CN105218455B - 一种工业化连续生产硝酸布康唑的方法 - Google Patents

一种工业化连续生产硝酸布康唑的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种工业化连续生产硝酸布康唑的方法，包括依次合成中间产物1‑氯‑4‑(4‑氯苯基)‑2‑丁醇、中间产物1‑(2‑羟基‑4‑(4‑氯苯基)丁基)‑1氢‑咪唑、中间产物1‑(2‑氯‑4‑(4‑氯苯基)丁基)‑1氢‑咪唑、硝酸布康唑粗品以及硝酸布康唑终产品。本发明提供的方法对合成过程中的条件和参数进行全面优选，对生产过程中可能引入的杂质进行有效控制，提高了生产效率及产物的纯度和收率，适于工业化生产。

Description

一种工业化连续生产硝酸布康唑的方法
技术领域
本发明涉及硝酸布康唑的生产工艺，具体涉及一种工业化连续生产硝酸布康唑的方法。
背景技术
硝酸布康唑(Butoconazole nitrate)是一种临床上用于治疗外阴道念珠菌的药物，具有疗效显著、复发率低、耐受性好、不良反应发生率低等特点。
硝酸布康唑化学结构如下所示：
Keith A.M.Walker，Allen C.Braemer等于1978年发表的文章“1-[4-(4-Chlorophenyl)-2-(2,6-dichlorophenylthio)-n-butyl]-1H-imidaz ole nitrate,a newpotent antifungal agent”中，公开了硝酸布康唑的合成方法；近年来，张海波等学者对于该药物的合成方法也有所报道。
然而，现有技术多对该药物的研究多集中在实验室水平，对于药品的规模化生产而言，现有技术提供的硝酸布康唑生产工艺缺乏对杂质的有效控制，导致纯化等后处理步骤复杂、成本较高，且缺乏连续性，难以满足工业化大规模生产的需要。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的缺陷，通过对合成过程中的条件和参数进行全面的调整，对生产过程中可能引入的杂质进行有效控制，提供一种符合药厂大规模工业化生产需要的硝酸布康唑合成方法。
具体而言，本发明提供了一种工业化连续生产硝酸布康唑的方法；所述连续硝酸布康唑的方法的主体合成路线如下所示：
所述方法包括以下具体步骤：
(1)取1.5～2.5份镁粉、引发用乙醚和催化量的碘，缓慢滴加35～45份浓度为0.2～0.4g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后回流反应，得对氯氯苄格氏试剂；再缓慢滴加15～25份浓度为0.25～0.45g/ml的环氧氯丙烷乙醚溶液，滴毕后回流反应，得反应液；在冰浴条件下向所述反应液中缓慢滴加浓度为20～30％的硫酸，至无固体残留时停止滴加；静置分层，弃水相，将有机相浓缩、精馏，得中间产物1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇；
(2)取浓度10～30％的氢化钠DMF溶液，在冰浴条件下，缓慢滴加浓度10～30％的咪唑DMF溶液，加热搅拌反应，冷却后，缓慢加入步骤(1)所得1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇，所述氢化钠DMF溶液、咪唑DMF溶液与1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的重量比为5～9：5～9：3～7；加热搅拌反应，冷却后，得反应液；在所述反应液中依次加入正己烷和冰水，充分搅拌，至停止析出沉淀后过滤，洗涤滤饼，离心干燥，用乙酸乙酯及活性炭重结晶，得中间产物1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑；
(3)将所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑以重量比2～5：20～40溶解于二氯甲烷，在15～25℃缓慢滴加与所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑重量比为2～5：2～5的氯化亚砜，缓慢升温至25～45℃后充分反应，冷却，得反应液；在所述反应液中依次缓慢加入冷水和无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将液体浓缩、干燥，得中间产物1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑；
(4)将所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑与2,6-二氯苯硫酚、无水碳酸钾和丙酮以重量比1～8：1～8：1～5：30～50混合，加热回流反应4～6小时后，补加与所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑重量比为0.1～1：1～8的无水碳酸钾，继续加热回流反应5～9小时，冷却，过滤，将滤液浓缩后，得浓缩物；在所述浓缩物中加入萃取液，所述萃取液中包含重量比为2～3：1～2的乙醚和水；充分萃取后，弃水相，有机相备用；在冰浴、搅拌条件下，所述有机相中滴加浓硝酸，至停止生成沉淀后过滤；弃滤液，依次使用乙醚和丙酮洗涤滤饼，干燥后，得硝酸布康唑粗品；
(5)在所述硝酸布康唑粗品中加入乙醇，加热搅拌，蒸馏去除溶剂，冷却，过滤，干燥至恒重，即得。
本发明为了提高终产品硝酸布康唑的产率和纯度，对中间产物1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的制备步骤进行了优化。在工业化大规模生产中，1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的合成过程中易引入大量杂质，包括对氯甲苯、氯甲基苯、1,2-(4-氯苯基)乙烷、1-氯-4-(4-(氯)苄基)苯、3-氯-2-(4-氯苄基)-1-丙醇、1,2-(4-氯苯基)环氧丁烷等，需要通过复杂的萃取、纯化操作才能够高效去除，影响合成硝酸布康唑的后续过程。所述杂质的结构如表1所示。
表1：1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇合成中的主要杂质
本发明对步骤(1)中所述反应液的处理方法优选为：在0～10℃、匀速搅拌条件下以1～3ml/s的速度向所述反应液中滴加浓度为24～26％的硫酸，至无固体残留时停止滴加；匀速搅拌5～15min后静置8～12min使液体分层；弃水相，取有机相在-0.05～0MPa、50～60℃条件下浓缩至无乙醚蒸出为止，精馏收集160～180℃/10mmHg的馏分，得1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇。
所述步骤(1)进一步优选为：
(1)取1.5～2.5份镁粉、引发量的乙醚和催化量的碘，所述镁粉与引发用乙醚的质量体积比为1.5～2.5kg/50ml；在30～40℃下以2～4ml/s的速度滴加35～45份浓度为0.25～0.3g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后在35～40℃下反应0.5～1.5小时，得对氯氯苄格氏试剂；再缓慢滴加15～25份浓度为0.33～0.37g/ml的环氧氯丙烷乙醚溶液，滴毕后在35～40℃下反应1～2小时，得反应液；在0～10℃、匀速搅拌条件下以1～3ml/s的速度向所述反应液中滴加浓度为24～26％的硫酸，至无固体残留时停止滴加；匀速搅拌5～15min后静置8～12min使液体分层；弃水相，取有机相在-0.05～0MPa、50～60℃条件下浓缩至无乙醚蒸出为止，精馏收集160～180℃/10mmHg的馏分，得1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇。
本发明通过对上述反应过程及相关参数的优化，可以显著减少包括表1所述杂质在内的杂质对后续反应的影响，简化了纯化过程，以提高所述中间体1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的纯度及产量，从而提高硝酸布康唑终产品的品质。
本发明为了提高终产品硝酸布康唑的产率和纯度，对中间产物1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的制备步骤进行了优化。在工业化大规模生产中，以1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇为原料生产1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的反应过程中极易引入大量杂质，包括1-(1-氯-4-(4-氯苯基)丁烷-2-基)-1氢-咪唑、4-(4-(1氢-咪唑-1-基)苯基)-1-氯-2-丁醇等，影响合成硝酸布康唑的后续过程。所述杂质的结构如表2所示。
表2：1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑合成中的主要杂质
本发明对步骤(2)所述反应液的处理方法优选为：在所述反应液中加入占所述反应液重量20～25％的正己烷，以1～5转/秒的速度搅拌10～20min后，再加入占所述反应液重量300～400％的冰水，以1～5转/秒的速度搅拌至停止析出沉淀后过滤，用占滤饼重量1/3～1/2倍的水洗涤滤饼1～2次，以转速2500～3000r/min条件离心干燥50～70min，用分别占所述离心干燥所得产物重量2～3倍和0.04～0.06倍的乙酸乙酯和活性炭，在-7～-3℃静置10～16小时进行重结晶，在45～55℃下对重结晶所得产物进行干燥，得1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑。
所述步骤(2)进一步优选为：
取浓度10～30％的氢化钠DMF溶液，在冰浴条件下，以1～3ml/s的速度边搅拌边滴加浓度10～30％的咪唑DMF溶液，在58～62℃下搅拌反应55～65min，用冰盐浴法冷却后，缓慢加入步骤(1)所得1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇，所述氢化钠DMF溶液、咪唑DMF溶液与1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的重量比为5～9：5～9：3～7；在58～62℃下搅拌反应115～125min，用冰盐浴法冷却后，得反应液；在所述反应液中加入占所述反应液重量20～25％的正己烷，以1～5转/秒的速度搅拌10～20min后，再加入占所述反应液重量300～400％的冰水，以1～5转/秒的速度搅拌至停止析出沉淀后过滤，用占滤饼重量1/3～1/2倍的水洗涤滤饼1～2次，以转速2500～3000r/min条件离心干燥50～70min，用分别占所述离心干燥所得产物重量2～3倍和0.04～0.06倍的乙酸乙酯和活性炭，在-7～-3℃静置10～16小时进行重结晶，在45～55℃下对重结晶所得产物进行干燥，得1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑。
本发明通过对上述反应过程及相关参数的优化，，可以显著减少包括表2所述杂质在内的杂质对后续反应的影响，以提高所述中间体1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的纯度及产量，从而提高硝酸布康唑终产品的品质。
本发明为了提高终产品硝酸布康唑的产率和纯度，对中间产物1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的制备步骤进行了优化。由于与目标产物结构相似，未反完全的原料1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑会影响后续合成硝酸布康唑过程产品的产率和纯度。本发明通过对上述反应过程及相关参数的优化，一方面确保反应的充分进行，提高产品的纯度，另一方面通过对其它反应条件的控制，减少相关杂质对后续反应的影响，从而确保以中间体1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑为原料继续合成硝酸布康唑的纯度及产量。
本发明步骤(3)中所述反应液的处理优选为：在所述反应液中边搅拌边以0.1～1ml/s的速度加入温度不高于20℃的水，所述反应液与水的体积比为0.004～0.006：1，再以1.0～1.5kg/L加入无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将滤液在50～60℃下浓缩至无二氯甲烷蒸出为止，干燥，得1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑。
所述步骤(3)进一步优选为：
(3)将所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑以重量比2～5：25～35溶解于二氯甲烷，在15～25℃下以1～2ml/s的速度滴加与所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑重量比为2～5：2～5的氯化亚砜，缓慢升温至30～35℃，保温反应0.5～1.5小时，再在55～65℃回流反应0.5～1.5小时，缓慢冷却至20℃以下，得反应液；在所述反应液中边搅拌边以0.1～1ml/s的速度加入温度不高于20℃的水，所述反应液与水的体积比为0.004～0.006：1，再以1.0～1.5kg/L加入无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将滤液在50～60℃下浓缩至无二氯甲烷蒸出为止，干燥，得1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑。
本发明进一步对得到硝酸布康唑粗品的过程进行了优化。对于以1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑和2,6-二氯苯硫酚为原料制备1-(4-(4-氯苯基)-2-((2,6-二氯苯基)硫代)丁基)-1氢-咪唑(即硝酸布康唑)的反应而言，由于原料1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑中存在2个可以与2,6-二氯苯硫酚反应的位点，除了目标产物外，还能够生成杂质1-(2-氯-4-(4-((2,6-二氯苯基)硫代)苯基)丁基)-1氢-咪唑，所述杂质结构如下所示：
由于该杂质与目标产物1-(4-(4-氯苯基)-2-((2,6-二氯苯基)硫代)丁基)-1氢-咪唑的物理性质差别不大，难以通过常规的萃取、纯化方法去除，且该杂质极易在后续的成盐反应中与硝酸作用，进一步形成1-(2-氯-4-(4-((2,6-二氯苯基)硫代)苯基)丁基)-1氢-咪唑硝酸盐，严重影响工业化生产硝酸布康唑的工艺流程和产品质量。
本发明对步骤(4)中所述浓缩物的处理优选为：在所述浓缩物中加入占其重量6～10倍的萃取液，所述萃取液中包含重量比为2～3：1～3：1～2的乙醚、丙酮和水；在不高于20℃的条件下搅拌5～15min后，静置，弃水相，得有机相。
本发明对步骤(4)中所述有机相的处理优选为：在冰浴、1～2转/秒的搅拌条件下，在所述有机相中以1～3ml/s的速度滴加浓度为65～70％的硝酸，至停止生成沉淀后在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃滤液，保留固体；将所述滤饼与3～4倍重量的乙醚混合后充分搅拌，在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃液体，保留固体；将乙醚洗涤后保留的固体与6～8倍重量的丙酮混合后充分搅拌，在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃液体，保留固体，在45～55℃、-0.5～0.5Mpa条件下干燥3～7小时，得硝酸布康唑粗品。
所述步骤(4)进一步优选为：
将所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑与2,6-二氯苯硫酚、无水碳酸钾和丙酮以重量比4～6：4～6：1～4：30～50混合，在55～65℃下回流反应4.5～5.5小时，补加与所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑重量比为0.5～1：4～6的无水碳酸钾，在55～65℃下回流反应6.5～7.5小时，用0～4℃的循环水缓慢冷却，在2800～2900r/min条件下离心10～30min，弃固体，保留液体，即为滤液；在55～65℃下将滤液浓缩至无丙酮蒸出，得浓缩物；在所述浓缩物中加入占其重量6～10倍的萃取液，所述萃取液中包含重量比为2～3：1～3：1～2的乙醚、丙酮和水；在不高于20℃的条件下搅拌5～15min后，静置，弃水相，保留有机相；在冰浴、1～2转/秒的搅拌条件下，在所述有机相中以1～3ml/s的速度滴加浓度为65～70％的硝酸，至停止生成沉淀后在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃滤液，保留固体；将所述滤饼与3～4倍重量的乙醚混合后充分搅拌，在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃液体，保留固体；将乙醚洗涤后保留的固体与6～8倍重量的丙酮混合后充分搅拌，在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃液体，保留固体，在45～55℃、-0.5～0.5Mpa条件下干燥3～7小时，得硝酸布康唑粗品。
经过上述优选后，可以显著减少难处理杂质的含量以及对后续反应的影响，所得硝酸布康唑粗品仅需使用乙醇进行简单、常规的纯化，即可得到纯度高达98％以上的硝酸布康唑产品。
本发明通过对各个中间产物的生产步骤进行优化，对产率和特定杂质进行有效控制，可实现硝酸布康唑合成的连续化进行，并使所述工艺更适于工业化大规模生产。
作为本发明的优选方案，所述方法包括以下连续进行的步骤：
(1)取1.5～2.5份镁粉、引发量的乙醚和催化量的碘，所述镁粉与引发用乙醚的质量体积比为1.5～2.5kg/50ml；在30～40℃下以2～4ml/s的速度滴加35～45份浓度为0.25～0.3g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后在35～40℃下反应0.5～1.5小时，得对氯氯苄格氏试剂；再缓慢滴加15～25份浓度为0.33～0.37g/ml的环氧氯丙烷乙醚溶液，滴毕后在35～40℃下反应1～2小时，得反应液；在0～10℃、匀速搅拌条件下以1～3ml/s的速度向所述反应液中滴加浓度为24～26％的硫酸，至无固体残留时停止滴加；匀速搅拌5～15min后静置8～12min使液体分层；弃水相，取有机相在-0.05～0MPa、50～60℃条件下浓缩至无乙醚蒸出为止，精馏收集160～180℃/10mmHg的馏分，得中间产物1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇；
(2)取浓度10～30％的氢化钠DMF溶液，在冰浴条件下，以1～3ml/s的速度边搅拌边滴加浓度10～30％的咪唑DMF溶液，在58～62℃下搅拌反应55～65min，用冰盐浴法冷却后，缓慢加入步骤(1)所得1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇，所述氢化钠DMF溶液、咪唑DMF溶液与1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的重量比为5～9：5～9：3～7；在58～62℃下搅拌反应115～125min，用冰盐浴法冷却后，得反应液；在所述反应液中加入占所述反应液重量20～25％的正己烷，以1～5转/秒的速度搅拌10～20min后，再加入占所述反应液重量300～400％的冰水，以1～5转/秒的速度搅拌至停止析出沉淀后过滤，用占滤饼重量1/3～1/2倍的水洗涤滤饼1～2次，以转速2500～3000r/min条件离心干燥50～70min，用分别占所述离心干燥所得产物重量2～3倍和0.04～0.06倍的乙酸乙酯和活性炭，在-7～-3℃静置10～16小时进行重结晶，在45～55℃下对重结晶所得产物进行干燥，得中间产物1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑；
(3)将所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑以重量比2～5：25～35溶解于二氯甲烷，在15～25℃下以1～2ml/s的速度滴加与所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑重量比为2～5：2～5的氯化亚砜，缓慢升温至30～35℃，保温反应0.5～1.5小时，再在55～65℃回流反应0.5～1.5小时，缓慢冷却至20℃以下，得反应液；在所述反应液中边搅拌边以0.1～1ml/s的速度加入温度不高于20℃的水，所述反应液与水的体积比为0.004～0.006：1，再以1.0～1.5kg/L加入无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将滤液在50～60℃下浓缩至无二氯甲烷蒸出为止，干燥，得中间产物1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑；
(4)将所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑与2,6-二氯苯硫酚、无水碳酸钾和丙酮以重量比4～6：4～6：1～4：30～50混合，在55～65℃下回流反应4.5～5.5小时，补加与所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑重量比为0.5～1：4～6的无水碳酸钾，在55～65℃下回流反应6.5～7.5小时，用0～4℃的循环水缓慢冷却，在2800～2900r/min条件下离心10～30min，弃固体，保留液体，即为滤液；在55～65℃下将滤液浓缩至无丙酮蒸出，得浓缩物；在所述浓缩物中加入占其重量6～10倍的萃取液，所述萃取液中包含重量比为2～3：1～3：1～2的乙醚、丙酮和水；在不高于20℃的条件下搅拌5～15min后，静置，弃水相，保留有机相；在冰浴、1～2转/秒的搅拌条件下，在所述有机相中以1～3ml/s的速度滴加浓度为65～70％的硝酸，至停止生成沉淀后在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃滤液，保留固体；将所述滤饼与3～4倍重量的乙醚混合后充分搅拌，在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃液体，保留固体；将乙醚洗涤后保留的固体与6～8倍重量的丙酮混合后充分搅拌，在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃液体，保留固体，在45～55℃、-0.5～0.5Mpa条件下干燥3～7小时，得硝酸布康唑粗品；
(5)在所述硝酸布康唑粗品中加入乙醇，加热搅拌，蒸馏去除溶剂，冷却，过滤，干燥至恒重，即得。
本发明通过对合成硝酸布康唑的反应过程及相关参数进行全面优化，使原料的用量更加合理，全面提高硝酸布康唑终产品的纯度及产量。该方法的原料及用量合理，所得硝酸布康唑产品中杂质的含量低，适于大规模工业生产。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
按照以下连续步骤生产硝酸布康唑：
(1)取2kg镁粉、50ml乙醚和催化量的碘，在35℃下以3ml/s的速度滴加40kg浓度为0.27g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后在37℃下反应1小时，得对氯氯苄格氏试剂；再缓慢滴加20kg浓度为0.35g/ml的环氧氯丙烷乙醚溶液，滴毕后在37℃下反应1.5小时，得反应液；在4℃、匀速搅拌条件下，在所述反应液中以2ml/s的速度滴加浓度为25％的硫酸，至无固体残留时停止滴加；匀速搅拌10min后静置10min使液体分层；弃水相，取有机相在-0.01MPa、55℃条件下浓缩至无乙醚蒸出为止，精馏收集160～180℃/10mmHg的馏分，干燥后，即得中间产物1；采用HPLC法检测，收率为85.1％，其中，目标产物1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的含量为95.51％；
(2)取浓度为20％的氢化钠DMF溶液，在冰浴条件下，以2ml/s的速度边搅拌边滴加浓度为20％的咪唑DMF溶液，在60℃下搅拌反应60min，用冰盐浴法冷却后，缓慢加入所述中间产物1，所述氢化钠DMF溶液、咪唑DMF溶液与中间产物1的重量比为7:7:5；在60℃下搅拌反应120min，用冰盐浴法冷却后，得反应液；在所述反应液中加入占所述反应液重量25％的正己烷，以3转/秒的速度搅拌15min后，再加入占所述反应液重量350％的冰水，以3转/秒的速度搅拌至停止析出沉淀后过滤，用占滤饼重量1/3倍的水洗涤滤饼1次，以转速2830r/min的条件离心干燥60min，用分别占所述离心干燥所得产物重量2.5倍和0.05倍的乙酸乙酯和活性炭，在-5℃静置13小时进行重结晶，在50℃下对重结晶所得产物进行干燥，即得中间产物2；采用HPLC法检测，中间产物2收率为71.5％，其中，目标产物1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的含量为99.31％；
(3)将所述中间产物2以重量比1：10溶解于二氯甲烷，在20℃下以1.5ml/s的速度滴加与所述中间产物2重量比为3.5：3的氯化亚砜，缓慢升温至33℃，保温反应1小时，再在60℃回流反应1小时，缓慢冷却至15℃以下，得反应液；在所述反应液中边搅拌边以0.8ml/s的速度加入10℃的水，所述反应液与水的体积比为0.005：1，再以1.3kg/L加入无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将滤液在55℃下浓缩至无二氯甲烷蒸出为止，干燥，即得中间产物3；采用HPLC法检测，中间产物2收率为99.18％，其中，目标产物1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的含量为99.17％；
(4)将所述中间产物3与2,6-二氯苯硫酚、无水碳酸钾和丙酮以重量比3：3：2：25混合，65℃下回流反应5.5小时，补加占所述中间产物3重量1/6的无水碳酸钾，在65℃下回流反应7.5小时，用0～4℃的循环水缓慢冷却，在2825r/min转速条件下离心30min，弃固体，保留液体，即为滤液；在65℃下将滤液浓缩至无丙酮蒸出，得浓缩物；在所述浓缩物中加入占其重量10倍的萃取液，所述萃取液由重量比为3：3：2的乙醚、丙酮和水组成；在20℃下搅拌15min后，静置，弃水相，有机相备用；在冰浴、1.5转/秒的搅拌条件下，在所述有机相中以2ml/s的速度滴加浓度为69％的硝酸，至停止生成沉淀后在转速2825r/min的条件下离心30min，弃滤液，保留滤饼；将所述滤饼与3.5倍重量的乙醚混合后充分搅拌，在转速2825r/min的条件下离心30min，弃液体，保留固体；将乙醚洗涤后保留的固体与7倍重量的丙酮混合后充分搅拌，在转速2825r/min的条件下离心30min，弃液体，保留固体，在50℃、0Mpa条件下干燥5小时，得硝酸布康唑粗品；采用HPLC法检测，硝酸布康唑粗品收率为95.3％，其中，目标产物1-(4-(4-氯苯基)-2-((2,6-二氯苯基)硫代)丁基)-1氢-咪唑单硝酸盐的含量为92.25％；
(5)在所述硝酸布康唑粗品中加入乙醇，加热搅拌，蒸馏去除溶剂，冷却，过滤，干燥至恒重，即得终产物硝酸布康唑，本步骤收率为99.2％。
经高效液相色谱检测，本实施例所得终产品硝酸布康唑的纯度为99.77％。
实施例2
按照以下连续步骤生产硝酸布康唑：
(1)取1.5kg镁粉、引发量的乙醚和催化量的碘，所述镁粉与引发用乙醚的质量体积比为1.5kg/50ml；在30℃下以2ml/s的速度滴加35kg浓度为0.25g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后在35℃下反应0.5小时，得对氯氯苄格氏试剂；再缓慢滴加15份浓度为0.33g/ml的环氧氯丙烷乙醚溶液，滴毕后在35℃下反应1小时，得反应液；在0℃、匀速搅拌条件下以1ml/s的速度向所述反应液中滴加浓度为24％的硫酸，至无固体残留时停止滴加；匀速搅拌5min后静置8min使液体分层；弃水相，取有机相在-0.05MPa、50℃条件下浓缩至无乙醚蒸出为止，精馏收集160℃/10mmHg的馏分，得中间产物1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇；
(2)取浓度10％的氢化钠DMF溶液，在冰浴条件下，以1ml/s的速度边搅拌边滴加浓度10％的咪唑DMF溶液，在58℃下搅拌反应55min，用冰盐浴法冷却后，缓慢加入步骤(1)所得1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇，所述氢化钠DMF溶液、咪唑DMF溶液与1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的重量比为5：5：3；在58℃下搅拌反应115min，用冰盐浴法冷却后，得反应液；在所述反应液中加入占所述反应液重量20％的正己烷，以1转/秒的速度搅拌10min后，再加入占所述反应液重量300％的冰水，以1转/秒的速度搅拌至停止析出沉淀后过滤，用占滤饼重量1/3倍的水洗涤滤饼1次，以转速2500r/min条件离心干燥50min，用分别占所述离心干燥所得产物重量2倍和0.04倍的乙酸乙酯和活性炭，在-7℃静置10小时进行重结晶，在45℃下对重结晶所得产物进行干燥，得中间产物1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑；
(3)将所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑以重量比2：25溶解于二氯甲烷，在15℃下以1～2ml/s的速度滴加与所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑重量比为2：2的氯化亚砜，缓慢升温至30℃，保温反应0.5小时，再在55℃回流反应0.5小时，缓慢冷却至20℃以下，得反应液；在所述反应液中边搅拌边以0.1ml/s的速度加入温度不高于20℃的水，所述反应液与水的体积比为0.004：1，再以1.0kg/L加入无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将滤液在50℃下浓缩至无二氯甲烷蒸出为止，干燥，得中间产物1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑；
(4)将所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑与2,6-二氯苯硫酚、无水碳酸钾和丙酮以重量比4：4：1：30混合，在55℃下回流反应4.5小时，补加与所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑重量比为0.5：4的无水碳酸钾，在55℃下回流反应6.5小时，用0℃的循环水缓慢冷却，在2800r/min条件下离心10min，弃固体，保留液体，即为滤液；在55℃下将滤液浓缩至无丙酮蒸出，得浓缩物；
在所述浓缩物中加入占其重量6倍的萃取液，所述萃取液中包含重量比为2：1：1的乙醚、丙酮和水；在不高于20℃的条件下搅拌5min后，静置，弃水相，保留有机相；在冰浴、1转/秒的搅拌条件下，在所述有机相中以1ml/s的速度滴加浓度为65％的硝酸，至停止生成沉淀后在转速2800r/min的条件下离心20min，弃滤液，保留固体；将所述滤饼与3倍重量的乙醚混合后充分搅拌，在转速2800r/min的条件下离心20min，弃液体，保留固体；将乙醚洗涤后保留的固体与6倍重量的丙酮混合后充分搅拌，在转速2800r/min的条件下离心20min，弃液体，保留固体，在45℃、-0.5Mpa条件下干燥3小时，得硝酸布康唑粗品；
(5)在所述硝酸布康唑粗品中加入乙醇，加热搅拌，蒸馏去除溶剂，冷却，过滤，干燥至恒重，即得。
经高效液相色谱检测，本实施例所得终产品硝酸布康唑的纯度为99.02％；各步骤以及最终产率略低于实施例1。
实施例3
按照以下连续步骤生产硝酸布康唑：
(1)取2.5kg镁粉、引发量的乙醚和催化量的碘，所述镁粉与引发用乙醚的质量体积比为2.5kg/50ml；在40℃下以4ml/s的速度滴加45kg浓度为0.25～0.3g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后在40℃下反应1.5小时，得对氯氯苄格氏试剂；再缓慢滴加25kg浓度为0.33～0.37g/ml的环氧氯丙烷乙醚溶液，滴毕后在40℃下反应2小时，得反应液；在10℃、匀速搅拌条件下以3ml/s的速度向所述反应液中滴加浓度为26％的硫酸，至无固体残留时停止滴加；匀速搅拌15min后静置12min使液体分层；弃水相，取有机相在0MPa、60℃条件下浓缩至无乙醚蒸出为止，精馏收集180℃/10mmHg的馏分，得中间产物1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇；
(2)取浓度30％的氢化钠DMF溶液，在冰浴条件下，以3ml/s的速度边搅拌边滴加浓度30％的咪唑DMF溶液，在62℃下搅拌反应65min，用冰盐浴法冷却后，缓慢加入步骤(1)所得1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇，所述氢化钠DMF溶液、咪唑DMF溶液与1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的重量比为9:9:7；在62℃下搅拌反应125min，用冰盐浴法冷却后，得反应液；在所述反应液中加入占所述反应液重量25％的正己烷，以5转/秒的速度搅拌20min后，再加入占所述反应液重量400％的冰水，以5转/秒的速度搅拌至停止析出沉淀后过滤，用占滤饼重量1/2倍的水洗涤滤饼2次，以转速3000r/min条件离心干燥70min，用分别占所述离心干燥所得产物重量3倍和0.06倍的乙酸乙酯和活性炭，在-3℃静置16小时进行重结晶，在55℃下对重结晶所得产物进行干燥，得中间产物1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑；
(3)将所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑以重量比5：35溶解于二氯甲烷，在25℃下以2ml/s的速度滴加与所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑重量比为5:5的氯化亚砜，缓慢升温至35℃，保温反应1.5小时，再在65℃回流反应1.5小时，缓慢冷却至20℃以下，得反应液；在所述反应液中边搅拌边以1ml/s的速度加入温度不高于20℃的水，所述反应液与水的体积比为0.006：1，再以1.5kg/L加入无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将滤液在60℃下浓缩至无二氯甲烷蒸出为止，干燥，得中间产物1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑；
(4)将所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑与2,6-二氯苯硫酚、无水碳酸钾和丙酮以重量比6：6：4：50混合，在65℃下回流反应5.5小时，补加与所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑重量比为1:6的无水碳酸钾，在65℃下回流反应7.5小时，用4℃的循环水缓慢冷却，在2900r/min条件下离心30min，弃固体，保留液体，即为滤液；在65℃下将滤液浓缩至无丙酮蒸出，得浓缩物；在所述浓缩物中加入占其重量10倍的萃取液，所述萃取液中包含重量比为3：3：2的乙醚、丙酮和水；在不高于20℃的条件下搅拌15min后，静置，弃水相，保留有机相；在冰浴、2转/秒的搅拌条件下，在所述有机相中以3ml/s的速度滴加浓度为70％的硝酸，至停止生成沉淀后在转速2900r/min的条件下离心40min，弃滤液，保留固体；将所述滤饼与4倍重量的乙醚混合后充分搅拌，在转速2900r/min的条件下离心40min，弃液体，保留固体；将乙醚洗涤后保留的固体与8倍重量的丙酮混合后充分搅拌，在转速2900r/min的条件下离心40min，弃液体，保留固体，在55℃、0.5Mpa条件下干燥7小时，得硝酸布康唑粗品；
(5)在所述硝酸布康唑粗品中加入乙醇，加热搅拌，蒸馏去除溶剂，冷却，过滤，干燥至恒重，即得。
经高效液相色谱检测，本实施例所得终产品硝酸布康唑的纯度为95.26％；最终产率略高于实施例1。
虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (2)

1.一种工业化连续生产硝酸布康唑的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取1.5～2.5份镁粉、引发量的乙醚和催化量的碘，所述镁粉与引发用乙醚的质量体积比为1.5～2.5kg/50ml；在30～40℃下以2～4ml/s的速度滴加35～45份浓度为0.25～0.3g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后在35～40℃下反应0.5～1.5小时，得对氯氯苄格氏试剂；再缓慢滴加15～25份浓度为0.33～0.37g/ml的环氧氯丙烷乙醚溶液，滴毕后在35～40℃下反应1～2小时，得反应液；
在0～10℃、匀速搅拌条件下以1～3ml/s的速度向所述反应液中滴加浓度为24～26％的硫酸，至无固体残留时停止滴加；匀速搅拌5～15min后静置8～12min使液体分层；弃水相，取有机相在-0.05～0MPa、50～60℃条件下浓缩至无乙醚蒸出为止，精馏收集160～180℃/10mmHg的馏分，得1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇；
(2)取浓度10～30％的氢化钠DMF溶液，在冰浴条件下，以1～3ml/s的速度边搅拌边滴加浓度10～30％的咪唑DMF溶液，在58～62℃下搅拌反应55～65min，用冰盐浴法冷却后，缓慢加入步骤(1)所得1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇，所述氢化钠DMF溶液、咪唑DMF溶液与1-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁醇的重量比为5～9：5～9：3～7；在58～62℃下搅拌反应115～125min，用冰盐浴法冷却后，得反应液；
在所述反应液中加入占所述反应液重量20～25％的正己烷，以1～5转/秒的速度搅拌10～20min后，再加入占所述反应液重量300～400％的冰水，以1～5转/秒的速度搅拌至停止析出沉淀后过滤，用占滤饼重量1/3～1/2倍的水洗涤滤饼1～2次，以转速2500～3000r/min条件离心干燥50～70min，用分别占所述离心干燥所得产物重量2～3倍和0.04～0.06倍的乙酸乙酯和活性炭，在-7～-3℃静置10～16小时进行重结晶，在45～55℃下对重结晶所得产物进行干燥，得1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑；
(3)将所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑以重量比2～5：25～35溶解于二氯甲烷，在15～25℃下以1～2ml/s的速度滴加与所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑重量比为2～5：2～5的氯化亚砜，缓慢升温至30～35℃，保温反应0.5～1.5小时，再在55～65℃回流反应0.5～1.5小时，缓慢冷却至20℃以下，得反应液；
在所述反应液中边搅拌边以0.1～1ml/s的速度加入温度不高于20℃的水，所述反应液与水的体积比为0.004～0.006：1，再以1.0～1.5kg/L加入无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将滤液在50～60℃下浓缩至无二氯甲烷蒸出为止，干燥，得1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑；
(4)将所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑与2,6-二氯苯硫酚、无水碳酸钾和丙酮以重量比1～8：1～8：1～5：30～50混合，加热回流反应4～6小时后，补加与所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑重量比为0.1～1：1～8的无水碳酸钾，继续加热回流反应5～9小时，冷却，过滤，将滤液浓缩后，得浓缩物；
在所述浓缩物中加入占其重量6～10倍的萃取液，所述萃取液中包含重量比为2～3：1～3：1～2的乙醚、丙酮和水；在不高于20℃的条件下搅拌5～15min后，静置，弃水相，保留有机相；
在冰浴、1～2转/秒的搅拌条件下，在所述有机相中以1～3ml/s的速度滴加浓度为65～70％的硝酸，至停止生成沉淀后在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃滤液，保留固体；将所述滤饼与3～4倍重量的乙醚混合后充分搅拌，在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃液体，保留固体；将乙醚洗涤后保留的固体与6～8倍重量的丙酮混合后充分搅拌，在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃液体，保留固体，在45～55℃、-0.5～0.5Mpa条件下干燥3～7小时，即得硝酸布康唑粗品；
(5)在所述硝酸布康唑粗品中加入乙醇，加热搅拌，蒸馏去除溶剂，冷却，过滤，干燥至恒重，即得。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)具体为：
将所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑与2,6-二氯苯硫酚、无水碳酸钾和丙酮以重量比4～6：4～6：1～4：30～50混合，在55～65℃下回流反应4.5～5.5小时，补加与所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑重量比为0.5～1：4～6的无水碳酸钾，在55～65℃下回流反应6.5～7.5小时，用0～4℃的循环水缓慢冷却，在2800～2900r/min条件下离心10～30min，弃固体，保留液体，即为滤液；在55～65℃下将滤液浓缩至无丙酮蒸出，得浓缩物；
在所述浓缩物中加入占其重量6～10倍的萃取液，所述萃取液中包含重量比为2～3：1～3：1～2的乙醚、丙酮和水；在不高于20℃的条件下搅拌5～15min后，静置，弃水相，保留有机相；
在冰浴、1～2转/秒的搅拌条件下，在所述有机相中以1～3ml/s的速度滴加浓度为65～70％的硝酸，至停止生成沉淀后在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃滤液，保留固体；将所述滤饼与3～4倍重量的乙醚混合后充分搅拌，在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃液体，保留固体；将乙醚洗涤后保留的固体与6～8倍重量的丙酮混合后充分搅拌，在转速2800～2900r/min的条件下离心20～40min，弃液体，保留固体，在45～55℃、-0.5～0.5Mpa条件下干燥3～7小时，即得硝酸布康唑。
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