CN111018934B - 一种合成7a-甲酸甲酯-9(11)-烯坎利酮的方法 - Google Patents

一种合成7a-甲酸甲酯-9(11)-烯坎利酮的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成7a‑甲酸甲酯‑9(11)‑烯坎利酮的方法，该方法步骤：以9（11）‑烯坎利酮为原料，先与2‑甲基呋喃反应，再用二溴海因开环，重排，臭氧化，在甲醇或者甲醇与其他溶剂混合溶液中加入金属还原剂还原酯化后，直接得到7a‑甲酸甲酯‑9(11)‑烯坎利酮，本发明简化了操作步骤，具有收率高，操作简单，三废少，适合工艺化生产等优点。

Description

一种合成7a-甲酸甲酯-9(11)-烯坎利酮的方法
技术领域
本发明涉及一种合成7a-甲酸甲酯-9(11)-烯坎利酮的方法，属于医药化工技术领域。
背景技术
依普利酮（Eplerenone，EPL）于2002年9月27日以新的分子实体获得美国FDA批准，于2004年1月31日在美国首次上市，商品名Inspra；是一种新型选择性醛固酮受体拮抗剂，通过与醛固酮受体阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）中的醛固酮的作用，从而发挥降低血压的作用，在2003年，美国FDA有批准了依普利酮治疗急性心肌梗死后充血性心力衰竭的新适应症，临床研究证实依普利酮对于改善急性心肌梗死后左心室收缩功能异常（心脏射学分数≤40%）和充血性心力衰竭临床依据的稳定病人的生存率有着很好作用。7a-甲酸甲酯-9(11)-烯坎利酮是依普利酮的关键中间体，经过一步9，11-烯环氧化后即得到依普利酮，开发新的制备 7a-甲酸甲酯-9(11)-烯坎利酮以降低依普利酮的生产成本具有重要的意义。
通过对公开的专利及期刊文献的分析与比较，我们总结了7a-甲酸甲酯-9(11)-烯坎利酮主要合成路线如下：
路线一：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
该路线是以9（11）-烯坎利酮为原料，先经三氟化硼乙醚催化呋喃化，再用二溴海因(DBDMH)氧化开环，通臭氧氧化后加入二甲硫醚还原再次氧化生成7a-甲酸-9(11)-烯坎利酮，最后用硫酸二甲酯酯化后得到7a-甲酸甲酯-9(11)-烯坎利酮，该路线原料来源广，但是路线较长，工艺中使用了恶臭的二甲硫醚和剧毒的硫酸二甲酯，不适合工业化生产。
路线二：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
该路线以9（11）-烯坎利酮为原料，以氢氰酸为氰源在甾体环7位上氰基，然后用二异丁基氢化铝(DIBAL)水解氰基成甲醛基，再用三氧化铬氧化后酯化，得到7a-甲酸甲酯-9(11)-烯坎利酮，该路线剧毒的氢氰酸和易燃易爆的二异丁基氢化铝等试剂，不适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种合成7a-甲酸甲酯-9(11)-烯坎利酮的方法，在解决上述技术问题的同时能够降低生产成本。
本发明提供一种合成7a-甲酸甲酯-9(11)-烯坎利酮的方法：
一种合成7a-甲酸甲酯-9(11)-烯坎利酮的方法，其特征在于：以9（11）-烯坎利酮为原料，先与2-甲基呋喃反应，再用二溴海因氧化开环，臭氧化，在甲醇或者甲醇与其他溶剂混合溶液中用金属还原剂还原酯化，得到7a-甲酸甲酯-9(11)-烯坎利酮。
其工艺路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
该工艺创新性的将臭氧氧化后的高活性氧化中间体在还原剂作用下直接与甲醇缩合成酯，简化了原工艺中的氧化还原再氧化酯化操作，以取代现有的路线较长、环保压力大的合成路线，而且还避免了恶臭的二甲硫醚和剧毒的硫酸二甲酯使用，降低了生产成本，适用于工业化生产。
作为优选，所述金属催化剂为铁粉，还原铁粉，锌粉，锡粉，镁粉和铝粉等，优选还原铁粉。
作为优选，所述还原温度为-50～50℃，优选-20～-10℃。
作为优选，所述原料与还原剂的重量比例1：0.1～1:2.0，优选1:0.5。
作为优选，所述溶剂为甲醇或甲醇与四氢呋喃、二氯甲烷，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，N,N-二甲基甲酰胺(DMA)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，乙酸乙酯，二甲基亚砜，甲苯，乙腈等的混合溶剂，优选为甲醇的单一溶剂。
所述合成7a-甲酸甲酯-9(11)-烯坎利酮的方法，可应用于生产抗高血压药依普利酮。
本发明还提供一种依普利酮的制备方法，采用上述方法所制得的7a-甲酸甲酯-9(11)-烯坎利酮作为原料经9，11-双键环氧化得到。
相比已报导的合成7a-甲酸甲酯-9(11)-烯坎利酮的方法，本合成方法具有路线短，三废污染少，适于工业化生产等优点。
具体实施方式
本发明所举的实施例仅是对本发明产品或方法作概括性例示，有助于更好地理解本发明，但并不会限制本发明范围。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1
Figure DEST_PATH_IMAGE008
在氮气保护条件下向反应釜中加入9（11）-烯坎利酮20g (0.0591 mol, 1.0equiv)，乙腈100mL，2-甲基呋喃 9.12g(0.111 mol, 1.88 equiv)，降温至-20～-25℃，滴加三氟化硼乙醚溶液12.16g（0.0857 mol，0.45 equiv），滴毕，保温反应4h，TLC检测控制反应终点，待反应结束，加入三乙胺10mL（0.0719mol，1.22 equiv）中止反应，减压浓缩至干，加入二氯甲烷200mL，水100 mL，洗涤分层，有机层减压浓缩至干，用甲基叔丁基醚重结晶析出，过滤，干燥，得到白色固体7a-(5-甲基-2呋喃)- 9（11）-烯坎利酮18.2g，摩尔收率73.23%，HPLC纯度为98.92%。
Figure DEST_PATH_IMAGE010
在氮气保护条件下向反应釜中加入7a-(5-甲基-2-呋喃)- 9（11）-烯坎利酮20g(0.0476 mol, 1.0 equiv)， 碳酸钾6.6g(0.0478 mol, 1.0 equiv)，四氢呋喃200mL，水100mL，降温至20℃以下，加入二溴海因8g(0.0280 mol, 0.588 equiv)，TLC检测控制反应终点，反应结束，静置分层，有机层减压浓缩至干，加入二氯甲烷100mL，2 N盐酸100mL，搅拌2～3h，静置分层，有机层加入无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得到油状物化合物7a-(1,4-二羰基戊烯)- 9（11）-烯坎利酮17.4g，摩尔收率83.73%，HPLC纯度为97.85%。
Figure DEST_PATH_IMAGE012
在氮气保护条件下向反应釜中加入20g 7a-(1,4-二羰基戊烯)- 9（11）-烯坎利酮（0.0458mol，1.0equiv），甲醇400mL，降温至-50℃左右，通臭氧反应，TLC确定反应终点，反应完全，氮气置换，升温至-20℃，加入还原铁粉10g还原，淀粉碘化钾试纸测无氧化性，过滤，滤液减压浓缩至大量固体析出，上硅胶柱，收集层析液浓缩至干得目标产物9.0g，摩尔收率49.31%，HPLC纯度为98.28%。
将7a-甲酸甲酯-9(11)-烯坎利酮9.0g投入反应瓶中，加入二氯甲烷60 mL，三氯乙酰胺 4.0g，磷酸钾3.0g，开启搅拌，加入30%双氧水20mL，室温搅拌反应，TLC监控至反应结束，静置分层，有机层依次用100mL水洗，100mL饱和碳酸钠洗，100mL水洗，用无水硫酸钠干燥后浓缩有机层至油状物，加入30mL丙酮，加热回流后冷却析出，过滤，得依普利酮8.0g，摩尔收率85.3%，HPLC纯度为98.7%。
实施例2
Figure DEST_PATH_IMAGE014
在氮气保护条件下向反应釜中加入20g 7a-(1,4-二羰基戊烯)- 9（11）-烯坎利酮（0.0458mol，1.0equiv），甲醇200mL，二氯甲烷200ml，降温至-50℃左右，通臭氧反应，TLC确定反应终点，反应完全，氮气置换，升温至0℃，加入铁粉30g还原，淀粉碘化钾试纸测无氧化性，过滤，滤液减压浓缩至大量固体析出，上硅胶柱，收集层析液浓缩至干得目标产物7.2g，摩尔收率39.45%，HPLC纯度为98.56%。
实施例3
Figure DEST_PATH_IMAGE016
在氮气保护条件下向反应釜中加入20g 7a-(1,4-二羰基戊烯)- 9（11）-烯坎利酮（0.0458mol，1.0equiv），甲醇200mL，甲苯200ml，降温至-50℃左右，通臭氧反应，TLC确定反应终点，反应完全，氮气置换，保温至-50℃，加入镁粉2g还原，淀粉碘化钾试纸测无氧化性，过滤，滤液减压浓缩至大量固体析出，上硅胶柱，收集层析液浓缩至干得目标产物6.8g，摩尔收率37.25%，HPLC纯度为98.44%。
实施例4
Figure DEST_PATH_IMAGE018
在氮气保护条件下向反应釜中加入20g 7a-(1,4-二羰基戊烯)- 9（11）-烯坎利酮（0.0458mol，1.0equiv），甲醇200mL，四氢呋喃200ml，降温至-50℃左右，通臭氧反应，TLC确定反应终点，反应完全，氮气置换，升温至-30℃，加入铝粉5g还原，淀粉碘化钾试纸测无氧化性，过滤，滤液减压浓缩至大量固体析出，上硅胶柱，收集层析液浓缩至干得目标产物6.8g，摩尔收率37.26%，HPLC纯度为98.51%。
实施例5
Figure DEST_PATH_IMAGE020
在氮气保护条件下向反应釜中加入20g 7a-(1,4-二羰基戊烯)- 9（11）-烯坎利酮（0.0458mol，1.0equiv），甲醇200mL，乙酸乙酯200ml，降温至-50℃左右，通臭氧反应，TLC确定反应终点，反应完全，氮气置换，升温至-10℃，加入锌粉20g还原，淀粉碘化钾试纸测无氧化性，过滤，滤液减压浓缩至大量固体析出，上硅胶柱，收集层析液浓缩至干得目标产物7.5g，摩尔收率41.10%，HPLC纯度为98.87%。
实施例6
Figure DEST_PATH_IMAGE022
在氮气保护条件下向反应釜中加入20g 7a-(1,4-二羰基戊烯)- 9（11）-烯坎利酮（0.0458mol，1.0equiv），甲醇200mL，N-甲基吡咯烷酮(NMP)200ml，降温至-50℃左右，通臭氧反应，TLC确定反应终点，反应完全，氮气置换，升温至50℃，加入锡粉40g还原，淀粉碘化钾试纸测无氧化性，过滤，滤液减压浓缩至大量固体析出，上硅胶柱，收集层析液浓缩至干得目标产物5.3g，摩尔收率29.04%，HPLC纯度为97.59%。

Claims (6)

1.一种合成7a-甲酸甲酯-9(11)-烯坎利酮的方法，其特征在于：以9（11）-烯坎利酮为原料，先与2-甲基呋喃反应，再用二溴海因氧化开环，臭氧化，在甲醇或者甲醇与其他溶剂混合溶液中用金属还原剂还原酯化，得到7a-甲酸甲酯-9(11)-烯坎利酮；所述金属还原剂为还原铁粉，锌粉，锡粉，镁粉和铝粉中的至少一种；所述原料与金属还原剂的重量比例为1：0.1～1:2.0。
2.根据权利要求1所述合成7a-甲酸甲酯-9(11)-烯坎利酮的方法，其特征在于：所述金属还原剂为还原铁粉。
3.根据权利要求1所述合成7a-甲酸甲酯-9(11)-烯坎利酮的方法，其特征在于：所述还原温度为-50～50℃。
4.根据权利要求3所述合成7a-甲酸甲酯-9(11)-烯坎利酮的方法，其特征在于：所述还原温度为-20～-10℃。
5.根据权利要求1所述合成7a-甲酸甲酯-9(11)-烯坎利酮的方法，其特征在于：溶剂为甲醇或甲醇与四氢呋喃、二氯甲烷， N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，乙酸乙酯，二甲基亚砜，甲苯，乙腈中一种或几种的混合溶剂。
6.根据权利要求1所述合成7a-甲酸甲酯-9(11)-烯坎利酮的方法在生产抗高血压药依普利酮的应用。
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