WO2012062109A1 - 阿利克仑的药物中间体的制备方法 - Google Patents

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aliskiren
hexane
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preparation
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殷学治
王兵
计莹
刘明元
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常州制药厂有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/22—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by introduction of halogens; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms

Definitions

  • the invention relates to the field of medicine, in particular to a preparation method of an anti-hypertensive drug aliskiren intermediate.
  • Cardiovascular diseases including high blood pressure, are the number one death factor in the world and are known as "the number one executioner of human health.”
  • the listed antihypertensive drugs are mainly divided into the following categories: diuretics (thiazide drugs), ⁇ -blockers (lords), calcium antagonists (prime drugs), vascular tension Invertase inhibitors (Pulis), angiotensin II receptor antagonists (sartans).
  • diuretics thiazide drugs
  • ⁇ -blockers lords
  • calcium antagonists primary drugs
  • Pulis vascular tension Invertase inhibitors
  • angiotensin II receptor antagonists sartans.
  • Aliskiren the first non-peptide renin inhibitor approved by the US FDA in 2007, reduces the levels of angiotensin I and angiotensin II in the body by inhibiting the activity of renin. Blood vessels and blood pressure lowering effects.
  • renin activity which is not only a risk factor for myocardial infarction in hypertensive patients, but also closely related to target organ damage, reducing the protective effect of PRA on target organs. This is also an important feature distinguishing renin inhibitors from other antihypertensive drugs.
  • the object of the present invention is to provide A novel method for synthesizing intermediates I and II, which eliminates column chromatography, is easy to industrialize, and has high product purity, and is beneficial for subsequent format reaction to produce a product of higher purity.
  • the molar ratio of the compound III or IV to the phosphorus bromophosphine oxide is preferably 1:1.0 1:1.2.
  • the above reaction is preferably carried out in an aprotic solvent.
  • the aprotic solvent is preferably a ketone, an ester, an aromatic hydrocarbon, a halogenated alkane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, N.N-dimethylformamide or the like. More preferably, it is a mixture of toluene, N.N-dimethylformamide, acetonitrile, dichloromethane, chloroform, ethyl acetate, dimethyl sulfoxide, acetone, benzene or a mixture of any two. Most preferred are toluene and / or N.N dimethylformamide.
  • the reaction temperature is preferably 20 to 80 °C.
  • the above reaction step further includes post-treatment of the reactant, adding 1-3 times the volume of the reaction solvent to the reaction liquid, extracting with n-hexane or petroleum ether, discarding the aqueous phase, and concentrating the organic phase.
  • the extraction of n-hexane or petroleum ether can be carried out 1-3 times.
  • the organic phase is also preferably washed with saturated sodium bicarbonate and saturated sodium chloride, respectively.
  • the organic layer can also be dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the concentrate is preferably recrystallized from an organic solvent after drying, and the organic solvent is preferably a mixed solvent of methanol or ethyl acetate/n-hexane.
  • the concentrate can be directly distilled under reduced pressure.
  • the preparation method of the invention removes the prior art by column chromatography to obtain the compounds I and II, and the prior art is difficult to carry out large-scale industrial production, and the invention can directly obtain the product by recrystallization or vacuum distillation, and the product chemistry Good purity.
  • the raw materials III or IV are difficult to react completely, which affects the product yield, and the yield is only about 50% to 60%.
  • the raw materials are completely reacted, the product yield is high, and the yield can reach 80%. about.
  • the product obtained by the invention has high chiral purity and does not undergo racemization during the reaction. detailed description

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Description

阿利克仑的药物中间体的制备方法 技术领域
本发明涉及医药领域， 具体涉及抗高血压药阿利克仑中间体的制备方法。
背景技术
包括高血压在内的心血管疾病， 是全球排位第一的死亡因素， 被称为 "人类健康的 头号刽子手"。 目前， 已上市的抗高血压药物主要分为以下几类： 利尿剂（噻嗪类药物）、 β -受体阻滞剂（洛尔类药物）、钙拮抗剂（地平类药物）、血管紧张素转化酶抑制剂（普 利类药物）、 血管紧张素 II受体拮抗剂 （沙坦类药物）。 患有高血压的病人中， 只有 25% 的病例能用目前的药物得以控制。 阿利克仑（Aliskiren)，是美国 FDA于 2007年批准的 首个非肽类肾素抑制剂，它是通过抑制肾素的活性使体内的血管紧张素 I和血管紧张素 II 水平下降， 达到舒张血管和降低血压的效果。 它的独特之处还在于它能降低血浆肾素活 性 （PRA) ，而 PRA不仅是高血压患者发生心肌梗死的危险因素， 还与靶器官受损密切 相关， 降低 PRA对靶器官有保护作用， 这也是肾素抑制剂类药物区别于其他抗高血压 药物的重要特征。
阿利克仑是诺华公司原研， 化合物专利为 US5559111A,合成路线图如下：
Figure imgf000004_0001
-2-
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0003
Aliskiren
其中涉及到两个关键中间体化合物 I和 II。
专利 US5559111A中化合物 I由化合物 III与 Ph3P、 NBS， 以二氯甲烷为溶剂， 在室温下反应 16小时后， 蒸去溶剂， 残留物柱层析得到化合物 I， 收率 50%~60%。 除 此方法外再无其他文献描述过化合物 I的其他合成方法。
Figure imgf000005_0004
II I 化合物 II在已知文献（ Tetrahedron Letters ,46 (2005) ,6337； Helvetica Acta, 86 (2003)， 2867 ：
Figure imgf000005_0005
室温， 21h,柱层析
IV 由化合物 IV与 Ph3P、 NBS， 以二氯甲烷为溶剂， 在室温下反应 21小时后， 蒸去溶剂， 残留物柱层析得到化合物 II， 收率 50%~60%。
上述制备化合物 I和 II的方法因为最终产物要通过柱层析分离提纯，所以很难实现 工业化生产， 且产品收率较低。
发明内容
针对现有技术在合成阿利克仑的 2个主要中间体 I和 II时，存在产物要通过柱层析 分离提纯， 难以实现工业化生产， 且产品收率较低的缺点， 本发明的目的在于提供一种 新的合成中间体 I和 II的方法， 其革除了柱层析， 易于实现工业化， 且产品纯度较高， 并且有益于后续格式反应生成纯度较高的产品。
本发明所提供的阿利克仑主要中间体 I和 II的合成方法如下：
Figure imgf000006_0001
化合物 III或 IV与三溴氧膦的摩尔比优选 1:1.0 1:1.2。
上述反应优选在非质子性溶剂中进行。 所述非质子溶剂优选酮类、 酯类、 芳烃、 卤 代烷烃、 乙腈、 二甲基亚砜、 N.N-二甲基甲酰胺等。 更优选甲苯、 N.N-二甲基甲酰胺、 乙腈、 二氯甲烷、 氯仿、 乙酸乙酯、 二甲基亚砜、 丙酮、 苯中的一种或任意两种的混合 物。 最优选甲苯和 /或 N.N二甲基甲酰胺。
反应温度优选 20~80°C。
上述反应步骤进一步包括反应物的后处理， 向反应液中加入 1-3倍反应溶剂体积的 水， 用正己烷或石油醚提取， 弃水相， 有机相浓縮。
正己烷或石油醚提取可以 1-3次。 有机相还优选分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠 洗涤。 有机层还可用无水硫酸钠干燥。 制备化合物 I时， 浓縮物干燥后还优选用有机溶剂重结晶， 所述有机溶剂优选甲醇 或乙酸乙酯 /正己烷的混合溶剂。
制备化合物 II时， 可以直接将浓縮物减压蒸馏即得。
本发明制备方法革除了现有技术中用柱层析方法来获得化合物 I和 II， 现有技术难 以进行大规模工业化生产， 本发明可直接通过重结晶或减压蒸馏方法获得产品， 且产品 化学纯度较好。
现有技术中原料 III或 IV均难以反应完全， 影响了产品收率， 收率只有 50%~60% 左右， 而本发明中原料基本反应完全， 产品收率较高， 收率可达到 80%左右。
本发明所获得产品手性纯度高， 反应过程中不发生消旋化。 具体实施方式
实施例 1
(R) -2-[4-甲氧基 -3-(3-甲氧基丙氧基)苄基] -3-甲基丁基溴的合成
(R-2-[4-甲氧基 -3-(3-甲氧基丙氧基)苄基] -3-甲基丁醇 (14.82g,50mmol)溶于 Ν,Ν-二 甲基甲酰胺 （234ml) 中,缓慢滴加三溴氧磷 （14.33g,50mmol) ，滴加过程控制温度在 20 V, 滴加完毕于 20°C反应 8小时。 冷至室温， 缓慢倒入水 （702ml) 中， 用正己烷提取 三次， 合并正己烷层， 分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤两次， 有机层用无水硫酸 钠干燥， 过滤， 滤液浓縮得油状物 17g。 加入甲醇 51ml，于 -10°C结晶，过滤， 滤饼于室 温下真空干燥得白色固体 14.3g,收率 79.6%。 mp:51-53°C, 手性纯度 99.9%以上。
^NMRippm, CDC13) :6.72-6.81 (m, 3H) , 4. 11 (t, J=6.4Hz, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 3.58 (t, J=6.4Hz, 2H) , 3.42 (dd, J=4.5, 10.2, IH) , 3.36 (s, 3H)， 3.30 (dd, J=4.5, 10.2, 1H)， 2.77 (dd, J=4.8， 13.8，
IH) , 2.48 (dd, J=4.8, 13.8, 1 H ) , 2. 11 (m, 2H) , 1.86 (m, IH) , 1.60 (m, IH) , 0.99(m，6H)。 实施例 2
(R) -2-[4-甲氧基 -3-(3-甲氧基丙氧基)苄基] -3-甲基丁基溴的合成
(R) -2-[4-甲氧基 -3-(3-甲氧基丙氧基)苄基] -3-甲基丁醇 (14.82g,50mmol)、 Ν,Ν-二甲 基甲酰胺（0.4g,5.5mmol)溶于甲苯 (234ml)， 缓慢滴加三溴氧磷（ 15.05g,52.5mmol) , 滴 加过程控制温度在 60 °C以下，滴加完毕于 80°C反应 2小时，冷至室温，加入水（ 234ml )， 搅拌 20分钟， 分层， 水层用石油醚提取三次， 合并有机层， 分别用饱和碳酸氢钠和饱 和氯化钠洗涤两次， 有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓縮得油状物 17.2 go 加入 乙酸乙酯 /正己烷混合溶剂 17.2ml/34.4ml,于- 10°C结晶，过滤，滤饼于室温下真空干燥 得白色固体 13.5g,收率 75. 1%。 mp:51-53°C, 手性纯度 99.9%以上。 实施例 3
(S) -2- (苄氧甲基) -3-甲基丁溴的合成
(R) -2- (苄氧甲基） -3-甲基丁醇 （15.6g, 75mmol) 溶于 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 （246ml) 中,缓慢滴加三溴氧磷 （22.58g,78.75mmol) ，滴加过程控制温度在 50°C以下， 滴加完毕 于 50°C反应 3小时。 冷至室温， 缓慢倒入水 （246ml) 中， 用正己烷提取三次， 合并正 己烷层，分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤， 滤液浓縮得油状物 18. lg,减压蒸馏得无色透明液体 16.6g,收率 81. 1%，手性纯度 99.9% 以上。
NMR (ppm, CDC13)： 7.38-7· 24 (m, 5H)， 4.52 (s, 2H)， 3.70 (dd， J=4.4Hz， 10Hz, 1H)，
3.62 (dd， J=4.4Hz， 9.6Hz, 1H)， 3.56 (dd， J=5.6Hz， 10Hz, 1H) , 3.48 (dd， J=7.2Hz, 9.6Hz，
1H)， 1.84 (m, 1H), 1.70 (s, 1H) , 0.97-0.92 (m，6H)。 实施例 4
(S) -2- (苄氧甲基) -3-甲基丁溴的合成
(R)-2- (苄氧甲基） -3-甲基丁醇 （ 15.6g, 75mmol)、 Ν,Ν-二甲基甲酰胺 （ 0.6g, 8.25mmol) 溶于甲苯 (351ml)， 缓慢滴加三溴氧磷 （25.8g,90mmol) , 滴加过程控制温度 在 60°C以下， 滴加完毕于 80°C反应 2小时， 冷至室温， 加入水（702ml)， 搅拌 20分钟， 分层， 水层用石油醚提取三次， 合并有机层， 分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤两 次， 有机层用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓縮得油状物 17.5g， 减压蒸馏得无色透明 液体 16. lg, 收率 79.2%, 手性纯度 99.9%以上。

Claims

权利要求书
Figure imgf000009_0001
2.— 得到
Figure imgf000009_0002
II IV 。
3.权利要求 1或 2的方法， 其中化合物 III或 IV与三溴氧膦的摩尔比为 1:1.0 1:1.2。
4.权利要求 1或 2的方法， 其中反应在非质子性溶剂中进行。
5.权利要求 4的方法， 其中非质子性溶剂选自甲苯、 N.N-二甲基甲酰胺、 乙腈、 二氯甲 烷、 氯仿、 乙酸乙酯、 二甲基亚砜、 丙酮、 苯中的一种或任意两种的混合物。
6. 权利要求 5的方法， 其中非质子性溶剂选自甲苯和 /或 Ν.Ν··二甲基甲酰胺。
7.权利要求 1或 2的方法， 其中反应温度为 20~80°C。
8.权利要求 1的方法， 还包括： 反应结束后， 将反应液中加水， 用正己烷或石油醚提取， 弃水相， 有机相浓縮、 干燥。
9.权利要求 8的方法， 还包括用甲醇或乙酸乙酯 /正己烷混合溶剂重结晶。
10.权利要求 2的方法， 还包括： 反应结束后， 将反应液中加水， 用正己烷或石油醚提 取， 弃水相， 有机相浓縮， 浓縮物减压蒸馏。
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