, як реакція, по суті, завершена.

І00701| Варіант реалізації 23 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 19-22, де поверхнево-активну речовину обирають з групи, яка складається з аніонних або неіонних диспергуючих речовин, аніонних або неіонних детергентів, аніонних або неіонних поверхнево- активних речовин і їх комбінацій. 00711 Варіант реалізації 24 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 1-23, де реакція М-гідроксиамідину Формули (Іа) і хлорангідриду Формули (Ша) призводить до утворення проміжного оксимового естеру Формули (ІМа), його солі або його таутомерної форми,

Аг. МН ва о

НМ ре 5О бо Аг (ІМа) де Аг і Аг" є такими, як вказано в варіанті реалізації 1. 00721) Варіант реалізації 25 являє собою спосіб по варіанту реалізації 24, де органічний розчинник, що не змішується з водою, розчиняє М-гідроксиамідин Формули (Па), проміжний оксимовий естер Формули (ІмМа) і 3,5-дизаміщений-1,2,4-оксадіазол Формули (Іа).

І0073| Варіант реалізації 26 являє собою спосіб по варіанту реалізації 24 або 25, де оксимовий естер Формули (Ма) виділяють до утворення 3,5-дизаміщеного-1,2,4-оксадіазолу

Формули (Іа). 0074) Варіант реалізації 27 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 1-26, де

М-гідроксиамідин Формули (Па) являє собою бензамідоксим, одержаний в результаті реакції заміщеного або незаміщеного бензонітрилу і гідрохлориду гідроксиламіну у спиртовому розчиннику з гідроксидом натрію, і бензамідоксим виділяють із спиртового розчинника і потім розчиняють в розчиннику, обраному з групи, яка складається з 2-метилтетрагідрофурану і бутилацетату. 00751 Варіант реалізації 28 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 1-26, де

М-гідроксиамідин Формули (Па) являє собою бензамідоксим, одержаний в результаті реакції заміщеного або незаміщеного бензонітрилу і гідроксиламіну, і одержаний бензамідоксим розчиняють в розчиннику, обраному з групи, яка складається з 2-метилтетрагідрофурану і бутилацетату.

І0076| Варіант реалізації 29 являє собою спосіб по варіанту реалізації 27 або 28, де реакцію з утворенням бензамідоксиму Формули (Іа) проводять при температурі від близько 20 "С до близько 75 "С.

І0077| Варіант реалізації 30 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 1-26, де

М-гідроксиамідин Формули (Па) являє собою бензамідоксим, одержаний шляхом об'єднання і реакції заміщеного або незаміщеного бензонітрилу і водного гідроксиламіну. 0078) Варіант реалізації 31 являє собою спосіб по варіанту реалізації 30, де заміщений або незаміщений бензонітрил і водний гідроксиламін об'єднують і піддають реакції за відсутності органічного розчинника, що не змішується з водою.

І0079| Варіант реалізації 32 являє собою спосіб по варіанту реалізації 30, де заміщений або незаміщений бензонітрил і водний гідроксиламін об'єднують і піддають реакції в органічному розчиннику, що не змішується з водою, і бензамідоксим розчиняють в розчиннику.

І00801| Варіант реалізації 33 являє собою спосіб по варіанту реалізації 32, де органічний розчинник, що не змішується з водою, обирають з групи, яка складається з 2- метилтетрагідрофурану і бутилацетату.

Зо І00811| Варіант реалізації 34 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 1-33, де спосіб включає: (1) введення в реакційну посудину М-гідроксиамідину Формули (Па) у вигляді розчину в органічному розчиннику, що не змішується з водою; (2) додавання в реакційну посудину частини водної основи і, необов'язково, каталізатора фазового переносу; (3) додавання в реакційну посудину хлорангідриду Формули (Ша) з утворенням реакційної суміші; і (4) додавання до реакційної суміші в реакційній посудині додаткової водної основи. (00821 Варіант реалізації 35 являє собою спосіб по варіанту реалізації 34, де органічний розчинник, що не змішується з водою, обирають з групи, яка складається з 2- метилтетрагідрофурану і бутилацетату.

І0083| Варіант реалізації 3б являє собою спосіб по варіанту реалізації 34 або 35, де хлорангідрид і додаткову водну основу додають в реакційну посудину одночасно.

І0084| Варіант реалізації 37 являє собою спосіб по варіанту реалізації 34 або 35, де хлорангідрид і додаткову водну основу додають в реакційну посудину послідовно. (0085) Варіант реалізації 38 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 1-37, де

Аг являє собою незаміщений феніл. (0086) Варіант реалізації 39 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 1-37, де

Аг являє собою монозаміщений феніл, в якому замісником є галоген.

І0087| Варіант реалізації 40 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 1-37, де

Аг являє собою заміщений хлоралкілфеніл. (0088) Варіант реалізації 41 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 1-40, де

АІ? являє собою заміщений або незаміщений тіофен або фуран. 00891 Варіант реалізації 42 являє собою спосіб по варіанту реалізації 41, де А? являє собою незаміщений тіофен. 00901 Варіант реалізації 43 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 1-37, де

З3З,5-дизаміщений-1,2,4-оксадіазол Формули (Іа) являє собою 3-феніл-5-(2-тієніл)-1,2,4- оксадіазол.

І0091| Варіант реалізації 44 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 1-37, де 3З,5-дизаміщений-1,2,4-оксадіазол Формули (Іа) являє собою 3-(4-хлорфеніл)-5-(2-фураніл)- 1,2,4-оксадіазол. 00921 Варіант реалізації 45 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 1-37, де 3З,5-дизаміщений-1,2,4-оксадіазол Формули (Іа) являє собою 3-(4-хлор-2-метилфеніл)-5-(2- фураніл)-1,2,4-оксадіазол. 0093) Варіант реалізації 46 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 1-37, де

З3З,5-дизаміщений-1,2,4-оксадіазол Формули (Іа) являє собою 3-феніл-5-(2-фураніл)-1,2,4- оксадіазол.

І0094| Варіант реалізації 47 являє собою спосіб одержання 3,5-дизаміщеного-1,2,4- оксадіазолу Формули (ІБ) або його солі (в)

Аг! ба з у

Аг (ІБ) де спосіб включає реакцію М-гідроксиамідину Формули (ІБ) або будь-якої з його можливих таутомерних форм, а

НМ

Тон (ПБ) з хлорангідридом Формули (ПІБ), ца

СІ

(ШІ) в реакційній суміші, яка містить органічний розчинник, що не змішується з водою, і водну основу, причому температура реакційної суміші не перевищує близько 85 "С; і де Аг! являє собою феніл, піридил, піразил, оксазоліл або ізоксазоліл, кожен з яких може бути необов'язково незалежно заміщений одним або більше замісниками, обраними з групи, яка складається з галогену, СЕз, СНз, ОСЕз, ОСН», СМ і С(НО і

АІ?7 являє собою тієніл, фураніл, оксазоліл або ізоксазоліл, кожен з яких може бути необов'язково незалежно заміщений одним або більше замісниками, обраними з групи, яка складається з фтору, хлору, СНз і ОСЕ.. 0095) Варіант реалізації 48 являє собою спосіб варіанту реалізації 47, де реакційна суміш

Зо додатково містить каталізатор фазового переносу.

І0096| Варіант реалізації 49 являє собою спосіб варіанту реалізації 48, де каталізатор фазового переносу обирають з групи, яка складається з солей четвертинної амонієвої основи, солей фосфонію і краун-ефірів.

І0097| Варіант реалізації 50 являє собою спосіб варіанту реалізації 48 або 49, де каталізатор фазового переносу обирають з групи, яка складається з гідроксиду тетрабутиламонію, броміду тетрабутиламонію, фториду тетрабутиламонію, йодиду тетрабутиламонію, броміду тетрабутилфосфонію, хлориду тетрабутилфосфонію і гідроксиду бензилтриметиламонію. 0098) Варіант реалізації 51 являє собою спосіб варіанту реалізації 50, де каталізатор фазового переносу являє собою гідроксид тетрабутиламонію.

І0099| Варіант реалізації 52 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 47-51, де органічний розчинник, що не змішується з водою, розчиняє М-гідроксиамідин Формули (ПІБ) і 3,5-дизаміщений-1,2,4-оксадіазол Формули (ІБ).

І00100) Варіант реалізації 53 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 47-52, де органічний розчинник, що не змішується з водою, утворює азеотроп з водою.

І00101| Варіант реалізації 54 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 47-53, де органічний розчинник, що не змішується з водою, обирають з групи, яка складається з 2- метилтетрагідрофурану і бутилацетату.

І00102| Варіант реалізації 55 являє собою спосіб по варіанту реалізації 54, де органічний розчинник, що не змішується з водою, являє собою 2-метилтетрагідрофуран. 00103) Варіант реалізації 56 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 47-55, де водну основу обирають з групи, яка складається з гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду літію і гідроксиду кальцію. 00104) Варіант реалізації 57 являє собою спосіб по варіанту реалізації 56, де водну основу обирають з групи, яка складається з гідроксиду натрію і гідроксиду калію. 00105) Варіант реалізації 58 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 47-57, де реакційна суміш містить органічну фазу і водну фазу. 00106) Варіант реалізації 59 являє собою спосіб по варіанту реалізації 58, де рН водної фази є більшим, ніж близько 8.

І00107| Варіант реалізації 60 являє собою спосіб по варіанту реалізації 58, де рН водної фази є більшим, ніж близько 10. 00108) Варіант реалізації 61 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 58-60, де рН водної фази збільшують або підтримують шляхом додавання додаткової водної основи до реакційної суміші. 00109) Варіант реалізації 62 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 47-61, де температуру реакційної суміші підтримують на рівні від близько 55 "С до близько 75 "С. 00110) Варіант реалізації 63 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 47-62, де М-гідроксиамідин Формули (ПІБ) розчиняють в органічному розчиннику, що не змішується з водою, до додавання хлорангідриду Формули (ІБ) з утворенням реакційної суміші. 00111) Варіант реалізації 64 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 47-63, який додатково включає виділення 3,5-дизаміщеного-1,2,4-оксадіазолу Формули (ІБ) з реакційної суміші у вигляді осаду з водного шару після видалення з реакційної суміші щонайменше частини органічного розчинника, що не змішується з водою. 00112) Варіант реалізації 65 являє собою спосіб по варіанту реалізації 64, який додатково

Зо включає додавання до реакційної суміші поверхнево-активної речовини. 00113) Варіант реалізації 66 являє собою спосіб по варіанту реалізації 65, де поверхнево- активна речовина, додана до реакційної суміші, стабілізує краплі 3,5-дизаміщеного-1,2,4- оксадіазолу Формули (ІБ) у водному шарі і дозволяє краплям твердіти без коалесціювання у більші краплі. 00114) Варіант реалізації 67 являє собою спосіб по варіанту реалізації 65 або 66, де поверхнево-активну речовину додають в реакційну суміш до видалення з реакційної суміші щонайменше частини органічного розчинника, що не змішується з водою. 00115) Варіант реалізації 68 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 65-67, де поверхнево-активну речовину додають в реакційну суміш після того, як реакція, по суті, завершена. 00116) Варіант реалізації 69 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 65-68, де поверхнево-активну речовину обирають з групи, яка складається з аніонних або неіонних диспергуючих речовин, аніонних або неіонних детергентів, аніонних або неіонних поверхнево- активних речовин і їх комбінацій.

І00117| Варіант реалізації 70 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 47-69, де реакція М-гідроксиамідину Формули (ПІБ) і хлорангідриду Формули (ПВ) призводить до утворення проміжного оксимового естеру Формули (ІМБ), його солі або його таутомерної форми,

Ага МН ва о

НМ ре бо Аг! (МБ) де Аг і Аг є такими, як вказано в варіанті реалізації 47.

І00118) Варіант реалізації 71 являє собою спосіб по варіанту реалізації 70, де органічний розчинник, що не змішується з водою, розчиняє М-гідроксиамідин Формули (ІІБ), проміжний оксимовий естер Формули (ІМ) і 3,5-дизаміщений-1,2,4-оксадіазол Формули (ІБ).

00119) Варіант реалізації 72 являє собою спосіб по варіанту реалізації 70 або 71, де оксимовий естер Формули (МБ) виділяють до утворення 3,5-дизаміщеного-1,2,4-оксадіазолу

Формули (ІБ). 00120) Варіант реалізації 73 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 47-72, де М-гідроксиамідин Формули (ІБ) являє собою бензамідоксим, одержаний в результаті реакції заміщеного або незаміщеного бензонітрилу і гідрохлориду гідроксиламіна у спиртовому розчиннику з гідроксидом натрію, і бензамідоксим виділяють із спиртового розчинника і потім розчиняють в розчиннику, обраному з групи, яка складається з 2-метилтетрагідрофурану і бутилацетату.

І00121| Варіант реалізації 74 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 47-72, де М-гідроксиамідин Формули (ІІ) являє собою бензамідоксим, одержаний в результаті реакції заміщеного або незаміщеного бензонітрилу і гідроксиламіну, і одержаний бензамідоксим розчиняють в розчиннику, обраному з групи, яка складається з 2-метилтетрагідрофурану і бутилацетату. 00122) Варіант реалізації 75 являє собою спосіб по варіанту реалізації 73 або 74, де реакцію з утворенням бензамідоксиму Формули (ІБ) проводять при температурі від близько "С до близько 75 "С. 00123) Варіант реалізації 76 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 47-72, де М-гідроксиамідин Формули (ІІб) являє собою бензамідоксим, одержаний шляхом об'єднання і 20 реакції заміщеного або незаміщеного бензонітрилу і водного гідроксиламіну. (00124) Варіант реалізації 77 являє собою спосіб по варіанту реалізації 76, де заміщений або незаміщений бензонітрил і водний гідроксиламін об'єднують і піддають реакції за відсутності органічного розчинника, що не змішується з водою. 00125) Варіант реалізації 78 являє собою спосіб по варіанту реалізації 76, де заміщений або незаміщений бензонітрил і водний гідроксиламін об'єднують і піддають реакції в органічному розчиннику, що не змішується з водою, і бензамідоксим розчиняють в розчиннику. 00126) Варіант реалізації 79 являє собою спосіб по варіанту реалізації 78, де органічний розчинник, що не змішується з водою, обирають з групи, яка складається з 2- метилтетрагідрофурану і бутилацетату.

Зо І00127| Варіант реалізації 80 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 47-79, де спосіб включає: (1) введення в реакційну посудину М-гідроксиамідину Формули (ІБ) у вигляді розчину в органічному розчиннику, що не змішується з водою; (2) додавання в реакційну посудину частини водної основи і, необов'язково, каталізатора фазового переносу; (3) додавання в реакційну посудину хлорангідриду Формули (ПІБ) з утворенням реакційної суміші; і (4) додавання до реакційної суміші в реакційній посудині додаткової водної основи. 00128) Варіант реалізації 81 являє собою спосіб по варіанту реалізації 80, де органічний розчинник, що не змішується з водою, обирають з групи, яка складається з 2- метилтетрагідрофурану і бутилацетату.

І00129| Варіант реалізації 82 являє собою спосіб по варіанту реалізації 80 або 81, де хлорангідрид і додаткову водну основу додають в реакційну посудину одночасно. 00130) Варіант реалізації 83 являє собою спосіб по варіанту реалізації 80 або 81, де хлорангідрид і додаткову водну основу додають в реакційну посудину послідовно. 00131) Варіант реалізації 84 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 47-83, де Аг! являє собою незаміщений феніл. 00132) Варіант реалізації 85 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 47-83, де Аг являє собою монозаміщений феніл, в якому замісником є галоген. 00133) Варіант реалізації 86 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 47-83, де Аг являє собою заміщений хлоралкілфеніл.

І00134| Варіант реалізації 87 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 47-86, де АІ? являє собою заміщений або незаміщений тіофен або фуран. 00135) Варіант реалізації 88 являє собою спосіб по варіанту реалізації 87, де Аг" являє собою незаміщений тіофен. 00136) Варіант реалізації 89 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 47-83, де 3,5-дизаміщений-1,2,4-оксадіазол Формули (ІБ) являє собою 3-(тіофен-2-іл)-5-(п-толіл)-1,2,4- оксадіазол.

І00137| Варіант реалізації 90 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 47-83, де 3,5-дизаміщений-1,2,4-оксадіазол Формули (ІБ) являє собою 5-(3-хлорфеніл)-3-(тіофен-2-іл)- 1,2,4-оксадіазол. 00138) Варіант реалізації 91 являє собою спосіб по будь-якому з варіантів реалізації 47-83, де 3,5-дизаміщений-1,2,4-оксадіазол Формули (ІБ) являє собою 5-(4-хлор-2-метилфеніл)-3- (фуран-2-іл)-1,2,4-оксадіазол. 00139) Варіант реалізації 92 являє собою спосіб по варіанту реалізації 27 або 73, де спиртовий розчинник являє собою метанол. 00140) При введенні елементів цього винаходу або його переважного варіанту (варіантів) реалізації використовувані невизначені і визначені артиклі (а", "ап", "Ше"), а також слово "вказаний" призначені для позначення одного або більше елементів. Терміни "містить", "включає" і "має" призначені для позначення включення чого-небудь і означають, що можуть існувати і інші додаткові елементи, окрім вказаних елементів.

ІЇ00141| З урахуванням вказаного вище буде очевидно, що досягнуті деякі завдання винаходу і отримані інші переважні результати.

І00142| Оскільки в описаних вище продуктах і способах можуть бути виконані різні зміни без відхилення від обсягу цього винаходу, передбачається, що увесь матеріал, що міститься в приведеному вище описі, слід інтерпретувати в ілюстративному, а не в обмежувальному сенсі.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Спосіб одержання 3,5-дизаміщеного 1,2,4-оксадіазолу Формули (Іа) або (ІБ) або його солі: (в) 2 (в) 1 й й уж уж Аг! Аг (а) (ІБ) де спосіб включає реакцію М-гідроксіамідину Формули (Па) або (ПІБ), відповідно, або його таутомерної форми: це це нм нм тон тон (Па) (ПІБ) з хлорангідридом Формули (Ша) або (ПІБ), відповідно: це це СІ СІ (Ша) (ПІБ) в реакційній суміші, яка містить органічний розчинник, що не змішується з водою, і водну основу, причому температура реакційної суміші не перевищує близько 85 "С; і де Аг вибирають з групи, яка складається з фенілу, піридилу, піразилу, оксазолілу або ізоксазолілу, кожний з яких може бути необов'язково незалежно заміщений одним або більше Ко) замісниками, вибраними з групи, яка складається з галогену, СЕз, СНз, ОСЕз, ОСН»з, СМ і СІНО; і Аг? вибирають з групи, яка складається з тієнілу, фуранілу, оксазолілу або ізоксазолілу, кожний з яких може бути необов'язково незалежно заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, яка складається з фтору, хлору, СНз і ОСЕз.

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що включає реакцію М-гідроксіамідину Формули (Іа) або його таутомерної форми з хлорангідридом Формули (Ша) з утворенням 3,5-дизаміщеного 1,2,4-оксадіазолу Формули (Іа) або його солі.

3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що включає реакцію М-гідроксіамідину Формули (ПІБ) або його таутомерної форми з хлорангідридом Формули (ПІБ) з утворенням 3,5-дизаміщеного 1,2,4-оксадіазолу Формули (ІБ) або його солі.

4. Спосіб за будь-яким із пп. 1-3, який відрізняється тим, що реакційна суміш додатково містить каталізатор фазового переносу.

5. Спосіб за будь-яким із пп. 1-4, який відрізняється тим, що органічний розчинник, що не змішується з водою, розчиняє М-гідроксіамідин і 3,5-дизаміщений 1,2,4-оксадіазол.

6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що органічний розчинник, що не змішується з водою, утворює азеотроп з водою.

7. Спосіб за будь-яким із пп. 1-6, який відрізняється тим, що органічний розчинник, що не змішується з водою, вибирають з групи, яка складається з 2-метилтетрагідрофурану і бутилацетату.

8. Спосіб за будь-яким із пп. 1-7, який відрізняється тим, що М-гідроксіамідин розчиняють в органічному розчиннику, що не змішується з водою, до додавання хлорангідриду, з утворенням реакційної суміші.

9. Спосіб за будь-яким із пп. 1-8, який відрізняється тим, що додатково включає виділення 3,5- дизаміщеного 1,2,4-оксадіазолу з реакційної суміші у вигляді осаду з водного шару після видалення з реакційної суміші щонайменше частини органічного розчинника, що не змішується з водою.

10. Спосіб за будь-яким із пп. 1-9, який відрізняється тим, що реакція М-гідроксіамідину хлорангідриду приводить до утворення проміжного оксимового естеру Формули (ІМа) або (ІМБ), його солі або його таутомерної форми:

Аг. МН Ага МН ва; ва; нм р Тк ХМ то Аг. то Аг (ІМа) (МБ) де Аг і Аг" є такими, як вказано у п. 1.

11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що проміжний оксимовий естер виділяють до утворення 3,5-дизаміщеного 1,2,4-оксадіазолу.

12. Спосіб за будь-яким із пп. 1-11, який відрізняється тим, що М-гідроксіамідин являє собою бензамідоксим, одержаний в результаті реакції заміщеного або незаміщеного бензонітрилу і гідроксиламіну, і одержаний бензамідоксим розчиняють в розчиннику, вибраному з групи, яка складається з 2-метилтетрагідрофурану і бутилацетату.

13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що реакцію з утворенням бензамідоксиму проводять при температурі від близько 20 "С до близько 75 "С.

14. Спосіб за будь-яким із пп. 1-13, який відрізняється тим, що спосіб включає: (1) введення в реакційну посудину МІ-гідроксіамідину у вигляді розчину в органічному розчиннику, що не змішується з водою; Зо (2) додавання в реакційну посудину частини водної основи і, необов'язково, каталізатора фазового переносу; (3) додавання в реакційну посудину хлорангідриду з утворенням реакційної суміші; і (4) додавання до реакційної суміші в реакційній посудині додаткової водної основи.

15. Спосіб за будь-яким із пп. 1, 2 або 4-14, який відрізняється тим, що 3,5-дизаміщений 1,2,4- оксадіазол являє собою 3-феніл-5-(2-тієніл)-1,2,4-оксадіазол.