ES2293237T3

ES2293237T3 - Sintesis de esteres del acido 2-clorometil-6-metilbenzoico.

Info

Publication number: ES2293237T3
Application number: ES04719953T
Authority: ES
Inventors: Claus-Jurgen Maier; Tobias Metzenthin; Joachim Graeser; Richard Bicker; Javier Manero
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2003-03-25
Filing date: 2004-03-12
Publication date: 2008-03-16
Anticipated expiration: 2024-03-12
Also published as: MXPA05010001A; EP1611083A1; CN1759092A; EP1611083B1; RU2005132827A; HK1087098A1; IL171031A; RU2345982C2; NZ542603A; CY1107029T1; NO20054875D0; BRPI0408653A; JP2006521307A; AU2004224177B2; PL1611083T3; ATE374742T1; CN100378065C; DE10313228A1; AU2004224177A1; DK1611083T3

Abstract

Compuestos de fórmula (I) en donde R significa H, alquilo C1-C12, cicloalquilo C3-C8, arilo C6-C12, alquil(C1-C4)-arilo(C6-C12) o heteroarilo C5-C10, y en que en el alquilo y cicloalquilo uno o más grupos CH2 se pueden sustituir con -O-, y el alquilo, cicloalquilo y arilo pueden estar sustituidos con halógeno,

Description

Síntesis de ésteres del ácido 2-clorometil-6-metilbenzoico.

Los derivados de ácido 2-halógeno-alquilbenzoico se usan como unidades estructurales para sintetizar ingredientes farmacéuticos activos. Por diversas razones, para usarlos es conveniente tener compuestos estables durante el almacenamiento que adicionalmente se puedan preparar y purificar de una forma sencilla. Entre estas razones se incluyen, por ejemplo, asegurar una calidad constante, evitar controles frecuentes de los materiales para registrar la calidad del producto, evitar la necesidad de almacenamiento en frío y/o transporte en frío, transferencia fácil a las instalaciones de producción, así como limpieza sencilla de los recipientes usados.

Los ésteres del ácido 2-bromometil-6-metilbenzoico (A1 y A2) son conocidos, por ejemplo, del documento WO 00/64888 (R = iBu (A1)) y documento WO 00/64876 (R = Me (A2)). Estos compuestos no son estables durante el almacenamiento a temperatura ambiente, puesto que ciclan espontáneamente a la lactona (B) y en este caso, como se sabe, liberan bromuros de alquilo mutágenos como subproducto.

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Por lo tanto, el uso de estas sustancias térmicamente lábiles a escala industrial está asociada con riesgos de higiene laboral, dificultades y costes adicionales.

Entre otros usos, los ésteres del ácido 2-bromometil-6-metilbenzoico tienen interés como materiales de partida para preparar agonistas del PPAR, como se describe, por ejemplo, en los documentos WO 00/64888, WO 00/64876 y WO 03/020269. Hay que mencionar particularmente aquí los compuestos de fórmula (C):

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en donde

R es H, alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{12}, alquil(C_{1}-C_{4})-arilo(C_{6}-C_{12}) o heteroarilo C_{5}-C_{10}, donde, en el alquilo y cicloalquilo uno o más grupos CH_{2} se pueden sustituir por -O-, y el alquilo, cicloalquilo y arilo pueden estar sustituidos con halógeno,

Y es -(CH_{2})_{3}-, 1,3-fenileno, 1,3-ciclohexanodiilo;

R' es H, F, Br, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo;

R'' es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{3})-fenilo, cicloalquilo (C_{5}-C_{6}), fenilo, CF_{3}.

Se prefieren los compuestos de fórmula (C) en los que el anillo de fenilo está sustituido con R' en la posición
m o p.

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Por lo tanto, un objetivo de la invención es encontrar compuestos más estables que (A1) y (A2) que no tengan las desventajas antes explicadas. Además, los compuestos que se pueden encontrar con una pureza que todavía no es suficiente cuando se preparan igual a partir de un producto bruto, deben ser purificables, en contraposición a los compuestos de las fórmulas (A1) y (A2).

Esto se logra con los compuestos de fórmula (I) descritos a continuación.

Objeto de la invención son los compuestos de fórmula (I)

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en donde

R: significa H, alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{12}, alquil(C_{1}-C_{4})-arilo(C_{6}-C_{12}) o heteroarilo C_{5}-C_{10}, y en que en el alquilo y cicloalquilo, uno o más grupos CH_{2} se pueden sustituir con -O-, y el alquilo, cicloalquilo y arilo pueden estar sustituidos con halógeno,

\quad: Se prefieren los compuestos de fórmula (I) en los que

R: significa alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, o alquil(C_{1}-C_{4})-arilo(C_{6}-C_{12}), cada uno de los cuales puede estar eventualmente sustituido con halógeno, y en los que uno o dos grupos CH_{2} se pueden sustituir con -O-.

\quad: Se prefieren particularmente los compuestos de fórmula (I), en los que

R: es alquilo C_{1}-C_{6} o alquil(C_{1}-C_{4})-arilo(C_{6}-C_{12}), cada uno de los cuales puede estar eventualmente sustituido con halógeno, y en los que un grupo CH_{2} se puede sustituir con -O-.

\quad: Se prefieren muy particularmente los compuestos de fórmula (I), en los que

R: es metilo, etilo, propilo, i-propilo, t-butilo, fenilo, 2-metoxietilo o bencilo.

El alquilo puede ser ramificado o no ramificado. Halógeno representa Cl, Br, I, preferiblemente Cl. Por heteroarilo se entienden anillos aromáticos de 5 a 10 miembros que contienen de uno a cuatro heteroátomos idénticos o diferentes del grupo de N, O, S, tal como, por ejemplo, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazol, tetrazol, triazina, tetrazina, se prefieren: pirrol, imidazol, oxazol, tiazol y piridina.

Objeto de la invención es, además, un procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula (I)

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en donde

R: significa H, alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{12}, alquil(C_{1}-C_{4})-arilo(C_{6}-C_{12}) o heteroarilo C_{5}-C_{10}, y en el que el alquilo y cicloalquilo, uno o más grupos CH_{2} se pueden sustituir con -O-, y el alquilo, cicloalquilo y arilo pueden estar sustituidos con halógeno,

caracterizado porque

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se hacen reaccionar ésteres de ácido dimetilbenzoico de la fórmula (II)

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en donde R es como se ha definido antes,

con un reactivo de cloración, tal como, por ejemplo, cloruro de sulfurilo, N-cloro-succinimida (NCS), 1,3-dicloro-5,5-dimetilhidantoína (NDDH) o ácido tricloroisocianúrico [Org Process Research & Development 2002, 6, 384-393], en un disolvente inerte, tal como, por ejemplo, CCl_{4}, clorobenceno, o sin disolventes, por encima de 40ºC, y posteriormente opcionalmente se purifica.

Se prefiere llevar a cabo la reacción a 60-90ºC. Se observa cloración en el anillo aromático a temperaturas más bajas que 40ºC. La purificación preferiblemente es por destilación o por una filtración con gel de sílice.

Los compuestos de cloro de la fórmula (I) sólo se pueden obtener de forma muy ineficaz, si se obtienen, por una cloración con apertura de anillo de las lactonas (B), puesto que la estructura de la lactona es muy estable. Además, sorprendentemente, los derivados de ácido 2-clorometilbenzoico se pueden destilar, se pueden aislar por este método con una excelente pureza química y no reaccionan espontáneamente en el transcurso del almacenamiento para dar las lactonas.

Una conversión de los compuestos de cloro de fórmula (I) en compuestos de bromo o yodo más reactivos puede ser igualmente ventajosa, con el fin de aumentar la reactividad de esta unidad estructural molecular en la posterior síntesis (por ejemplo, para dar los agonistas del PPAR (C)). Sin embargo, estos compuestos tienen las desventajas "técnicas" mencionadas en la introducción. La conversión del compuesto de cloro en el de bromo o yodo se realiza con haluros de metal alcalino en disolventes inertes, preferiblemente con bromuro o yoduro sódico en acetona a reflujo. Alternativamente, la transhalogenación y posterior síntesis también se pueden llevar a cabo como un método en un sólo matraz, con cantidades catalíticas o estequiométricas de haluro de alquilo basado en el compuesto de cloro usado.

Objeto de la presente invención es, además un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (C)

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en la que

R: significa H, alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{12}, alquil(C_{1}-C_{4})-arilo(C_{6}-C_{12}) o heteroarilo C_{5}-C_{10}, y en el que en el alquilo y cicloalquilo uno o más grupos CH_{2} se pueden sustituir por -O-, y el alquilo, cicloalquilo y arilo pueden estar sustituidos con halógeno,

Y: es -(CH_{2})_{3}-, 1,3-fenileno, 1,3-ciclohexanodiilo;

R': es H, F, Br, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo;

R'': es H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{3})-fenilo, cicloalquilo (C_{5}-C_{6}), fenilo, CF_{3};

caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de la fórmula (C1)

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en donde Y, R' y R'' son como se han definido antes

con compuestos de fórmula (I)

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en donde R es como se ha definido antes,

en tolueno, NMP u otros disolventes apróticos, en presencia de una base adecuada, preferiblemente con terc-butilato potásico, a -78 hasta +50ºC, preferiblemente a -30 hasta +20ºC, y posteriormente se trata por extracción y eventualmente se cristaliza el producto final.

Los compuestos de fórmula (I) destacan por una alta estabilidad comparado con los correspondientes compuestos de bromo. Cuando se compara la estabilidad del éster metílico del ácido 2-bromometil-6-metilbenzoico con la del compuesto análogo de cloro, se obtiene el siguiente resultado: el éster metílico del ácido 2-clorometil-6-metilbenzoico se puede destilar sin descomposición a 66-77ºC/0,1 mbar, y sólo una temperatura mínima por encima de 120ºC conduce a una formación de lactona significativa. A temperatura ambiente, se puede almacenar establemente durante varios meses. La estabilidad durante el almacenamiento del éster metílico del ácido 2-bromometil-6-metilbenzoico difiere claramente de éste. A temperatura ambiente, el contenido del compuesto de bromo se reduce bruscamente en unos días, en una semana de 92,6 a 81,0%, en 2 semanas a 67,8% y en 2 meses a 7,8%. Al mismo tiempo, el contenido de lactona sube de 1,9%, pasando por 13,9% después de 1 semana y a 89,5% en 2 meses.

Se citan los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1

Síntesis de éster metílico del ácido 2-clorometil-6-metilbenzoico

Se disponen 11,9 g de éster metílico del ácido 2,6-dimetilbenzoico en 50 ml de clorobenceno y se mezclan a temperatura ambiente con 8,2 g de cloruro de sulfurilo y 40 mg de AIBN. Se agita a 60-90ºC durante 2 h. Después, se mezcla con 80 ml de solución saturada de NaHCO_{3}. Después de la separación de fases, la fase orgánica se lava con 100 ml de solución de Na_{2}SO_{3} al 10%, la fase orgánica se seca con sulfato magnésico y el clorobenceno se destila a vacío. Se obtienen 15,5 g de líquido incoloro. El producto se destila con alto vacío (0,1 mbar, 66-77ºC). Rendimiento: 10,2 g (71% de la teoría; 95,2% del área).

Ejemplo 2

Síntesis de éster isopropílico del ácido 2-clorometil-6-metilbenzoico

Se disponen 19,2 g de éster isopropílico del ácido 2,6-dimetilbenzoico en 100 ml de tetracloruro de carbono y se mezclan a temperatura ambiente con 13,3 g de N-clorosuccinimida y 200 mg de AIBN. Se calienta a reflujo durante 3 h. Después de enfriar, se filtra con succión y la succinimida se lava con 20 ml de tetracloruro de carbono. Los filtrados se combinan y se destila el tetracloruro de carbono a vacío. Se obtienen 21,8 g de líquido incoloro. El producto se destila con alto vacío (0,05 mbar, 94-97ºC). Rendimiento: 13,9 g (61% de la teoría, 93,6% del área).

Ejemplo 3

Síntesis de éster 2-metoxi-etílico del ácido 2-clorometil-6-metilbenzoico

Se mezclan 10,4 g de éster 2-metoxi-etílico del ácido 2,6-dimetilbenzoico a temperatura ambiente con 5,4 g de cloruro de sulfurilo y 40 mg de AIBN. Se agita a 60-90ºC durante 1-2 h. Después, se mezcla con 20 ml de agua, las fases se separan y la fase orgánica se seca con sulfato magnésico. El producto se destila con alto vacío (0,02 mbar, 95-103ºC). Rendimiento: 6,4 g (66% de la teoría; 91,8% del área).

Ejemplo 4

Síntesis de éster bencílico del ácido 2-clorometil-6-metilbenzoico

Se disponen 12,0 g de éster bencílico del ácido 2,6-dimetilbenzoico en 50 ml de tetracloruro de carbono y se mezclan a temperatura ambiente con 5,4 g de cloruro de sulfurilo y 40 mg de AIBN. Se agita a reflujo durante 4-5 h. Después, se mezcla con 40 ml de solución saturada de NaHCO_{3}. Después de la separación de fases, la fase orgánica se lava con 50 ml de solución de sulfito sódico al 10% y la fase orgánica se seca con sulfato magnésico. La solución que contiene el producto se filtra a través de gel de sílice y se lava otra vez con 20 ml de tetracloruro de carbono. Después de destilar el disolvente a vacío, se obtiene el producto en forma de un aceite amarillo pálido. Rendimiento: 8,0 g (73% de la teoría; 88,4% del área).

Ejemplo 5

Ácido 2-metil-6-[3-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-propoximetil]-benzoico

Se disuelven 4,8 g de éster metílico del ácido 2-clorometil-6-metilbenzoico a temperatura ambiente en 250 ml de acetona, y se mezclan con 35 g de yoduro sódico. La mezcla se calienta a reflujo durante 6 h. Posteriormente, el disolvente se separa a 0ºC a vacío. El residuo se analiza por LC-MS (87,7% del área de éster metílico del ácido 2-yodometil-6-metilbenzoico) y se disuelve en 20 ml de tolueno. La solución se añade gota a gota a -20ºC en 10 min, a una mezcla de 5,0 g de 3-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-propan-1-ol, 4,8 g de terc-butilato potásico y 30 ml de tolueno. Después, la mezcla se agita a -20ºC durante 6 h, se diluye con 100 ml de agua y se separa la fase acuosa. La fase orgánica se mezcla con 40 ml de NMP y 10 ml de lejía de sosa al 32%, y se calienta a reflujo durante 8 h en un separador de agua. Posteriormente, se mezcla con 100 ml de agua y se extrae dos veces con 25 ml de éter MTB cada vez. La fase acuosa se acidifica con 5 ml de ácido acético y se extrae dos veces con 50 ml de acetato de etilo cada vez. Después de separar las fases, la fase orgánica se seca sobre sulfato magnésico y el disolvente se separa a vacío. Después de cristalizar en éter diisopropílico, se obtienen 4,2 g de ácido 2-metil-6-[3-(2-fenil-oxazol-4-ilmetoxi)-propoximetil]-benzoico (50% de la teoría, 99,2% del área por HPLC).

Claims

1. Compuestos de fórmula (I)

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en donde

R: significa H, alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{12}, alquil(C_{1}-C_{4})-arilo(C_{6}-C_{12}) o heteroarilo C_{5}-C_{10}, y en que en el alquilo y cicloalquilo uno o más grupos CH_{2} se pueden sustituir con -O-, y el alquilo, cicloalquilo y arilo pueden estar sustituidos con halógeno,

2. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1, en los que

R: significa alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} o alquil(C_{1}-C_{4})-arilo(C_{6}-C_{12}), cada uno de los cuales puede estar eventualmente sustituido con halógeno, y en los que uno o dos grupos CH_{2} se pueden sustituir con -O-.

3. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en los que

4. Compuestos de fórmula (I) según las reivindicaciones 1 a 3, en los que

5. Procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (I), según las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque

se hacen reaccionar ésteres de ácido dimetilbenzoico de fórmula (II)

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en donde R es como se ha definido antes,

con un reactivo de cloración en un disolvente inerte o sin disolventes, por encima de 40ºC, y posteriormente eventualmente se purifican.

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6. Procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (C)

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en la que significan

R: H, alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{8}, arilo C_{6}-C_{12}, alquil(C_{1}-C_{4})-arilo(C_{6}-C_{12}) o heteroarilo C_{5}-C_{10}, y en que en el alquilo y cicloalquilo uno o más grupos CH_{2} se pueden sustituir con -O-, y el alquilo, cicloalquilo y arilo pueden estar sustituidos con halógeno,

Y: -(CH_{2})_{3}-, 1,3-fenileno, 1,3-ciclohexanodiilo;

R': H, F, Br, CF_{3}, alquilo (C_{1}-C_{6}), -O-alquilo(C_{1}-C_{6}), fenilo;

R'': H, alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil(C_{1}-C_{3})-fenilo, cicloalquilo (C_{5}-C_{6}), fenilo, CF_{3};

caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de fórmula (C1)

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en donde Y, R' y R'' es cada uno como se ha definido antes

con compuestos de fórmula (I)

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en donde R es como se ha definido antes,

en tolueno, NMP u otros disolventes apróticos, en presencia de una base adecuada, a -78 hasta +50ºC, y posteriormente se tratan por extracción y eventualmente se cristaliza el producto final.

7. Procedimiento para preparar los compuestos de fórmula (C) según la reivindicación 6, en el que el anillo de fenilo está sustituido con R' en la posición m o p.

8. Uso de los compuestos de fórmula (I) según las reivindicaciones 1 a 4, para preparar agonistas del PPAR de fórmula general (C).