JP2021504440A - ロキサデュスタット及びその中間体の調製方法 - Google Patents

ロキサデュスタット及びその中間体の調製方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、ロキサデュスタット及びその中間体の調製方法を提供する。本発明の別の態様は、式（Ｘ）のエチル−５−（２−ブトキシカルボニル）−４−フェノキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキシレートの調製方法及びロキサデュスタットの調製におけるその使用を提供する。本発明の別の態様は、式（ＸＩＩＩ）のエチル−４−ヒドロキシ−ｌ−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレートの調製方法及びロキサデュスタットの調製におけるその使用を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、ロキサデュスタット及びその中間体の調製方法を提供する。本発明の別の態様は、式（Ｘ）のエチル−５−（２−ブトキシカルボニル）−４−フェノキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキシレートの調製方法及びロキサデュスタットの調製におけるその使用を提供する。本発明の別の態様は、式（ＸＩＩＩ）のエチル−４−ヒドロキシ−ｌ−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレートの調製方法及びロキサデュスタットの調製におけるその使用を提供する。
ロキサデュスタット（Ｉ）又はＦＧ−４５９２は、化学的には［（４−ヒドロキシ−ｌ−メチル−７−フェノキシ−イソキノリン−３−カルボニル）−アミノ］酢酸として知られている。ロキサデュスタットはＨＩＦプロリン水酸化酵素（ＨＩＦ−ＰＨ）の経口の小分子阻害剤であり、慢性腎疾患（ＣＫＤ）、虚血及び低酸素症における貧血を含む、ＨＩＦに関連した疾患の治療及び予防のための第３相臨床開発の段階にある。
Figure 2021504440
ロキサデュスタットの製品特許（米国特許第７３２３４７５（Ｂ２）号）明細書には、実施例Ｄ−８１においてロキサデュスタットの調製方法が開示されている。
ロキサデュスタット及びその中間体の調製方法の幾つかは、国際公開第２０１４０１４８３４（Ａ１）号パンフレット、米国特許第９２０６１３４（Ｂ２）号明細書、国際公開第２０１８０７２６６２（Ａ１）号パンフレットで開示されている。
慢性腎疾患における貧血を含むＨＩＦに関連した疾患の治療及び予防の重要さという観点から、そのような薬剤及びその中間体を費用対効果高く且つ新規な方法で製造することは常に関心の的である。本発明は、ロキサデュスタット（Ｉ）及びその中間体を調製するための、コスト及び収率の改善された方法を提供する。
本願では、式（Ｉ）のロキサデュスタット及びその関連する中間体を得るための合成方法を提供する。
本発明の第１の実施形態において、ロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩の調製方法を提供し、この方法は、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に変換し、
Figure 2021504440
式中、ＲはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
（ｂ）任意で式（ＩＩＩ）の化合物を精製し、
（ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物をアルキル２−イソシアノアセテート（ＩＶ）で処理して式（Ｖ）の化合物を生成し、
Figure 2021504440
式中、ＲはＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ1はＨ、Ｃ2−Ｃ6アルキルであり、
（ｄ）式（Ｖ）の化合物を変換して式（ＶＩ）の化合物を生成し、
Figure 2021504440
式中、ＲはＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ1はＨ、Ｃ2−Ｃ6アルキルであり、
（ｅ）式（ＶＩ）の化合物のハロゲン化により式（ＶＩＩ）の化合物を生成し、
Figure 2021504440
式中、Ｒ1はＨ、Ｃ2−Ｃ6アルキルであり、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉであり、
（ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物に変換し、
Figure 2021504440
式中、Ｒ1はＨ、Ｃ2−Ｃ6アルキルであり、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉであり、
（ｇ）式（ＶＩＩＩ）の化合物をグリシンで処理してロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩を生成することを含む。
本発明の第２の実施形態において、ロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩の調製方法を提供し、この方法は、
（ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物に変換し、
Figure 2021504440
（ｂ）任意で式（ＩＸ）の化合物を精製し、
（ｃ）式（ＩＸ）の化合物をエチル２−イソシアノアセテートで処理して式（Ｘ）の化合物を生成し、
Figure 2021504440
（ｄ）式（Ｘ）の化合物を変換して式（ＸＩ）の化合物を生成し、
Figure 2021504440
（ｅ）式（ＸＩ）の化合物のハロゲン化により式（ＸＩＩ）の化合物を生成し、
Figure 2021504440
（ｆ）式（ＸＩＩ）の化合物を式（ＸＩＩＩ）の化合物に変換し、
Figure 2021504440
（ｇ）式（ＸＩＩＩ）の化合物をグリシンで処理してロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩を生成することを含む。
本発明の第３の実施形態において、ロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩の調製方法を提供し、この方法は、
（ａ）式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩａ）の化合物に変換し、
Figure 2021504440
式中、ＲはＣ1−Ｃ6アルキルであり、
（ｂ）式（ＩＩＩａ）の化合物をアルキル２−イソシアノアセテート（ＩＶ）で処理して式（Ｖ）の化合物を生成し、
Figure 2021504440
式中、ＲはＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ1はＨ、Ｃ2−Ｃ6アルキルであり、
（ｃ）式（Ｖ）の化合物をロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩に変換することを含む。
本発明の第４の実施形態において、ロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩の調製方法を提供し、この方法は、
（ａ）式（ＩＸ）の化合物を式（ＩＩＩｂ）の化合物に変換し、
Figure 2021504440
（ｂ）式（ＩＩＩｂ）の化合物をエチル２−イソシアノアセテートで処理して式（Ｘ）の化合物を生成し、
Figure 2021504440
（ｃ）式（Ｘ）の化合物をロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩に変換することを含む。
本発明の第５の実施形態において、ロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩の調製方法を提供し、この方法は、
（ａ）式（ＶＩＩ）の化合物を触媒の存在下、メチル化剤で処理して式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成し、
Figure 2021504440
式中、Ｒ1はＨ、Ｃ2−Ｃ6アルキルであり、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆであり、
（ｂ）式（ＶＩＩＩ）の化合物をグリシンで処理してロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩を生成することを含む。
本発明の第６の実施形態において、ロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩の調製方法を提供し、この方法は、
（ａ）式（ＸＩＩ）の化合物をトリス（アセチルアセトナト）鉄（ＩＩＩ）の存在下、メチル化剤で処理して式（ＸＩＩＩ）の化合物を生成し、
Figure 2021504440
式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆであり、
（ｂ）式（ＸＩＩＩ）の化合物をグリシンで処理してロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩を生成することを含む。
本発明の第７の実施形態において、ロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩の調製方法を提供し、この方法は、
（ａ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を酸（ＨＡ）で処理して式（ＶＩＩＩａ）の化合物の酸付加塩を生成し、
Figure 2021504440
式中、Ｒ1はＨ、Ｃ2−Ｃ6アルキルであり、
（ｂ）式（ＶＩＩＩａ）の化合物をロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩に変換することを含む。
本発明の第８の実施形態において、ロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩の調製方法を提供し、この方法は、
（ｃ）式（ＸＩＩＩ）の化合物を酸（ＨＡ）で処理して式（ＸＩＩＩａ）の化合物の酸付加塩を生成し、
Figure 2021504440
（ｄ）式（ＸＩＩＩａ）の化合物をロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩に変換することを含む。
本発明の第９の実施形態において、式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＩｌＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩａ）及び（ＸＩＩＩａ）の化合物を提供し、
Figure 2021504440
式中、ＲはＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ1はＨ、Ｃ2−Ｃ6アルキルであり、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉである。
本発明の第１０の実施形態において、ロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩の調製における式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＶＩｌｌａ）及び（ＸＩＩＩａ）の化合物の使用を提供する。
本発明の第１１の実施形態において、スキーム（ＩＸ）で示すロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩の調製方法を提供する。
Figure 2021504440
式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ及びＩである。
本発明の第１２の実施形態において、スキーム（Ｘ）で示すロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩の調製方法を提供する。
Figure 2021504440
本発明の第１３の実施形態において、スキーム（ＸＩ）で示すロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩の調製方法を提供する。
Figure 2021504440
本願では、式（Ｉ）のロキサデュスタット及びその関連する中間体を得るための合成方法を提供する。
本発明の第１の実施形態において、スキーム（Ｉ）で示すロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩の調製方法を提供する。
Figure 2021504440
式中、ＲはＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ1はＨ、Ｃ2−Ｃ6アルキルであり、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉである。
工程（ａ）で使用する適切な溶媒には、以下に限定するものではないが、アルコール系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、１−プロパノール等が含まれる。
式（ＩＩＩ）の化合物の単離及び精製を伴う工程（ｂ）は、必要に応じて、適切な分離又は精製手順、例えば濾過、遠心分離、抽出、酸塩基処理、結晶化、慣用の単離及び精製手段、例えば濃縮、減圧下での濃縮、溶媒抽出、結晶化、相移動クロマトグラフィ、カラムクロマトグラフィにより行い得る。
工程（ｂ）で使用する適切な溶媒には、以下に限定するものではないが、アルコール系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、１−プロパノール等、水、エステル溶媒、例えばエチルホルメート、メチルアセテート、エチルアセテート、プロピルアセテート、ブチルアセテート、メチルプロパノエート、エチルプロパノエート、メチルブタノエート、エチルブタノエート等；極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、メチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、アセトアミド、プロパンアミド、ジメチルスルホキシド等又はこれらの混合物が含まれる。
工程（ｃ）は、１種以上の適切な塩基の存在下で行い得る。工程（ｃ）で使用し得る適切な塩基には、以下に限定するものではないが、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等が含まれる。
工程（ｃ）は、１種以上の適切な試薬の存在下で行い得る。工程（ｃ）で使用し得る適切な試薬には、以下に限定するものではないが、塩化チオニル、塩化オキサリル、エチルクロロホルメート、メチルクロロホルメート、ブチルクロロホルメート、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）等が含まれる。
工程（ｄ）は、１種以上の適切な酸の存在下で行い得る。工程（ｄ）で使用し得る適切な酸には、以下に限定するものではないが、塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、オルトリン酸、ルイス酸、ＡｌＣｌ3、ＦｅＣｌ3、ブレンステッド酸、クエン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸又は任意の他の適切な酸が含まれる。
工程（ｅ）で使用する適切なハロゲン化剤には、以下に限定するものではないが、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、塩素、五塩化リン、塩化チオニル、液体臭素、臭素、ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ヨウ化メチル、臭化メチル又は任意の他のハロゲン化剤が含まれる。
工程（ｆ）は、１種以上の適切な試薬の存在下で行い得る。工程（ｆ）で使用し得る適切な試薬には、以下に限定するものではないが、トリフェニルホスフィンパラジウム、トリメチルボロキシン、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、メチルリチウム、ブチルリチウム、Ｍｅ3ＳｉＸ（ＸはＣｌ、Ｂｒ、ＯＴｆ）、トリス（アセチルアセトナト）鉄（ＩＩＩ）、鉄錯体、Ｆｅ（ＣｌＯ４）３、９Ｈ2Ｏ、ニッケル錯体、銅錯体、ＣｕＩ、ＭｎＸ2．ｘＨ2Ｏ（ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉであり、ｘは０−４である）、ＦｅＣｌ3、ＮｉＸ2．ｘＨ2Ｏ（ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉであり、ｘは０−６である）、Ｎｉ（ａｃａｃ）2、Ｎｉ（ＣＯＤ）2、コバルト錯体、ＣｏＸ2（ＤＰＰＨ）（ＸはＣｌ、Ｂｒである）、ＣｏＣｌ2又はこれらの混合物が含まれる。
工程（ｆ）で使用し得る適切な塩基には、以下に限定するものではないが、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、ｌ，ｌ，３，３−テトラメチルグアニジン、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム等が含まれる。
式（ＶＩＩＩ）の化合物を、塩基の存在下、グリシンで処理してロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩を得た。
工程（ｇ）で使用し得る適切な塩基には、以下に限定するものではないが、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、セシウムメトキシド、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、ｌ，ｌ，３，３−テトラメチルグアニジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム等が含まれる。
工程（ｃ）、工程（ｄ）、工程（ｅ）、工程（ｆ）及び工程（ｇ）は、１種以上の適切な溶媒中で行い得る。工程（ｃ）及び／又は（ｄ）及び／又は工程（ｅ）及び／又は工程（ｆ）及び／又は工程（ｇ）で使用し得る適切な溶媒には、以下に限定するものではないが、ケトン溶媒、例えばアセトン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｃ3−Ｃ6ケトン等；芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、キシレン、クロロベンゼン、テトラリン等；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム等；アルコール系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等；脂肪族炭化水素溶媒、例えばｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等；エーテル溶媒、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、アニソール、１，４−ジオキサン等；ニトリル溶媒、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、Ｃ2−Ｃ6ニトリル等；エステル溶媒、例えばエチルホルメート、メチルアセテート、エチルアセテート、プロピルアセテート、ブチルアセテート、メチルプロパノエート、エチルプロパノエート、メチルブタノエート、エチルブタノエート等；極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、アセトアミド、プロパンアミド、ジメチルスルホキシド等、水又はこれらの混合物が含まれる。
上記の工程を行い得る温度は、特定の工程で使用する溶媒又は溶媒混合物をベースとして、約−３０℃−約２００℃、好ましくは約０℃−約１５０℃、最も好ましくは約０℃−約１００である。
本発明で得られた中間体は、単離して又は単離することなく、次の工程で直接使用し得て、あるいは、単離する場合、更に精製して生成物の純度を改善し得る。
ロキサデュスタット（Ｉ）の単離は、必要ならば、いずれの適切な分離又は精製手順、例えば濾過、遠心分離、抽出、酸塩基処理、結晶化、慣用の単離及び精製手段、例えば濃縮、減圧下での濃縮、溶媒抽出、結晶化、相移動クロマトグラフィ、カラムクロマトグラフィ又はこれらの手順の組み合わせにより行い得る。
本発明の第２の実施形態において、スキーム（ＩＩ）で示すロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩の調製方法を提供する。
Figure 2021504440
式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉである。
工程（ａ）−（ｇ）のための試薬、溶媒及び反応条件は、本発明の第１の実施形態の工程に記載の１種以上の適切な試薬、溶媒及び工程条件から選択し得る。
本発明の第３の実施形態において、スキームＩＩＩで示すロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩の調製方法を提供する。
Figure 2021504440
式中、ＲはＣ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ1はＣ2−Ｃ6アルキルである。
工程（ａ）で使用し得る適切な試薬には、以下に限定するものではないが、カルボニルジイミダゾール等が含まれる。
工程（ｂ）は１種以上の適切な塩基の存在下で行い得る。工程（ｂ）で使用し得る適切な塩基には、以下に限定するものではないが、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、２，２−ビピリジン、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等が含まれる。
工程（ａ）及び工程（ｂ）は１種以上の適切な溶媒の存在下で行い得る。工程（ａ）及び／又は工程（ｂ）で使用し得る適切な溶媒には、以下に限定するものではないが、ケトン溶媒、例えばアセトン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｃ3−Ｃ6ケトン等；芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、キシレン、クロロベンゼン、テトラリン等；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム等；アルコール系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等；脂肪族炭化水素溶媒、例えばｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等；エーテル溶媒、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、アニソール、１，４−ジオキサン等；ニトリル溶媒、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、Ｃ2−Ｃ6ニトリル等；エステル溶媒、例えばエチルホルメート、メチルアセテート、エチルアセテート、プロピルアセテート、ブチルアセテート、メチルプロパノエート、エチルプロパノエート、メチルブタノエート、エチルブタノエート等；極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、アセトアミド、プロパンアミド、ジメチルスルホキシド等、水又はこれらの混合物が含まれる。
式（Ｖ）の化合物をロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩へと当該分野で既知の方法により変換する。
上記の工程を行い得る温度は、特定の工程で使用する溶媒又は溶媒混合物をベースとして、約−３０℃−約２００℃、好ましくは約０℃−約１５０℃、最も好ましくは約０℃−約１００℃である。
本発明で得られた中間体は、単離して又は単離することなく、次の工程で直接使用し得て、あるいは、単離する場合、更に精製して生成物の純度を改善し得る。
本発明の第４の実施形態において、スキームＩＶに示すロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩の調製方法を提供する。
Figure 2021504440
式（ＩＸ）の化合物を、ジメチルホルムアミドの存在下、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で処理して式（ＩＩＩｂ）の化合物を生成し、続いてエチル−２−イソシアノアセテートで処理して式（Ｘ）の化合物を生成する。
工程（ａ）−（ｃ）のための試薬、溶媒及び反応条件は、本発明の第３の実施形態の工程に記載の１種以上の適切な試薬、溶媒及び工程条件から選択し得る。
本発明の第５の実施形態において、スキームＶで示すロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩の調製方法を提供する。
Figure 2021504440
式中、Ｒ1はＨ、Ｃ2−Ｃ6アルキルであり、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆである。
工程（ａ）で使用し得る適切なメチル化剤には、以下に限定するものではないが、トリメチルボロキシン、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、メチルリチウム、トリメチルシリルハライド、ヨウ化メチル、硫酸ジメチル又は任意の他のメチル化剤が含まれる。
工程（ａ）で使用し得る触媒には、以下に限定するものではないが、トリフェニルホスフィンパラジウム、トリス（アセチルアセトナト）鉄（ＩＩＩ）、鉄錯体、Ｆｅ（ＣｌＯ4）3．９Ｈ2Ｏ、ニッケル錯体、銅錯体、ＣｕＩ、ＭｎＸ2．ｘＨ2Ｏ（ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉであり、ｘは０−４である）、ＦｅＣｌ3、ＮｉＸ2．ｘＨ2Ｏ（ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉであり、ｘは０−６である）、Ｎｉ（ａｃａｃ）2、Ｎｉ（ＣＯＤ）2、コバルト錯体、ＣｏＸ2（ＤＰＰＨ）（ＸはＣｌ、Ｂｒである）、ＣｏＣｌ2又は任意の他の触媒が含まれる。
工程（ａ）で使用し得る適切な塩基には、以下に限定するものではないが、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム等が含まれる。
工程（ａ）は、１種以上の適切な溶媒において行い得る。工程（ａ）で使用し得る適切な溶媒には、以下に限定するものではないが、ケトン溶媒、例えばアセトン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｃ3−Ｃ6ケトン等；芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、キシレン、クロロベンゼン、テトラリン等；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等；アルコール系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等；脂肪族炭化水素溶媒、例えばｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等；エーテル溶媒、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、アニソール、１，４−ジオキサン等；ニトリル溶媒、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、Ｃ2−Ｃ6ニトリル等；エステル溶媒、例えばエチルホルメート、メチルアセテート、エチルアセテート、プロピルアセテート、ブチルアセテート、メチルプロパノエート、エチルプロパノエート、メチルブタノエート、エチルブタノエート等；極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、アセトアミド、プロパンアミド、ジメチルスルホキシド等、水又はこれらの混合物が含まれる。
当該分野で既知の方法により、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、塩基の存在下、グリシンで処理すると、ロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩が得られる。
上記の工程を行い得る温度は、特定の工程で使用する溶媒又は溶媒混合物をベースとして、約−６０℃−約２００℃、好ましくは約−６０℃−約１５０℃、最も好ましくは約−３０℃−約１００℃である。
本発明の第６の実施形態において、スキームＶＩで示すロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩の調製方法を提供する。
Figure 2021504440
式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆである。
式（ＸＩＩ）の化合物を、テトラヒドロフラン及びｎ−メチル−ピロリジン（ＮＭＰ）、塩化メチルマグネシウム／臭化メチルマグネシウムの存在下、トリス（アセチルアセトナト）鉄（ＩＩＩ）で処理して式（ＸＩＩＩ）の化合物を生成する。当該分野で既知の方法により、式（ＸＩＩＩ）の化合物を塩基の存在下、グリシンで処理してロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩を生成した。
工程（ａ）及び（ｂ）のための試薬、溶媒及び反応条件は、本発明の第５の実施形態の工程に記載の１種以上の適切な試薬、溶媒及び工程条件から選択し得る。
本発明の第７の実施形態において、スキームＶＩＩで示すロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩の調製方法を提供する。
Figure 2021504440
式中、Ｒ1はＨ、Ｃ2−Ｃ6アルキルである。
工程（ａ）で使用し得る適切な酸には、以下に限定するものではないが、塩酸、酢酸、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸又は任意の他の適切な酸が含まれる。
工程（ａ）は１種以上の適切な溶媒中で行い得る。工程（ａ）で使用し得る適切な溶媒には、以下に限定するものではないが、ケトン溶媒、例えばアセトン、エチルメチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、Ｃ3−Ｃ6ケトン等；芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、キシレン、クロロベンゼン、テトラリン等；ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等；アルコール系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等；脂肪族炭化水素溶媒、例えばｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等；エーテル溶媒、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノール、アニソール、１，４−ジオキサン等；ニトリル溶媒、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、Ｃ2−Ｃ6ニトリル等；エステル溶媒、例えばエチルホルメート、メチルアセテート、エチルアセテート、プロピルアセテート、ブチルアセテート、メチルプロパノエート、エチルプロパノエート、メチルブタノエート、エチルブタノエート等；極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、アセトアミド、プロパンアミド、ジメチルスルホキシド等、水又はこれらの混合物が含まれる。
当該分野で既知の方法により、式（ＶＩＩＩａ）の化合物を、塩基の存在下、グリシンで処理してロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩を生成した。
上記の工程を行い得る温度は、特定の工程で使用する溶媒又は溶媒混合物をベースとして、約０℃−約１００℃、好ましくは約０℃−約８０℃、最も好ましくは約１０℃−約５０℃である。
本発明の第８の実施形態において、スキームＶＩＩＩで示すロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩の調製方法を提供する。
Figure 2021504440
工程（ａ）−（ｃ）のための試薬、溶媒及び反応条件は、本発明の第７の実施形態の工程に記載の１種以上の適切な試薬、溶媒及び工程条件から選択し得る。
本発明の第９の実施形態において、式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩａ）及び（ＸＩＩＩａ）の化合物を提供する。
本発明の第１０の実施形態において、ロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩の調製における式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩａ）及び（ＸＩＩＩａ）の化合物の使用を提供する。
本発明の第１１の実施形態において、スキームＩＸで示すロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩の調製方法を提供する。
Figure 2021504440
式中、ＸはＣｌ、Ｂｒ及びＩである。
工程（ａ）で使用し得る適切なハロゲン化剤には、以下に限定するものではないが、三臭化リン、三臭化アルミニウム、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロスクシンイミド、臭素、塩素（ｃｈｌｏｒｉｄｎｅ）、三塩化リン、五塩化リン、五臭化リン又は任意の他のハロゲン化剤が含まれる。
式（ＸＩＩ）の化合物を、塩基の存在下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム及びトリメチルボロキシンと反応させて式（ＸＩＩＩ）の化合物を生成する。
工程（ｂ）で使用し得る適切な塩基には、以下に限定するものではないが、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム等が含まれる。
式（ＸＩＩＩ）の化合物を、塩基の存在下、グリシンで処理してロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩を得た。
上記の工程を行い得る温度は、特定の工程で使用する溶媒又は溶媒混合物をベースとして、約０℃−約２００℃、好ましくは約０℃−約１５０℃、最も好ましくは約０℃−約１００℃である。
本発明の第１２の実施形態において、スキーム（Ｘ）で示すロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩の調製方法を提供する。
Figure 2021504440
工程（ａ）は、１種以上の適切な塩基の存在下で行い得る。工程（ａ）で使用し得る適切な塩基には、以下に限定するものではないが、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等が含まれる。
式（ＸＩ）の化合物の単離及び精製を伴う工程（ｂ）は、必要に応じて、適切な分離又は精製手順、例えば濾過、遠心分離、抽出、酸塩基処理、結晶化、慣用の単離及び精製手段、例えば濃縮、減圧下での濃縮、溶媒抽出、結晶化、相移動クロマトグラフィ、カラムクロマトグラフィ又はこれらの手順の組み合わせにより行い得る。
工程（ｂ）で使用する適切な溶媒には、以下に限定するものではないが、アルコール系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、１−プロパノール等、水、エステル溶媒、例えばエチルホルメート、メチルアセテート、エチルアセテート、プロピルアセテート、ブチルアセテート、メチルプロパノエート、エチルプロパノエート、メチルブタノエート、エチルブタノエート等；極性非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド、メチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）、ホルムアミド、アセトアミド、プロパンアミド、ジメチルスルホキシド等又はこれらの混合物が含まれる。
工程（ｃ）は、１種以上の適切な酸の存在下で行い得る。工程（ｄ）で使用し得る適切な酸には、以下に限定するものではないが、塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸又は任意の他の適切な酸が含まれる。
式（ＸＶＩ）の化合物は、文献で既知の方法によりロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩に変換し得る。
上記の工程を行い得る温度は、特定の工程で使用する溶媒又は溶媒混合物をベースとして、約０℃−約２００℃、好ましくは約０℃−約１５０℃、最も好ましくは約０℃−約１００℃である。
本発明の第１３の実施形態において、スキーム（ＸＩ）で示すロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩の調製方法を提供する。
Figure 2021504440
工程（ａ）は１種以上の適切な塩基の存在下で行い得る。工程（ａ）で使用し得る適切な塩基には、以下に限定するものではないが、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等；炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、、炭酸水素カリウム、ヨウ化カリウム、金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム又はこれらの混合物が含まれる。
工程（ｂ）で使用し得る適切な試薬には、以下に限定するものではないが、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン又は任意の他のハロゲン化剤が含まれる。
工程（ｃ）で使用し得るリチウム塩には、以下に限定するものではないが、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウムが含まれる。工程（ｃ）及び工程（ｄ）で使用し得る適切な塩基には、以下に限定するものではないが、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウム又はこれらの混合物が含まれる。
上記の工程を行い得る温度は、特定の工程で使用する溶媒又は溶媒混合物をベースとして、約０℃−約２００℃、好ましくは約０℃−約１５０℃、最も好ましくは約０℃−約１００℃である。
各ステージにおいて、本願の全ての実施形態の化合物は反応混合物から単離され、溶媒の除去、冷却、急速冷却（ｃｒａｓｈ ｃｏｏｌｉｎｇ）、塊の濃縮、蒸発、フラッシュ蒸発、単純蒸発、迅速な溶媒蒸発、回転による乾燥、噴霧乾燥、薄膜乾燥、撹拌薄膜乾燥、撹拌ヌッチェフィルタ乾燥、加圧ヌッチェフィルタ乾燥、凍結乾燥、回転真空パドル乾燥機、抗溶媒剤の添加等を含む方法を伴い得る。攪拌又は他の代わりとなる方法、例えば振盪、かき混ぜ等も単離に用い得る。
本発明の方法は扱いやすく、環境に優しく、必要な純度の生成物をより良い収率で得ることができ、また工業規模で実践し得る。
本発明の特定の具体的な態様及び実施形態について、以下の実施例を参照しながらより詳細に説明する。これらの実施例は例証を目的としたものであり、本発明の範囲をいかなる形でも限定すると解釈すべきではない。
実施例１：２−（メトキシカルボニル）−４−フェノキシ安息香酸の調製
４−フェノキシフタル酸（５０ｇ）、酢酸（５２５ｍＬ）及び無水酢酸（５４６ｍＬ）を丸底フラスコに２８℃で投入した。反応混合物を１２０℃まで加熱し、３−４時間にわたって維持した。反応混合物を２８℃まで冷却した。メタノール（２５０ｍＬ）を反応塊に２８℃で添加し、３時間にわたって撹拌した。チャコール（５ｇ）を反応塊に添加し、１０分間にわたって撹拌した。反応塊の溶媒を真空下で蒸留した。ｎ−ヘプタン（２５０ｍＬ）を反応塊に２８℃で添加した。反応塊を濾別し、ｎ−ヘプタン（１００ｍＬ）で洗浄し、５５℃で５−６時間にわたって乾燥させるとタイトル化合物が得られた。収率：８０．６３％
実施例２：２−（メトキシカルボニル）−４−フェノキシ安息香酸の精製
２−（メトキシカルボニル）−４−フェノキシ安息香酸、２−（メトキシカルボニル）−５−フェノキシ安息香酸（５ｇ）、メタノール（４５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物を丸底フラスコに２７℃で投入し、５分間にわたって撹拌した。反応混合物を６５℃まで加熱し、６０分間にわたって維持した。反応塊を２７℃まで冷却し、４時間にわたって維持した。反応塊を濾別し、メタノール（５ｍＬ）で洗浄した。湿潤した生成物、メタノール（１３．５ｍＬ）、水（１．５ｍＬ）を再度丸底フラスコに２７℃で投入し、５分間にわたって撹拌した。反応混合物を６０℃まで加熱し、３０分間にわたって維持した。反応塊を２７℃まで冷却し、３−４時間にわたって維持した。得られた固形物を濾別し、メタノール（１．５ｍＬ）で洗浄し、５７℃で４時間にわたって乾燥させるとタイトル化合物が得られた。
実施例３：エチル５−（２−（メトキシカルボニル）−４−フェノキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキシレートの調製
２−（メトキシカルボニル）−４−フェノキシ安息香酸（０．２ｇ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）、塩化オキサリル（０．６５３ｇ）、ＤＭＦ（１０μＬ）を丸底フラスコに２７℃で投入し、６０分間にわたって維持した。反応混合物を５０℃まで加熱した。反応塊の溶媒を真空下で完全に蒸発させた。ＴＨＦ（０．２ｍＬ）を反応塊に２８℃で添加した。得られた反応塊を、エチル２−イソシアノアセテート（０．１ｇ）、トリエチルアミン（０．２４５ｇ）及びＴＨＦ（０．２ｍＬ）を含有する溶液に０℃で添加した。反応塊を２５−３０℃に加熱し、６０分間にわたって維持した。反応塊を更に６５℃まで加熱し、２時間にわたって維持した。水（０．１ｍＬ）及び酢酸エチル（０．１ｍＬ）を反応塊に２７℃で添加し、層が分離した。有機層を５０℃で完全に蒸留させるとタイトル化合物が得られた。収率：３７．１７
実施例４：エチル４−ヒドロキシ−１−オキソ−７−フェノキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートの調製
エチル５−（２−（メトキシカルボニル）−４−フェノキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキシレート（０．０５ｇ）、メタノール（０．２５ｍＬ）及び濃塩酸（０．０５０ｍＬ）を２８℃で投入した。反応温度を５５−６０℃まで上昇させ、４−５時間にわたって維持した。反応塊を２５−３５℃に冷却し、２時間にわたって攪拌した。得られた固形物を濾別し、メタノール（０．０５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で６０分間にわたって乾燥させるとタイトル化合物が得られた。収率：２５％
実施例５：エチル１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレートの調製
エチル４−ヒドロキシ−１−オキソ−７−フェノキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート（６．３ｇ）、ＰＯＣｌ3（６３ｍＬ）を２８℃で投入した。反応混合物を９０℃まで加熱し、３−４時間にわたって維持した。反応塊を２７℃まで冷却し、３０分間にわたって撹拌した。反応塊を水（４００ｍＬ）に投入し、１０−２０分間にわたって撹拌した。得られた固形物を濾別し、水（３１．５ｍＬ）で洗浄し、５０℃で３−４時間にわたって乾燥させるとタイトル化合物が得られた。収率：７５．１９％
実施例６：エチル４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレートの調製
エチル−１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（１．５ｇ）、ジオキサン（１５ｍＬ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．５５５ｇ）を２８℃で投入し、５分間にわたって撹拌した。トリメチルボロキシン（０．８２２ｇ）を反応混合物に２８℃で添加した。反応混合物を８０℃まで加熱し、４時間にわたって維持した。反応塊を２８℃まで冷却した。水（７．５ｍＬ）及び酢酸エチル（１５ｍＬ）を反応塊に添加し、層が分離した。有機層の溶媒を５０℃で蒸留すると粗化合物が得られた。粗化合物をヘキサン（２０ｍＬ）中の２０％酢酸エチルに投入し、５分間にわたって撹拌した。反応塊の溶媒を真空下、５０℃で濃縮するとタイトル化合物が得られた。
実施例７：ロキサデュスタットの調製
エチル−４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（１．２ｇ）、ナトリウムメトキシド（５４ｇ）、メタノール（６ｍＬ）及びグリシン（７５．０７ｇ）を２８℃で投入し、５分間にわたって撹拌した。反応混合物を１００℃まで加熱し、１２−１４時間にわたって維持した。反応混合物を２８℃まで冷却した。反応混合物の溶媒を真空下、２８℃で濃縮した。水（１２ｍＬ）及び酢酸エチル（１２ｍＬ）を反応塊に２８℃で投入し、層が分離した。水層を酢酸エチル（６ｍＬ）で洗浄した。水層をゆっくりと、酢酸（３．６ｍＬ）を用いてｐＨ３−３．５に調節した。得られた固形物を濾別し、水（６ｍＬ）で洗浄し、５０℃で２時間にわたって乾燥させた。得られた生成物をアセトン（６ｍＬ）中でスラリー化し、２０分間にわたって撹拌し、固形物を濾別し、アセトン（６ｍＬ）で洗浄するとタイトル化合物が得られた。
実施例８：２−（ブトキシカルボニル）−４−フェノキシ安息香酸の調製
４−フェノキシフタル酸（２５８．２ｇ）、酢酸（１０５ｍＬ）及び無水酢酸（１０２．０９ｍＬ）を丸底フラスコに２８℃で投入した。反応混合物を１２０℃まで加熱し、３−４時間にわたって維持した。反応混合物を真空下、６５℃で濃縮した。反応混合物を２８℃に冷却した。ｎ−ブタノール（５００ｍＬ）を反応塊に２８℃で添加し、５−６時間にわたって撹拌した。チャコール（５ｇ）を反応塊に添加し、１０分間にわたって撹拌した。得られた固形物を濾別し、ｎ−ブタノール（２５０ｍＬ）で洗浄し、６５℃で４−５時間にわたって乾燥させるとタイトル化合物が得られた。
ＮＭＲデータ：０．８８−０．８６（３Ｈ、トリプレット）、１．３６−１．２９（２Ｈ、マルチプレット）、１．６１−１．５７（２Ｈ、マルチプレット）、４．１４−４．１２（２Ｈ、トリプレット）、６．８９（１Ｈ、シングレット）、７．０４−７．０３（１Ｈ、ダブレット）、７．１０−７．０８（２Ｈ、ダブレット）、７．２２−７．２０（１Ｈ、ダブレット）、７．４５−７．４２（２Ｈ、トリプレット）、７．７７−７．７６（１Ｈ、ダブレット）。質量ｍ／ｚ：３１３．０１（Ｍ−１）
実施例９：エチル−５−（２−（ブトキシカルボニル）−４−フェノキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキシレート
２−（ブトキシカルボニル）−４−フェノキシ安息香酸（０．５ｇ）、ジクロロメタン（１２．５ｍＬ）、塩化オキサリル（３．０３ｇ）、ＤＭＦ（０．０５０ｍＬ）を丸底フラスコに２７℃で投入し、１−２時間にわたって維持した。反応混合物を５０℃まで加熱した。反応塊の溶媒を真空化で完全に蒸発させた。ＴＨＦ（１ｍＬ）を反応塊に２８℃で添加した。エチル２−イソシアノアセテート（０．２１６ｇ）、トリエチルアミン（０．５３０ｇ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液を反応塊に２８℃で添加し、１−２時間にわたって維持した。水（０．５ｍＬ）及び酢酸エチル（０．５ｍＬ）を反応塊に２７℃で添加し、層が分離した。有機層を５０℃で完全に蒸留させるとタイトル化合物が得られた。
実施例１０：エチル４−ヒドロキシ−１−オキソ−７−フェノキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートの調製
エチル５−（２−（ブトキシカルボニル）−４−フェノキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキシレート（１ｇ）、メタノール（７ｍＬ）及び濃塩酸（１．４ｍＬ）を２８℃で投入した。反応温度を６０℃まで上昇させ、８−９時間にわたって維持した。反応塊を２８℃まで冷却し、６０分間にわたって撹拌した。反応塊の溶媒を真空下、５０℃で濃縮した。メタノール（２．１ｍＬ）を反応塊に２７℃で添加した。得られた固形物を濾別し、メタノール（０．７ｍＬ）で洗浄し、５０℃で１−２時間にわたって乾燥させるとタイトル化合物が得られた。
実施例１１：５−ブロモ−２−（４−（エトキシカルボニル）オキサゾール−５−イル）安息香酸の調製
ＤＢＵ（３３．５ｇｍ）及びＴＨＦ（２５０ｍＬ）を２８℃で投入し、５分間にわたって撹拌した。５−ブロモイソベンゾフラン−１，３−ジオン（５０ｇｍ）、エチル２−イソシアノアセテート（２７．４ｇｍ）及びＴＨＦ（５００ｍＬ）の溶液を反応混合物にゆっくりと室温で添加し、約３時間にわたって維持した。反応混合物をＤＭ水（２５０ｍＬ）でクエンチし、溶媒を真空下で濃縮した。濃塩酸（２５ｍＬ）及びＤＭ水（２５０ｍＬ）を反応混合物に添加してｐＨを調節した。酢酸エチル（５００ｍＬ）を投入し、１５分間にわたって室温で撹拌した。層が分離し、有機層をＤＭ水（２５０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を真空下で濃縮した。イソプロピルアルコール（２５０ｍｌ）をフラスコに投入し、約１５時間にわたって室温で維持した。固形物を濾別し、固形物をイソプロピルアルコール（５０ｍｌ）で洗浄し、真空下、５５℃で乾燥させるとタイトル化合物が得られた。
実施例１２：５−ブロモ−２−（４−（エトキシカルボニル）オキサゾール−５−イル）安息香酸の精製
５−ブロモ−２−（４−（エトキシカルボニル）オキサゾール−５−イル）安息香酸（５ｇｍ）、イソプロピルアルコール（５０ｍＬ）を丸底フラスコに投入し、５０℃まで加熱した。反応塊を室温まで冷却し、一晩維持し、固形物を真空下、約４時間かけて５５℃で濾別するとタイトル化合物が得られた。
実施例１３：エチル７−ブロモ−４−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートの調製
５−ブロモ−２−（４−（エトキシカルボニル）オキサゾール−５−イル）安息香酸（５ｇ）、濃塩酸（５ｍＬ）及びメタノール（２５ｍＬ）を２８℃で投入し、５分間にわたって撹拌した。反応混合物温度を５０℃まで上昇させ、３−４時間にわたって維持した。反応塊を２８℃まで冷却し、３０分間にわたって撹拌した。固形物を濾別し、メタノール（５ｍＬ）で洗浄した。メタノール（２５ｍＬ）を得られた固形物に添加し、５５℃まで加熱し、６０分間にわたって維持した。固形物を濾別し、メタノール（５ｍＬ）で洗浄し、真空下、５０℃で乾燥させるとタイトル化合物が得られた。
実施例１４：ジエチル２−アセトアミド−２−（４−フェノキシベンジル）マロネートの調製
１−（クロロメチル）−４−フェノキシベンゼン（４０ｇ）、ジエチル２−アセトアミドマロネート（４３．７ｇ）及びアセトニトリル（４００ｍＬ）を丸底フラスコに２７℃で投入した。炭酸カリウム（５０．６）及びヨウ化カリウム（３０．４）を反応混合物に２７℃で添加した。反応混合物を９０℃まで加熱し、５−６時間にわたって維持した。反応塊を真空下、５４℃で濃縮した。酢酸エチル（４００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）を反応塊に２８℃で添加し、層が分離した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、有機層を水（４００ｍＬ）及び１０％ＮａＣｌ溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、層が分離した。有機層の溶媒を真空下、５２℃で濃縮し、ｎ−ヘプタン（２００ｍＬ）でチェースした。酢酸エチル（４０ｍＬ）を反応塊に添加し、５２℃まで加熱し、３０分間にわたって維持した。Ｎ−ヘプタン（１２０ｍＬ）を反応塊に添加し、５２℃まで加熱し、３０−６０分間にわたって維持した。反応塊を２６℃まで冷却した。得られた固形物を濾別し、ｎ−ヘプタン（４０ｍＬ）で洗浄し、５５℃で１０−１２時間にわたって乾燥させるとタイトル化合物が得られた。
実施例１５：ジエチル１−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３，３（４Ｈ）−ジカルボキシレートの調製
ジエチル２−アセトアミド−２−（４−フェノキシベンジル）マロネート（２５ｇ）及びＰＯＣｌ3（２５０ｍＬ）を丸底フラスコに２８℃で投入した。反応混合物を１０３℃まで加熱し、４時間にわたって維持した。反応混合物を５０℃まで冷却し、真空下、５０℃で濃縮した。酢酸エチル（１０００ｍＬ）、２０％炭酸ナトリウム溶液を反応塊に２℃で添加し、層が分離した。有機層をブライン溶液で洗浄し、真空下、５０℃で濃縮した。更に、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィで精製するとタイトル化合物が得られた。
実施例１６：エチル１−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレートの調製
ジエチル１−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３，３（４Ｈ）−ジカルボキシレート（１ｇ）、ＬｉＣｌ（０．１６７ｇ）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を丸底フラスコに２７℃で投入し、１０分間にわたって撹拌した。反応混合物を１５０℃まで加熱し、６時間にわたって維持した。反応混合物を９５℃まで冷却し、１２時間にわたって維持した。酢酸エチル（３０ｍＬ）及び炭酸水素ナトリウム溶液を反応塊に２７℃で添加し、層が分離した。有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を５０℃で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製するとタイトル化合物が得られた。
実施例１７：エチル−４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレートの調製
エチル−１−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（０．２ｇ）及び氷酢酸（０．１９５ｇ）を２７℃で投入し、１０分間にわたって撹拌した。３０％過酸化水素（０．０６６ｇ）を反応混合物に２７℃で添加し、５分間にわたって撹拌した。反応混合物を７０℃まで加熱した。３０％過酸化水素（０．０４４ｇ）及び氷酢酸（０．１５６）をゆっくりと反応塊に７０℃で添加し、７−１０時間にわたって維持した。反応塊を５０℃に冷却した。反応塊を５０℃で濃縮し、エタノールでチェースし（２Ｘ０．５ｍＬ）、真空下、完全に蒸留した。ジクロロメタン（２５ｍＬ）及び５％炭酸水素ナトリウム溶液（０．５ｍＬ中０．０５ｇ）を反応塊に添加し、層が分離した。有機層を硫酸ナトリウム（１ｇ）で乾燥させた。Ｐ−トルエンスルホニルクロリド（０．２４８ｇ）を有機層に添加し、３８℃まで加熱し、３−４時間にわたって維持した。反応塊の溶媒を４５℃で完全に蒸留し、メタノールでチェースし、１０分間にわたって撹拌した。固形物を濾別し、５０℃で乾燥させるとタイトル化合物が得られた。
実施例１８：エチル−１−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレートの調製
エチル−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（５ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．０２ｇ）、過酸化ベンゾイル（０．１９６ｇ）及び四塩化炭素（５０ｍＬ）を２６℃で投入し、１０分間にわたって撹拌した。反応混合物を８０℃まで加熱し、６−７時間にわたって維持した。反応塊を真空下、５０℃で完全に蒸留した。酢酸エチル（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を上記の粗生成物に添加し、２０分間にわたって撹拌した。層が分離し、有機層を水で洗浄した（２Ｘ１０ｍＬ）。有機層の溶媒を真空下、４０℃で濃縮した。ジクロロメタン（０．６ｍＬ）及びヘキサン（３ｍＬ）を上記の粗生成物に２６℃で添加し、６０分間にわたって維持した。固形物を濾別し、ヘキサン（３ｍＬ）で洗浄し、４５℃で３時間にわたって乾燥させるとタイトル化合物が得られた。
実施例１９：エチル４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレートの調製
エチル−１−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（２ｇ）、ジオキサン（２０ｍＬ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．６５５ｇ）及び炭酸カリウム（２．１３３ｇ）を２８℃で投入し、５分間にわたって撹拌した。トリメチルボロキシン（０．９７０ｇ）をゆっくりと反応混合物に２８℃で添加した。反応混合物を８０℃まで加熱し、４時間にわたって維持した。反応塊を２８℃まで冷却した。水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を反応塊に添加し、層が分離した。有機層の溶媒を５０℃で蒸留すると粗化合物が得られた。メタノール（１０ｍＬ）を上で得られた粗化合物に添加し、３時間にわたって維持した。固形物を濾別し、メタノール（２ｍＬ）で洗浄し、５０℃で５時間にわたって乾燥させるとタイトル化合物が得られた。
実施例２０：エチル５−（２−（ブトキシカルボニル）−４−フェノキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキシレートの調製
２−（ブトキシカルボニル）−４−フェノキシ安息香酸（１．０ｇ）及びＤＭＦ（３ｍＬ）を丸底フラスコに２７℃で投入し、５−１０分間にわたって撹拌した。ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（０．６４５ｇ）を２７℃で反応混合物に添加し、５−１０分間にわたって撹拌した。エチル−２−イソシアノアセテート（０．５４０ｇ）、トリエチルアミン（０．９６６ｇ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液を反応塊に２７℃で添加し、１０−２０分間にわたって撹拌した。反応混合物を７４℃まで加熱し、１０時間にわたって維持した。水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）を反応塊に２８℃で添加し、層が分離した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、真空下、５０℃で完全に蒸留し、続いて粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製するとタイトル化合物が得られた。収率：６９．１％
実施例２１：エチル５−（２−（ブトキシカルボニル）−４−フェノキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキシレートの調製
２−（ブトキシカルボニル）−４−フェノキシ安息香酸（１２００ｇ）及びＴＨＦ（６ｍＬ）を反応器に投入し、５−１０分間にわたって撹拌した。ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（９２９ｇ）を反応混合物に添加し、５−１０分間にわたって撹拌した。反応塊を４５−５０℃まで加熱し、３−４時間にわたって４５−５０℃で維持した。反応塊を５−１０℃に冷却した。エチル−２−イソシアノアセテート（６４８ｇ）を反応塊に添加し、５−１０分間にわたって撹拌した。ＤＢＵ（１１６２ｇ）をゆっくりと反応塊に添加し、５−１０分間にわたって撹拌した。反応塊を２０−３０℃まで加熱し、１２時間にわたって維持した。トルエン（３Ｌ）及びＤＭ水（６Ｌ）を反応塊に投入し、５−１０分間にわたって撹拌した。層が分離し、水層をトルエン（３Ｌ）で抽出し、５−１０分間にわたって撹拌した。有機層を合わせ、ＤＭ水で洗浄した（２Ｘ４Ｌ）。有機層を真空下、６０℃未満で完全に蒸留した。反応塊を２５−３０℃まで冷却した。イソプロピルアルコール（２Ｌ）を反応塊に添加し、６０℃未満で蒸留した。イソプロピルアルコール（４．８Ｌ）を反応塊に添加し、３０℃未満に冷却した。塩酸（３２％；１．３Ｌ）をゆっくりと反応塊に３０℃未満で添加した。反応塊を５０−５５℃まで加熱し、１２時間にわたって維持した。反応塊を３５−４０℃まで冷却し、反応塊を濾別し、イソプロピルアルコール（３．４Ｌ）で洗浄し、５５−６０℃で６−８時間にわたって乾燥させるとタイトル化合物が得られた。収率：５９．２７％
実施例２２：エチル５−（２−（ブトキシカルボニル）−４−フェノキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキシレートの調製
トリフェニルホスフィン（６．０３ｇ）及びジクロロメタン（３０ｍＬ）を２８℃で投入した。トリエチルアミン（４．６５ｇ）及びエチル２−イソシアノアセテート（２ｇ）を反応混合物に２８℃で添加した。反応混合物を２℃まで冷却した。四塩化炭素（３．５４ｇ）を反応塊に２℃で添加し、１０−１２時間にわたって維持した。反応塊の溶媒を完全に蒸留し、カラムクロマトグラフィで精製するとイソシアニド化合物が得られた。
得られたイソシアニド化合物及びジクロロメタン（２ｍＬ）を２４℃で投入した。ジクロロメタン（２ｍＬ）中の２−（ブトキシカルボニル）−４−フェノキシ安息香酸（５．５６ｇ）の溶液を上記の溶液に２４℃で添加し、８−１０時間にわたって維持した。反応塊の溶媒を完全に蒸留し、カラムクロマトグラフィで精製するとタイトル化合物が得られた。
実施例２３：エチル４−ヒドロキシ−１−オキソ−７−フェノキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートの調製
エチル５−（２−（ブトキシカルボニル）−４−フェノキシフェニル）オキサゾール−４−カルボキシレート（１ｇ）、メタノール（５ｍＬ）及び濃塩酸（１ｍＬ）を２８℃で投入した。反応温度を６５−６７℃まで上昇させ、３−４時間にわたって維持した。反応塊を２８℃まで冷却し、５−１０分間にわたって撹拌した。得られた固形物を濾別し、メタノール（３ｍＬ）で洗浄し、６４℃で９０分間にわたって乾燥させるとタイトル化合物が得られた。収率：７８％
実施例２４：エチル−４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレートの調製
エチル−１−ブロモ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（１ｇ）、Ｆｅ（ａｃａｃ）3（０．３６４ｇ）を３０℃で投入した。Ｎ−メチルピロリジン（ＮＭＰ；２．８ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）を反応混合物に３０℃で添加し、５−１０分間にわたって撹拌した。反応塊を−６０℃まで冷却し、塩化メチルマグネシウム（０．８６７ｇ）をゆっくりと反応塊に−６０℃で１５−２０分間かけて添加し、３−４時間にわたって維持した。反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）、希塩酸（４０ｍＬ）でクエンチし、５−１０分間にわたって攪拌した。層が分離し、真空下、有機層を４５℃で蒸留した。アセトン（５ｍＬ）を得られた残留物に添加し、５−１０分間にわたって撹拌した。得られた固形物を濾別し、アセトン（１ｍＬ）で洗浄するとタイトル化合物が得られた。変換ＨＰＬＣ：８４％
実施例２５：エチル４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレートの精製
エチル４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（２ｇ）及びアセトン（１２ｍＬ）を２８℃で投入し、５−１０分間にわたって撹拌した。反応混合物を５０−５５℃まで加熱し、３０分間にわたって維持した。反応塊を２５−３５℃まで冷却し、６０分間にわたって維持した。得られた固形物を濾別し、アセトン（２ｍＬ）で洗浄するとタイトル化合物が得られた。純度：９９．３９％
実施例２６：ロキサデュスタットの精製
アセトン（５ｍＬ）及びロキサデュスタット（０．５ｍｇ）を２８℃で投入し、５−１０分間にわたって撹拌した。反応混合物を５０−５５℃まで加熱し、３０分間にわたって維持した。反応塊を２５−３５℃まで冷却し、３０分間にわたって維持した。得られた固形物を濾別し、アセトン（１ｍＬ）で洗浄するとタイトル化合物が得られた。純度：９９．５９％
実施例２７：４−フェノキシフタル酸の調製
４−ニトロ−フタロニトリル（２５ｇ）、トルエン（１５０ｍＬ）、ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）、フェノール（１６．３１ｇ）、炭酸カリウム（３１．９ｇ）及びＤＭＳＯ（１４．８３ｇ）を丸底フラスコに２５−３５℃で投入した。反応混合物を８０−９０℃まで加熱し、６−７時間にわたって維持した。ＤＭ水（１２５ｍＬ）を反応塊に添加し、１０分間にわたって攪拌した。層が分離した。水層を２５−３５℃まで冷却した。ＤＭ水（１５０ｍＬ）及びＫＯＨ（４０．４ｇ）を水層に添加した。反応混合物を８０−９０℃まで加熱し、１０−１５時間にわたって維持した。反応混合物を２５−３５℃まで冷却した。層が分離した。ＤＭ水（１００ｍＬ）を水層に添加し、１０−２０℃まで冷却した。濃塩酸（約５０ｍＬ）をゆっくりと反応塊に添加してｐＨを２未満に調節し、反応塊を１−２時間にわたって２５−３５℃で撹拌した。得られた固形物を濾別し、ＤＭ水（１００ｍＬ）で洗浄し、５０−６０℃で５−６時間にわたって乾燥させるとタイトル化合物が得られた。収率：８８．５％
実施例２８：２−（ブトキシカルボニル）−４−フェノキシ安息香酸の調製
４−フェノキシフタル酸（２５ｇ）、トルエン（５０ｍＬ）、ＫＯＨ（０．５４２ｇ）、酢酸（５ｍＬ）及び無水酢酸（１４．８３ｇ）を丸底フラスコに２５−３５℃で投入した。反応混合物を８０−９０℃まで加熱し、３−４時間にわたって維持した。反応混合物を２５−３５℃まで冷却した。ｎ−ブタノール（２１．５３ｇ）を反応塊に２５−３５℃で添加し、１２−１４時間にわたって撹拌した。ＤＭ水（１２５ｍＬ）を反応塊に添加し、１０分間にわたって撹拌した。層が分離し、有機層をＤＭ水（１２５ｍＬ）で洗浄した。ｎ−ヘプタン（５００ｍＬ）を有機層に添加し、５０−６０℃まで加熱し、反応塊を５５℃で３０分間にわたって維持した。反応塊を０−５℃まで冷却し、２−３時間にわたって維持した。得られた固形物を濾別し、ｎ−ヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄し、４５−５０℃で５−６時間にわたって乾燥させるとタイトル化合物が得られた。収率：６１％
実施例２９：エチル４−ヒドロキシ−１−オキソ−７−フェノキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキシレートの調製
２−（ブトキシカルボニル）−４−フェノキシ安息香酸（５０ｇ）、ＤＭＦ（２００ｍＬ）を２６℃で投入し、１０分間にわたって撹拌した。ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（３７．４ｇ）を反応混合物に２６℃で添加し、３６℃まで加熱し、６−８時間にわたって維持した。反応塊を５℃まで冷却した。ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエチル２−シアノアセテート（３０．５ｇ）及び２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（３６．３ｇ）を反応塊に６℃で添加し、６−８時間にわたって維持した。トルエン（２５０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）を反応塊に投入し、１０分間にわたって撹拌した。層が分離し、水層をトルエン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１２０ｍＬ）で洗浄した。有機層の溶媒を６５℃で蒸留して残留化合物を得た。得られた残留物をイソプロピルアルコール（６００ｍＬ）に溶解させ、１０分間にわたって撹拌した。リン酸（１０１ｇ）を反応混合物に２６℃で添加した。反応混合物を７８℃まで加熱し、８−１０時間にわたって維持した。反応塊を濾別し、イソプロピルアルコール（２Ｘ４０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）で洗浄し、６０℃で２−４時間にわたって乾燥させるとタイトル化合物が得られた。収率：７４％
実施例３０：エチル１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレートの調製
エチル４−ヒドロキシ−１−オキソ−７−フェノキシ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−カルボキシレート（７５ｇ）、クロロベンゼン（７５０ｍＬ）及びＤＭＦ（７．５ｍＬ）を２８℃で投入し、１０分間にわたって撹拌した。ＰＯＣｌ3（４２．４ｇ）を反応混合物に２８℃で添加した。反応混合物を９９℃まで加熱し、５−６時間にわたって維持した。反応塊を真空下、６０℃で蒸留した。クロロベンゼン（１５０ｍＬ）を反応塊に添加し、再度真空下、６０℃で蒸留した。アセトニトリル（３７５ｍＬ）をゆっくりと反応塊に５０℃で添加し、反応塊温度を３０℃にした。水（１５０ｍＬ）を反応塊に添加し、１−２時間にわたって攪拌した。固形物を濾別し、水（３７５ｍＬ）で洗浄し、更にアセトニトリル：水（３００ｍＬ（１：１））の混合物で洗浄し、真空下、６５℃で５−６時間にわたって乾燥させるとタイトル化合物が得られた。収率：９０％
実施例３１：エチル４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレートの調製
エチル１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（５ｇ）、Ｆｅ（ａｃａｃ）3（３．０８ｇ）、ＴＨＦ（１５ｍＬ）及びｎ−メチルピロリジン（３５ｍＬ）を２８℃で投入し、１０分間にわたって撹拌した。反応塊を−２℃まで冷却し、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の塩化メチルマグネシウム（４．９０ｇ）をゆっくりと反応塊に−２℃で１時間かけて添加し、３−４時間にわたって維持した。酢酸エチル（５０ｍＬ）を反応塊に４℃で添加し、１０分間にわたって撹拌し、希塩酸（５０ｍＬ）も反応塊に添加した。層が分離し、有機層をＥＤＴＡ四ナトリウム塩溶液（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4（３ｇ）と共に投入し、１０分間にわたって撹拌した。得られた有機層を濾別した。酢酸エチル（３０ｍＬ）を水層に添加し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、真空下、４８℃で蒸留すると粗生成物が得られた。アセトン（２０ｍＬ）を得られた粗生成物に添加し、１０分間にわたって撹拌した。得られた固形物を濾別し、アセトン（５ｍＬ）で洗浄し、６０℃で５−６時間にわたって乾燥させるとタイトル化合物が得られた。収率：６３％
実施例３２：エチル４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレートＨＣｌの調製
エチル１−クロロ−４−ヒドロキシ−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（２０ｇ）、ｎ−メチルピロリジン（２４０ｍＬ）を２８℃で投入した。Ｆｅ（ａｃａｃ）3（１２．３３ｇ）、ＴＨＦ（８０ｍＬ）を反応塊に２８℃で投入し、１５分間にわたって撹拌した。反応塊を７℃まで冷却し、塩化メチルマグネシウム（１９．５８ｇ）をゆっくりと反応塊に７℃で２時間かけて添加し、１−２時間にわたって維持した。反応塊温度を−２℃まで下げ、水（４０ｍＬ）をゆっくりと反応塊に添加した。２０％塩酸水溶液（２００ｍＬ）を反応塊に２℃で添加した。反応塊温度を２９℃まで上昇させ、２−３時間にわたって維持した。トルエン（２００ｍＬ）を反応塊に２８℃で添加し、１０分間にわたって撹拌した。層が分離し、水層をトルエン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を塩酸水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。再度、有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空下、５５℃で蒸留した。トルエン（４０ｍＬ）を得られた粗生成物に添加し、６０℃まで加熱した。反応塊を２８℃まで冷却した。アセトン（４０ｍＬ）、ＩＰＡ．ＨＣｌ（１２．５ｍＬ）をゆっくりと反応塊に添加し、２時間にわたって維持した。反応塊を５℃まで冷却した。得られた固形物を濾別し、アセトン（４０ｍＬ）で洗浄し、６２℃で３−４時間にわたって乾燥させるとタイトル化合物が得られた。
実施例３３：エチル−４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレートＨＣｌの調製
エチル４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（２０ｇ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び濃塩酸（５ｍＬ）を２８℃で投入し、１０分間にわたって撹拌した。反応塊を２−３時間にわたって維持した。得られた固形物を濾別し、５５℃で４−５時間にわたって乾燥させるとタイトル化合物が得られた。収率：５２．５％
実施例３４：エチル−４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート４−メチルベンゼンスルホネートの調製
エチル４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（１ｇ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及びＰＴＳＡモノハイドレート（１．１７５ｇ）を２８℃で投入し、１０分間にわたって撹拌した。反応塊を２−３時間にわたって維持した。得られた固形物を濾別し、５０℃で４−５時間にわたって乾燥させるとタイトル化合物が得られた。収率：９０％
実施例３５：エチル−４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレートサルフェートの調製
エチル４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（１ｇ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ2ＳＯ4（０．６０６ｇ）を２８℃で投入し、１０分間にわたって撹拌した。反応塊を１−２時間にわたって維持した。得られた固形物を濾別し、５０℃で４−５時間にわたって乾燥させるとタイトル化合物が得られた。
実施例３６：ロキサデュスタットの調製
エチル４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレート（３０ｇ）、ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）、グリシン（１０．５ｇ）及びＤＢＵ（２１．１９ｇ）を２８℃で投入し、１０分間にわたって撹拌した。反応塊を７３℃まで加熱し、３−４時間にわたって維持した。反応塊を２８℃まで冷却した。水（１２０ｍＬ）を反応塊に添加し、１０分間にわたって撹拌した。層が分離し、水層をトルエン（２Ｘ１５０ｍＬ）で洗浄した。アセトニトリル（１５０ｍＬ）を水層に添加し、１０分間にわたって撹拌した。反応塊をｐＨ３−４に１０％塩酸水溶液（１６５ｍＬ）で調節し、２−３時間にわたって維持した。得られた固形物を濾別し、水（１５０ｍＬ）及びアセトニトリル（６０ｍＬ）で洗浄するとタイトル化合物が得られた。収率：９３％
実施例３７：ロキサデュスタットの調製
エチル４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレートヒドロクロリド（５ｇ）、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、グリシン（３．１３ｇ）及びＤＢＵ（１０．５８ｇ）を２８℃で投入し、１０分間にわたって撹拌した。反応塊を７６℃まで加熱し、４−５時間にわたって維持した。反応塊を２８℃まで冷却した。水（２０ｍＬ）及びトルエン（２５ｍＬ）を反応塊に添加し、１０分間にわたって撹拌した。層が分離し、水層をトルエン（２５ｍＬ）で洗浄した。再度、層が分離した。アセトニトリル（５０ｍＬ）を水層に添加し、１０分間にわたって撹拌した。水（５ｍＬ）及び濃塩酸（２０ｍＬ）をゆっくりと反応塊に添加し、１０分間にわたって撹拌した。得られた固形物を濾別し、水（２５ｍＬ）で洗浄すると、湿潤した化合物が得られた。得られた湿潤した化合物及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を２８℃で投入し、１０分間にわたって撹拌した。反応塊を４７℃まで加熱した。アセトニトリル（５０ｍＬ）を反応塊に４６℃で添加した。反応塊を３０℃まで冷却し、２−３時間にわたって維持した。得られた固形物を濾別し、アセトニトリル（５ｍＬ）で洗浄するとタイトル化合物が得られた。収率：６５％
実施例３８：ロキサデュスタットの調製
エチル４−ヒドロキシ−１−メチル−７−フェノキシイソキノリン−３−カルボキシレートヒドロクロリド（５ｇ）、ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）、グリシン（３．１３ｇ）及び１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（８ｇ）を２８℃で投入し、１０分間にわたって撹拌した。反応塊を５７℃まで加熱し、５−６時間にわたって維持した。反応塊を２８℃まで冷却した。水（２０ｍＬ）及びトルエン（２５ｍＬ）を反応塊に添加し、１０分間にわたって撹拌した。層が分離し、水層をトルエン（５ｍＬ）で洗浄した。再度、層が分離した。アセトニトリル（２５ｍＬ）を水層に添加し、１０分間にわたって撹拌した。水（２５ｍＬ）及び濃塩酸（１５ｍＬ）をゆっくりと反応塊に添加し、６０分間にわたって撹拌した。得られた固形物を濾別し、水（２５ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄すると、湿潤した化合物が得られた。得られた湿潤した化合物及びＤＭＦ（１０ｍＬ）を２８℃で投入し、１０分間にわたって撹拌した。反応塊を４８℃まで加熱した。アセトニトリル（５０ｍＬ）を反応塊に４６℃で添加した。反応塊を３０℃まで冷却し、２−３時間にわたって維持した。得られた固形物を濾別し、アセトニトリル（５ｍＬ）で洗浄するとタイトル化合物が得られた。収率：７０％

Claims (12)

  1. ロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩の調製方法であって、以下の工程、
    （ａ）式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に変換する工程、
    Figure 2021504440
     （式中、Ｒは、Ｃ1−Ｃ6アルキルである。）
    （ｂ）任意で式（ＩＩＩ）の化合物を精製する工程、
    （ｃ）式（ＩＩＩ）の化合物をアルキル２−イソシアノアセテート（ＩＶ）で処理して式（Ｖ）の化合物を生成する工程、
    Figure 2021504440
     （式中、Ｒは、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ2−Ｃ6アルキルである。）
    （ｄ）式（Ｖ）の化合物を変換して式（ＶＩ）の化合物を生成する工程、
    Figure 2021504440
     （式中、Ｒは、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ2−Ｃ6アルキルである。）
    （ｅ）式（ＶＩ）の化合物のハロゲン化により式（ＶＩＩ）の化合物を生成する工程、
    Figure 2021504440
     （式中、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ2−Ｃ6アルキルであり、ＸはＣｌ、Ｂｒ、Ｉである。）
    （ｆ）式（ＶＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物に変換する工程、
    Figure 2021504440
     （式中、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ2−Ｃ6アルキルであり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉである。）
    （ｇ）式（ＶＩＩＩ）の化合物をグリシンで処理してロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩を生成する工程、
    を含むことを特徴とする方法。
  2. 工程（ｃ）で使用する前記塩基が、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯから選択される塩基の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
  3. 工程（ｄ）で使用する前記酸が、塩酸、硫酸、臭化水素酸、オルトリン酸、ルイス酸、ＡｌＣｌ3、ＦｅＣｌ3、酢酸、クエン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸から選択される酸の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
  4. ロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩の調製方法であって、以下の工程、
    （ａ）式（ＩＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩａ）の化合物に変換する工程、
    Figure 2021504440
     （式中、Ｒは、Ｃ1−Ｃ6アルキルである。）
    （ｂ）式（ＩＩＩａ）の化合物をアルキル２−イソシアノアセテート（ＩＶ）で処理して式（Ｖ）の化合物を生成する工程、
    Figure 2021504440
     （式中、Ｒは、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ2−Ｃ6アルキルである。）
    （ｃ）式（Ｖ）の化合物をロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩に変換する工程、
    を含むことを特徴とする方法。
  5. 工程（ｂ）で使用する前記塩基が、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ジエチルアミン、２，２−ビピリジン、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯから選択される塩基の存在下で行われる、請求項４に記載の方法。
  6. ロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩の調製方法であって、以下の工程、
    （ａ）式（ＶＩＩ）の化合物を触媒の存在下、メチル化剤で処理して式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成する工程、
    Figure 2021504440
     （式中、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ2−Ｃ6アルキルであり、Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｆである。）
    （ｂ）式（ＶＩＩＩ）の化合物をグリシンで処理してロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩を生成する工程、
    を含むことを特徴とする方法。
  7. 工程（ａ）で使用する前記メチル化剤が、トリメチルボロキシン、塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、メチルリチウム、トリメチルシリルハライドから選択される、請求項６に記載の方法。
  8. 工程（ａ）で使用する前記触媒が、トリス（アセチルアセトナト）鉄（ＩＩＩ）、トリフェニルホスフィンパラジウム、ＣｕＩ、ハロゲン化マンガン、ＦｅＣｌ3、ハロゲン化ニッケル、Ｎｉ（ａｃａｃ）2、Ｎｉ（ＣＯＤ）2、ハロゲン化コバルトから選択される、請求項６に記載の方法。
  9. 工程（ａ）で使用する前記塩基が、ピリジン、ピペリジン、ピリミジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウムから選択される塩基の存在下で行われる、請求項６に記載の方法。
  10. ロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩の調製方法であって、以下の工程、
    （ａ）式（ＶＩＩＩ）の化合物を酸（ＨＡ）で処理して式（ＶＩＩＩａ）の化合物の酸付加塩を生成する工程、
    Figure 2021504440
     （式中、Ｒ1は、Ｈ、Ｃ2−Ｃ6アルキルである。）
    （ｂ）式（ＶＩＩＩａ）の化合物をロキサデュスタット（Ｉ）又はその医薬的に許容可能な塩に変換する工程、
    を含むことを特徴とする方法。
  11. 工程（ａ）で使用する酸が、塩酸、硫酸、酢酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸から選択される、請求項１０に記載の方法。
  12. 式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、（ＩｌＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＶＩＩＩａ）及び（ＸＩＩＩａ）：
    Figure 2021504440
     であって、式中、Ｒが、Ｃ1−Ｃ6アルキルであり、Ｒ1が、Ｈ、Ｃ2−Ｃ6アルキルであり、Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩであることを特徴とする化合物。
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