CN102584709B - 一种改进的依普罗沙坦中间体芳基咪唑醛的制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种依普罗沙坦中间体芳基咪唑醛的制备工艺，即将对氯甲基苯甲酸进行甲酯化反应制备得到对氯甲基苯甲酸甲酯；然后将对氯甲基苯甲酸甲酯与咪唑醛以DMF为反应溶剂和碳酸钾作为碱在20～40℃搅拌反应；反应完毕，过滤除去碳酸钾；将滤液搅拌下加入水析晶；回收依普罗沙坦中间体芳基咪唑醛。本工艺具有收率高，产物纯度高，N‑异构杂质较低、二聚杂质极低等优点，无需精制即可用于下步工序中，适合工业化大生产。

Description

一种改进的依普罗沙坦中间体芳基咪唑醛的制备工艺

技术领域

本发明涉及到依普罗沙坦中间体芳基咪唑醛的制备工艺，属医药化学领域。

背景技术

依普罗沙坦，英文名Eprosartan，化学名为(E)-4-[[2-丁基-5-(2-甲酰基-3-噻吩-2-基-丙烯-1-基)-咪唑-1-基]甲基]苯甲酸，是血管紧张素II受体阻断剂，是新一代的抗高血压药物。临床研究表明该药对于轻度、中度和严重高血压病人在降低心脏收缩压和心脏舒张压两方面都有疗效，且具有良好的安全性及耐受性。作为一种高效的选择性的血管紧张素亚型1(AT1)受体拮抗剂，甲磺酸依普罗沙坦通过阻断血管紧缩素II受体而起到抗高血压的作用。

芳基咪唑醛(化合物1)，化学名为2-丁基-1-(4-苯甲酸甲酯基)-4-氯-5-甲酰基咪唑，是制备依普罗沙坦的一个中间化合物；咪唑醛(化合物2)，化学名为2-丁基-氯-1氢-5-甲酰基咪唑，是制备芳基咪唑的一个关键原料。

J.Med.Chem.1993，36，1880-1892公开了依普罗沙坦的各种合成方法，其中报道了芳基咪唑醛的合成方法，即咪唑醛与对溴甲基苯甲酸在碳酸钾作碱下在DMF中70度反应1小时后过滤，少量水洗，少量饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，然后浓缩至干即得到固体。此方法反应温度过高，造成N异构体和二聚物非常高，用水洗的处理方法造成产物损失，后续浓缩DMF造成二聚物进一步显著上升，从而制备得到的EP-2产物纯度非常差，N异构体杂质和二聚物杂质非常高，收率低，需要进一步精制，且二聚物难以找到好的精制方法精制除去。

WO2009084028A实施例1公开了采用咪唑醛与对溴甲基苯甲酸在碳酸钾在低温反应，然后倾入水中得到粗品，再采用甲醇/水精制。此制备方法得到的产物N-异构体杂质和二聚物杂质较低，但低温下反应较长时间反应，反应程度较差，后续需要进一步精制，且收率不高。

上述两种方法均采用咪唑醛与对溴甲基苯甲酯为原料，由于溴代物活性高，导致反应过程中易生产较多的N异构体和一些未知杂质，从而导致产物纯度不高，收率不高。市场上目前对溴甲基苯甲酸甲酯原料价格较高，如果自制，需要对甲基苯甲酸甲酯进行溴代反应，放大过程中难反应彻底，且较易生产二溴代产物，成本高，对环境影响较大，三废多，操作环境较差。

此外，上述两种制备方法均使用了对溴甲基苯甲酸甲酸，由于溴代物为基因毒性杂质，在后续生产中易形成一系列的含溴代基因毒性杂质，根据现药品注册要求需要检测分析后续生产的依普罗沙坦甲磺酸盐中溴代基因毒性杂质存在并控制在规定要求内。由于依普罗沙坦甲磺酸盐日剂量400mg至800mg，基因毒性杂质需要控制在4ppm以下，从而需要开发灵敏的检测方法，并需要大量的分析检测工作来验证分析方法的合理性以及成品中含溴基因毒性杂质能有效控制在要求范围内。

《依普罗沙坦新合成工艺研究》(孙泗民，青岛科技大学硕士论文)中公开了采用对氯甲基苯甲酸甲酯和咪唑醛缩合的工艺，即采用DMF为溶剂，以碳酸钾为碱，在100～110℃下反应，浓缩DMF后加入水中搅拌析晶，然后再采用乙醇/水精制。与前两种制备方法相比，此路线没有使用溴代物，不会有基因毒性的溴化物潜在杂质，相比以前的工艺有所改进。但此制备方法在高温下反应，N-异构体杂质较高(3％--5％)，特别是二聚物杂质非常高(5％--10％)。此制备方法后处理需要浓缩DMF，如果工业生产上放大制备，浓缩DMF需要较长时间，从而进一步生成大量的二聚物杂质，且芳基咪唑醛中二聚物的精制非常困难，此工艺不适合放大和工业化生产。

发明内容

本发明的目的是提供一种改进的依普罗沙坦中间体芳基咪唑醛的制备工艺，避免使用具有基因毒性的溴代物原料，收率高，纯度好，N-异构杂质低，二聚物杂质极低，成本较具优势。

本发明的思路如下：采用具有基因毒性的溴代原料对溴基基苯甲酸甲酯与咪唑醛缩合制备芳基咪唑醛，且由于活性高易生产N异构杂质，且在高温下芳基易发生二聚生成二聚物杂质。采用对氯甲基苯甲酸甲酯，则能降低反应活性，进一步通过降低反应温度，以及改善后处理，从而可以增强反应的选择性以降低N异构的产生，同时减少二聚物的生成。

正是因于此思路，本发明采用较低活性的市场上易得的对氯甲基苯甲酸为原料，酯化得到的对氯甲基苯甲酸甲酯，由于其活性低从而反应选择性强，生成N-异构杂质的副反应程度低，反应中N-异构体杂质低；另一方面对氯甲基苯甲酸甲酯与咪唑醛反应采用较低温度下进行，这都有利于抑制N-异构体杂质和二聚物杂质的生成；后处理采用过滤碳酸钾后不浓缩DMF直接加入水析晶，避免浓缩或萃取，从而避免加热导致二聚物杂质的生成。

本发明采用如下的技术方案：1)将对氯甲基苯甲酸与氯化亚砜和甲醇进行酯化反应得到对氯甲基苯甲酸甲酯；2)将上步得到的对氯甲基苯甲酸甲酯与咪唑醛以DMF为反应溶剂，以碳酸钾为碱，20～40℃搅拌反应；3)过滤除去碳酸钾；4)控制滤液20～40℃下加入水搅拌析晶；5)回收依普罗沙坦中间体芳基咪唑醛。

本发明中，对氯甲基苯甲酸进行甲酯化反应中，对氯甲基苯甲酸∶氯化亚砜的物质的量的比为1∶1.5～3，推荐对氯甲苯甲酸∶氯化亚砜的物质的量的比为1∶1.5～2。每克对氯甲基苯甲酸需甲醇用量3～10ml，优选6～7ml。

本发明中对氯甲基苯甲酸甲酯∶咪唑醛∶碳酸钾的物质的量的比为1∶0.85～2∶1～5，推荐比例为1∶1.05～1∶1.2～1.8。DMF用量为3～10ml/g(对氯甲基苯甲酸甲酯)，推荐使用6～7ml/g(对氯甲基苯甲酸甲酯)。

本发明中对氯甲基苯甲酸甲酯与咪唑醛的反应温度推荐25～35℃反应。

本发明中加入水析晶，水的体积∶DMF体积的比例为0.5～2∶1，推荐比例为1.0～1.2∶1；加水析晶时滤液温度推荐控制在25～35℃。

具体的，所述的制备方法按照如下步骤进行：1)将对氯甲基苯甲酸加入甲醇中，滴加入氯化亚砜，然后回流反应制备得到对氯甲基苯甲酸甲酯；2)将对氯甲基苯甲酸甲酯和咪唑醛溶解于DMF中，加入碳酸钾，20～40℃搅拌反应；3)过滤除去碳酸钾等不溶物；4)20～40℃下加入水搅拌析晶；5)过滤、真空干燥即得到依普罗沙坦中间体芳基咪唑醛。

与现有技术相比，本发明的制备工艺采用氯代物，避免使用具有基因毒性的溴代物；后续在较低温度下反应和萃灭析晶，避免浓缩DMF，产品收率高，纯度高，其中N异构杂质和二聚物杂质含量极低，产物无需精制即可用于后续工序的生产，成本较具优势，且操作简单，生产周期短，适合工业化大生产。

具体实施方式

实施例一

a)对氯甲基苯甲酸甲酯的制备

1L三口瓶中加入51.2g对氯甲基苯甲酸，512ml甲醇，冰水浴冷却下边搅拌边滴加入64ml氯化亚砜。滴加完毕，加热回流1小时，点板反应完全。真空浓缩至干，冷却至5～10℃固化，即得到55.7g白色的对氯甲基苯甲酸甲酯固体，收率100.6％，HPLC检测纯度99.5％。

b)芳基咪唑醛的制备

将55.4g对氯甲基苯甲酸甲酯、168g咪唑醛溶于557mlDMF中，加入207g碳酸钾，20～25℃下搅拌反应约10小时，HPLC检测反应液判定反应完全。抽滤除去碳酸钾，滤液中加入278ml水，室温下搅拌3小时，抽滤至干，真空干燥至恒重，即得到79.4g黄色芳基咪唑醛固体，收率79.1％，纯度94.3％，N-异构体杂质2.08％，二聚物杂质0.05％。

实验例二

a)对氯甲基苯甲酸甲酯的制备

1L三口瓶中加入102.4g对氯甲基苯甲酸，540ml甲醇，冰水浴冷却下边搅拌边滴加入95ml氯化亚砜。滴加完毕，加热回流1小时，点板反应完全。真空浓缩至干，加入500ml乙酸乙酯，碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩至干，冷却至5～10℃固化，即得到111.0g白色的对氯甲基苯甲酸甲酯固体，收率100％，HPLC检测纯度99.8％。

b)芳基咪唑醛的制备

将55.3g对氯甲基苯甲酸甲酯、50.6g咪唑醛溶于400mlDMF中，加入56.2g碳酸钾，20～25℃下搅拌反应约10小时，HPLC检测反应液判定反应完全。抽滤除去碳酸钾，控制滤液20～30℃加入400ml水，室温下搅拌3小时，抽滤至干，真空干燥至恒重，即得到82.4g黄色芳基咪唑醛固体，收率90.7％，纯度96.4％，N-异构体杂质2.04％，二聚物杂质0.13％。

实施例三

a)对氯甲基苯甲酸甲酯的制备

1L三口瓶中加入102.4g对氯甲基苯甲酸，540ml甲醇，冰水浴冷却下边搅拌边滴加入95ml氯化亚砜。滴加完毕，加热回流1小时，点板反应完全。真空浓缩至干，冷却至5～10℃固化，即得到111.6g白色的对氯甲基苯甲酸甲酯固体，收率约100％，HPLC检测纯度99.7％。

b)芳基咪唑醛的制备

将55.0g对氯甲基苯甲酸甲酯、52.7g咪唑醛溶于400mlDMF中，加入58.4g碳酸钾，20～25℃下搅拌反应约10小时，HPLC检测反应液基本判定反应基本完全。抽滤除去碳酸钾，滤液中加入400ml水，室温下搅拌3小时，抽滤至干，真空干燥至恒重，即得到86.8g黄色芳基咪唑醛固体，收率91.9％，纯度97.3％，N异构杂质0.2％，二聚物杂质0.03％。

实施例四

对氯甲基苯甲酸甲酯按实施例2(a)制备，将82.9g碳酸钾加入400mlDMF中，室温下搅拌15分钟，加入81.6g对氯甲基苯甲酸甲酯，搅拌20分钟，再加入74.6g咪唑醛，35～40℃搅拌反应约4小时，过滤，控制滤液30～40℃加入600ml水，搅拌析晶约3小时，抽滤至干，真空干燥至恒重，得121.2g黄色芳基咪唑醛固体，收率90.5％，HPLC纯度95.5％，N异构杂质3.6％，二聚物0.46％。

实施例五

对氯甲基苯甲酸甲酯按实施例2(a)制备，将33.3g碳酸钾加入200mlDMF中，室温下搅拌15分钟，加入32.8g对氯甲基苯甲酸甲酯，搅拌20分钟，再加入30.0g咪唑醛，25～35℃搅拌反应约5小时，过滤，控制滤液25～35℃加入250ml水，搅拌析晶约3小时，抽滤至干，真空干燥至恒重，得47.6g黄色芳基咪唑醛固体，收率88.5％，HPLC纯度97.4％，N异构杂质1.4％，二聚物0.14％。

实施例六

对氯甲基苯甲酸甲酯按实施例1(a)制备，将33.3g碳酸钾加入200mlDMF中，10-15下搅拌15分钟，加入32.8g对氯甲基苯甲酸甲酯，搅拌20分钟，再加入30.0g咪唑醛，10±5℃搅拌反应约3小时，再升温至25-30℃反应3小时，过滤，加入250ml水，搅拌析晶约3小时，抽滤至干，真空干燥至恒重，得48.5g黄色芳基咪唑醛固体，收率91％，HPLC纯度97.8％，N异构杂质1.2％，二聚物0.1％。

Claims (6)

1.一种改进的依普罗沙坦中间体芳基咪唑醛化合物1的制备工艺，其特征为：

(a)将对氯甲基苯甲酸与氯化亚砜和甲醇反应制备得到对氯甲基苯甲酸甲酯；

(b)将上步得到的对氯甲基苯甲酸甲酯与咪唑醛化合物2以DMF为反应溶剂，加入碳酸钾，搅拌反应，反应温度控制在20～40℃；其中对氯甲基苯甲酸甲酯、咪唑醛及碳酸钾的物质的量的比为1:1.05～1.1:1.2～1.8，DMF用量相对于每克对氯甲基苯甲酸甲酯为6～7ml/g；

(c)过滤除去碳酸钾固体不溶物；

(d)控制滤液温度20～40℃下加入水析晶；

(e)回收得到依普罗沙坦中间体芳基咪唑醛。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于其中步骤(a)中对氯甲基苯甲酸与氯化亚砜的物质的量的比为1：1.5～3，甲醇用量相对于每克对氯甲基苯甲酸为3～10ml。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于其中步骤(b)反应温度控制在25～35℃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于其中步骤(d)中水的用量与反应所用的DMF的体积比为0.5～2:1。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于其中步骤(d)水的用量与反应所使用的DMF的体积比为1.0～1.2:1。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于其中步骤(d)中加水析晶时滤液温度控制在25～35℃。