CN103539639B - 一种药物关键中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药领域，具体涉及一种药物关键中间体（II）的制备方法，其特征是采用化合物IV与三溴氧磷反应制备得到。本发明制备方法革除了现有技术中用柱层析方法来获得化合物II，现有技术难以进行大规模工业化生产的缺点，本发明可直接通过重结晶或减压蒸馏方法获得产品，且产品化学纯度较好。

Description

一种药物关键中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及抗高血压药阿利克仑中间体的制备方法。
背景技术
包括高血压在内的心血管疾病，是全球排位第一的死亡因素，被称为“人类健康的头号刽子手”。目前，已上市的抗高血压药物主要分为以下几类：利尿剂（噻嗪类药物）、β-受体阻滞剂（洛尔类药物）、钙拮抗剂（地平类药物）、血管紧张素转化酶抑制剂（普利类药物）、血管紧张素II受体拮抗剂（沙坦类药物）。患有高血压的病人中，只有25%的病例能用目前的药物得以控制。阿利克仑（Aliskiren）,是美国FDA于2007年批准的首个非肽类肾素抑制剂，它是通过抑制肾素的活性使体内的血管紧张素I和血管紧张素II水平下降，达到舒张血管和降低血压的效果。它的独特之处还在于它能降低血浆肾素活性（PRA）,而PRA不仅是高血压患者发生心肌梗死的危险因素，还与靶器官受损密切相关，降低PRA对靶器官有保护作用，这也是肾素抑制剂类药物区别于其他抗高血压药物的重要特征。
阿利克仑是诺华公司原研，化合物专利为US5559111A,合成路线如下：
其中涉及到两个关键中间体化合物I和II。
专利US5559111A中化合物I由化合物III与Ph3P、NBS，以二氯甲烷为溶剂，在室温下反应16小时后，蒸去溶剂，残留物柱层析得到化合物I，收率50%～60%。除此方法外再无其他文献描述过化合物I的其他合成方法。
化合物II在已知文献(Tetrahedron Letters,46（2005）,6337；Helvetica Acta,86（2003），2867)中的制备方法如下：
由化合物IV与Ph3P、NBS，以二氯甲烷为溶剂，在室温下反应21小时后，蒸去溶剂，残留物柱层析得到化合物II，收率50%～60%。
上述制备化合物I和II的方法因为最终产物要通过柱层析分离提纯，所以很难实现工业化生产，且产品收率较低。
发明内容
针对现有技术在合成阿利克仑的2个主要中间体I和II时，存在产物要通过柱层析分离提纯，难以实现工业化生产，且产品收率较低的缺点，本发明的目的在于提供一种新的合成中间体I和II的方法，其革除了柱层析，易于实现工业化，且产品纯度较高，并且有益于后续格式反应生成纯度较高的产品。
本发明所提供的阿利克仑主要中间体I和II的合成方法如下:
化合物III或IV与三溴氧膦的摩尔比优选1:1.0～1:1.2。
上述反应优选在非质子性溶剂中进行。所述非质子溶剂优选酮类、酯类、芳烃、卤代烷烃、乙腈、二甲基亚砜、N.N-二甲基甲酰胺等。更优选甲苯、N.N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二甲基亚砜、丙酮、苯中的一种或任意两种的混合物。最优选甲苯和/或N.N二甲基甲酰胺。
反应温度优选20～80℃。
上述反应步骤进一步包括反应物的后处理，向反应液中加入1-3倍反应溶剂体积的水，用正己烷或石油醚提取，弃水相，有机相浓缩。
正己烷或石油醚提取可以1-3次。有机相还优选分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤。有机层还可用无水硫酸钠干燥。
制备化合物I时，浓缩物干燥后还优选用有机溶剂重结晶，所述有机溶剂优选甲醇或乙酸乙酯/正己烷的混合溶剂。
制备化合物II时，可以直接将浓缩物减压蒸馏即得。
本发明制备方法革除了现有技术中用柱层析方法来获得化合物I和II，现有技术难以进行大规模工业化生产，本发明可直接通过重结晶或减压蒸馏方法获得产品，且产品化学纯度较好。
现有技术中原料III或IV均难以反应完全，影响了产品收率，收率只有50%～60%左右，而本发明中原料基本反应完全，产品收率较高，收率可达到80%左右。
本发明所获得产品手性纯度高，反应过程中不发生消旋化。
具体实施方式
实施例1
（R）-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-3-甲基丁基溴的合成
（R-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-3-甲基丁醇(14.82g,50mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺（234ml）中,缓慢滴加三溴氧磷（14.33g,50mmol）,滴加过程控制温度在20℃，滴加完毕于20℃反应8小时。冷至室温，缓慢倒入水（702ml）中，用正己烷提取三次，合并正己烷层，分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得油状物17g。加入甲醇51ml,于-10℃结晶,过滤，滤饼于室温下真空干燥得白色固体14.3g,收率79.6%。mp:51-53℃，手性纯度99.9%以上。1HNMR(ppm,CDCl3):6.72-6.81(m,3H)，4.11（t,J=6.4Hz,2H）,3.84(s,3H),3.58(t,J=6.4Hz,2H),3.42(dd,J=4.5,10.2,1H),3.36(s,3H)，3.30（dd,J=4.5,10.2,1H），2.77（dd，J=4.8，13.8，1H）,2.48(dd,J=4.8,13.8,1H),2.11(m,2H),1.86(m,1H),1.60（m,1H）,0.99(m,6H)。
实施例2
（R）-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-3-甲基丁基溴的合成
（R）-2-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-3-甲基丁醇(14.82g,50mmol)、N,N-二甲基甲酰胺（0.4g,5.5mmol）溶于甲苯(234ml)，缓慢滴加三溴氧磷（15.05g,52.5mmol）,滴加过程控制温度在60℃以下，滴加完毕于80℃反应2小时，冷至室温，加入水（234ml），搅拌20分钟，分层，水层用石油醚提取三次，合并有机层，分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得油状物17.2g。加入乙酸乙酯/正己烷混合溶剂17.2ml/34.4ml,于-10℃结晶,过滤，滤饼于室温下真空干燥得白色固体13.5g,收率75.1%。mp:51-53℃，手性纯度99.9%以上。
实施例3
(S)-2-(苄氧甲基)-3-甲基丁溴的合成
(R)-2-(苄氧甲基)-3-甲基丁醇（15.6g,75mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺（246ml）中,缓慢滴加三溴氧磷（22.58g,78.75mmol）,滴加过程控制温度在50℃以下，滴加完毕于50℃反应3小时。冷至室温，缓慢倒入水（246ml）中，用正己烷提取三次，合并正己烷层，分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得油状物18.1g,减压蒸馏得无色透明液体16.6g,收率81.1%，手性纯度99.9%以上。
1HNMR(ppm,CDCl3):7.38-7.24(m,5H),4.52(s,2H),3.70(dd,J=4.4Hz,10Hz,1H)，3.62(dd,J=4.4Hz,9.6Hz,1H),3.56（dd,J=5.6Hz,10Hz,1H）,3.48(dd,J=7.2Hz,9.6Hz,1H),1.84(m,1H),1.70(s,1H)，0.97-0.92（m,6H）。
实施例4
(S)-2-(苄氧甲基)-3-甲基丁溴的合成
(R)-2-(苄氧甲基)-3-甲基丁醇（15.6g,75mmol）、N,N-二甲基甲酰胺（0.6g,8.25mmol）溶于甲苯(351ml)，缓慢滴加三溴氧磷（25.8g,90mmol）,滴加过程控制温度在60℃以下，滴加完毕于80℃反应2小时，冷至室温，加入水（702ml），搅拌20分钟，分层，水层用石油醚提取三次，合并有机层，分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得油状物17.5g，减压蒸馏得无色透明液体16.1g，收率79.2%，手性纯度99.9%以上。

Claims (2)

1.一种制备(S)-2-(苄氧甲基)-3-甲基丁溴的方法，包括：将(R)-2-(苄氧甲基)-3-甲基丁醇15.6g溶于246ml N,N-二甲基甲酰胺中，缓慢滴加三溴氧磷22.58g，滴加过程控制温度在50℃以下，滴加完毕于50℃反应3小时，冷至室温，缓慢倒入246ml水中，用正己烷提取三次，合并正己烷层，分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得油状物,减压蒸馏得无色透明液体。
2.一种制备(S)-2-(苄氧甲基)-3-甲基丁溴的方法，包括：将(R)-2-(苄氧甲基)-3-甲基丁醇15.6g、N,N-二甲基甲酰胺0.6g溶于351ml甲苯，缓慢滴加三溴氧磷25.8g，滴加过程控制温度在60℃以下，滴加完毕于80℃反应2小时，冷至室温，加入702ml水，搅拌20分钟，分层，水层用石油醚提取三次，合并有机层，分别用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤两次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得油状物，减压蒸馏得无色透明液体。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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The Nonchiral Bislactim Diethoxy Ether as a Highly Stereo-Inducing Synthon for Sterically Hindered, γ-Branched α-Amino Acids: A Practical, Large-Scale Route to an Intermediate of the Novel Renin Inhibitor Aliskiren;Richard Göschke;《Helvetica Chimica Acta》;20030828;第86卷(第8期);2848-2870 *

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